オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの固形製剤
本発明は、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する、安定な固形製剤に関する。特に、本発明は、還元糖を含まない固形製剤に関する。安定な固形製剤は、場合によりさらにヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含有しうる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有し、そして場合によりヒドロクロロチアジドをさらに含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミルは、米国特許第５，６１６，５９９号に開示されるように、高血圧及び他の医学的適応症を治療するために開発されたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である。その化学名は２，３−ジヒドロキシ−２−ブテニル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−カルボキシレート、環状２，３−カーボネートエステル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボキシレートであり、下記の構造を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
オルメサルタンメドキソミルは、Olmetec（登録商標）又はBenicar（登録商標）の商品名のもとで、三共により販売されている。これは、５mg、１０mg、２０mg及び４０mgの強度の経口錠剤として入手可能である。Olmetec（登録商標）錠剤中の非活性成分には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０００５】
オルメサルタンメドキソミルは、摂取の後に活性な代謝物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＲＮＨ−６２７０）のみを遊離するプロドラッグである。ＲＮＨ−６２７０の化学構造は下記である：
【０００６】
【化２】
【０００７】
酸性又は塩基性条件下、及び水の存在下においてオルメサルタンメドキソミルのエステル結合の加水分解によりＲＮＨ−６２７０が生成する。
【０００８】
アムロジピンは、米国特許第４，５７２，９０９号及び米国特許第４，８７９，３０３号に開示されるように、高血圧及び他の医学的適応症を治療するために開発されたカルシウムチャネル遮断薬である。その化学名は３−エチル−５−メチル−（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、下記の構造を有する：
【０００９】
【化３】
【００１０】
アムロジピンは、Norvasc（登録商標）の商品名のもとで、ファイザーにより販売されている。これは２．５mg、５mg及び１０mgの強度の経口錠剤として入手可能である。Norvasc（登録商標）錠剤中の非活性成分には、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００１１】
国際公開第２００６／０５９２１７号には、アムロジピンは吸湿性が高く、湿気を吸収し、これにより分解に至ることが開示されている。主要な分解ルートの１つは、触媒的酸化工程を経由するものであり、これはｐＨに依存する。主要な分解生成物の１つは、３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（不純物Ｄ）である。不純物Ｄの化学構造は下記である：
【００１２】
【化４】
【００１３】
Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, No. 1, pp. 15-24, 2004には、乳糖、塩基性賦形剤及び水の混合物は、１級アミノ基と乳糖との間のメイラード反応により、ベシル酸アムロジピンにおいていくらかの不安定性を誘発することが開示されている。
【００１４】
アムロジピンは不安定な化合物であるため、妥当な安定性を有する医薬組成物を処方するためには的を得た手法が要求される。
【００１５】
国際公開第０４／０６７００３号及び欧州特許第１６０４６６４号にはオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する医薬が開示されているが、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する安定な固形製剤は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５，６１６，５９９号公報
【特許文献２】米国特許第４，５７２，９０９号公報
【特許文献３】米国特許第４，８７９，３０３号公報
【特許文献４】国際公開第２００６／０５９２１７号公報
【特許文献５】国際公開第０４／０６７００３号公報
【特許文献６】欧州特許第１６０４６６４号公報
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, No. 1, pp. 15-24, 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
オルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの作用の機構は、高血圧又は高血圧により生じる疾病の治療又は予防において好都合に協働すると考えられている。臨床データの増加によりこの予測が支持されるにつれて、有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンを含有する固定容量複合薬の必要性が高まっている。しかしながら、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの両方は、前記有効成分の安定性に関する問題に起因して、処方することが難しい化合物である。このため、十分な薬安定性及び溶解性を薬理学的な薬効と組み合わせた固定容量複合薬の必要性が明確にあるにもかかわらず、これを達成するためにはいくつもの技術的問題を克服しなければならない。本発明の目的は、そのような固定用量複合薬を提供することである。
【００１９】
検討されうる固形製剤には様々なタイプがあるが、これらの固形製剤のいずれのものが、製品の安定性、溶解性、及び薬理学的な薬効とを最良の状態で合わせ持つのかを予測することはできない。一般的に、速やかな放出を意図した固定用量複合薬は、二つの有効成分と必要な賦形剤との共顆粒化物の粉末混合物を作成することにより調製され、これは対応する単一薬剤製剤のベース処方を維持し、これに単に第二の薬剤構成成分を加えることでなされる。
【００２０】
オルメサルタンメドキソミルとアムロジピンとの組み合わせでは、アムロジピンは従来のオルメサルタンメドキソミルの処方と適合しないため、この手法は実現不可能なようである。固定用量複合薬にOlmetec（登録商標）をベースとした処方を使用すると、処方中の乳糖とアムロジピンとの間で起こるメイラード反応により製剤中に分解生成物が現れる。一方、Norvasc（登録商標）をベースとした処方を使用すると、オルメサルタンメドキソミルの溶解性とバイオアベイラビリティが低下する。さらに、現在市場に出ているオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの製剤には、いくつかの欠点がある。既知のOlmetec（登録商標）の錠剤とNorvasc（登録商標）の錠剤の重量は、比較的高い（それぞれ、Olmetec（登録商標）の錠剤においては２１８mg及び４３２mg、Norvasc（登録商標）の錠剤においては２００mg及び４００mg）。処方中に存在する賦形剤の量が多いため、Olmetec（登録商標）及びNorvasc（登録商標）の処方の錠剤サイズは比較的大きく、そのような錠剤は特に高齢の患者にとって飲み込むのが困難である。本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有し、上記の問題を克服する安定な固形製剤の製造に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の目的は、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、有効成分の安定性が向上し、かつ重量が低減された固形製剤を提供することである。本発明によれば、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤の製造に関連した問題は、処方中に還元糖を実質的に含まない処方を製造するという手段により最も良好に対処できる。
【００２２】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤であって、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）であり、不純物Ｄの含有量が０．４％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）であり、かつ還元糖を実質的に含まないことを特徴とする固形製剤（特に高血圧の予防又は治療のための製剤）、前記固形製剤（特に高血圧の予防又は治療のための製剤）を製造するためのオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の使用、薬理学的な有効量のオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する前記固形製剤を温血動物（特にヒト）に投与することを含む疾病（特に高血圧）の予防又は治療方法、及び疾病（特に高血圧）の予防又は治療のための医薬の製造においてオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤の使用を提供する。本発明の好ましい実施形態において、本発明の固形製剤はさらにチアジド系利尿薬であるヒドロクロロチアジドを含有し、これは以下の構造式を有する：
【００２３】
【化５】
【００２４】
具体的には、本発明は、
（１） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＲＮＨ−６２７０）の含有量が２．５％未満（w/w）である固形製剤。
（２） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（不純物Ｄ）の含有量が０．４％未満（w/w）である固形製剤。
（３） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
（４） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
（５） ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する、（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（６） 全不純物の含有量が７．３％未満（w/w）である、（５）に記載の固形製剤。
（７） 還元糖を実質的に含まない、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤。
（８） 還元糖を実質的に含まない、（１）に記載の固形製剤。
（９） 還元糖を実質的に含まない、（２）に記載の固形製剤。
