オキシインドール置換ピペラジン誘導体
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
の化合物（式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、明細書中で定義された通りである）、それを含有する医薬組成物、及び中枢神経系障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【化１】
の化合物（式中、Ａｒ、Ａ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、明細書中で定義された通りである）、それを含有する医薬組成物、及び中枢神経系障害の治療におけるそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
この発明は、オキシインドール置換ピペラジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び精神分裂症や他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のためのそれらの使用に関する。
この発明のオキシインドール置換ピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ２レセプターの及びセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）レセプターのアンタゴニストとしての活性を示す。
【０００２】
精神分裂症の治療のために有用であるヘテロ環式ピペラジン誘導体が、１９９４年９月２７日に発行された米国特許第５,３５０,７４７号、及び２０００年１０月３日に発行された米国特許第６,１２７,３５７号で言及されている。これら特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
抗精神病薬として有用であると記述された他のピペラジン及びピペリジン誘導体が、１９９３年３月１８日に公開されたＷＯ９３／０４６８４、及び１９９０年１２月１９日に公表されたＥＰ４０２６４４Ａで言及されている。これら特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の要旨】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、
Ａｒは、１,２−ベンズイソチアゾイル、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−オキシド、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−ジオキシド、１,２−ベンズイソキサゾイル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾロニル、フタラジニル、インドリル、インダニル、１Ｈ−インダゾイル、又は３−インダゾリルであって、その際、Ａｒは、好ましくは、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、ニトロ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０〜３の置換基より置換されていてもよく；但し、Ａｒは、該ピペラジン環にＡｒのフェニル環を介して結合することはなく；
Ａは、−(ＣＨ2)nＣＨ2−であって、その際、ｎは１〜３の整数であり、該ピペラジン窒素に隣接していないＡのＣＨ2基のうち１は酸素原子により又はＲが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＲにより置き換えられてもよく、Ａの炭素原子のうち１はオキソ、アミノ、Ｒがヒドロキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＨＲにより置換されていてもよく、そして、式Ｉの化合物における各々のＲ基は、その化合物の他のあらゆるＲ基から独立しており；
Ｒ2及びＲ3は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケノキシ、−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１又は２部位の不飽和を有する−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され、その際、前記アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール、Ｒ6がアリール、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである−Ｃ(Ｏ)Ｒ6であり、その際、該アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及びヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基のアルキル部分は１〜３のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、これら基の該アリール及びヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4及びＲ5は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により末端が置換されていてもよいオレフィンを表し；
又は、Ｒ4及びＲ5は、一緒になって３〜６の炭素原子を含有するスピロ飽和環を形成してもよく、その際、前記環は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により置換されていてもよい。
【０００７】
但し、Ａｒがベンズイソチアゾール−３−イルであるとき、Ａはエチレンであり、Ｒ1は水素又は未置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ2は水素、ハロ又はメチルであり、そしてＲ3は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換若しくは未置換アルキル、又は置換若しくは未置換アルコキシであり；Ｒ4及びＲ5は、スピロ（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル基でも、Ｒ7が水素でありＲ8がフェニルであるＲ7及びＲ8で末端が置換されたオレフィンでもない。）
の化合物又は薬学的に許容できるそのような化合物の塩に関する。
【０００８】
この発明の好ましい化合物には、Ａｒが、以下：
【０００９】
【化２】
【００１０】
から選択される二環式環系であって、環系II、III 及び IV は式Ｉの定義において上記した通りに置換されていてもよく、Ａが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ2(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−、又は−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−であり、Ａに結合しているオキシインドール部分が、以下：
【００１１】
【化３】
【００１２】
から選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りであり、そして、該スピロシクロプロピル基が置換されていても未置換であってもよい、式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、以下の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる：
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１３】
【化４】
【００１４】
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１５】
【化５】
【００１６】
５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１７】
【化６】
【００１８】
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１９】
【化７】
【００２０】
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２１】
【化８】
【００２２】
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２３】
【化９】
【００２４】
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２５】
【化１０】
【００２６】
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２７】
【化１１】
【００２８】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−１',２,２−トリメチル−
【００２９】
【化１２】
【００３０】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−２,２−ジメチル−
【００３１】
【化１３】
【００３２】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］プロピル］−２,２−ジメチル−
【００３３】
【化１４】
【００３４】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−
【００３５】
【化１５】
【００３６】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］プロピル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−
【００３７】
【化１６】
【００３８】
。
この発明の他の好ましい態様には、Ｒ4とＲ5がスピロ２,２−ジメチルシクロプロピル環を形成する式Ｉの化合物が含まれる。
【００３９】
この発明の他の好ましい態様には、Ｒ4とＲ5がイソプロピレン基を形成する式Ｉの化合物が含まれる。
この発明の他の好ましい態様には、Ｒ2及びＲ3の一方又は両方が水素である式Ｉの化合物が含まれる。
【００４０】
本発明の他の態様の例は、以下の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩である：
３−イソプロピリデン−５−［２−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１λ*４*−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１λ*４*−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−［２−（４−イソキノリン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−［３−（４−イソキノリン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−｛２−［４−（４−プロペニル−５−ビニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
５−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００４１】
本明細書で使用される“アルキル”という用語には、他に示されなければ、直鎖状、分枝状若しくは環状部分又はそれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素基が含まれる。“アルキル”基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−及び tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が含まれるがこれらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される“アリール”という用語には、他に示されなければ、ヘテロ原子がない芳香族環系（例えば、フェニル又はナフチル）が含まれる。
本明細書で使用される“アルコキシ”という用語は、他に示されなければ、“アルキル”が上で定義した通りである“アルキル−Ｏ−”を意味する。“アルコキシ”基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシが含まれるがこれらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される“アルケニル”という用語には、他に示されなければ、２つの炭素原子を繋ぐ１又はそれを越える二重結合を有する不飽和炭化水素基であって、前記炭化水素基が、直鎖状、分枝状若しくは環状部分又はそれらの組合せを有することができる基が含まれる。“アルケニル”基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルが含まれるがこれらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”という用語は、他に示されなければ、そのうち１〜４がＮ、Ｓ及びＯから独立に選択されるヘテロ原子であってもよい５又は６の環員を含有する単環式芳香族ヘテロ環、及び、そのうち１〜４がＮ、Ｓ及びＯから独立に選択されるヘテロ原子であってもよい８から１２の環員を含有する二環式芳香族ヘテロ環が含まれるがこれらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される“１又はそれを越える置換基”という用語は、１から、利用できる結合部位の数に基づいて可能である置換基の最大数までに等しい置換基の数のことである。
【００４６】
本明細書で使用される“ハロ”及び“ハロゲン”という用語には、他に示されなければ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
本明細書で使用される“治療する”という用語は、障害又はそのような用語が該当する状態の進行を逆転させるか軽減させるか阻害すること、予防すること、又はそのような状態又は障害の１又はそれを越える症状を予防することをいう。
【００４７】
本明細書で使用される“治療”という用語は、すぐ上で定義された“治療する”の通りに行われる行為のことをいう。
本明細書で使用される“メチレン”という用語は−ＣＨ2−を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される“エチレン”という用語は−ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
本明細書で使用される“プロピレン”という用語は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書では、包括的に、“この発明の新規化合物”及び“この発明の活性化合物”とも言われる。
【００４９】
この発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
式Ｉの化合物は、キラル中心を含むことができるので異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。この発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物としての及び個々のエナンチオマーやジアステレオマーとしての両方及びそれらの混合物としての、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体に、全ての医薬組成物に、そしてそれらを含有又は用いる上で定義した全ての治療方法に関する。個々の異性体は、光学分割、光学的に選択的な反応、又は最終生成物又はその中間体の製造の際のクロマトグラフィー分離などの公知の方法により得られる。式Ｉの化合物の個々のエナンチオマーは、これら化合物のラセミ混合物と比較して、種々の障害又は状態を治療するに際して利点を有し得る。
【００５０】
この発明の式Ｉの化合物が塩基性化合物である限りにおいて、それらは、種々の無機及び有機の酸と多種多様な異なる塩を形成する能力がある。そのような塩は、動物への投与のためには薬学的に許容できなければならないが、まず、反応混合液からその塩基性化合物を薬学的に許容できない塩として単離してから、アルカリ性試薬での処理によってフリーの塩基性化合物に単に転化し、その後、そのフリーの塩基性化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。この発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選ばれた無機又は有機の酸で、水性溶媒又はメタノール若しくはエタノールなどの適する有機溶媒中で処理することにより容易に調製されることができる。注意して溶媒を留去すると目的の固体塩が容易に得られる。この発明の前述の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸若しくは硫酸水素、リン酸若しくは酸性リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸若しくは酸性クエン酸、酒石酸若しくは酒石酸水素、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモ酸（即ち、１,１'−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩などの、薬学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
【００５１】
本発明には、１又はそれを越える原子が自然界で普通に見出される原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって置き換わっているという事実を別にすれば、式Ｉで挙げられたものと同一であるところの、同位元素で標識された化合物も包含される。本発明の化合物に取り込まれることができる同位元素の例には、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素が含まれる。前述の同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内に属する。本発明の一定の同位元素で標識された化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。三重化、即ち、3Ｈ、及び炭素１４、即ち、14Ｃの同位元素は、それらの調製と検出の容易さ故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち、2Ｈなどの重い同位元素での置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療上の利点、例えば、in vivo 半減期の増加又は投与量要求量の減少を与えるので、幾つかの状況では好ましい。この発明の同位元素で標識された式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、概して、以下のスキーム及び／又は実施例に記載されたよる操作を行うことにより、同位元素で標識されていない試薬を容易に入手できる同位元素で標識された試薬に換えることによって調製されることができる。
【００５２】
この発明の式Ｉの化合物は、有用な薬学的及び医学的特性を有する。
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、からなる群から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００５３】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書では、包括的に、“この発明の新規化合物”及び“この発明の活性化合物”としても言及される。
この発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
【００５４】
この発明は、医薬組成物であって、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であり、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
【００５５】
この発明のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、主要抑うつ症、偶発性抑うつ症、再発性抑うつ症、小児虐待誘発抑うつ症、分娩後抑うつ症、気分変調、循環病、及び双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００５６】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、精神分裂症、分裂情動障害、妄想障害、物質誘発精神障害、短期間精神障害、分配精神障害、一般的な医学的状態に起因する精神障害、及び分裂症様障害から選択される上記方法に関する。
【００５７】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、自閉症、普及性発育障害（pervasive development disorder）、及び注意欠乏過剰反応障害から選択される上記方法に関する。
【００５８】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、広汎性不安症；パニック障害；強迫障害；トラウマ後ストレス障害；並びに、社会恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００５９】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せんから選択される上記方法に関する。
【００６０】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなどから選択される上記方法に関する。
【００６１】
この発明の別のより具体的な態様は、式Ｉの化合物が、上記方法のいずれかで言及された障害及び状態から選択される１又はそれを越える組合わさった障害又は状態の治療のためにヒトに投与される上記方法に関する。
【００６２】
抑うつ症、不安症、精神分裂症、又はこの発明の方法及び医薬組成物の説明において上で言及された他の障害又は状態のいずれかの治療のために、この発明の新規化合物は、１又はそれを越える他の抗抑うつ剤又は抗不安剤と一緒に使用されることができる。この発明の活性化合物と一緒に使用されることができるクラスの抗抑うつ剤の例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、及び非典型的抗抑うつ剤が含まれる。適するノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、三環性３級アミン及び三環性２級アミンが含まれる。適する三環性３級アミン及び三環性２級アミンには、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、及びマプロチリンが含まれる。適する選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、及びトラニルシクロプラミンが含まれる。適するモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤には、モクロベミドが含まれる。本発明で使用するのに適するセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、ベンラファキシンが含まれる。適するＣＲＦアンタゴニストには、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物が含まれる。適する非典型的抗抑うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、及びビロキサジンが含まれる。適するＮＫ−１レセプターアンタゴニストには、ＷＯ０１／７７１００で言及されたものが含まれる。