（１０） 還元糖を実質的に含まない、（３）に記載の固形製剤。
（１１） 還元糖を実質的に含まない、（４）に記載の固形製剤。
（１２） 還元糖を実質的に含まない、（５）又は（６）に記載の固形製剤。
（１３） 還元糖の含有量が２．０％未満（w/w）である、（７）乃至（１２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１４） 還元糖の含有量が０．３％未満（w/w）である、（７）乃至（１２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１５） 還元糖の含有量が０．０５％未満（w/w）である、（７）乃至（１２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１６） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）である、（１）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１７） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）である、（１）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１８） 不純物Ｄの含有量が０．３％未満（w/w）である、（２）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１９） 不純物Ｄの含有量が０．０５％未満（w/w）である、（２）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２０） 全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、（３）及び（５）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２１） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、（４）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２２） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、（４）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２３） 前記各不純物が、前記固形製剤を３ヶ月間４０℃７５％の条件下で加速試験を行った後に測定されたものである、（１）乃至（６）及び（１６）乃至（２２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２４） アムロジピンが、そのベシレート塩の形態で存在する、（１）乃至（２３）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２５） １種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する、（１）乃至（２４）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２６） 前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味剤及び希釈剤から選択される、（２５）に記載の固形製剤。
（２７） 前記賦形剤が、ケイ化微結晶セルロース及び／又はマンニトールである、（２６）に記載の固形製剤。
（２８） 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、（２６）に記載の固形製剤。
（２９） 前記崩壊剤が、アルファ化デンプン及び／又はクロスカルメロースナトリウムである、（２６）に記載の固形製剤。
（３０） 前記固形製剤が、錠剤を含む、（１）乃至（２９）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３１） 前記錠剤が、直打法により製造される、（３０）に記載の固形製剤。
（３２） 前記錠剤が、少なくとも１つの弾性膜でコートされている、（３０）又は（３１）に記載の固形製剤。
（３３） 前記弾性膜が、少なくとも１種の親水性ポリマーを含んでいる、（３２）に記載の固形製剤。
（３４） 前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール及び／又はマクロゴールである、（３３）に記載の固形製剤。
（３５） オルメサルタンメドキソミルを２０乃至４０mg含有する、（１）乃至（３４）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３６） アムロジピン５乃至１０mg又はアムロジピン５乃至１０mgと等価な薬理学的に許容されるアムロジピンの塩を含有する、（１）乃至（３５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３７） ヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mg又はヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mgと等価な薬理学的に許容されるヒドロクロロチアジドの塩を含有する、（１）乃至（３６）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３８） 高血圧の治療又は予防を必要とする温血動物の治療又は予防方法であって、前記動物に（１）乃至（３７）のいずれか１つに記載の固形製剤の有効量を投与することを含む方法。
（３９） 高血圧の治療又は予防のための医薬の製造における、（１）乃至（３７）のいずれか１つに記載の固形製剤の使用。
（４０） 高血圧の治療又は予防における使用のための、（１）乃至（３７）のいずれか１つに記載の固形製剤。
を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】試験例１においてOlmetec（登録商標）、Norvasc（登録商標）、実施例１の処方、及び参考例１の処方に関して不純物ＤとＲＮＨ−６２７０の濃度を測定した結果を示したものである。
【図２】試験例２において実施例１の処方及び参考例１の処方に関して溶出率を測定した結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の固形製剤は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含み、場合によりさらにヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含む。
【００２７】
オルメサルタンメドキソミルは、本技術において開示されている方法にしたがって容易に製造可能であり、その適切な例には米国特許第５，６１６，５９９号に開示されている方法が含まれる。
【００２８】
アムロジピンは、本技術において開示されている方法にしたがって容易に製造可能であり、その適切な例には米国特許第４，５７２，９０９号に開示されている方法が含まれる。アムロジピンは、遊離塩基の形態だけでなく、薬理学的に許容される酸付加塩としても使用することができ、例えばベシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、グルコン酸塩等がある。これらのうち、好ましくはベシル酸アムロジピンが使用される。
【００２９】
ヒドロクロロチアジドは、本技術において開示されている方法にしたがって容易に製造可能であり、その適切な例には米国特許第３，０２５，２９２号に開示されている方法が含まれる。ヒドロクロロチアジドの化合物名は、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドである。本発明のヒドロクロロチアジドはその薬理学的に許容される塩を含み、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩のような、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩もしくはマレイン酸塩のようなＣ1〜Ｃ6脂肪族酸塩；又はグリシン塩、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩もしくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩がある。好ましい塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩であり、特に好ましいのは塩酸塩である。
【００３０】
本発明の１つの側面において、固形製剤中のＲＮＨ−６２７０の含有量は２．５％未満（w/w）であり、好ましくは０．５％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．４％未満（w/w）である。本発明の別の側面において、固形製剤中の、不純物Ｄの含有量は０．４％未満（w/w）であり、好ましくは０．３％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．０５％未満（w/w）である。さらに別の側面において、固形製剤中の、全不純物の含有量は５．１％未満（w/w）であり、好ましくは１．５％未満（w/w）である。
【００３１】
１つの好ましい側面においては、固形製剤はさらにヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含有する。好ましい側面である、この三つを組み合わせた固形製剤（オルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含有する）において、固形製剤中の、ＲＮＨ−６２７０の含有量は２．５％未満（w/w）であり、好ましくは０．５％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．４％未満（w/w）である。本発明の三つを組み合わせた固形製剤の別の好ましい側面において、固形製剤中の、不純物Ｄの含有量は０．４％未満（w/w）であり、好ましくは０．３％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．０５％未満（w/w）である。さらに別の側面において、三つを組み合わせた固形製剤は、固形製剤中の、全不純物の含有量は７．３％未満（w/w）であり、好ましくは１．５％未満（w/w）である。
【００３２】
ここで使用される用語「安定」とは、固形製剤中のオルメサルタンメドキソミル及び／又はアムロジピンもしくはその薬理学的に許容される塩の化学的安定性を意味し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）及び／又は不純物Ｄの含有量が０．４％未満（w/w）及び／又は全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）を示す。ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する本発明の固形製剤に対しては、ここで使用される用語「安定」とは固形製剤中のオルメサルタンメドキソミル及び／又はアムロジピンもしくはその薬理学的に許容される塩の化学的安定性を意味し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）及び／又は不純物Ｄの含有量が０．４％未満（w/w）及び／又は全不純物の含有量が７．３％未満（w/w）を示す。好ましくは、安定性はＨＰＬＣを使用して測定され、３ヶ月間４０℃において７５％の相対湿度下で加速試験を行なった後に存在する関連物質を、活性物質に由来する不純物のパーセント濃度として活性物質に対して測定したものであり、例えば２．５％濃度（w/w）のＲＮＨ−６２７０とは、測定時のＲＮＨ−６２７０の量が同じ時に測定されたオルメサルタンメドキソミルの量の２．５％であることを意味する。この安定性のデータは、これらが由来する活性物質に対するパーセント濃度（w/w）として以下の表１に示される。