【００６３】
この発明の活性化合物と組み合わせて使用されることができる適するクラスの抗不安剤には、ベンゾジアゼピン類及びセロトニンＩＡ（５−ＨＴIA）アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴIA部分的アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適するベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパムが含まれる。適する５−ＨＴIAレセプターアゴニスト又はアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、及びイプサピロンが含まれる。
【００６４】
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、
(a) 式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩；及び
(b) 抗抑うつ剤又は抗不安剤又は薬学的に許容できるその塩である別の薬学的に活性な化合物
を投与することを含んでなり、
該活性化合物 (a) 及び (b) が、該組合せ物をそのような障害又は状態を治療するのに有効であるようにする量で存在する方法にも関する。
【００６５】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、主要抑うつ症、偶発性抑うつ症、再発性抑うつ症、小児虐待誘発抑うつ症、分娩後抑うつ症、気分変調、循環病、及び双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００６６】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、精神分裂症、分裂情動障害、妄想障害、物質誘発精神障害、短期間精神障害、分配精神障害、一般的な医学的状態に起因する精神障害、及び分裂症様障害から選択される上記方法に関する。
【００６７】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、自閉症、普及性発育障害、及び注意欠乏過剰反応障害から選択される上記方法に関する。
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、広汎性不安症；パニック障害；強迫障害；トラウマ後ストレス障害；並びに、社会恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００６８】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せんから選択される上記方法に関する。
【００６９】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなどから選択される上記方法に関する。
【００７０】
この発明の別のより具体的な態様は、式Ｉの化合物と追加の抗抑うつ剤又は抗不安剤が、上記方法のいずれかで言及された障害及び状態から選択される１又はそれを越える組合わさった障害又は状態の治療のためにヒトに投与される上記方法に関する。
【００７１】
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
(a) 式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩；
(b) 抗抑うつ剤又は抗不安剤又は薬学的に許容できるその塩である別の薬学的に活性な化合物；及び
(c) 薬学的に許容できる担体
を含んでなり、
該活性剤 (a) 及び (b) が、該組成物をそのような障害又は状態を治療するのに有効であるようにする量で存在する医薬組成物にも関する。
【発明の詳細な説明】
【００７２】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに記載した通りに調製されることができる。他に示されなければ、以下の反応スキーム及び説明におけるＡｒ、Ａ及びＲ1〜Ｒ8は、上で定義した通りである。
【００７３】
【化１７】
【００７４】
スキーム１は、Ａが、エチレン、プロピレン又はブチレンであり、Ｒ4及びＲ5が、Ｒ7及びＲ8で末端置換されたオレフィンを形成し、その際、Ｒ7及びＲ8がメチルであるところの式Ｉの化合物（以下、式ＩＡの化合物という）、及び、Ａが、エチレン、プロピレン又はブチレンであり、Ｒ4及びＲ5が、２,２−ジメチルスピロシクロプロピル基を形成する式Ｉの化合物（以下、式ＩＢの化合物という）の合成を例示する。スキーム１を見ると、式ＩＩを有するオキシインドールが、式IIIのアリールピペラジニル化合物及びアセトンと組合わさって、対応する式ＩＡの化合物を生成する。この反応は、典型的には、塩基の存在下、アセトニトリル、水、又は低級アルコールなどの極性溶媒中で行われる。好ましくは、この反応は、アセトンと水の２：１混合液中で行われる。適する塩基には、炭酸ナトリウム及びカリウム、及びナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれ、炭酸カリウムが好ましい。この反応を触媒量のヨウ化カリウムの存在下で行うのも好ましい。反応温度は、約３０〜約５０℃であり、好ましくは約３０〜１００℃である。典型的には、この反応は、それが完結するまで約２時間〜約３日間行われる。生成物は、析出又は抽出により単離されることができる。
【００７５】
また、アセトンとの縮合は、分離した工程として行われてもよい。これは、まず、式ＩＩの化合物を式IIIの化合物と上記のような極性溶媒中で反応させて、Ｒ4及びＲ5が水素であることを除けば式ＩＡの化合物と同一である式ＩＡ−ａを有する中間体を生成させ、次いで、この式ＩＡ−ａの化合物をそのままで又は単離してから上記のような塩基の存在下でアセトンと上記のような極性溶媒中で反応させることにより行うことができる。両方の反応は、典型的には、約３０〜約１５０℃、好ましくは約３０〜１００℃の温度で反応が完結するまで約２時間〜約３日間行われる。
【００７６】
Ｒ7及びＲ8の一方又は両方がメチルより他のものである式ＩＡの化合物は、アセトンが式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8を有する適切なケトンと置き換えられることを除いては、上記の操作と類似の操作を使用して形成されることができる。
【００７７】
式ＩＢの化合物は、次のやり方で調製されることができる。式ＩＡの対応するオレフィンが、ジメチルスルホキソニウム・メチリドと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適する乾燥極性溶媒中、約−１０〜約９０℃、好ましくは約２５℃で、約１〜２４時間反応が終わるまで処理される。この反応は、好ましくは不活性雰囲気下で行われる。次いで、生成物が抽出により単離されることができ、必要なら、カラムクロマトグラフィー、再結晶又は塩形成により精製されることができる。
【００７８】
上の反応で使用されるジメチルスルホキソニウム・メチリドは、乾燥ＤＭＦ又は乾燥ＤＭＳＯなどの適する極性溶媒中での、ヨウ化又は塩化トリメチルスルホキソニウムの強塩基との反応から生成させることができる。塩基は、好ましくは固体形態であるが、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム、又は水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムが適している。この生成は、約−１０〜約９０℃、好ましくは約２５℃で行われる。好ましくは、不活性雰囲気下で行われる。ジメチルスルホキソニウム・メチリドの生成に臭化テトラブチル−ｎ−アンモニウムなどの相間移動触媒を使用するのが可能である。
【００７９】
式ＩＩの化合物は、J. Med. Chem., 1991, 34, 1860-1866、J. Med. Chem., 1996, 39, 143-148、及び米国特許第４,４１１,９０１号に記載された通りに調製されることができる。これら文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ｎが１であり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、そしてＲ1がメチルである式ＩＩの化合物の合成がスキーム１ａに記載される。
【００８０】
【化１８】
【００８１】
スキーム１ａを見ると、式Ｘの化合物（オキシインドール）が、実験例の製造例１に詳しく記載されている通り、水、水酸化ナトリウム及びジメチル硫酸と反応させられて、式ＸＩのメチル化誘導体を生成する。次いで、式ＸＩの化合物は、製造例２に詳しく記載されている通り、塩化クロロアセチル、二硫化炭素及び無水塩化アルミニウムと反応させられて、式XIIの化合物を生成する。製造例３に記載された通りの式XIIの化合物と水素化トリエチルケイ素とのトリフルオロ酢酸中での反応で式ＩＩの化合物が生成する。
【００８２】
スキーム２は、Ａが−(ＣＨ2)nＣ(＝Ｏ)−、−(ＣＨ2)nＣＨ(ＯＨ)−又は−(ＣＨ2)nＣＨ(ＮＨＲ)−である式Ｉの化合物の合成を例示する。これら化合物を、これ以降、それぞれ、式ＩＣ、ＩＥ及びＩＤの化合物と言う。
【００８３】
【化１９】
【００８４】
スキーム２を見ると、式ＩＩのクロロケトンが、式IIIのアリールピペラジニル化合物と組合わさって、式ＩＣの対応する化合物が生成する。この反応は、典型的には、塩基の存在下、アルコール、水又はアセトニトリルなどの極性溶媒と式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8のケトン中で行われる。好ましくは、この反応は、式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8と水の２：１混合液中で行われる。適する塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれ、炭酸カリウムが好ましい。この反応を触媒量のヨウ化カリウムの存在下で行うのも好ましい。反応温度は、約３０〜約１５０℃であり、好ましくは約３０〜１００℃である。典型的には、この反応は、それが完結するまで約２時間〜約３日間行われる。生成物は、析出又は抽出により単離されることができる。必要なら、シリカゲルを使用して適する溶媒又は溶媒混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００８５】
また、式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8の適切なケトンとの縮合は、スキーム１で例示した反応の説明に記載した通り、第２工程として行われてもよい。
次いで、式ＩＣの化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元条件に付され、リンカー鎖中のケトンがアルコールに還元されて式ＩＥの対応する化合物を形成する。これら反応は、典型的には、アルコールや、ＴＨＦなどのエーテルのような適する溶媒中で、約０〜約８０℃、好ましくは約０〜２５℃の温度で行われる。この反応は、概して、反応が完結するまで約５分間〜約２日間行われる。得られる式ＩＥの化合物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶又は塩形成により精製されることができる。
【００８６】
式ＩＤの化合物は、式ＩＣの対応する化合物を、当業者に周知の方法を用いて、還元的アミノ化条件に付することにより得られることができる。典型的には、これは、式ＩＣの化合物を適切なアミンで処理して中間体イミンを生成させ、そのイミンをそのままか又は単離してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、別の適する水素化物還元剤などの適切な還元剤で、又はラネーニッケル若しくは白金担持活性炭若しくはパラジウム担持活性炭若しくはパラジウムなどの適切な金属触媒での当業者に周知の方法を使用する水素化により、還元することを包含する。反応温度は、約−１０〜約１００℃、好ましくは約０〜約５０℃であることができる。適する溶媒には、エーテル類（例えば、エチルエーテル）、低級アルカノール類、及び水が含まれる。得られる式ＩＤの化合物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶又は塩形成により精製されることができる。
【００８７】
Ｒ4及びＲ5が置換若しくは未置換スピロ環を形成する式ＩＣ、ＩＤ及びＩＥの化合物は、式ＩＢの化合物を式ＩＡの対応する化合物から形成するために上記した操作を使用して、Ｒ4及びＲ5がオレフィンを形成する上に描かれた式ＩＣ、ＩＤ及びＩＥに対応する化合物から生成されることができる。
【００８８】
スキーム３は、Ａが−(ＣＨ2)nＮＨ−である式Ｉの化合物の合成を例示する。これら化合物を、これ以降、式ＩＦの化合物と言う。
【００８９】
【化２０】
【００９０】
スキーム３を見ると、式ＩＶの化合物が、硫酸中の硝酸若しくは無水トリフルオロ酢酸中の硝酸アンモニウムのような標準的条件下、約０〜約８０℃、好ましくは約２０〜約５０℃の温度でニトロ化されて、式Ｖの対応する化合物を与える。次いで、そのニトロ基が、典型的には、ラネーニッケル触媒若しくは他の適切な金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭又は白金担持活性炭）の存在下、約１〜約５気圧の水素圧下、エーテル（例えば、エチルエーテル）、低級アルカノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はそれら溶媒の２又はそれを越える混合液（例えば、ＴＨＦとメタノール）などの溶媒中での、当業者に周知の方法を用いる水素化により還元されて、式ＶＩの対応する化合物を与える。次いで、このアミンは、エーテル、低級アルカノール、又はＴＨＦなどの適する非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で、適切なクロロブロモアルカンでアルキル化されて、式VIIの化合物を与える。このアルキル化は、典型的には、約−１０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃の温度で行われる。構造VIIを有する化合物の、式IIIのアリールピペラジニル化合物及び式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8の適切なケトンとの、式ＩＣの化合物の生成のために上記した反応条件下での反応で、式ＩＦの対応する化合物が生成する。
【００９１】
Ｒ4及びＲ5が置換若しくは未置換スピロ環を形成する式ＩＦの化合物は、式ＩＢの化合物を式ＩＡの対応する化合物から形成するために上記した操作を使用して、Ｒ4及びＲ5がオレフィンを形成する上に描かれた式ＩＦの対応する化合物から生成されることができる。
【００９２】
スキーム４は、Ａが−(ＣＨ2)nＯ−である式Ｉの化合物の合成を例示する。
【００９３】
【化２１】
【００９４】
スキーム４を見ると、式ＶＩのアニリンが、好ましくは水溶液中で亜硝酸で処理するか又はアルキル亜硝酸で処理することにより生成する中間体アリールジアゾニウムイオンを形成させてから加水分解することにより、式VIIIの対応するフェノールに転化されることができる。次いで、このフェノールは、エーテル、ＴＨＦ、又は低級アルカノールなどの適する非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適する塩基の存在下で、適切なブロモクロロアルカンでアルキル化されて、式ＩＸの対応する化合物を与える。式の化合物の、式IIIのアリールピペラジニル化合物及び式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8の適切なケトンとの、式ＩＣの化合物の生成のために上記した反応条件下での反応で、式ＩＧの対応する化合物が生成する。
【００９５】
Ｒ4及びＲ5が置換若しくは未置換スピロ環を形成する式ＩＧの化合物は、式ＩＢの化合物を式ＩＡの対応する化合物から形成するために上記した操作を使用して、Ｒ4及びＲ5がオレフィンを形成する上に描かれた式ＩＧの対応する化合物から生成されることができる。
【００９６】
式Ｉの他の化合物の調製、及び前述の実験部分に具体的に記載されなかったところの、それら合成に使用される中間体の調製は、上記の反応の組合せを使用して達成されることができ、当業者には明らかであろう。
【００９７】
上で説明若しくは例示した各々の反応では、特に示されない限り圧力は重要ではない。約０.５〜約５気圧の圧力が概して許容でき、周囲圧力、即ち、約１気圧が好都合なものとして好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物及び上記反応スキームに示された中間体は、再結晶又はクロマトグラフィー分離などの慣用的な操作により単離されそして精製されることができる。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、哺乳動物に、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、及び注入技術など）、直腸内、舌下又は鼻内経路で投与されることができる。一般に、これら化合物は、約３〜約６０ｍｇ／日の用量で一回若しくは数回（即ち、１〜４回／日）に分けて最も望ましく投与される。とはいえ、治療される患者の種、体重及び状態並びに前記医薬品への個々の患者の反応に依存して、並びに選ばれる医薬製剤のタイプやそのような投与が行われる期間及び間隔に依存して、バラツキが必ずあるものである。しかしながら、約２５〜約１００ｍｇ／日の範囲の用量レベルが最も望ましく用いられる。幾つかの場合には、今挙げた範囲の下限を下回る用量レベルでも十分であり得、また、別の場合には、有害な副作用が起こらないならより多くの用量も、そのような高い用量レベルが一日を通して投与されるために最初は少ない複数回に分けられるのであれば、用いられ得る。
【００９９】
本発明の化合物は、上に示したいずれかの経路により単独で又は薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に投与され、そして、そのような投与は、一回又は複数回で行われることができる。より特定的には、この発明の新規な治療剤は、多種多様な異なる投与形態で投与されることができる、即ち、それらは、種々の薬学的に許容できる不活性担体と、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態に組み合わせられてもよい。そのような担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒質及び種々の無毒有機溶媒等が含まれる。更には、経口医薬組成物は、適当に甘味及び／又は風味が付与されてもよい。一般に、この発明の新規な化合物の薬学的に許容できる担体への重量比は、約１：６〜約２：１、好ましくは約１：４〜約１：１であろう。
【０１００】
経口投与のためには、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリセリンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤が、スターチ（及び、好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカスターチ）、アルギン酸及び一定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤を伴って、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒結合剤と一緒に、用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑剤が錠剤化目的に非常に有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられ得る。この関連で好ましい材料には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量のポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望まれるときは、その活性成分は、種々の甘味料又は風味付与剤、着色剤又は染料、及び望まれるなら乳化剤及び／又は懸濁剤とも、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組合せなどの希釈剤と一緒に、組み合わせられることができる。
【０１０１】
非経口投与のためには、本発明の化合物のごま油又はピーナッツ油又は水性プロピレングリコール中の溶液が用いられ得る。水溶液は、必要なら緩衝化されるべきであり（好ましくは８より大きなｐＨ）、液体希釈剤がまず等張性にされる。これら水溶液剤は、静脈内注射目的に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的に適する。これら全ての溶液剤の無菌条件下での製剤は、当業者に周知である標準的薬学技術により容易に達成される。
【０１０２】
この発明は、不安症、抑うつ症、精神分裂症及び本発明の方法の説明において言及された他の障害を治療する方法であって、この発明の新規化合物と上で言及された１又はそれを越える他の活性剤（例えば、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、三環性抗抑うつ剤、５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニスト、又はセロトニン再取り込み阻害剤）が同じ医薬組成物の一部として一緒に投与される方法、並びに、そのような活性剤が組合せ療法の恩恵を得るようにデザインされた適切な投与処方の一部として別々に投与される方法に関する。その適切な投与処方、投与される活性剤の各回の量、及び各活性剤の投与間の特定の間隔は、治療される対象、投与される特定の活性剤、及び治療される特定の障害又は状態の性質と重さに依存するであろう。一般に、この発明の新規化合物は、単独の活性剤として又は別の活性剤と組み合わせて使用されるときは、成人に一回又は複数回で約３〜約３００ｍｇ／日の量で、好ましくは約２５〜約１００ｍｇ／日の量で投与されるであろう。そのような化合物は、６回／日までの処方で、好ましくは１〜４回／日、特に２回／日、最も好ましくは１回／日の処方で投与されることができる。にも拘らず、治療される動物の種及び前記医薬品への個々の反応に依存して、並びに選ばれる医薬製剤のタイプやそのような投与が行われる期間及び間隔に依存して、バラツキがあってもよい。幾つかの場合には、先に挙げた範囲の下限を下回る用量レベルでも十分であり得、また、別の場合には、有害な副作用が起こらないならより多くの用量も、そのような多い用量が一日を通して投与されるために最初は少ない複数回に分けられるのであれば、用いられ得る。
【０１０３】
５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、のこの発明の組合せ方法及び組成物における提案される日量は、上で言及された状態の治療のための平均的成人への経口、非経口又は舌下投与について、単位用量当たり約０.１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２００ｍｇの５ＨＴ再取り込み阻害剤であり、例えば、１〜４回／日で投与されてもよい。５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストのこの発明の組合せ方法及び組成物における提案される日量は、上で言及された状態の治療のための平均的成人への経口、非経口、直腸内又は舌下投与について、単位用量当たり約０.０１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１〜約２００ｍｇの５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストであり、例えば、１〜４回／日で投与されてもよい。
【０１０４】
鼻内投与又は吸入による投与のためには、本発明の新規化合物は、慣用的には、患者により押上げ若しくはポンプ上げされるポンプ式噴霧容器からの溶液剤若しくは懸濁液剤の形態で、又は、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスを使用して与えられる、加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾール噴霧物として送り込まれる。加圧エアゾールの場合、服用単位は、計量された量を送り込むためのバルブを備えることにより決められることができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は注入器で使用するためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、本発明の化合物とラクトース又はスターチなどの適する粉末ベースとの粉末ミックスを含有するように配合されることができる。平均的成人における上で言及された状態の治療のためのこの発明の活性化合物の配合は、好ましくは、各々の計量された用量の又は“一吹き”のエアゾールが２０〜１０００μｇの活性化合物を含有するように調整される。エアゾールでの総日量は、１００μｇ〜１０ｍｇとなろう。投与は一日に数回、例えば、２、３、４又は８回で、例えば、各回では１、２又は３用量であることができる。
【０１０５】
実施例の全ての標題化合物が試験され、各々のそのような化合物の少なくとも１種の立体異性体が、０.１μｍの濃度での阻害率パーセントとして測定されたときに、１４％から１００％までのＤ２レセプターについての結合親和性を示した。各々のそのような化合物の少なくとも１種の立体異性体が、０.１μｍの濃度での阻害率パーセントとして測定されたときに、８０％から１００％までの５ＨＴ２レセプターについての結合親和性を示した。
【０１０６】
この発明の化合物のドーパミンＤ２及びセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）レセプターに結合する能力は、慣用的な放射性リガンドレセプター結合アッセイを使用して測定されることができる。全てのレセプターは、細胞株において及び以下に概略が示される操作を使用してその細胞株からの膜試料で行われる実験において異形で発現され得る。ＩＣ50濃度が、特異的結合における濃度依存的減少の非線形回帰により決定されることができる。Cheng-Prussoff の式が、そのＩＣ50をＫｉ濃度に変換するために使用されることができる。
【０１０７】
ドーパミンＤ２レセプター結合：
ＣＨＯ−ｈＤ２Ｌ細胞からの膜試料への［3Ｈ］スピペロン結合が、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2及び１％ＤＭＳＯを含有するｐＨ７.４の２５０μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl緩衝液中で行われる。（添加順に）試験化合物、０.４ｎＭ［3Ｈ］スピペロン、及び約１２μｇのタンパク質を含有する２重のサンプルが室温で１２０分間インキュベートされる。結合した放射性リガンドが、予め０.３％ポリエチレンイミンで処理された Whatman GF/B ガラス繊維フィルターを通して減圧下急速濾過により分離される。そのフィルター上に残った放射能が、液体シンチレーション分光光度計により測定される。
【０１０８】
実施例１〜１４の標題化合物が上記アッセイを使用して試験され、１ｍＭのハロペリドールの存在下で測定された特異的結合は９５％であった。実施例１〜１４の全ての化合物が１ｕＭ未満か又はそれに等しいＫｉ値を示した。実施例１の標題化合物は１４.７ｎＭのＫｉを示した。実施例５の標題化合物は１.３ｎＭのＫｉを示した。実施例４の標題化合物は４９.４ｎＭのＫｉを示した。
【０１０９】
セロトニン２Ａ結合：
スイス−ｈ５ＨＴ２Ａ細胞膜への［3Ｈ］ケタンセリン結合が、ｐＨ７.４の２５０μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl緩衝液中で行われる。（添加順に）試験化合物、１.０ｎＭ［3Ｈ］ケタンセリン、及び約７５μｇのタンパク質を含有する２重のサンプルが室温で１２０分間インキュベートされる。結合した放射性リガンドが、予め０.３％ポリエチレンイミンで処理された Whatman GF/B ガラス繊維フィルターを通して減圧下急速濾過により分離される。そのフィルター上に残った放射能が、液体シンチレーション分光光度計により測定される。
【０１１０】
実施例１〜１４の標題化合物が上記アッセイを使用して試験され、１ｍＭのケタンセリンの存在下で測定された特異的結合は９０％であった。実施例１〜１４の全ての標題化合物が１ｕＭ未満か又はそれに等しいＫｉ値を示した。実施例５の標題化合物は８.４ｎＭのＫｉを示した。実施例１４の標題化合物は７.４５ｎＭのＫｉを示した。実施例１の標題化合物は０.７５ｎＭのＫｉを示した。
【０１１１】
次の実施例は、本発明の化合物の製造例を例示する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータはｐｐｍで示され、サンプル溶媒からの重水素ロックシグナルを対照とする。
【実施例】
【０１１２】
製造例１
１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン
５Ｌの４頸フラスコ（機械的攪拌器、冷却管及びＮ2導入管を装備）に、２Ｌの水と５０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２.５２ｍｏｌ、２０１.６ｇ、２.２５当量）が仕込まれた後、オキシインドール（１.１２ｍｏｌ、１５０ｇ、１当量）が仕込まれ、そして、その反応混合液が４０℃に加熱された。ジメチル硫酸（１.６８ｍｏｌ、２１１.７ｇ（１５９ｍＬ）、１.５当量）がシリンジでゆっくり加えられた。その添加で温度が５３℃に上昇する僅かな発熱があった。添加が完了した時点で、その反応混合液は１００℃に加熱されて１５分間維持された。その反応混合液は６０℃まで冷却され、そして第２部のジメチル硫酸（０.４７６ｍｏｌ，６０ｇ（４５ｍＬ），０.４２５当量）が加えられた。その反応混合液は１００℃に加熱されて１５分間維持された。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ），１：１）でメチル化が本質的に完結したことが示された。反応混合液は５０℃に冷却され、そのｐＨが濃ＨＣｌで７に調節された。その反応混合液に種晶が入れられ、室温まで冷却され、そして一晩放置された。固体が集められ、水で洗浄され（×４）、そして４０℃で一晩減圧乾燥され、１１０.７ｇ（６７％）の１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを桃色固体として与えた。ｍｐ８４〜８６℃。
【０１１３】
製造例２
５−（２−クロロアセチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン
５Ｌの４頸フラスコ（機械的攪拌器、冷却管、Ｎ2導入管及び捕捉用ＮａＯＨ溶液を装備）に、二硫化炭素（ＣＳ2）（１.５Ｌ）、無水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）（２.７ｍｏｌ，３５９ｇ，６当量）及び塩化クロロアセチル（０.５８５ｍｏｌ，６６.１ｇ（４６.６ｍＬ），１.３当量）が逐次的に仕込まれた。１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（０.４５ｍｏｌ，６６.２ｇ，１当量）が１時間かけて少しずつ添加され；その添加は２０℃から３１℃への温度上昇を伴って行なわれた。１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの添加が完了した後、その反応混合液が０.７５時間攪拌され、その時点で反応混合液の攪拌が不能になった。その反応混合液は３.５時間還流されてから室温まで冷却された。二硫化炭素（ＣＳ2）がデカンテーションされ、残渣が氷水浴中で冷却された。その反応混合液は、氷と水の非常にゆっくりした添加により反応が止められた。得られた黄褐色懸濁液が室温で一晩攪拌された。固体が集められ、水で洗浄され（×４）、フィルター上で１５分間乾燥された後フードの中で一晩乾燥された。その生成物は５０℃の減圧オーブン中で更に２４時間乾燥され；その生成物は粉砕されて７０℃の減圧オーブン中で更に３時間乾燥され、９１.６ｇ（９１％）のサーモン色固体の５−（２−クロロアセチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを与えた。ｍｐ１９７〜２００℃。
【０１１４】
製造例３
５−（２−クロロエチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン
５Ｌの４頸フラスコ（機械的攪拌器、冷却管及びＮ2導入管を装備）に、５−（２−クロロアセチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（０.６７３ｍｏｌ，１５０ｇ，１当量）及びＴＦＡ（６.７３ｍｏｌ，７６７ｇ（５１８ｍＬ），１０当量）が加えられ、８℃まで冷却された。Ｅｔ3ＳｉＨ（１.５８ｍｏｌ，１７９.６ｇ（２４７ｍＬ）２.３当量）が０.５時間かけてゆっくり加えられ、断続的冷却と添加速度の調節により１６〜１８℃の温度が維持された。添加が完了した時点で、その暗褐色反応液が３０分間かけて４２℃まで発熱した。反応温度を４１〜４２℃に維持するために僅かに冷却した。２０分後に温度がゆっくり下がり始め、１.７５時間で室温に到達した。その反応液は２.５Ｌの冷水中に注がれ、その水性／油性混合液に種晶が入れられ、一晩攪拌したままにした。固体が集められ、水（×３）とヘプタン（×２）で洗浄された。生成物はフィルター上で１時間乾燥された後に４５℃の減圧オーブン中で一晩乾燥され、１３２.６ｇ（９４％）の５−（２−クロロエチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを淡褐色固体として与えた。ｍｐ１３６℃。
【０１１５】
製造例４
５−（３−クロロ−プロピオニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
塩化アルミニウム（２０.０２７ｇ，１５０.２ｍｍｏｌ）が二硫化炭素（１００ｍｌ）中に懸濁された。これに、塩化３−クロロプロピオニル（４.６６ｍｌ，４８.８１ｍｍｏｌ）が加えられた。１０分後、１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５.０ｇ，３７.５５ｍｍｏｌ）がこの反応液にゆっくり加えられた。その混合液は、還流されて３時間攪拌された。冷却した後、二硫化炭素がデカンテーションされ、そして反応フラスコが氷浴中で冷却された。全ての塩化アルミニウムが反応して析出物が形成されるまで、氷と水がゆっくり加えられた。一晩攪拌された。析出物が濾取され十分な水で洗浄された。得られた固体の５−（３−クロロ−プロピオニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンが減圧乾燥されて８.２４ｇを与えた。収率９８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
製造例５
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピオニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８.２４ｇ，３６.９４ｍｍｏｌ）がトリフルオロ酢酸（２８.４６ｍｌ，３９６.４ｍｍｏｌ）中に溶解された。トリエチルシラン（１３.５７ｍｌ，８４.９６ｍｍｏｌ）がその混合液にゆっくり加えられて一晩攪拌された。氷水／ヘキサン（１０：１）混合液がその反応液に加えられて１時間激しく攪拌された。得られた析出物が濾取され、水で洗浄されそして減圧乾燥されて、５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを与えた。収率９４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
製造例６
６−クロロ−５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標題化合物は、１,３−ジヒドロ−６−クロロ−インドール−２−オンで出発して、製造例４に記載したものと類似の方法を使用して製造されることができる。
【０１１８】
製造例７
３−ピペラジン−１−イル−１,２−ベンズイソキサゾール
２リッター反応器に、クロロ−オキサゾール化合物（９５ｇ，０.６１９）、ピペラジン（２３６ｇ，２.７４ｍ）及びアセトニトリル（５００ｍＬ）が仕込まれた。その反応器は栓をされ、攪拌されそして１３０℃の内温までゆっくり温められてから、その温度で５時間維持された。その反応器は、冷却され、通気され、そして水でリンスされた。その反応液は、常法で処理されて生成物を与えた。
【０１１９】
製造例８
３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
３−クロロインダゾール（１５.７２ｇ，０.１０３ｍｏｌ）及びピペラジン（４６.０ｇ，０.５３４ｍｏｌ）の無溶媒混合物が、ステンレススチール製の栓をされた容器中で２５０℃で１４時間加熱される。室温まで冷却すると、種々の残渣が１.０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液と塩化メチレンの間に分配される。その有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、その濾液がジオキサン中の４Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で処理され、生成物の析出物がガム状残渣としてもたらされる。これを水中に吸収して副生成物を析出させ、その濾液を濃縮して標題化合物を与える。１９.０３ｇ（７７％）ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ＋１＝２０３；ｍ−１＝２０１。
【０１２０】
実施例１
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（２−クロロ−エチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０.００ｇ，４７.８３ｍｍｏｌ）、及びベンズ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（２０.９８ｇ，９５.６６ｍｍｏｌ）が乾燥品としてフラスコ中に加えられた。これは、アセトン／水の１：１混合液（１５０ｍｌ）中に懸濁された。次いで、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（２６.４８ｇ，１９１.３２ｍｍｏｌ）がこの混合液に加えられてから、触媒量のヨウ化カリウムが加えられた。この混合液は１００℃で２日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、標題化合物を純粋な黄色固体としてもたらした。収率７９％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
実施例２
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（２−クロロ−エチル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ，１０.２５ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（４.５ｇ，２０.５ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（６０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（５.６６ｇ，４１.００ｍｍｏｌ）が加えられてから、触媒量のヨウ化カリウムが加えられた。この混合液は１００℃で１.５日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、純粋な黄色固体として、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをたらした。収率５６％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
実施例３
５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ，９.５３ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（４.１８ｇ，１９.０８ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（４０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（５.２７ｇ，３８.１６ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその混合液は１００℃で２日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、純粋な黄色固体５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率５６％；ＭＳ（ＡＰＳＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
実施例４
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０.２００ｇ，０.９５４ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（０.３８８ｇ，１.９０８ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（２０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（０.５２６ｇ，３.８１６ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で２日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、純粋な黄色固体５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率１４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
実施例５
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−ｌ,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.００ｇ，４.３４ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（１.９０ｇ，８.６９ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（５０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（２.３９ｇ，１７.３６ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。固体析出物が濾取されて洗浄されたが生成物ではなかった。濾液がＥｔＯＡｃで抽出され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物は、ＭＰＬＣ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で精製されて、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを与えた。収率３％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
実施例６
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
塩酸ジプラシドン（５.００ｇ，１２.１４ｍｍｏｌ）（米国特許第５２０６３６６号）が、アセトン／水の１：１混合液（６０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（４.２０ｇ，３０.２７ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。生成物は、殆ど生成しなかった。更に２.５当量の炭酸カリウム（４.１８，３０.３５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応は一晩で完結した。桃色固体が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄され、純粋な生成物５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを与えた。収率８５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
実施例７