【００３３】
ここで使用される用語「全不純物」とは、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩に由来する全分解生成物を意味する。固形製剤がヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する場合には、「全不純物」は、前記ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩に由来する分解生成物をさらに含む。
【００３４】
還元糖とは、アルデヒド基を有するタイプの糖であり、これにより糖は、例えばメイラード反応又はベネディクト反応において還元剤として作用することができる。「還元糖」の非限定的な例は、乳糖、ブドウ糖、果糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、マンノース、ガラクトース、マルトース、キシロース、セロビオース、メリビオース、マルトトリオース等、及びその水和物を含む。
【００３５】
ここで使用される用語「実質的に含まない」とは、賦形剤として使用されるのに適切な濃度より低い濃度で還元糖を使用することを意味する。固形製剤中の還元糖含有量は、好ましくは２．０％（w/w）未満であり、さらに好ましくは０．３％（w/w）未満であり、そして最も好ましくは０．０５％（w/w）未満である。
【００３６】
本発明の固形製剤は、所望により、適切な薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味剤又は希釈剤のようなさらなる添加物の少なくとも一つをさらに含有することができる。
【００３７】
適切な「賦形剤」は、ショ糖、トレハロース、マンニトール又はソルビトールのような非還元性糖誘導体；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、αデンプン又はデキストリンのようなデンプン誘導体；微結晶セルロース又はケイ化微結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；及びプルランをはじめとする有機賦形剤ならびに軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸誘導体；二塩基性リン酸水素カルシウム又はリン酸水素カルシウム二水和物のようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び硫酸カルシウムのような硫酸塩をはじめとする無機賦形剤を、単独又は組み合わせて含むがこれらに限定されない。これらのうち、好ましくはケイ化微結晶セルロース及びマンニトールが使用される。
【００３８】
適切な「滑沢剤」は、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ミツロウ又はゲイロウのようなロウ；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；ケイ酸無水物又はケイ酸塩水和物のようなケイ酸塩；及び前述のデンプン誘導体を、単独又は組み合わせで含むが、これらに限定されない。これらのうち、好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００３９】
適切な「結合剤」は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前述の賦形剤に類似した化合物を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４０】
適切な「崩壊剤」は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース又は内部架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；及びカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、アルファ化デンプン又はクロスカルメロースナトリウムのような化学修飾されたデンプン／セルロースを、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。これらのうち、好ましくはアルファ化デンプン及びクロスカルロースナトリウムが使用される。
【００４１】
適切な「乳化剤」は、ベントナイト又はビーガムのようなコロイドクレー；水酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム又はステアリン酸カルシウムのようなアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのようなカチオン界面活性剤；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はショ糖脂肪酸エステルのようなノニオン界面活性剤を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４２】
適切な「安定剤」は、メチルパラベン又はプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール又はクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４３】
適切な「矯味剤」は、サッカリンナトリウム又はアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸又は酒石酸のような酸味料；及びメントール、レモン又はオレンジ香料のような香料を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４４】
適切な「希釈剤」は、マンニトール、ショ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びそれらの混合物を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の「固形製剤」は、一つ以上の薬理学的有効成分を固形で患者に送達するために当業者によって使用されるあらゆる製剤を含む。適切な固形製剤は、当業者には周知であり、本発明の固形製剤の例は、錠剤（舌下錠及び口の中で崩壊する錠剤を含む）、カプセル（ソフトカプセル及びマイクロカプセルを含む）、顆粒、丸剤及びロゼンジを含むが、これらに限定されない。これらのうち、錠剤が最も好ましい。
【００４６】
本発明の固形製剤は、製薬処方技術の当業者にとって既知の、一般に使用されているいかなる方法によっても製造されうるものであり、これは特に限定されない。適切な方法の例は、Powder Technology and Pharmaceutical Processes [D. Chulia et al., Elsevier Science Pub. Co. (December 1, 1993)] 等の刊行物に開示されているものを含む。
【００４７】
本発明の錠剤は、直打法により得ることができる。直打法において、有効成分は、１つ又はそれ以上の薬理学的に許容される添加剤と共に適切な混合器中で混合され、次に圧縮機へ直接移され、プレスされて錠剤になる。湿式造粒や乾式造粒などの他の従来方法も使用できる。
【００４８】
さらに、本発明の錠剤は、少なくとも一層のフィルムコーティングを設けてもよい。フィルムコーティングが望まれる場合、当該技術で周知のタイプのフィルムコーティング形成装置を使用することができ、フィルムコーティング基剤として適切な例は、糖衣基剤、親水性皮膜基剤、腸溶性皮膜基剤及び徐放性皮膜基剤を含む。
【００４９】
糖衣基剤の適切な例は、ショ糖を含み、これらを、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルランのような添加物の一つ以上と組み合わせて使用することができる。
【００５０】
親水性皮膜基剤の適切な例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Colorcon, Inc.から市販されているOpadry（登録商標）OY S 38956（白））、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（例えば、Colorcon, Inc.から市販されているOpadry（登録商標）II）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦから市販されているKollicoat（登録商標）IR）及びマクロゴールのような合成ポリマー；ならびにプルランのような多糖を含む。これらのうち、好ましくはポリビニルアルコール及びマクロゴールが使用される。
【００５１】
腸溶性皮膜基剤の適切な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース及びセルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘導体；メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；ならびにシェラックのような天然物質を含む。
【００５２】
徐放性皮膜基剤の適切な例は、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーエマルションのようなアクリル酸誘導体を含む。
【００５３】
上記のような二つ以上の異なる皮膜基剤の適切な比の混合物を使用することもできる。加えて、皮膜はまた可塑剤、賦形剤、滑沢剤、不透明剤、着色剤又は防腐剤のような適切な薬理学的に許容される添加物を必要に応じて含有することができる。
【００５４】
本発明の固形製剤中の有効成分であるオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、そして適用可能である場合にはヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩の用量及び用量比は、各有効成分の活性ならびに患者の症状、年齢及び体重のような種々の要因に依存して変更することができる。用量は、症状、年齢などに依存して異なるが、ヒト成人に対する経口投与の場合でオルメサルタンメドキソミルの用量は一般に、１日５mg乃至８０mg、好ましくは１０乃至４０mgであり、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の用量は一般に、１日２．５mg乃至２０mg、好ましくは５乃至１０mgのアムロジピンと等価であり、ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩の用量は一般に、１日５mg乃至５０mg、好ましくは１２．５乃至２５mgのヒドロクロロチアジドと等価である。用量は、患者の症状に依存して１日１乃至６回、好ましくは１回投与することができる。