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−（２−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.００ｇ，４.０９ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（１.７９ｇ，８.１９ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（５０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（２.２６ｇ，１６.３８ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。濾液がＥｔＯＡｃ中に吸収され、水、飽和ＮａＣｌで３回洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。ＭＰＬＣ（４：１）酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、９０％純度の固体がもたらされた。これは、アセトニトリルで数回洗浄されて、純粋な生成物５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを生成した。収率２２％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
実施例８
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−エチル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.０ｇ，４.９ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（１.０ｇ，４.９ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（４０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（１.６９ｇ，１２.２５ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。固体析出物が濾取されて洗浄されたが捨てられた。濾液がＥｔＯＡで抽出され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。この固体は、アセトニトリルで洗浄されて、純粋な生成物５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率２％；ＭＳ（ＡＰＳＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
実施例９
５−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ，９.５３ｍｍｏｌ）及びピペリジナール−インダゾール（１.９３ｇ，９.５４ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（６０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（３.２９ｇ，２３.８５ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で３日間還流された。残渣がＥｔＯＡｃ中に吸収された。有機層が、水、飽和ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物が、ＭＰＬＣ（４／１）ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、（９８／２）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで精製され、最後にＭｅＯＨがさっと流されて、９０％純度の化合物をもたらした。その固体は、十分な量のアセトニトリルで洗浄されて、生成物５−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
実施例１０
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−１’,２,２−トリメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.７６１ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、窒素（Ｎ2）雰囲気下攪拌された。この懸濁液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）［６０％分散物］（０.１３８ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。０℃まで冷却した後、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.００ｇ，２.３１ｍｍｏｌ，実施例１）が、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は室温まで温められて一晩攪拌された。その反応液がＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物が、ＭＰＬＣ（４／１酢酸エチル／ヘキサン）で精製された。収率６４％でスピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル]−１’,２,２−トリメチル−；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
実施例１１
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル｝エチル］−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.７９０ｇ，３.５９ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、Ｎ2(常圧)気流下攪拌された。この懸濁液に、ＮａＨ［６０％分散物］（０.１４３６ｇ，３.５９ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。０℃で、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３.３７ｇ，１５.３８ｍｍｏｌ，実施例２）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は室温まで温められて一晩攪拌された。その反応液がＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮されて、減圧乾燥され、スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］エチル]−２,２−ジメチル−を与えた。精製は必用ではなかった。収率７５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
実施例１２
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル｝プロピル］−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.７６４ｇ，３.４７ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、窒素（Ｎ2）雰囲気下攪拌された。この懸濁液に、ＮａＨ［６０％分散物］（０.１３９ｇ，３.４７ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.０ｇ，２.３１ｍｍｏｌ，実施例３）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は一晩攪拌された。その反応液がＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮されて、減圧乾燥され、スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］プロピル]−２,２−ジメチル−を与えた。その粗生成物は、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製された。収率４５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
実施例１３
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］エチル]−６’−クロロ−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１.０８ｇ，４.９６ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、Ｎ2(常圧)気流下攪拌された。この懸濁液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）［６０％分散物］（０.２０ｇ，４.９６ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.５０ｇ，３.３１ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は一晩攪拌された。その反応液は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で稀釈された。有機層が、十分な量の水、ＮａＣｌで洗浄され、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥され、そして濃縮された。純粋でない固体がアセトニトリル中に吸収されてよく洗浄された。その純粋でない固体は、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中に吸収され、そして１時間攪拌されてから濾過された。これは、純粋な生成物スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］エチル]−６’−クロロ−２,２−ジメチル−をもたらした。収率４３％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
実施例１４
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル｝プロピル］−６’−クロロ−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.５６ｇ，２.５８ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、Ｎ2雰囲気下攪拌された。この懸濁液に、ＮａＨ［６０％分散物］（０.１０ｇ，２.５８ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０.８０ｇ，１.７２ｍｍｏｌ，実施例７）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は一晩攪拌された。その反応液はＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物が、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製された。これは、純粋な生成物スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］プロピル］−６’−クロロ−２,２−ジメチル−を与えた。収率５８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【発明の背景】
【０００１】
この発明は、オキシインドール置換ピペラジン誘導体、それらを含有する医薬組成物、及び精神分裂症や他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のためのそれらの使用に関する。
この発明のオキシインドール置換ピペラジン誘導体は、ドーパミンＤ２レセプターの及びセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）レセプターのアンタゴニストとしての活性を示す。
【０００２】
精神分裂症の治療のために有用であるヘテロ環式ピペラジン誘導体が、１９９４年９月２７日に発行された米国特許第５,３５０,７４７号、及び２０００年１０月３日に発行された米国特許第６,１２７,３５７号で言及されている。これら特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００３】
抗精神病薬として有用であると記述された他のピペラジン及びピペリジン誘導体が、１９９３年３月１８日に公開されたＷＯ９３／０４６８４、及び１９９０年１２月１９日に公表されたＥＰ４０２６４４Ａで言及されている。これら特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の要旨】
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、
Ａｒは、１,２−ベンズイソチアゾイル、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−オキシド、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−ジオキシド、１,２−ベンズイソキサゾイル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾロニル、フタラジニル、インドリル、インダニル、１Ｈ−インダゾイル、又は３−インダゾリルであって、その際、Ａｒは、好ましくは、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、ニトロ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０〜３の置換基より置換されていてもよく；但し、Ａｒは、該ピペラジン環にＡｒのフェニル環を介して結合することはなく；
Ａは、−(ＣＨ2)nＣＨ2−であって、その際、ｎは１〜３の整数であり、該ピペラジン窒素に隣接していないＡのＣＨ2基のうち１は酸素原子により又はＲが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＲにより置き換えられてもよく、Ａの炭素原子のうち１はオキソ、アミノ、Ｒがヒドロキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＨＲにより置換されていてもよく、そして、式Ｉの化合物における各々のＲ基は、その化合物の他のあらゆるＲ基から独立しており；
Ｒ2及びＲ3は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケノキシ、−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１又は２部位の不飽和を有する−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され、その際、前記アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール、Ｒ6がアリール、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである−Ｃ(Ｏ)Ｒ6であり、その際、該アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及びヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基のアルキル部分は１〜３のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、これら基の該アリール及びヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4及びＲ5は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により末端が置換されていてもよいオレフィンを表し；
又は、Ｒ4及びＲ5は、一緒になって３〜６の炭素原子を含有するスピロ飽和環を形成してもよく、その際、前記環は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により置換されていてもよい。
【０００７】
但し、Ａｒがベンズイソチアゾール−３−イルであるとき、Ａはエチレンであり、Ｒ1は水素又は未置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ2は水素、ハロ又はメチルであり、そしてＲ3は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換若しくは未置換アルキル、又は置換若しくは未置換アルコキシであり；Ｒ4及びＲ5は、スピロ（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル基でも、Ｒ7が水素でありＲ8がフェニルであるＲ7及びＲ8で末端が置換されたオレフィンでもない。）
の化合物又は薬学的に許容できるそのような化合物の塩に関する。
【０００８】
この発明の好ましい化合物には、Ａｒが、以下：
【０００９】
【化２】
【００１０】
から選択される二環式環系であって、環系II、III 及び IV は式Ｉの定義において上記した通りに置換されていてもよく、Ａが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ2(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−、又は−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−であり、Ａに結合しているオキシインドール部分が、以下：
【００１１】
【化３】
【００１２】
から選択され、ここで、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上で定義した通りであり、そして、該スピロシクロプロピル基が置換されていても未置換であってもよい、式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の好ましい化合物には、以下の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩が含まれる：
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１３】
【化４】
【００１４】
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１５】
【化５】
【００１６】
５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１７】
【化６】
【００１８】
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００１９】
【化７】
【００２０】
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２１】
【化８】
【００２２】
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２３】
【化９】
【００２４】
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２５】
【化１０】
【００２６】
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
【００２７】
【化１１】
【００２８】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−１',２,２−トリメチル−
【００２９】
【化１２】
【００３０】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−２,２−ジメチル−
【００３１】
【化１３】
【００３２】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］プロピル］−２,２−ジメチル−
【００３３】
【化１４】
【００３４】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−
【００３５】
【化１５】
【００３６】
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］プロピル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−
【００３７】
【化１６】
【００３８】
。
この発明の他の好ましい態様には、Ｒ4とＲ5がスピロ２,２−ジメチルシクロプロピル環を形成する式Ｉの化合物が含まれる。
【００３９】
この発明の他の好ましい態様には、Ｒ4とＲ5がイソプロピレン基を形成する式Ｉの化合物が含まれる。
この発明の他の好ましい態様には、Ｒ2及びＲ3の一方又は両方が水素である式Ｉの化合物が含まれる。
【００４０】
本発明の他の態様の例は、以下の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩である：
３−イソプロピリデン−５−［２−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛２−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１λ*４*−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（１−ヒドロキシ−１Ｈ−１λ*４*−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−［２−（４−イソキノリン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−［３−（４−イソキノリン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−ベンゾフラン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
３−イソプロピリデン−５−｛２−［４−（４−プロペニル−５−ビニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
５−｛２−［４−（６−ヒドロキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン。
【００４１】
本明細書で使用される“アルキル”という用語には、他に示されなければ、直鎖状、分枝状若しくは環状部分又はそれらの組合せを有する飽和の一価炭化水素基が含まれる。“アルキル”基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、sec−及び tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル等が含まれるがこれらに限定されない。
【００４２】
本明細書で使用される“アリール”という用語には、他に示されなければ、ヘテロ原子がない芳香族環系（例えば、フェニル又はナフチル）が含まれる。
本明細書で使用される“アルコキシ”という用語は、他に示されなければ、“アルキル”が上で定義した通りである“アルキル−Ｏ−”を意味する。“アルコキシ”基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシが含まれるがこれらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される“アルケニル”という用語には、他に示されなければ、２つの炭素原子を繋ぐ１又はそれを越える二重結合を有する不飽和炭化水素基であって、前記炭化水素基が、直鎖状、分枝状若しくは環状部分又はそれらの組合せを有することができる基が含まれる。“アルケニル”基の例には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルが含まれるがこれらに限定されない。