【００５５】
加えて、本発明の固形製剤中の有効成分であるオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の用量比もまた、広い範囲で変更することができる。例えば、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の重量基準の用量比は、一般には１：５０乃至５０：１の範囲内、好ましくは１：５乃至５：１の範囲内であることができる。現在のところ、好ましい製剤はオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又は当該アムロジピンの量と等価であるその薬理学的に許容される塩を、それぞれ４０／１０mg、４０／５mg、２０／１０mg、２０／５mg、１０／１０mg及び１０／５mgで含有する錠剤である。ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する三剤複合薬におけるオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩の重量標準の用量比は、一般には１：５０：１乃至５０から５０：１乃至５０の範囲、好ましくは１：５：１乃至５から５：１：１乃至５の範囲である。現在のところ、好ましい製剤はオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又は当該アムロジピンの量と等価であるその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジン又は当該ヒドロクロロチアジンの量と等価であるその薬理学的に許容される塩を、それぞれ４０／１０／１２．５mg、４０／５／１２．５mg、４０／１０／２５mg、４０／５／２５mg、２０／１０／１２．５mg及び２０／５／１２．５mgで含有する錠剤である。
【００５６】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩のみを有効成分として含有し、オルメサルタンメドキソミルを４０mg含有する固形製剤の総重量は、合計１００mg乃至３００mg、好ましくは約２００mgに達する。オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩のみを有効成分として含有し、オルメサルタンメドキソミルを２０mg含有する固形製剤の総重量は、合計５０mg乃至１５０mg、好ましくは約１００mgに達する。オルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、オルメサルタンメドキソミルを４０mg含有する三剤複合の固形製剤の総重量は、合計１００mg乃至４００mg、好ましくは約３００mgに達する。
【００５７】
本発明の方法を使用して得ることができる固形製剤は、たとえば高血圧又は高血圧によって引き起こされる疾病［より具体的には、高血圧、心疾患（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全又は心肥大）、腎疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎又は腎硬化）又は脳血管疾患（脳梗塞又は脳出血）］などの予防又は治療に有効である。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲がそれらに限定されることはない。
【００５９】
実施例１
錠剤の組成：
オルメサルタンメドキソミル ４０．００mg
ベシル酸アムロジピン １３．８９mg
アルファ化デンプン ７０．００mg
ケイ化微結晶セルロース ６５．３１mg
クロスカルメロースナトリウム １０．００mg
ステアリン酸マグネシウム ０．８０mg
Opadry（登録商標）II ８．００mg
総重量 ２０８．００mg
【００６０】
以下の手順を用いて上記に記載した組成にしたがって錠剤を調製した。
有効成分（粉砕したオルメサルタンメドキソミル及びベシル酸アムロジピン）をアルファ化デンプン、ケイ化微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと共に回転式混合器中で混合し、粉末混合物を調製した。
次に粉末混合物を、１．９mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒した。整粒された粉末混合物を、回転式混合器中で再度混合した。
ステアリン酸マグネシウムを粉末混合物に加え、回転式混合器中で混合して最終混合物を得た。最終混合物を、輪転機を用いて、錠剤強度に適切な大きさと形状になるように僅かに凸状の錠剤に成形した。
皮膜懸濁液を、純水中にOpadry（登録商標）IIを懸濁させることにより調製した。錠剤の核に、標準的な成膜装置を用いてフィルムコーティング処理を行った。
【００６１】
実施例２
錠剤の組成：
オルメサルタンメドキソミル ４０．００mg
ベシル酸アムロジピン １３．８９mg
ヒドロクロロチアジド １２．５０mg
アルファ化デンプン １０５．００mg
ケイ化微結晶セルロース １１２．４１mg
クロスカルメロースナトリウム １５．００mg
ステアリン酸マグネシウム １．２０mg
Opadry（登録商標）II １０．００mg
総重量 ３１０．００mg
【００６２】
以下の手順を用いて上記に記載した組成にしたがって錠剤を調製した。
有効成分（粉砕したオルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン及びヒドロクロロチアジド）をアルファ化デンプン、ケイ化微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと共に回転式混合器中で混合し、粉末混合物を調製した。
次に粉末混合物を、１．９mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒した。整粒された粉末混合物を、回転式混合器中で再度混合した。
ステアリン酸マグネシウムを粉末混合物に加え、回転式混合器中で混合して最終混合物を得た。最終混合物を、輪転機を用いて、錠剤強度に適切な大きさと形状になるように僅かに凸状の錠剤に成形した。
皮膜懸濁液を、純水中にOpadry（登録商標）IIを懸濁させることにより調製した。錠剤の核に、標準的な成膜装置を用いてフィルムコーティング処理を行った。
【００６３】
参考例１（Olmetec（登録商標）ベースの処方）
錠剤の組成：
オルメサルタンメドキソミル ４０．００mg
ベシル酸アムロジピン １３．８９mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８０．００mg
微結晶セルロース ４０．００mg
乳糖一水和物 ２３２．５１mg
ヒドロキシプロピルセルロース １０．００mg
ステアリン酸マグネシウム ３．６０mg
Opadry（登録商標）OY S 38956 １２．００mg
総重量 ４３２．００mg
【００６４】
以下の手順を用いて上記に記載した組成にしたがって錠剤を調製した。
有効成分（粉砕したオルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン）を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びヒドロキシプロピルセルロースと共に高せん断造粒機中で混合し、次に純水中で混練することで粉末混合物を調製した。
湿潤顆粒を、９．５mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒し、次に流動層乾燥機中で乾燥した。
乾燥顆粒を、１．９mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒した。
ステアリン酸マグネシウムを整粒顆粒に加え、回転式混合器中で混合して最終混合物を得た。
最終混合物を、輪転機を用いて、錠剤強度に適切な大きさと形状になるように僅かに凸状の錠剤に成形した。
皮膜懸濁液を、純水中にOpadry（登録商標）OY S 38956（白）を懸濁させることにより調製した。錠剤の核に、標準的な成膜装置を用いてフィルムコーティング処理を行った。
【００６５】
試験例１ 保存安定性試験
試験対象の実施例１の錠剤を、乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに入れ、ＨＤＰＥねじを用いてボトルを堅く閉めた。ボトル中の錠剤を、３ヶ月間４０℃において７５％の相対湿度下で保存した（加速試験）。
【００６６】
錠剤中のオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの分解に由来する不純物を、ＨＰＬＣ（Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., Ltd.）で決定した。結果は以下のとおりであった：
【００６７】
【表１】
【００６８】
表１及び図１でわかるように、本発明の処方である実施例１の処方は、Olmetec（登録商標）及びNorvasc（登録商標）として市販されているオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの処方のそれぞれと比較して、優れた安定性を示した。
【００６９】
表１及び図１に示される結果に基づいて、不純物の生成と、処方中の還元糖の有無との間に関連性を見出すことができる。処方中に乳糖を有する参考例１は、３ヶ月後に比較的高い水準の全不純物を有していた。対照的に、実施例１の処方は処方中に還元糖を実質的に含まず、その結果として参考例１と比較して著しく低い水準の全不純物を有していた。
【００７０】
したがって、表１及び図１のデータは、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する製剤の安定性は、処方中の還元糖の有無に依存して向上させることが可能であることを示している。
【００７１】
試験例２ 溶出試験
実施例１の錠剤の溶出試験には、多成分分析（ＭＣＡ）に適しているダイオードアレイ分光光度計を備えたＥＰ／ＵＳＰ溶出試験機を用いた。
【００７２】
主要なパラメータは以下のとおりである：
媒体： リン酸緩衝溶液ｐＨ６．８+/-０．５（日本薬局方）
用量： ９００+/-９mL
温度： ３７．０+/-０．５℃
バスタイプ： USP apparatus 2
撹拌機： ５０rpm+/-２rpm
【００７３】
溶出したオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの量は、試験を行った溶液の濾過部分を、対応する参考溶液と比較して多成分分析（ＭＣＡ）することにより決定した。
【００７４】
【表２】
【００７５】
表２及び図２でわかるように、実施例１の処方は参考例１の処方と比較して、オルメサルタンメドキソミル及びベシル酸アムロジピンの両方に関して優れた溶出性を示した。
【００７６】
試験例３ 保存安定性試験
試験対象である実施例２の錠剤を、乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに入れ、ＨＤＰＥねじを用いてボトルを堅く閉めた。ボトル中の錠剤を、３ヶ月間４０℃において７５％の相対湿度下で保存した（加速試験）。
【００７７】
３ヶ月の期間の終わりにおける、錠剤中のオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン、及びヒドロクロロチアジンの分解に由来する不純物を、ＨＰＬＣ（Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., Ltd.）で決定した。結果は以下のとおりであった：