【００４４】
本明細書で使用される“ヘテロアリール”という用語は、他に示されなければ、そのうち１〜４がＮ、Ｓ及びＯから独立に選択されるヘテロ原子であってもよい５又は６の環員を含有する単環式芳香族ヘテロ環、及び、そのうち１〜４がＮ、Ｓ及びＯから独立に選択されるヘテロ原子であってもよい８から１２の環員を含有する二環式芳香族ヘテロ環が含まれるがこれらに限定されない。
【００４５】
本明細書で使用される“１又はそれを越える置換基”という用語は、１から、利用できる結合部位の数に基づいて可能である置換基の最大数までに等しい置換基の数のことである。
【００４６】
本明細書で使用される“ハロ”及び“ハロゲン”という用語には、他に示されなければ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
本明細書で使用される“治療する”という用語は、障害又はそのような用語が該当する状態の進行を逆転させるか軽減させるか阻害すること、予防すること、又はそのような状態又は障害の１又はそれを越える症状を予防することをいう。
【００４７】
本明細書で使用される“治療”という用語は、すぐ上で定義された“治療する”の通りに行われる行為のことをいう。
本明細書で使用される“メチレン”という用語は−ＣＨ2−を意味する。
【００４８】
本明細書で使用される“エチレン”という用語は−ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
本明細書で使用される“プロピレン”という用語は−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−を意味する。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書では、包括的に、“この発明の新規化合物”及び“この発明の活性化合物”とも言われる。
【００４９】
この発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
式Ｉの化合物は、キラル中心を含むことができるので異なるエナンチオマー及びジアステレオマー形態で存在することができる。この発明は、式Ｉの化合物のラセミ混合物としての及び個々のエナンチオマーやジアステレオマーとしての両方及びそれらの混合物としての、式Ｉの化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体に、全ての医薬組成物に、そしてそれらを含有又は用いる上で定義した全ての治療方法に関する。個々の異性体は、光学分割、光学的に選択的な反応、又は最終生成物又はその中間体の製造の際のクロマトグラフィー分離などの公知の方法により得られる。式Ｉの化合物の個々のエナンチオマーは、これら化合物のラセミ混合物と比較して、種々の障害又は状態を治療するに際して利点を有し得る。
【００５０】
この発明の式Ｉの化合物が塩基性化合物である限りにおいて、それらは、種々の無機及び有機の酸と多種多様な異なる塩を形成する能力がある。そのような塩は、動物への投与のためには薬学的に許容できなければならないが、まず、反応混合液からその塩基性化合物を薬学的に許容できない塩として単離してから、アルカリ性試薬での処理によってフリーの塩基性化合物に単に転化し、その後、そのフリーの塩基性化合物を薬学的に許容できる酸付加塩に転化するのが望ましいことが多い。この発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を実質的に当量の選ばれた無機又は有機の酸で、水性溶媒又はメタノール若しくはエタノールなどの適する有機溶媒中で処理することにより容易に調製されることができる。注意して溶媒を留去すると目的の固体塩が容易に得られる。この発明の前述の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するのに用いられる酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸若しくは硫酸水素、リン酸若しくは酸性リン酸、酢酸、乳酸、クエン酸若しくは酸性クエン酸、酒石酸若しくは酒石酸水素、スクシン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びパモ酸（即ち、１,１'−メチレン−ビス（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩などの、薬学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成する酸である。
【００５１】
本発明には、１又はそれを越える原子が自然界で普通に見出される原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって置き換わっているという事実を別にすれば、式Ｉで挙げられたものと同一であるところの、同位元素で標識された化合物も包含される。本発明の化合物に取り込まれることができる同位元素の例には、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ及び36Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素が含まれる。前述の同位元素及び／又は他の原子の他の同位元素を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、及び前記化合物又は前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内に属する。本発明の一定の同位元素で標識された化合物、例えば、3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれた化合物は、薬剤及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。三重化、即ち、3Ｈ、及び炭素１４、即ち、14Ｃの同位元素は、それらの調製と検出の容易さ故に特に好ましい。更に、ジュウテリウム、即ち、2Ｈなどの重い同位元素での置換は、より大きな代謝安定性から生じる一定の治療上の利点、例えば、in vivo 半減期の増加又は投与量要求量の減少を与えるので、幾つかの状況では好ましい。この発明の同位元素で標識された式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、概して、以下のスキーム及び／又は実施例に記載されたよる操作を行うことにより、同位元素で標識されていない試薬を容易に入手できる同位元素で標識された試薬に換えることによって調製されることができる。
【００５２】
この発明の式Ｉの化合物は、有用な薬学的及び医学的特性を有する。
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、からなる群から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法にも関する。
【００５３】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、本明細書では、包括的に、“この発明の新規化合物”及び“この発明の活性化合物”としても言及される。
この発明は、治療有効量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
【００５４】
この発明は、医薬組成物であって、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であり、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
【００５５】
この発明のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、主要抑うつ症、偶発性抑うつ症、再発性抑うつ症、小児虐待誘発抑うつ症、分娩後抑うつ症、気分変調、循環病、及び双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００５６】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、精神分裂症、分裂情動障害、妄想障害、物質誘発精神障害、短期間精神障害、分配精神障害、一般的な医学的状態に起因する精神障害、及び分裂症様障害から選択される上記方法に関する。
【００５７】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、自閉症、普及性発育障害（pervasive development disorder）、及び注意欠乏過剰反応障害から選択される上記方法に関する。
【００５８】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、広汎性不安症；パニック障害；強迫障害；トラウマ後ストレス障害；並びに、社会恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００５９】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せんから選択される上記方法に関する。
【００６０】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなどから選択される上記方法に関する。
【００６１】
この発明の別のより具体的な態様は、式Ｉの化合物が、上記方法のいずれかで言及された障害及び状態から選択される１又はそれを越える組合わさった障害又は状態の治療のためにヒトに投与される上記方法に関する。
【００６２】
抑うつ症、不安症、精神分裂症、又はこの発明の方法及び医薬組成物の説明において上で言及された他の障害又は状態のいずれかの治療のために、この発明の新規化合物は、１又はそれを越える他の抗抑うつ剤又は抗不安剤と一緒に使用されることができる。この発明の活性化合物と一緒に使用されることができるクラスの抗抑うつ剤の例には、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ＮＫ−１レセプターアンタゴニスト、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレノレセプターアンタゴニスト、及び非典型的抗抑うつ剤が含まれる。適するノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、三環性３級アミン及び三環性２級アミンが含まれる。適する三環性３級アミン及び三環性２級アミンには、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、ドチエピン、ブトリピリン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、デシプラミン、及びマプロチリンが含まれる。適する選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリンが含まれる。モノアミンオキシダーゼ阻害剤の例には、イソカルボキサジド、フェネルジン、及びトラニルシクロプラミンが含まれる。適するモノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤には、モクロベミドが含まれる。本発明で使用するのに適するセロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤には、ベンラファキシンが含まれる。適するＣＲＦアンタゴニストには、ＷＯ９４／１３６４３、ＷＯ９４／１３６４４、ＷＯ９４／１３６６１、ＷＯ９４／１３６７６及びＷＯ９４／１３６７７に記載された化合物が含まれる。適する非典型的抗抑うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン、及びビロキサジンが含まれる。適するＮＫ−１レセプターアンタゴニストには、ＷＯ０１／７７１００で言及されたものが含まれる。
【００６３】
この発明の活性化合物と組み合わせて使用されることができる適するクラスの抗不安剤には、ベンゾジアゼピン類及びセロトニンＩＡ（５−ＨＴIA）アゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴIA部分的アゴニスト、及びコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。適するベンゾジアゼピン類には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパテ、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、及びプラゼパムが含まれる。適する５−ＨＴIAレセプターアゴニスト又はアンタゴニストには、ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロン、及びイプサピロンが含まれる。
【００６４】
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、
(a) 式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩；及び
(b) 抗抑うつ剤又は抗不安剤又は薬学的に許容できるその塩である別の薬学的に活性な化合物
を投与することを含んでなり、
該活性化合物 (a) 及び (b) が、該組合せ物をそのような障害又は状態を治療するのに有効であるようにする量で存在する方法にも関する。
【００６５】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、主要抑うつ症、偶発性抑うつ症、再発性抑うつ症、小児虐待誘発抑うつ症、分娩後抑うつ症、気分変調、循環病、及び双極性障害から選択される上記方法に関する。
【００６６】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、精神分裂症、分裂情動障害、妄想障害、物質誘発精神障害、短期間精神障害、分配精神障害、一般的な医学的状態に起因する精神障害、及び分裂症様障害から選択される上記方法に関する。
【００６７】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、自閉症、普及性発育障害、及び注意欠乏過剰反応障害から選択される上記方法に関する。
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、広汎性不安症；パニック障害；強迫障害；トラウマ後ストレス障害；並びに、社会恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される上記方法に関する。
【００６８】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せんから選択される上記方法に関する。
【００６９】
この発明の別のより具体的な態様は、治療されるべき障害又は状態が、錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなどから選択される上記方法に関する。
【００７０】
この発明の別のより具体的な態様は、式Ｉの化合物と追加の抗抑うつ剤又は抗不安剤が、上記方法のいずれかで言及された障害及び状態から選択される１又はそれを越える組合わさった障害又は状態の治療のためにヒトに投与される上記方法に関する。
【００７１】
この発明は、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であって、
(a) 式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩；
(b) 抗抑うつ剤又は抗不安剤又は薬学的に許容できるその塩である別の薬学的に活性な化合物；及び
(c) 薬学的に許容できる担体
を含んでなり、
該活性剤 (a) 及び (b) が、該組成物をそのような障害又は状態を治療するのに有効であるようにする量で存在する医薬組成物にも関する。
【発明の詳細な説明】
【００７２】
本発明の式Ｉの化合物は、以下の反応スキームに記載した通りに調製されることができる。他に示されなければ、以下の反応スキーム及び説明におけるＡｒ、Ａ及びＲ1〜Ｒ8は、上で定義した通りである。
【００７３】
【化１７】
【００７４】
スキーム１は、Ａが、エチレン、プロピレン又はブチレンであり、Ｒ4及びＲ5が、Ｒ7及びＲ8で末端置換されたオレフィンを形成し、その際、Ｒ7及びＲ8がメチルであるところの式Ｉの化合物（以下、式ＩＡの化合物という）、及び、Ａが、エチレン、プロピレン又はブチレンであり、Ｒ4及びＲ5が、２,２−ジメチルスピロシクロプロピル基を形成する式Ｉの化合物（以下、式ＩＢの化合物という）の合成を例示する。スキーム１を見ると、式ＩＩを有するオキシインドールが、式IIIのアリールピペラジニル化合物及びアセトンと組合わさって、対応する式ＩＡの化合物を生成する。この反応は、典型的には、塩基の存在下、アセトニトリル、水、又は低級アルコールなどの極性溶媒中で行われる。好ましくは、この反応は、アセトンと水の２：１混合液中で行われる。適する塩基には、炭酸ナトリウム及びカリウム、及びナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれ、炭酸カリウムが好ましい。この反応を触媒量のヨウ化カリウムの存在下で行うのも好ましい。反応温度は、約３０〜約５０℃であり、好ましくは約３０〜１００℃である。典型的には、この反応は、それが完結するまで約２時間〜約３日間行われる。生成物は、析出又は抽出により単離されることができる。
【００７５】
また、アセトンとの縮合は、分離した工程として行われてもよい。これは、まず、式ＩＩの化合物を式IIIの化合物と上記のような極性溶媒中で反応させて、Ｒ4及びＲ5が水素であることを除けば式ＩＡの化合物と同一である式ＩＡ−ａを有する中間体を生成させ、次いで、この式ＩＡ−ａの化合物をそのままで又は単離してから上記のような塩基の存在下でアセトンと上記のような極性溶媒中で反応させることにより行うことができる。両方の反応は、典型的には、約３０〜約１５０℃、好ましくは約３０〜１００℃の温度で反応が完結するまで約２時間〜約３日間行われる。
【００７６】
Ｒ7及びＲ8の一方又は両方がメチルより他のものである式ＩＡの化合物は、アセトンが式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8を有する適切なケトンと置き換えられることを除いては、上記の操作と類似の操作を使用して形成されることができる。
【００７７】
式ＩＢの化合物は、次のやり方で調製されることができる。式ＩＡの対応するオレフィンが、ジメチルスルホキソニウム・メチリドと、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適する乾燥極性溶媒中、約−１０〜約９０℃、好ましくは約２５℃で、約１〜２４時間反応が終わるまで処理される。この反応は、好ましくは不活性雰囲気下で行われる。次いで、生成物が抽出により単離されることができ、必要なら、カラムクロマトグラフィー、再結晶又は塩形成により精製されることができる。
【００７８】
上の反応で使用されるジメチルスルホキソニウム・メチリドは、乾燥ＤＭＦ又は乾燥ＤＭＳＯなどの適する極性溶媒中での、ヨウ化又は塩化トリメチルスルホキソニウムの強塩基との反応から生成させることができる。塩基は、好ましくは固体形態であるが、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウム、又は水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムが適している。この生成は、約−１０〜約９０℃、好ましくは約２５℃で行われる。好ましくは、不活性雰囲気下で行われる。ジメチルスルホキソニウム・メチリドの生成に臭化テトラブチル−ｎ−アンモニウムなどの相間移動触媒を使用するのが可能である。
【００７９】
式ＩＩの化合物は、J. Med. Chem., 1991, 34, 1860-1866、J. Med. Chem., 1996, 39, 143-148、及び米国特許第４,４１１,９０１号に記載された通りに調製されることができる。これら文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ｎが１であり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、そしてＲ1がメチルである式ＩＩの化合物の合成がスキーム１ａに記載される。
【００８０】
【化１８】
【００８１】
スキーム１ａを見ると、式Ｘの化合物（オキシインドール）が、実験例の製造例１に詳しく記載されている通り、水、水酸化ナトリウム及びジメチル硫酸と反応させられて、式ＸＩのメチル化誘導体を生成する。次いで、式ＸＩの化合物は、製造例２に詳しく記載されている通り、塩化クロロアセチル、二硫化炭素及び無水塩化アルミニウムと反応させられて、式XIIの化合物を生成する。製造例３に記載された通りの式XIIの化合物と水素化トリエチルケイ素とのトリフルオロ酢酸中での反応で式ＩＩの化合物が生成する。
【００８２】
スキーム２は、Ａが−(ＣＨ2)nＣ(＝Ｏ)−、−(ＣＨ2)nＣＨ(ＯＨ)−又は−(ＣＨ2)nＣＨ(ＮＨＲ)−である式Ｉの化合物の合成を例示する。これら化合物を、これ以降、それぞれ、式ＩＣ、ＩＥ及びＩＤの化合物と言う。
【００８３】
【化１９】
【００８４】
スキーム２を見ると、式ＩＩのクロロケトンが、式IIIのアリールピペラジニル化合物と組合わさって、式ＩＣの対応する化合物が生成する。この反応は、典型的には、塩基の存在下、アルコール、水又はアセトニトリルなどの極性溶媒と式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8のケトン中で行われる。好ましくは、この反応は、式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8と水の２：１混合液中で行われる。適する塩基には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びカリウムｔ−ブトキシドが含まれ、炭酸カリウムが好ましい。この反応を触媒量のヨウ化カリウムの存在下で行うのも好ましい。反応温度は、約３０〜約１５０℃であり、好ましくは約３０〜１００℃である。典型的には、この反応は、それが完結するまで約２時間〜約３日間行われる。生成物は、析出又は抽出により単離されることができる。必要なら、シリカゲルを使用して適する溶媒又は溶媒混合液で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
【００８５】
また、式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8の適切なケトンとの縮合は、スキーム１で例示した反応の説明に記載した通り、第２工程として行われてもよい。
次いで、式ＩＣの化合物は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元条件に付され、リンカー鎖中のケトンがアルコールに還元されて式ＩＥの対応する化合物を形成する。これら反応は、典型的には、アルコールや、ＴＨＦなどのエーテルのような適する溶媒中で、約０〜約８０℃、好ましくは約０〜２５℃の温度で行われる。この反応は、概して、反応が完結するまで約５分間〜約２日間行われる。得られる式ＩＥの化合物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶又は塩形成により精製されることができる。
【００８６】
式ＩＤの化合物は、式ＩＣの対応する化合物を、当業者に周知の方法を用いて、還元的アミノ化条件に付することにより得られることができる。典型的には、これは、式ＩＣの化合物を適切なアミンで処理して中間体イミンを生成させ、そのイミンをそのままか又は単離してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、別の適する水素化物還元剤などの適切な還元剤で、又はラネーニッケル若しくは白金担持活性炭若しくはパラジウム担持活性炭若しくはパラジウムなどの適切な金属触媒での当業者に周知の方法を使用する水素化により、還元することを包含する。反応温度は、約−１０〜約１００℃、好ましくは約０〜約５０℃であることができる。適する溶媒には、エーテル類（例えば、エチルエーテル）、低級アルカノール類、及び水が含まれる。得られる式ＩＤの化合物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶又は塩形成により精製されることができる。
【００８７】
Ｒ4及びＲ5が置換若しくは未置換スピロ環を形成する式ＩＣ、ＩＤ及びＩＥの化合物は、式ＩＢの化合物を式ＩＡの対応する化合物から形成するために上記した操作を使用して、Ｒ4及びＲ5がオレフィンを形成する上に描かれた式ＩＣ、ＩＤ及びＩＥに対応する化合物から生成されることができる。
【００８８】
スキーム３は、Ａが−(ＣＨ2)nＮＨ−である式Ｉの化合物の合成を例示する。これら化合物を、これ以降、式ＩＦの化合物と言う。
【００８９】
【化２０】
【００９０】
スキーム３を見ると、式ＩＶの化合物が、硫酸中の硝酸若しくは無水トリフルオロ酢酸中の硝酸アンモニウムのような標準的条件下、約０〜約８０℃、好ましくは約２０〜約５０℃の温度でニトロ化されて、式Ｖの対応する化合物を与える。次いで、そのニトロ基が、典型的には、ラネーニッケル触媒若しくは他の適切な金属触媒（例えば、パラジウム担持活性炭又は白金担持活性炭）の存在下、約１〜約５気圧の水素圧下、エーテル（例えば、エチルエーテル）、低級アルカノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はそれら溶媒の２又はそれを越える混合液（例えば、ＴＨＦとメタノール）などの溶媒中での、当業者に周知の方法を用いる水素化により還元されて、式ＶＩの対応する化合物を与える。次いで、このアミンは、エーテル、低級アルカノール、又はＴＨＦなどの適する非プロトン性溶媒中、炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で、適切なクロロブロモアルカンでアルキル化されて、式VIIの化合物を与える。このアルキル化は、典型的には、約−１０〜１００℃、好ましくは約０〜５０℃の温度で行われる。構造VIIを有する化合物の、式IIIのアリールピペラジニル化合物及び式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8の適切なケトンとの、式ＩＣの化合物の生成のために上記した反応条件下での反応で、式ＩＦの対応する化合物が生成する。
【００９１】
Ｒ4及びＲ5が置換若しくは未置換スピロ環を形成する式ＩＦの化合物は、式ＩＢの化合物を式ＩＡの対応する化合物から形成するために上記した操作を使用して、Ｒ4及びＲ5がオレフィンを形成する上に描かれた式ＩＦの対応する化合物から生成されることができる。
【００９２】
スキーム４は、Ａが−(ＣＨ2)nＯ−である式Ｉの化合物の合成を例示する。
【００９３】
【化２１】
【００９４】
スキーム４を見ると、式ＶＩのアニリンが、好ましくは水溶液中で亜硝酸で処理するか又はアルキル亜硝酸で処理することにより生成する中間体アリールジアゾニウムイオンを形成させてから加水分解することにより、式VIIIの対応するフェノールに転化されることができる。次いで、このフェノールは、エーテル、ＴＨＦ、又は低級アルカノールなどの適する非プロトン性溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの適する塩基の存在下で、適切なブロモクロロアルカンでアルキル化されて、式ＩＸの対応する化合物を与える。式の化合物の、式IIIのアリールピペラジニル化合物及び式Ｒ7Ｃ(＝Ｏ)Ｒ8の適切なケトンとの、式ＩＣの化合物の生成のために上記した反応条件下での反応で、式ＩＧの対応する化合物が生成する。
【００９５】
Ｒ4及びＲ5が置換若しくは未置換スピロ環を形成する式ＩＧの化合物は、式ＩＢの化合物を式ＩＡの対応する化合物から形成するために上記した操作を使用して、Ｒ4及びＲ5がオレフィンを形成する上に描かれた式ＩＧの対応する化合物から生成されることができる。
【００９６】
式Ｉの他の化合物の調製、及び前述の実験部分に具体的に記載されなかったところの、それら合成に使用される中間体の調製は、上記の反応の組合せを使用して達成されることができ、当業者には明らかであろう。
【００９７】
上で説明若しくは例示した各々の反応では、特に示されない限り圧力は重要ではない。約０.５〜約５気圧の圧力が概して許容でき、周囲圧力、即ち、約１気圧が好都合なものとして好ましい。
【００９８】
式Ｉの化合物及び上記反応スキームに示された中間体は、再結晶又はクロマトグラフィー分離などの慣用的な操作により単離されそして精製されることができる。
式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩は、哺乳動物に、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、及び注入技術など）、直腸内、舌下又は鼻内経路で投与されることができる。一般に、これら化合物は、約３〜約６０ｍｇ／日の用量で一回若しくは数回（即ち、１〜４回／日）に分けて最も望ましく投与される。とはいえ、治療される患者の種、体重及び状態並びに前記医薬品への個々の患者の反応に依存して、並びに選ばれる医薬製剤のタイプやそのような投与が行われる期間及び間隔に依存して、バラツキが必ずあるものである。しかしながら、約２５〜約１００ｍｇ／日の範囲の用量レベルが最も望ましく用いられる。幾つかの場合には、今挙げた範囲の下限を下回る用量レベルでも十分であり得、また、別の場合には、有害な副作用が起こらないならより多くの用量も、そのような高い用量レベルが一日を通して投与されるために最初は少ない複数回に分けられるのであれば、用いられ得る。
【００９９】
本発明の化合物は、上に示したいずれかの経路により単独で又は薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒に投与され、そして、そのような投与は、一回又は複数回で行われることができる。より特定的には、この発明の新規な治療剤は、多種多様な異なる投与形態で投与されることができる、即ち、それらは、種々の薬学的に許容できる不活性担体と、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディ、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、水性懸濁液剤、注射溶液剤、エリキシル剤、シロップ剤等の形態に組み合わせられてもよい。そのような担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌水性媒質及び種々の無毒有機溶媒等が含まれる。更には、経口医薬組成物は、適当に甘味及び／又は風味が付与されてもよい。一般に、この発明の新規な化合物の薬学的に許容できる担体への重量比は、約１：６〜約２：１、好ましくは約１：４〜約１：１であろう。
【０１００】
経口投与のためには、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、及びグリセリンなどの種々の賦形剤を含有する錠剤が、スターチ（及び、好ましくは、コーン、ポテト又はタピオカスターチ）、アルギン酸及び一定の複合ケイ酸塩などの崩壊剤を伴って、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒結合剤と一緒に、用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑剤が錠剤化目的に非常に有用であることが多い。類似のタイプの固体組成物も、ゼラチンカプセル内の充填剤として用いられ得る。この関連で好ましい材料には、ラクトース又は乳糖並びに高分子量のポリエチレングリコールも含まれる。水性懸濁液剤及び／又はエリキシル剤が経口投与のために望まれるときは、その活性成分は、種々の甘味料又は風味付与剤、着色剤又は染料、及び望まれるなら乳化剤及び／又は懸濁剤とも、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、及びそれらの種々の組合せなどの希釈剤と一緒に、組み合わせられることができる。
【０１０１】
非経口投与のためには、本発明の化合物のごま油又はピーナッツ油又は水性プロピレングリコール中の溶液が用いられ得る。水溶液は、必要なら緩衝化されるべきであり（好ましくは８より大きなｐＨ）、液体希釈剤がまず等張性にされる。これら水溶液剤は、静脈内注射目的に適する。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的に適する。これら全ての溶液剤の無菌条件下での製剤は、当業者に周知である標準的薬学技術により容易に達成される。
【０１０２】
この発明は、不安症、抑うつ症、精神分裂症及び本発明の方法の説明において言及された他の障害を治療する方法であって、この発明の新規化合物と上で言及された１又はそれを越える他の活性剤（例えば、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、三環性抗抑うつ剤、５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニスト、又はセロトニン再取り込み阻害剤）が同じ医薬組成物の一部として一緒に投与される方法、並びに、そのような活性剤が組合せ療法の恩恵を得るようにデザインされた適切な投与処方の一部として別々に投与される方法に関する。その適切な投与処方、投与される活性剤の各回の量、及び各活性剤の投与間の特定の間隔は、治療される対象、投与される特定の活性剤、及び治療される特定の障害又は状態の性質と重さに依存するであろう。一般に、この発明の新規化合物は、単独の活性剤として又は別の活性剤と組み合わせて使用されるときは、成人に一回又は複数回で約３〜約３００ｍｇ／日の量で、好ましくは約２５〜約１００ｍｇ／日の量で投与されるであろう。そのような化合物は、６回／日までの処方で、好ましくは１〜４回／日、特に２回／日、最も好ましくは１回／日の処方で投与されることができる。にも拘らず、治療される動物の種及び前記医薬品への個々の反応に依存して、並びに選ばれる医薬製剤のタイプやそのような投与が行われる期間及び間隔に依存して、バラツキがあってもよい。幾つかの場合には、先に挙げた範囲の下限を下回る用量レベルでも十分であり得、また、別の場合には、有害な副作用が起こらないならより多くの用量も、そのような多い用量が一日を通して投与されるために最初は少ない複数回に分けられるのであれば、用いられ得る。
【０１０３】
５ＨＴ再取り込み阻害剤、好ましくはセルトラリン、のこの発明の組合せ方法及び組成物における提案される日量は、上で言及された状態の治療のための平均的成人への経口、非経口又は舌下投与について、単位用量当たり約０.１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２００ｍｇの５ＨＴ再取り込み阻害剤であり、例えば、１〜４回／日で投与されてもよい。５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストのこの発明の組合せ方法及び組成物における提案される日量は、上で言及された状態の治療のための平均的成人への経口、非経口、直腸内又は舌下投与について、単位用量当たり約０.０１〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０.１〜約２００ｍｇの５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストであり、例えば、１〜４回／日で投与されてもよい。
【０１０４】
鼻内投与又は吸入による投与のためには、本発明の新規化合物は、慣用的には、患者により押上げ若しくはポンプ上げされるポンプ式噴霧容器からの溶液剤若しくは懸濁液剤の形態で、又は、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適するガスを使用して与えられる、加圧容器若しくはネブライザーからのエアゾール噴霧物として送り込まれる。加圧エアゾールの場合、服用単位は、計量された量を送り込むためのバルブを備えることにより決められることができる。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。吸入器又は注入器で使用するためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンから作られる）は、本発明の化合物とラクトース又はスターチなどの適する粉末ベースとの粉末ミックスを含有するように配合されることができる。平均的成人における上で言及された状態の治療のためのこの発明の活性化合物の配合は、好ましくは、各々の計量された用量の又は“一吹き”のエアゾールが２０〜１０００μｇの活性化合物を含有するように調整される。エアゾールでの総日量は、１００μｇ〜１０ｍｇとなろう。投与は一日に数回、例えば、２、３、４又は８回で、例えば、各回では１、２又は３用量であることができる。
【０１０５】
実施例の全ての標題化合物が試験され、各々のそのような化合物の少なくとも１種の立体異性体が、０.１μｍの濃度での阻害率パーセントとして測定されたときに、１４％から１００％までのＤ２レセプターについての結合親和性を示した。各々のそのような化合物の少なくとも１種の立体異性体が、０.１μｍの濃度での阻害率パーセントとして測定されたときに、８０％から１００％までの５ＨＴ２レセプターについての結合親和性を示した。
【０１０６】
この発明の化合物のドーパミンＤ２及びセロトニン２Ａ（５ＨＴ２Ａ）レセプターに結合する能力は、慣用的な放射性リガンドレセプター結合アッセイを使用して測定されることができる。全てのレセプターは、細胞株において及び以下に概略が示される操作を使用してその細胞株からの膜試料で行われる実験において異形で発現され得る。ＩＣ50濃度が、特異的結合における濃度依存的減少の非線形回帰により決定されることができる。Cheng-Prussoff の式が、そのＩＣ50をＫｉ濃度に変換するために使用されることができる。
【０１０７】
ドーパミンＤ２レセプター結合：
ＣＨＯ−ｈＤ２Ｌ細胞からの膜試料への［3Ｈ］スピペロン結合が、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ2及び１％ＤＭＳＯを含有するｐＨ７.４の２５０μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl緩衝液中で行われる。（添加順に）試験化合物、０.４ｎＭ［3Ｈ］スピペロン、及び約１２μｇのタンパク質を含有する２重のサンプルが室温で１２０分間インキュベートされる。結合した放射性リガンドが、予め０.３％ポリエチレンイミンで処理された Whatman GF/B ガラス繊維フィルターを通して減圧下急速濾過により分離される。そのフィルター上に残った放射能が、液体シンチレーション分光光度計により測定される。
【０１０８】
実施例１〜１４の標題化合物が上記アッセイを使用して試験され、１ｍＭのハロペリドールの存在下で測定された特異的結合は９５％であった。実施例１〜１４の全ての化合物が１ｕＭ未満か又はそれに等しいＫｉ値を示した。実施例１の標題化合物は１４.７ｎＭのＫｉを示した。実施例５の標題化合物は１.３ｎＭのＫｉを示した。実施例４の標題化合物は４９.４ｎＭのＫｉを示した。
【０１０９】
セロトニン２Ａ結合：
スイス−ｈ５ＨＴ２Ａ細胞膜への［3Ｈ］ケタンセリン結合が、ｐＨ７.４の２５０μｌの５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣl緩衝液中で行われる。（添加順に）試験化合物、１.０ｎＭ［3Ｈ］ケタンセリン、及び約７５μｇのタンパク質を含有する２重のサンプルが室温で１２０分間インキュベートされる。結合した放射性リガンドが、予め０.３％ポリエチレンイミンで処理された Whatman GF/B ガラス繊維フィルターを通して減圧下急速濾過により分離される。そのフィルター上に残った放射能が、液体シンチレーション分光光度計により測定される。
【０１１０】
実施例１〜１４の標題化合物が上記アッセイを使用して試験され、１ｍＭのケタンセリンの存在下で測定された特異的結合は９０％であった。実施例１〜１４の全ての標題化合物が１ｕＭ未満か又はそれに等しいＫｉ値を示した。実施例５の標題化合物は８.４ｎＭのＫｉを示した。実施例１４の標題化合物は７.４５ｎＭのＫｉを示した。実施例１の標題化合物は０.７５ｎＭのＫｉを示した。
【０１１１】
次の実施例は、本発明の化合物の製造例を例示する。融点は補正されていない。ＮＭＲデータはｐｐｍで示され、サンプル溶媒からの重水素ロックシグナルを対照とする。
【実施例】
【０１１２】
製造例１
１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン
５Ｌの４頸フラスコ（機械的攪拌器、冷却管及びＮ2導入管を装備）に、２Ｌの水と５０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）（２.５２ｍｏｌ、２０１.６ｇ、２.２５当量）が仕込まれた後、オキシインドール（１.１２ｍｏｌ、１５０ｇ、１当量）が仕込まれ、そして、その反応混合液が４０℃に加熱された。ジメチル硫酸（１.６８ｍｏｌ、２１１.７ｇ（１５９ｍＬ）、１.５当量）がシリンジでゆっくり加えられた。その添加で温度が５３℃に上昇する僅かな発熱があった。添加が完了した時点で、その反応混合液は１００℃に加熱されて１５分間維持された。その反応混合液は６０℃まで冷却され、そして第２部のジメチル硫酸（０.４７６ｍｏｌ，６０ｇ（４５ｍＬ），０.４２５当量）が加えられた。その反応混合液は１００℃に加熱されて１５分間維持された。ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ），１：１）でメチル化が本質的に完結したことが示された。反応混合液は５０℃に冷却され、そのｐＨが濃ＨＣｌで７に調節された。その反応混合液に種晶が入れられ、室温まで冷却され、そして一晩放置された。固体が集められ、水で洗浄され（×４）、そして４０℃で一晩減圧乾燥され、１１０.７ｇ（６７％）の１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを桃色固体として与えた。ｍｐ８４〜８６℃。
【０１１３】
製造例２
５−（２−クロロアセチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン
５Ｌの４頸フラスコ（機械的攪拌器、冷却管、Ｎ2導入管及び捕捉用ＮａＯＨ溶液を装備）に、二硫化炭素（ＣＳ2）（１.５Ｌ）、無水塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ3）（２.７ｍｏｌ，３５９ｇ，６当量）及び塩化クロロアセチル（０.５８５ｍｏｌ，６６.１ｇ（４６.６ｍＬ），１.３当量）が逐次的に仕込まれた。１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（０.４５ｍｏｌ，６６.２ｇ，１当量）が１時間かけて少しずつ添加され；その添加は２０℃から３１℃への温度上昇を伴って行なわれた。１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンの添加が完了した後、その反応混合液が０.７５時間攪拌され、その時点で反応混合液の攪拌が不能になった。その反応混合液は３.５時間還流されてから室温まで冷却された。二硫化炭素（ＣＳ2）がデカンテーションされ、残渣が氷水浴中で冷却された。その反応混合液は、氷と水の非常にゆっくりした添加により反応が止められた。得られた黄褐色懸濁液が室温で一晩攪拌された。固体が集められ、水で洗浄され（×４）、フィルター上で１５分間乾燥された後フードの中で一晩乾燥された。その生成物は５０℃の減圧オーブン中で更に２４時間乾燥され；その生成物は粉砕されて７０℃の減圧オーブン中で更に３時間乾燥され、９１.６ｇ（９１％）のサーモン色固体の５−（２−クロロアセチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを与えた。ｍｐ１９７〜２００℃。
【０１１４】
製造例３
５−（２−クロロエチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン
５Ｌの４頸フラスコ（機械的攪拌器、冷却管及びＮ2導入管を装備）に、５−（２−クロロアセチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オン（０.６７３ｍｏｌ，１５０ｇ，１当量）及びＴＦＡ（６.７３ｍｏｌ，７６７ｇ（５１８ｍＬ），１０当量）が加えられ、８℃まで冷却された。Ｅｔ3ＳｉＨ（１.５８ｍｏｌ，１７９.６ｇ（２４７ｍＬ）２.３当量）が０.５時間かけてゆっくり加えられ、断続的冷却と添加速度の調節により１６〜１８℃の温度が維持された。添加が完了した時点で、その暗褐色反応液が３０分間かけて４２℃まで発熱した。反応温度を４１〜４２℃に維持するために僅かに冷却した。２０分後に温度がゆっくり下がり始め、１.７５時間で室温に到達した。その反応液は２.５Ｌの冷水中に注がれ、その水性／油性混合液に種晶が入れられ、一晩攪拌したままにした。固体が集められ、水（×３）とヘプタン（×２）で洗浄された。生成物はフィルター上で１時間乾燥された後に４５℃の減圧オーブン中で一晩乾燥され、１３２.６ｇ（９４％）の５−（２−クロロエチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロインドール−２−オンを淡褐色固体として与えた。ｍｐ１３６℃。
【０１１５】
製造例４
５−（３−クロロ−プロピオニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
塩化アルミニウム（２０.０２７ｇ，１５０.２ｍｍｏｌ）が二硫化炭素（１００ｍｌ）中に懸濁された。これに、塩化３−クロロプロピオニル（４.６６ｍｌ，４８.８１ｍｍｏｌ）が加えられた。１０分後、１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５.０ｇ，３７.５５ｍｍｏｌ）がこの反応液にゆっくり加えられた。その混合液は、還流されて３時間攪拌された。冷却した後、二硫化炭素がデカンテーションされ、そして反応フラスコが氷浴中で冷却された。全ての塩化アルミニウムが反応して析出物が形成されるまで、氷と水がゆっくり加えられた。一晩攪拌された。析出物が濾取され十分な水で洗浄された。得られた固体の５−（３−クロロ−プロピオニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンが減圧乾燥されて８.２４ｇを与えた。収率９８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２２４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１６】