【００７８】
【表３】
【００７９】
表３でわかるように、本発明の三剤複合の処方である実施例２の処方は、３ヶ月の促進試験の後においてさえも、それぞれOlmetec（登録商標）及びNorvasc（登録商標）として市販されているオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの処方と比較して、著しく低い水準のＲＮＨ−６２７０及び不純物Ｄを示し、優れた安定性を示した。本発明の三剤複合の処方は、卓越した安定性を示し；実際、上記の比較により、試験例１において試験した本発明の二剤複合の処方よりもさらに安定性が多少高いことが理解される。
【００８０】
試験例４ 溶出試験
実施例２の錠剤の溶出試験には、多成分分析（ＭＣＡ）に適しているダイオードアレイ分光光度計を備えたＥＰ／ＵＳＰ溶出試験機を用いた。
【００８１】
主要なパラメータは以下の通りである：
媒体： リン酸緩衝溶液ｐＨ６．８+/-０．５（日本薬局方）
用量： ９００+/-９mL
温度： ３７．０+/-０．５℃
バスタイプ： USP apparatus 2
撹拌機： ５０rpm+/-２rpm
【００８２】
溶出したオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドの量は、試験を行った溶液の濾過部分を、対応する参考溶液と比較して多成分分析（ＭＣＡ）することにより決定した。
【００８３】
【表４】
【００８４】
表４でわかるように、実施例２の処方は、オルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン及びヒドロクロロチアジドに関して卓越した溶出性を示した。
【００８５】
上記の実験に基づいて、本発明にしたがって調製される実施例１及び２の錠剤の品質及び安定性の両方が十分に満足のいくものであることを直ちに判断することができる。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明によれば、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、そして場合によりヒドロクロロチアジドを含有する、安定な固形製剤が得られる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有し、そして場合によりヒドロクロロチアジドをさらに含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミルは、米国特許第５，６１６，５９９号に開示されるように、高血圧及び他の医学的適応症を治療するために開発されたアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である。その化学名は２，３−ジヒドロキシ−２−ブテニル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−カルボキシレート、環状２，３−カーボネートエステル、又は（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛４−［２−（テトラゾール−５−イル）フェニル］フェニル｝メチルイミダゾール−５−カルボキシレートであり、下記の構造を有する：
【０００３】
【化１】
【０００４】
オルメサルタンメドキソミルは、Olmetec（登録商標）又はBenicar（登録商標）の商品名のもとで、三共により販売されている。これは、５mg、１０mg、２０mg及び４０mgの強度の経口錠剤として入手可能である。Olmetec（登録商標）錠剤中の非活性成分には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【０００５】
オルメサルタンメドキソミルは、摂取の後に活性な代謝物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＲＮＨ−６２７０）のみを遊離するプロドラッグである。ＲＮＨ−６２７０の化学構造は下記である：
【０００６】
【化２】
【０００７】
酸性又は塩基性条件下、及び水の存在下においてオルメサルタンメドキソミルのエステル結合の加水分解によりＲＮＨ−６２７０が生成する。
【０００８】
アムロジピンは、米国特許第４，５７２，９０９号及び米国特許第４，８７９，３０３号に開示されるように、高血圧及び他の医学的適応症を治療するために開発されたカルシウムチャネル遮断薬である。その化学名は３−エチル−５−メチル−（±）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、下記の構造を有する：
【０００９】
【化３】
【００１０】
アムロジピンは、Norvasc（登録商標）の商品名のもとで、ファイザーにより販売されている。これは２．５mg、５mg及び１０mgの強度の経口錠剤として入手可能である。Norvasc（登録商標）錠剤中の非活性成分には、微結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムが含まれる。
【００１１】
国際公開第２００６／０５９２１７号には、アムロジピンは吸湿性が高く、湿気を吸収し、これにより分解に至ることが開示されている。主要な分解ルートの１つは、触媒的酸化工程を経由するものであり、これはｐＨに依存する。主要な分解生成物の１つは、３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（不純物Ｄ）である。不純物Ｄの化学構造は下記である：
【００１２】
【化４】
【００１３】
Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, No. 1, pp. 15-24, 2004には、乳糖、塩基性賦形剤及び水の混合物は、１級アミノ基と乳糖との間のメイラード反応により、ベシル酸アムロジピンにおいていくらかの不安定性を誘発することが開示されている。
【００１４】
アムロジピンは不安定な化合物であるため、妥当な安定性を有する医薬組成物を処方するためには的を得た手法が要求される。
【００１５】
国際公開第０４／０６７００３号及び欧州特許第１６０４６６４号にはオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する医薬が開示されているが、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する安定な固形製剤は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第５，６１６，５９９号公報
【特許文献２】米国特許第４，５７２，９０９号公報
【特許文献３】米国特許第４，８７９，３０３号公報
【特許文献４】国際公開第２００６／０５９２１７号公報
【特許文献５】国際公開第０４／０６７００３号公報
【特許文献６】欧州特許第１６０４６６４号公報
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Pharmaceutical Development and Technology, vol. 9, No. 1, pp. 15-24, 2004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
オルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの作用の機構は、高血圧又は高血圧により生じる疾病の治療又は予防において好都合に協働すると考えられている。臨床データの増加によりこの予測が支持されるにつれて、有効成分であるオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンを含有する固定容量複合薬の必要性が高まっている。しかしながら、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの両方は、前記有効成分の安定性に関する問題に起因して、処方することが難しい化合物である。このため、十分な薬安定性及び溶解性を薬理学的な薬効と組み合わせた固定容量複合薬の必要性が明確にあるにもかかわらず、これを達成するためにはいくつもの技術的問題を克服しなければならない。本発明の目的は、そのような固定用量複合薬を提供することである。
【００１９】
検討されうる固形製剤には様々なタイプがあるが、これらの固形製剤のいずれのものが、製品の安定性、溶解性、及び薬理学的な薬効とを最良の状態で合わせ持つのかを予測することはできない。一般的に、速やかな放出を意図した固定用量複合薬は、二つの有効成分と必要な賦形剤との共顆粒化物の粉末混合物を作成することにより調製され、これは対応する単一薬剤製剤のベース処方を維持し、これに単に第二の薬剤構成成分を加えることでなされる。
【００２０】
オルメサルタンメドキソミルとアムロジピンとの組み合わせでは、アムロジピンは従来のオルメサルタンメドキソミルの処方と適合しないため、この手法は実現不可能なようである。固定用量複合薬にOlmetec（登録商標）をベースとした処方を使用すると、処方中の乳糖とアムロジピンとの間で起こるメイラード反応により製剤中に分解生成物が現れる。一方、Norvasc（登録商標）をベースとした処方を使用すると、オルメサルタンメドキソミルの溶解性とバイオアベイラビリティが低下する。さらに、現在市場に出ているオルメサルタンメドキソミルとアムロジピンの製剤には、いくつかの欠点がある。既知のOlmetec（登録商標）の錠剤とNorvasc（登録商標）の錠剤の重量は、比較的高い（それぞれ、Olmetec（登録商標）の錠剤においては２１８mg及び４３２mg、Norvasc（登録商標）の錠剤においては２００mg及び４００mg）。処方中に存在する賦形剤の量が多いため、Olmetec（登録商標）及びNorvasc（登録商標）の処方の錠剤サイズは比較的大きく、そのような錠剤は特に高齢の患者にとって飲み込むのが困難である。本発明は、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有し、上記の問題を克服する安定な固形製剤の製造に向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の目的は、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、有効成分の安定性が向上し、かつ重量が低減された固形製剤を提供することである。本発明によれば、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤の製造に関連した問題は、処方中に還元糖を実質的に含まない処方を製造するという手段により最も良好に対処できる。
【００２２】
本発明は、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤であって、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）であり、不純物Ｄの含有量が０．４％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）であり、かつ還元糖を実質的に含まないことを特徴とする固形製剤（特に高血圧の予防又は治療のための製剤）、前記固形製剤（特に高血圧の予防又は治療のための製剤）を製造するためのオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の使用、薬理学的な有効量のオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する前記固形製剤を温血動物（特にヒト）に投与することを含む疾病（特に高血圧）の予防又は治療方法、及び疾病（特に高血圧）の予防又は治療のための医薬の製造においてオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤の使用を提供する。本発明の好ましい実施形態において、本発明の固形製剤はさらにチアジド系利尿薬であるヒドロクロロチアジドを含有し、これは以下の構造式を有する：