製造例５
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピオニル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（８.２４ｇ，３６.９４ｍｍｏｌ）がトリフルオロ酢酸（２８.４６ｍｌ，３９６.４ｍｍｏｌ）中に溶解された。トリエチルシラン（１３.５７ｍｌ，８４.９６ｍｍｏｌ）がその混合液にゆっくり加えられて一晩攪拌された。氷水／ヘキサン（１０：１）混合液がその反応液に加えられて１時間激しく攪拌された。得られた析出物が濾取され、水で洗浄されそして減圧乾燥されて、５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを与えた。収率９４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：２１０［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１１７】
製造例６
６−クロロ−５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
標題化合物は、１,３−ジヒドロ−６−クロロ−インドール−２−オンで出発して、製造例４に記載したものと類似の方法を使用して製造されることができる。
【０１１８】
製造例７
３−ピペラジン−１−イル−１,２−ベンズイソキサゾール
２リッター反応器に、クロロ−オキサゾール化合物（９５ｇ，０.６１９）、ピペラジン（２３６ｇ，２.７４ｍ）及びアセトニトリル（５００ｍＬ）が仕込まれた。その反応器は栓をされ、攪拌されそして１３０℃の内温までゆっくり温められてから、その温度で５時間維持された。その反応器は、冷却され、通気され、そして水でリンスされた。その反応液は、常法で処理されて生成物を与えた。
【０１１９】
製造例８
３−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
３−クロロインダゾール（１５.７２ｇ，０.１０３ｍｏｌ）及びピペラジン（４６.０ｇ，０.５３４ｍｏｌ）の無溶媒混合物が、ステンレススチール製の栓をされた容器中で２５０℃で１４時間加熱される。室温まで冷却すると、種々の残渣が１.０Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液と塩化メチレンの間に分配される。その有機層が硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして、その濾液がジオキサン中の４Ｎ塩酸（ＨＣｌ）で処理され、生成物の析出物がガム状残渣としてもたらされる。これを水中に吸収して副生成物を析出させ、その濾液を濃縮して標題化合物を与える。１９.０３ｇ（７７％）ＭＳ（ＡＰＣＩ），ｍ＋１＝２０３；ｍ−１＝２０１。
【０１２０】
実施例１
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（２−クロロ−エチル）−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１０.００ｇ，４７.８３ｍｍｏｌ）、及びベンズ［ｄ］−イソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（２０.９８ｇ，９５.６６ｍｍｏｌ）が乾燥品としてフラスコ中に加えられた。これは、アセトン／水の１：１混合液（１５０ｍｌ）中に懸濁された。次いで、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（２６.４８ｇ，１９１.３２ｍｍｏｌ）がこの混合液に加えられてから、触媒量のヨウ化カリウムが加えられた。この混合液は１００℃で２日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、標題化合物を純粋な黄色固体としてもたらした。収率７９％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２１】
実施例２
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（２−クロロ−エチル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ，１０.２５ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（４.５ｇ，２０.５ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（６０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（５.６６ｇ，４１.００ｍｍｏｌ）が加えられてから、触媒量のヨウ化カリウムが加えられた。この混合液は１００℃で１.５日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、純粋な黄色固体として、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをたらした。収率５６％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２２】
実施例３
５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ，９.５３ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（４.１８ｇ，１９.０８ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（４０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（５.２７ｇ，３８.１６ｍｍｏｌ）が加えられ、そしてその混合液は１００℃で２日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、純粋な黄色固体５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率５６％；ＭＳ（ＡＰＳＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２３】
実施例４
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０.２００ｇ，０.９５４ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（０.３８８ｇ，１.９０８ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（２０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（０.５２６ｇ，３.８１６ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で２日間還流された。固体析出物が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄された。これは、純粋な黄色固体５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率１４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２４】
実施例５
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−（２−クロロ−エチル）−ｌ,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.００ｇ，４.３４ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（１.９０ｇ，８.６９ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（５０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（２.３９ｇ，１７.３６ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。固体析出物が濾取されて洗浄されたが生成物ではなかった。濾液がＥｔＯＡｃで抽出され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物は、ＭＰＬＣ酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で精製されて、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを与えた。収率３％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２５】
実施例６
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
塩酸ジプラシドン（５.００ｇ，１２.１４ｍｍｏｌ）（米国特許第５２０６３６６号）が、アセトン／水の１：１混合液（６０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（４.２０ｇ，３０.２７ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。生成物は、殆ど生成しなかった。更に２.５当量の炭酸カリウム（４.１８，３０.３５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応は一晩で完結した。桃色固体が濾取されて水とアセトニトリルで洗浄され、純粋な生成物５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを与えた。収率８５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２６】
実施例７
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
６−クロロ−５−（２−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.００ｇ，４.０９ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（１.７９ｇ，８.１９ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（５０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（２.２６ｇ，１６.３８ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。濾液がＥｔＯＡｃ中に吸収され、水、飽和ＮａＣｌで３回洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。ＭＰＬＣ（４：１）酢酸エチル／ヘキサン（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で、９０％純度の固体がもたらされた。これは、アセトニトリルで数回洗浄されて、純粋な生成物５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンを生成した。収率２２％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２７】
実施例８
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル]−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−エチル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.０ｇ，４.９ｍｍｏｌ）及び１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル（１.０ｇ，４.９ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（４０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（１.６９ｇ，１２.２５ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で１日間還流された。固体析出物が濾取されて洗浄されたが捨てられた。濾液がＥｔＯＡで抽出され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。この固体は、アセトニトリルで洗浄されて、純粋な生成物５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率２％；ＭＳ（ＡＰＳＩ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２８】
実施例９
５−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン
５−（３−クロロ−プロピル）−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２.０ｇ，９.５３ｍｍｏｌ）及びピペリジナール−インダゾール（１.９３ｇ，９.５４ｍｍｏｌ）が、アセトン／水の１：１混合液（６０ｍｌ）中に懸濁された。これに、〜３２５メッシュの炭酸カリウム（３.２９ｇ，２３.８５ｍｍｏｌ）が加えられた。この混合液は１００℃で３日間還流された。残渣がＥｔＯＡｃ中に吸収された。有機層が、水、飽和ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物が、ＭＰＬＣ（４／１）ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、（９８／２）ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで精製され、最後にＭｅＯＨがさっと流されて、９０％純度の化合物をもたらした。その固体は、十分な量のアセトニトリルで洗浄されて、生成物５−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オンをもたらした。収率４％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１２９】
実施例１０
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−１’,２,２−トリメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.７６１ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、窒素（Ｎ2）雰囲気下攪拌された。この懸濁液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）［６０％分散物］（０.１３８ｇ，３.４６ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。０℃まで冷却した後、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.００ｇ，２.３１ｍｍｏｌ，実施例１）が、無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は室温まで温められて一晩攪拌された。その反応液がＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物が、ＭＰＬＣ（４／１酢酸エチル／ヘキサン）で精製された。収率６４％でスピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル]−１’,２,２−トリメチル−；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３０】
実施例１１
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル｝エチル］−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.７９０ｇ，３.５９ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、Ｎ2(常圧)気流下攪拌された。この懸濁液に、ＮａＨ［６０％分散物］（０.１４３６ｇ，３.５９ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。０℃で、５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３.３７ｇ，１５.３８ｍｍｏｌ，実施例２）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は室温まで温められて一晩攪拌された。その反応液がＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮されて、減圧乾燥され、スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］エチル]−２,２−ジメチル−を与えた。精製は必用ではなかった。収率７５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３１】
実施例１２
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル｝プロピル］−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.７６４ｇ，３.４７ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、窒素（Ｎ2）雰囲気下攪拌された。この懸濁液に、ＮａＨ［６０％分散物］（０.１３９ｇ，３.４７ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.０ｇ，２.３１ｍｍｏｌ，実施例３）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は一晩攪拌された。その反応液がＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）で洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮されて、減圧乾燥され、スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］プロピル]−２,２−ジメチル−を与えた。その粗生成物は、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製された。収率４５％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３２】
実施例１３
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］エチル]−６’−クロロ−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１.０８ｇ，４.９６ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、Ｎ2(常圧)気流下攪拌された。この懸濁液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）［６０％分散物］（０.２０ｇ，４.９６ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１.５０ｇ，３.３１ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は一晩攪拌された。その反応液は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で稀釈された。有機層が、十分な量の水、ＮａＣｌで洗浄され、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥され、そして濃縮された。純粋でない固体がアセトニトリル中に吸収されてよく洗浄された。その純粋でない固体は、塩化メチレン（ＣＨ2Ｃｌ2）中に吸収され、そして１時間攪拌されてから濾過された。これは、純粋な生成物スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］エチル]−６’−クロロ−２,２−ジメチル−をもたらした。収率４３％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４６７［Ｍ＋Ｈ］+。
【０１３３】
実施例１４
スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル｝プロピル］−６’−クロロ−２,２−ジメチル−
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（０.５６ｇ，２.５８ｍｍｏｌ）が、無水ＤＭＦ中で、Ｎ2雰囲気下攪拌された。この懸濁液に、ＮａＨ［６０％分散物］（０.１０ｇ，２.５８ｍｍｏｌ）が加えられ、その反応液が２０分間攪拌された。５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン（０.８０ｇ，１.７２ｍｍｏｌ，実施例７）が、無水ＤＭＦ中に懸濁されてその反応液にゆっくりピペッティングされることにより加えられた。その反応液は一晩攪拌された。その反応液はＥｔＯＡｃで稀釈された。有機層が、十分な量の水、ＮａＣｌで洗浄され、ＭｇＳＯ4で乾燥され、そして濃縮された。その粗生成物が、ＭＰＬＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製された。これは、純粋な生成物スピロ［シクロプロパン−１,３’−｛３Ｈ｝インドール］−２’（１’Ｈ）−オン，５’−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル}−１−ピペラジニル］プロピル］−６’−クロロ−２,２−ジメチル−を与えた。収率５８％；ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］+。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ａｒは、１,２−ベンズイソチアゾイル、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−オキシド、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−ジオキシド、１,２−ベンズイソキサゾイル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾロニル、フタラジニル、インドリル、インダニル、１Ｈ−インダゾイル、又は３−インダゾリルであって、その際、Ａｒは、好ましくは、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、ニトロ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０〜３の置換基より置換されていてもよく；但し、Ａｒは、該ピペラジン環にＡｒのフェニル環を介して結合することはなく；