【００２３】
【化５】
【００２４】
具体的には、本発明は、
（１） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＲＮＨ−６２７０）の含有量が２．５％未満（w/w）である固形製剤。
（２） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（不純物Ｄ）の含有量が０．４％未満（w/w）である固形製剤。
（３） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
（４） オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
（５） ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する、（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（６） 全不純物の含有量が７．３％未満（w/w）である、（５）に記載の固形製剤。
（７） 還元糖を実質的に含まない、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤。
（８） 還元糖を実質的に含まない、（１）に記載の固形製剤。
（９） 還元糖を実質的に含まない、（２）に記載の固形製剤。
（１０） 還元糖を実質的に含まない、（３）に記載の固形製剤。
（１１） 還元糖を実質的に含まない、（４）に記載の固形製剤。
（１２） 還元糖を実質的に含まない、（５）又は（６）に記載の固形製剤。
（１３） 還元糖の含有量が２．０％未満（w/w）である、（７）乃至（１２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１４） 還元糖の含有量が０．３％未満（w/w）である、（７）乃至（１２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１５） 還元糖の含有量が０．０５％未満（w/w）である、（７）乃至（１２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１６） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）である、（１）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１７） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）である、（１）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１８） 不純物Ｄの含有量が０．３％未満（w/w）である、（２）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（１９） 不純物Ｄの含有量が０．０５％未満（w/w）である、（２）、（５）及び（７）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２０） 全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、（３）及び（５）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２１） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、（４）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２２） ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、（４）乃至（１５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２３） 前記各不純物が、前記固形製剤を３ヶ月間４０℃７５％の条件下で加速試験を行った後に測定されたものである、（１）乃至（６）及び（１６）乃至（２２）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２４） アムロジピンが、そのベシレート塩の形態で存在する、（１）乃至（２３）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２５） １種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する、（１）乃至（２４）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（２６） 前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味剤及び希釈剤から選択される、（２５）に記載の固形製剤。
（２７） 前記賦形剤が、ケイ化微結晶セルロース及び／又はマンニトールである、（２６）に記載の固形製剤。
（２８） 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、（２６）に記載の固形製剤。
（２９） 前記崩壊剤が、アルファ化デンプン及び／又はクロスカルメロースナトリウムである、（２６）に記載の固形製剤。
（３０） 前記固形製剤が、錠剤を含む、（１）乃至（２９）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３１） 前記錠剤が、直打法により製造される、（３０）に記載の固形製剤。
（３２） 前記錠剤が、少なくとも１つの弾性膜でコートされている、（３０）又は（３１）に記載の固形製剤。
（３３） 前記弾性膜が、少なくとも１種の親水性ポリマーを含んでいる、（３２）に記載の固形製剤。
（３４） 前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール及び／又はマクロゴールである、（３３）に記載の固形製剤。
（３５） オルメサルタンメドキソミルを２０乃至４０mg含有する、（１）乃至（３４）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３６） アムロジピン５乃至１０mg又はアムロジピン５乃至１０mgと等価な薬理学的に許容されるアムロジピンの塩を含有する、（１）乃至（３５）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３７） ヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mg又はヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mgと等価な薬理学的に許容されるヒドロクロロチアジドの塩を含有する、（１）乃至（３６）のいずれか１つに記載の固形製剤。
（３８） 高血圧の治療又は予防を必要とする温血動物の治療又は予防方法であって、前記動物に（１）乃至（３７）のいずれか１つに記載の固形製剤の有効量を投与することを含む方法。
（３９） 高血圧の治療又は予防のための医薬の製造における、（１）乃至（３７）のいずれか１つに記載の固形製剤の使用。
（４０） 高血圧の治療又は予防における使用のための、（１）乃至（３７）のいずれか１つに記載の固形製剤。
を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】試験例１においてOlmetec（登録商標）、Norvasc（登録商標）、実施例１の処方、及び参考例１の処方に関して不純物ＤとＲＮＨ−６２７０の濃度を測定した結果を示したものである。
【図２】試験例２において実施例１の処方及び参考例１の処方に関して溶出率を測定した結果を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の固形製剤は、有効成分としてオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含み、場合によりさらにヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含む。
【００２７】
オルメサルタンメドキソミルは、本技術において開示されている方法にしたがって容易に製造可能であり、その適切な例には米国特許第５，６１６，５９９号に開示されている方法が含まれる。
【００２８】
アムロジピンは、本技術において開示されている方法にしたがって容易に製造可能であり、その適切な例には米国特許第４，５７２，９０９号に開示されている方法が含まれる。アムロジピンは、遊離塩基の形態だけでなく、薬理学的に許容される酸付加塩としても使用することができ、例えばベシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、グルコン酸塩等がある。これらのうち、好ましくはベシル酸アムロジピンが使用される。
【００２９】
ヒドロクロロチアジドは、本技術において開示されている方法にしたがって容易に製造可能であり、その適切な例には米国特許第３，０２５，２９２号に開示されている方法が含まれる。ヒドロクロロチアジドの化合物名は、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドである。本発明のヒドロクロロチアジドはその薬理学的に許容される塩を含み、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩もしくはヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩もしくはエタンスルホン酸塩のような、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ4アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩のような、場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル基で置換されていてもよいＣ6〜Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩もしくはマレイン酸塩のようなＣ1〜Ｃ6脂肪族酸塩；又はグリシン塩、リシン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩もしくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩がある。好ましい塩は、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩もしくはリン酸塩であり、特に好ましいのは塩酸塩である。
【００３０】
本発明の１つの側面において、固形製剤中のＲＮＨ−６２７０の含有量は２．５％未満（w/w）であり、好ましくは０．５％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．４％未満（w/w）である。本発明の別の側面において、固形製剤中の、不純物Ｄの含有量は０．４％未満（w/w）であり、好ましくは０．３％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．０５％未満（w/w）である。さらに別の側面において、固形製剤中の、全不純物の含有量は５．１％未満（w/w）であり、好ましくは１．５％未満（w/w）である。
【００３１】
１つの好ましい側面においては、固形製剤はさらにヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含有する。好ましい側面である、この三つを組み合わせた固形製剤（オルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩を含有する）において、固形製剤中の、ＲＮＨ−６２７０の含有量は２．５％未満（w/w）であり、好ましくは０．５％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．４％未満（w/w）である。本発明の三つを組み合わせた固形製剤の別の好ましい側面において、固形製剤中の、不純物Ｄの含有量は０．４％未満（w/w）であり、好ましくは０．３％未満（w/w）であり、そしてさらに好ましくは０．０５％未満（w/w）である。さらに別の側面において、三つを組み合わせた固形製剤は、固形製剤中の、全不純物の含有量は７．３％未満（w/w）であり、好ましくは１．５％未満（w/w）である。
【００３２】
ここで使用される用語「安定」とは、固形製剤中のオルメサルタンメドキソミル及び／又はアムロジピンもしくはその薬理学的に許容される塩の化学的安定性を意味し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）及び／又は不純物Ｄの含有量が０．４％未満（w/w）及び／又は全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）を示す。ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する本発明の固形製剤に対しては、ここで使用される用語「安定」とは固形製剤中のオルメサルタンメドキソミル及び／又はアムロジピンもしくはその薬理学的に許容される塩の化学的安定性を意味し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）及び／又は不純物Ｄの含有量が０．４％未満（w/w）及び／又は全不純物の含有量が７．３％未満（w/w）を示す。好ましくは、安定性はＨＰＬＣを使用して測定され、３ヶ月間４０℃において７５％の相対湿度下で加速試験を行なった後に存在する関連物質を、活性物質に由来する不純物のパーセント濃度として活性物質に対して測定したものであり、例えば２．５％濃度（w/w）のＲＮＨ−６２７０とは、測定時のＲＮＨ−６２７０の量が同じ時に測定されたオルメサルタンメドキソミルの量の２．５％であることを意味する。この安定性のデータは、これらが由来する活性物質に対するパーセント濃度（w/w）として以下の表１に示される。
【００３３】
ここで使用される用語「全不純物」とは、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩に由来する全分解生成物を意味する。固形製剤がヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する場合には、「全不純物」は、前記ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩に由来する分解生成物をさらに含む。
【００３４】
還元糖とは、アルデヒド基を有するタイプの糖であり、これにより糖は、例えばメイラード反応又はベネディクト反応において還元剤として作用することができる。「還元糖」の非限定的な例は、乳糖、ブドウ糖、果糖、グリセルアルデヒド、アラビノース、マンノース、ガラクトース、マルトース、キシロース、セロビオース、メリビオース、マルトトリオース等、及びその水和物を含む。
【００３５】
ここで使用される用語「実質的に含まない」とは、賦形剤として使用されるのに適切な濃度より低い濃度で還元糖を使用することを意味する。固形製剤中の還元糖含有量は、好ましくは２．０％（w/w）未満であり、さらに好ましくは０．３％（w/w）未満であり、そして最も好ましくは０．０５％（w/w）未満である。
【００３６】
本発明の固形製剤は、所望により、適切な薬理学的に許容される賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味剤又は希釈剤のようなさらなる添加物の少なくとも一つをさらに含有することができる。
【００３７】
適切な「賦形剤」は、ショ糖、トレハロース、マンニトール又はソルビトールのような非還元性糖誘導体；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、αデンプン又はデキストリンのようなデンプン誘導体；微結晶セルロース又はケイ化微結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；及びプルランをはじめとする有機賦形剤ならびに軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸誘導体；二塩基性リン酸水素カルシウム又はリン酸水素カルシウム二水和物のようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；及び硫酸カルシウムのような硫酸塩をはじめとする無機賦形剤を、単独又は組み合わせて含むがこれらに限定されない。これらのうち、好ましくはケイ化微結晶セルロース及びマンニトールが使用される。
【００３８】
適切な「滑沢剤」は、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ミツロウ又はゲイロウのようなロウ；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；Ｄ，Ｌ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；ケイ酸無水物又はケイ酸塩水和物のようなケイ酸塩；及び前述のデンプン誘導体を、単独又は組み合わせで含むが、これらに限定されない。これらのうち、好ましくはステアリン酸マグネシウムが使用される。
【００３９】
適切な「結合剤」は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及び前述の賦形剤に類似した化合物を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４０】
適切な「崩壊剤」は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース又は内部架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；及びカルボキシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、アルファ化デンプン又はクロスカルメロースナトリウムのような化学修飾されたデンプン／セルロースを、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。これらのうち、好ましくはアルファ化デンプン及びクロスカルロースナトリウムが使用される。
【００４１】
適切な「乳化剤」は、ベントナイト又はビーガムのようなコロイドクレー；水酸化マグネシウム又は水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム又はステアリン酸カルシウムのようなアニオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのようなカチオン界面活性剤；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル又はショ糖脂肪酸エステルのようなノニオン界面活性剤を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４２】
適切な「安定剤」は、メチルパラベン又はプロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール又はフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール又はクレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４３】
適切な「矯味剤」は、サッカリンナトリウム又はアスパルテームのような甘味料；クエン酸、リンゴ酸又は酒石酸のような酸味料；及びメントール、レモン又はオレンジ香料のような香料を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４４】
適切な「希釈剤」は、マンニトール、ショ糖、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びそれらの混合物を、単独又は組み合わせて含むが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の「固形製剤」は、一つ以上の薬理学的有効成分を固形で患者に送達するために当業者によって使用されるあらゆる製剤を含む。適切な固形製剤は、当業者には周知であり、本発明の固形製剤の例は、錠剤（舌下錠及び口の中で崩壊する錠剤を含む）、カプセル（ソフトカプセル及びマイクロカプセルを含む）、顆粒、丸剤及びロゼンジを含むが、これらに限定されない。これらのうち、錠剤が最も好ましい。
【００４６】
本発明の固形製剤は、製薬処方技術の当業者にとって既知の、一般に使用されているいかなる方法によっても製造されうるものであり、これは特に限定されない。適切な方法の例は、Powder Technology and Pharmaceutical Processes [D. Chulia et al., Elsevier Science Pub. Co. (December 1, 1993)] 等の刊行物に開示されているものを含む。
【００４７】
本発明の錠剤は、直打法により得ることができる。直打法において、有効成分は、１つ又はそれ以上の薬理学的に許容される添加剤と共に適切な混合器中で混合され、次に圧縮機へ直接移され、プレスされて錠剤になる。湿式造粒や乾式造粒などの他の従来方法も使用できる。
【００４８】
さらに、本発明の錠剤は、少なくとも一層のフィルムコーティングを設けてもよい。フィルムコーティングが望まれる場合、当該技術で周知のタイプのフィルムコーティング形成装置を使用することができ、フィルムコーティング基剤として適切な例は、糖衣基剤、親水性皮膜基剤、腸溶性皮膜基剤及び徐放性皮膜基剤を含む。
【００４９】
糖衣基剤の適切な例は、ショ糖を含み、これらを、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン及びプルランのような添加物の一つ以上と組み合わせて使用することができる。
【００５０】