Ａは、−(ＣＨ2)nＣＨ2−であって、その際、ｎは１〜３の整数であり、該ピペラジン窒素に隣接していないＡのＣＨ2基のうち１は酸素原子により又はＲが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＲにより置き換えられてもよく、Ａの炭素原子のうち１はオキソ、アミノ、Ｒがヒドロキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＨＲにより置換されていてもよく、そして、式Ｉの化合物における各々のＲ基は、その化合物の他のあらゆるＲ基から独立しており；
Ｒ2及びＲ3は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケノキシ、−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１又は２部位の不飽和を有する−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され、その際、前記アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール、Ｒ6がアリール、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである−Ｃ(Ｏ)Ｒ6であり、その際、該アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及びヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基のアルキル部分は１〜３のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、これら基の該アリール及びヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4及びＲ5は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により末端が置換されていてもよいオレフィンを表し；
又は、Ｒ4及びＲ5は、一緒になって３〜６の炭素原子を含有するスピロ飽和環を形成してもよく、その際、前記環は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により置換されていてもよい。
但し、Ａｒがベンズイソチアゾール−３−イルであるとき、Ａはエチレンであり、Ｒ1は水素又は未置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ2は水素、ハロ又はメチルであり、そしてＲ3は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換若しくは未置換アルキル、又は置換若しくは未置換アルコキシであり；Ｒ4及びＲ5は、スピロ（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル基でも、Ｒ7が水素でありＲ8がフェニルであるＲ7及びＲ8で末端が置換されたオレフィンでもない。）
の化合物又は薬学的に許容できるそのような化合物の塩に関する。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、Ａｒが、以下：
【化２】
から選択される置換若しくは未置換二環式環系であり、Ａが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ2(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−、又は−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−であり、Ａに結合しているオキシインドール部分が、以下：
【化３】
から選択され、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上で定義した通りであり、そして、該スピロシクロプロピル基が置換されていても未置換であってもよい化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、Ｒ4及びＲ5がスピロ２,２−ジメチルシクロプロピル環を形成している化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、Ｒ4及びＲ5が、末端がＲ7及びＲ8で置換されていてもよいオレフィンを形成している化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、以下の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩から選択される化合物：
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
｛５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸；
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−１',２,２−トリメチル
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−２,２−ジメチル−
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］プロピル］−２,２−ジメチル−
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］プロピル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、Ｒ2及びＲ3の一方又は両方が水素である化合物。
【請求項７】
医薬組成物であって、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であり、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、主要抑うつ症、偶発性抑うつ症、再発性抑うつ症、小児虐待誘発抑うつ症、分娩後抑うつ症、気分変調、循環病、及び双極性障害から選択される方法。
【請求項１０】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、精神分裂症、分裂情動障害、妄想障害、物質誘発精神障害、短期間精神障害、分配精神障害、一般的な医学的状態に起因する精神障害、及び分裂症様障害から選択される方法。
【請求項１１】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、自閉症、普及性発育障害、及び注意欠乏過剰反応障害から選択される方法。
【請求項１２】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、広汎性不安症；パニック障害；強迫障害；トラウマ後ストレス障害；並びに、社会恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される方法。
【請求項１３】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が抑うつ症を併発している精神分裂症である方法。
【請求項１４】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が不安症を併発している精神分裂症である方法。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、
(a) 請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩；及び
(b) 抗抑うつ剤又は抗不安剤又は薬学的に許容できるその塩である別の薬学的に活性な化合物
を投与することを含んでなり、
該活性剤 (a) 及び (b) が、該組合せ物をそのような障害又は状態を治療するのに有効であるようにする量で存在する方法。
【請求項１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ａｒは、１,２−ベンズイソチアゾイル、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−オキシド、１,２−ベンズイソチアゾイル−１−ジオキシド、１,２−ベンズイソキサゾイル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾロニル、フタラジニル、インドリル、インダニル、１Ｈ−インダゾイル、又は３−インダゾリルであって、その際、Ａｒは、好ましくは、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、ニトロ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される０〜３の置換基より置換されていてもよく；但し、Ａｒは、該ピペラジン環にＡｒのフェニル環を介して結合することはなく；
Ａは、−(ＣＨ2)nＣＨ2−であって、その際、ｎは１〜３の整数であり、該ピペラジン窒素に隣接していないＡのＣＨ2基のうち１は酸素原子により又はＲが（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＲにより置き換えられてもよく、Ａの炭素原子のうち１はオキソ、アミノ、Ｒがヒドロキシ又は（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルであるＮＨＲにより置換されていてもよく、そして、式Ｉの化合物における各々のＲ基は、その化合物の他のあらゆるＲ基から独立しており；
Ｒ2及びＲ3は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ2〜Ｃ6）アルケノキシ、−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、１又は２部位の不飽和を有する−Ｃ(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ6）アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ、アリール、及びヘテロアリールから独立に選択され、その際、前記アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、オキソ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ1は、水素、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、アリール、Ｒ6がアリール、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、又はアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルである−Ｃ(Ｏ)Ｒ6であり、その際、該アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル及びヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル基のアルキル部分は１〜３のフッ素原子で置換されていてもよく、そして、これら基の該アリール及びヘテロアリール部分は、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから独立に選択される１又はそれを越える置換基で、好ましくは０〜２の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ4及びＲ5は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により末端が置換されていてもよいオレフィンを表し；
又は、Ｒ4及びＲ5は、一緒になって３〜６の炭素原子を含有するスピロ飽和環を形成してもよく、その際、前記環は、Ｒ2及びＲ3の定義において上記した置換基の群から独立に選択される１又は２の置換基であるＲ7及びＲ8により置換されていてもよい。
但し、Ａｒがベンズイソチアゾール−３−イルであるとき、Ａはエチレンであり、Ｒ1は水素又は未置換（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、Ｒ2は水素、ハロ又はメチルであり、そしてＲ3は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、置換若しくは未置換アルキル、又は置換若しくは未置換アルコキシであり；Ｒ4及びＲ5は、スピロ（Ｃ4〜Ｃ6）シクロアルキル基でも、Ｒ7が水素でありＲ8がフェニルであるＲ7及びＲ8で末端が置換されたオレフィンでもない。）
の化合物又は薬学的に許容できるそのような化合物の塩に関する。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、Ａｒが、以下：
【化２】
から選択される置換若しくは未置換二環式環系であり、Ａが、−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ2(Ｃ＝Ｏ)−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ2−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−、又は−ＣＨ2−ＣＨ−Ｎ(Ｒ)−であり、Ａに結合しているオキシインドール部分が、以下：
【化３】
から選択され、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が上で定義した通りであり、そして、該スピロシクロプロピル基が置換されていても未置換であってもよい化合物。
【請求項３】
請求項１の化合物であって、Ｒ4及びＲ5がスピロ２,２−ジメチルシクロプロピル環を形成している化合物。
【請求項４】
請求項１の化合物であって、Ｒ4及びＲ5が、末端がＲ7及びＲ8で置換されていてもよいオレフィンを形成している化合物。
【請求項５】
請求項１の化合物であって、以下の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩から選択される化合物：
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１−メチル−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
｛５−［３−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル｝−酢酸；
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［２−（４−１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−クロロ−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［３−（４−１,２−ベンズイソキサゾール−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛３−［４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロピル｝−３−イソプロピリデン−１,３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−１',２,２−トリメチル
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−２,２−ジメチル−
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］プロピル］−２,２−ジメチル−
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［２−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］エチル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−
スピロ［シクロプロパン−１,３'−｛３Ｈ｝インドール］−２'(１'Ｈ)−オン，５'−［３−［４−｛１,２−ベンズイソチアゾール−３−イル｝−１−ピペラジニル］プロピル］−６'−クロロ−２,２−ジメチル−。
【請求項６】
請求項１の化合物であって、Ｒ2及びＲ3の一方又は両方が水素である化合物。
【請求項７】
医薬組成物であって、ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物であり、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩、及び薬学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、そのような障害又は状態を治療するのに有効な量の請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、主要抑うつ症、偶発性抑うつ症、再発性抑うつ症、小児虐待誘発抑うつ症、分娩後抑うつ症、気分変調、循環病、及び双極性障害から選択される方法。
【請求項１０】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、精神分裂症、分裂情動障害、妄想障害、物質誘発精神障害、短期間精神障害、分配精神障害、一般的な医学的状態に起因する精神障害、及び分裂症様障害から選択される方法。
【請求項１１】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、自閉症、普及性発育障害、及び注意欠乏過剰反応障害から選択される方法。
【請求項１２】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が、広汎性不安症；パニック障害；強迫障害；トラウマ後ストレス障害；並びに、社会恐怖症、広所恐怖症及び特定恐怖症を含む恐怖症から選択される方法。
【請求項１３】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が抑うつ症を併発している精神分裂症である方法。
【請求項１４】
請求項８の方法であって、治療される障害又は状態が不安症を併発している精神分裂症である方法。
【請求項１５】
ヒトを含む哺乳動物における、偶発性又は再発性主要抑うつ障害；気分変調障害；抑うつ神経症及び神経症性抑うつ症；拒食症、体重減少、不眠症、早朝目覚め又は精神運動遅滞を含むメランコリー性抑うつ症；食欲増進、過剰睡眠、精神運動攪乱又は過敏症、季節性情動障害、及び小児性抑うつ症を含む非定型抑うつ症（又は反応性抑うつ症）；双極性障害又は躁うつ病、例えば、Ｉ型双極性障害、II型双極性障害及び循環病；行為障害；分断性挙動障害；注意欠乏過剰反応障害（ＡＤＨＤ）；心的遅滞、自閉症、及び行為障害に伴う挙動妨害；不安症であって、広所恐怖症を伴うか伴わないパニック障害、パニック障害の既往症がない広所恐怖症、特定恐怖症、例えば、特定動物恐怖症、社会不安症、社会恐怖症、強迫障害、トラウマ後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び広汎性不安症などの不安症；境界人格異常；精神分裂症及び他の精神障害、例えば、分裂症様障害、分裂情動障害、妄想障害、短期間精神障害、分配精神障害、妄想又は幻覚に伴う精神障害、不安症の精神的エピソード、精神病に伴う不安症、重度主要抑うつ障害などの精神病的気分障害；双極性障害に伴う急性の躁病及び抑うつ病などの精神障害に伴う気分障害；精神分裂症に伴う気分障害；錯乱状態、痴呆症、及び健忘症や他の認知障害若しくは神経退行性障害であって、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老人性痴呆症、アルツハイマー型の痴呆症、記憶障害、管理機能の喪失、血管性痴呆症、及び他の痴呆症、例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルトヤコブ病に起因するもの又は複数病因に起因するものなど；運動障害であって、家族性発作性運動異常症、痙攣、ツーレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び無動硬直症候群を含む、運動不能症、運動異常症などの運動障害；医薬品誘発運動障害などの錐体外路運動障害、例えば、神経弛緩誘発パーキンソン症候群、神経弛緩悪性症候群、神経弛緩誘発急性失調症、神経弛緩誘発急性静座不能、神経弛緩誘発遅発性運動異常症及び医薬品誘発起立性震せん；化学的依存症及び耽溺症（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、又はフェノバルビタールへの依存症又は耽溺症）、及びギャンブルへの耽溺などの行動的耽溺症；及び緑内障や虚血性網膜症などの眼の障害、から選択される障害又は状態を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、
(a) 請求項１の化合物又は薬学的に許容できるその塩；及び
(b) 抗抑うつ剤又は抗不安剤又は薬学的に許容できるその塩である別の薬学的に活性な化合物
を投与することを含んでなり、
該活性剤 (a) 及び (b) が、該組合せ物をそのような障害又は状態を治療するのに有効であるようにする量で存在する方法。
【公表番号】特表２００６−５０７２８２（Ｐ２００６−５０７２８２Ａ）
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４６２７４（Ｐ２００４−５４６２７４）
【出願日】平成１５年１０月１６日（２００３．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４６１６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７８２０
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９１０１１３０８）ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (37)
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＮＥＲ−ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１６日（２００３．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００３／００４６１６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７８２０
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９１０１１３０８）ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー (37)
【氏名又は名称原語表記】ＷＡＲＮＥＲ−ＬＡＭＢＥＲＴ ＣＯＭＰＡＮＹＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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