親水性皮膜基剤の適切な例は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Colorcon, Inc.から市販されているOpadry（登録商標）OY S 38956（白））、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（例えば、Colorcon, Inc.から市販されているOpadry（登録商標）II）、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール グラフトコポリマー（例えば、ＢＡＳＦから市販されているKollicoat（登録商標）IR）及びマクロゴールのような合成ポリマー；ならびにプルランのような多糖を含む。これらのうち、好ましくはポリビニルアルコール及びマクロゴールが使用される。
【００５１】
腸溶性皮膜基剤の適切な例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレートヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース及びセルロースアセテートフタレートのようなセルロース誘導体；メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びメタクリル酸コポリマーＳのようなアクリル酸誘導体；ならびにシェラックのような天然物質を含む。
【００５２】
徐放性皮膜基剤の適切な例は、エチルセルロースのようなセルロース誘導体；及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーエマルションのようなアクリル酸誘導体を含む。
【００５３】
上記のような二つ以上の異なる皮膜基剤の適切な比の混合物を使用することもできる。加えて、皮膜はまた可塑剤、賦形剤、滑沢剤、不透明剤、着色剤又は防腐剤のような適切な薬理学的に許容される添加物を必要に応じて含有することができる。
【００５４】
本発明の固形製剤中の有効成分であるオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、そして適用可能である場合にはヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩の用量及び用量比は、各有効成分の活性ならびに患者の症状、年齢及び体重のような種々の要因に依存して変更することができる。用量は、症状、年齢などに依存して異なるが、ヒト成人に対する経口投与の場合でオルメサルタンメドキソミルの用量は一般に、１日５mg乃至８０mg、好ましくは１０乃至４０mgであり、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の用量は一般に、１日２．５mg乃至２０mg、好ましくは５乃至１０mgのアムロジピンと等価であり、ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩の用量は一般に、１日５mg乃至５０mg、好ましくは１２．５乃至２５mgのヒドロクロロチアジドと等価である。用量は、患者の症状に依存して１日１乃至６回、好ましくは１回投与することができる。
【００５５】
加えて、本発明の固形製剤中の有効成分であるオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の用量比もまた、広い範囲で変更することができる。例えば、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩の重量基準の用量比は、一般には１：５０乃至５０：１の範囲内、好ましくは１：５乃至５：１の範囲内であることができる。現在のところ、好ましい製剤はオルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又は当該アムロジピンの量と等価であるその薬理学的に許容される塩を、それぞれ４０／１０mg、４０／５mg、２０／１０mg、２０／５mg、１０／１０mg及び１０／５mgで含有する錠剤である。ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する三剤複合薬におけるオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩の重量標準の用量比は、一般には１：５０：１乃至５０から５０：１乃至５０の範囲、好ましくは１：５：１乃至５から５：１：１乃至５の範囲である。現在のところ、好ましい製剤はオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又は当該アムロジピンの量と等価であるその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジン又は当該ヒドロクロロチアジンの量と等価であるその薬理学的に許容される塩を、それぞれ４０／１０／１２．５mg、４０／５／１２．５mg、４０／１０／２５mg、４０／５／２５mg、２０／１０／１２．５mg及び２０／５／１２．５mgで含有する錠剤である。
【００５６】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩のみを有効成分として含有し、オルメサルタンメドキソミルを４０mg含有する固形製剤の総重量は、合計１００mg乃至３００mg、好ましくは約２００mgに達する。オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩のみを有効成分として含有し、オルメサルタンメドキソミルを２０mg含有する固形製剤の総重量は、合計５０mg乃至１５０mg、好ましくは約１００mgに達する。オルメサルタンメドキソミル、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩、及びヒドロクロロチアジン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、オルメサルタンメドキソミルを４０mg含有する三剤複合の固形製剤の総重量は、合計１００mg乃至４００mg、好ましくは約３００mgに達する。
【００５７】
本発明の方法を使用して得ることができる固形製剤は、たとえば高血圧又は高血圧によって引き起こされる疾病［より具体的には、高血圧、心疾患（狭心症、心筋梗塞、不整脈、心不全又は心肥大）、腎疾患（糖尿病性腎症、糸球体腎炎又は腎硬化）又は脳血管疾患（脳梗塞又は脳出血）］などの予防又は治療に有効である。
【実施例】
【００５８】
以下の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲がそれらに限定されることはない。
【００５９】
実施例１
錠剤の組成：
オルメサルタンメドキソミル ４０．００mg
ベシル酸アムロジピン １３．８９mg
アルファ化デンプン ７０．００mg
ケイ化微結晶セルロース ６５．３１mg
クロスカルメロースナトリウム １０．００mg
ステアリン酸マグネシウム ０．８０mg
Opadry（登録商標）II ８．００mg
総重量 ２０８．００mg
【００６０】
以下の手順を用いて上記に記載した組成にしたがって錠剤を調製した。
有効成分（粉砕したオルメサルタンメドキソミル及びベシル酸アムロジピン）をアルファ化デンプン、ケイ化微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと共に回転式混合器中で混合し、粉末混合物を調製した。
次に粉末混合物を、１．９mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒した。整粒された粉末混合物を、回転式混合器中で再度混合した。
ステアリン酸マグネシウムを粉末混合物に加え、回転式混合器中で混合して最終混合物を得た。最終混合物を、輪転機を用いて、錠剤強度に適切な大きさと形状になるように僅かに凸状の錠剤に成形した。
皮膜懸濁液を、純水中にOpadry（登録商標）IIを懸濁させることにより調製した。錠剤の核に、標準的な成膜装置を用いてフィルムコーティング処理を行った。
【００６１】
実施例２
錠剤の組成：
オルメサルタンメドキソミル ４０．００mg
ベシル酸アムロジピン １３．８９mg
ヒドロクロロチアジド １２．５０mg
アルファ化デンプン １０５．００mg
ケイ化微結晶セルロース １１２．４１mg
クロスカルメロースナトリウム １５．００mg
ステアリン酸マグネシウム １．２０mg
Opadry（登録商標）II １０．００mg
総重量 ３１０．００mg
【００６２】
以下の手順を用いて上記に記載した組成にしたがって錠剤を調製した。
有効成分（粉砕したオルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン及びヒドロクロロチアジド）をアルファ化デンプン、ケイ化微結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムと共に回転式混合器中で混合し、粉末混合物を調製した。
次に粉末混合物を、１．９mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒した。整粒された粉末混合物を、回転式混合器中で再度混合した。
ステアリン酸マグネシウムを粉末混合物に加え、回転式混合器中で混合して最終混合物を得た。最終混合物を、輪転機を用いて、錠剤強度に適切な大きさと形状になるように僅かに凸状の錠剤に成形した。
皮膜懸濁液を、純水中にOpadry（登録商標）IIを懸濁させることにより調製した。錠剤の核に、標準的な成膜装置を用いてフィルムコーティング処理を行った。
【００６３】
参考例１（Olmetec（登録商標）ベースの処方）
錠剤の組成：
オルメサルタンメドキソミル ４０．００mg
ベシル酸アムロジピン １３．８９mg
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース ８０．００mg
微結晶セルロース ４０．００mg
乳糖一水和物 ２３２．５１mg
ヒドロキシプロピルセルロース １０．００mg
ステアリン酸マグネシウム ３．６０mg
Opadry（登録商標）OY S 38956 １２．００mg
総重量 ４３２．００mg
【００６４】
以下の手順を用いて上記に記載した組成にしたがって錠剤を調製した。
有効成分（粉砕したオルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン）を低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、乳糖一水和物及びヒドロキシプロピルセルロースと共に高せん断造粒機中で混合し、次に純水中で混練することで粉末混合物を調製した。
湿潤顆粒を、９．５mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒し、次に流動層乾燥機中で乾燥した。
乾燥顆粒を、１．９mmのふるいを備えたスクリーニングミルを用いて整粒した。
ステアリン酸マグネシウムを整粒顆粒に加え、回転式混合器中で混合して最終混合物を得た。
最終混合物を、輪転機を用いて、錠剤強度に適切な大きさと形状になるように僅かに凸状の錠剤に成形した。
皮膜懸濁液を、純水中にOpadry（登録商標）OY S 38956（白）を懸濁させることにより調製した。錠剤の核に、標準的な成膜装置を用いてフィルムコーティング処理を行った。
【００６５】
試験例１ 保存安定性試験
試験対象の実施例１の錠剤を、乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに入れ、ＨＤＰＥねじを用いてボトルを堅く閉めた。ボトル中の錠剤を、３ヶ月間４０℃において７５％の相対湿度下で保存した（加速試験）。
【００６６】
錠剤中のオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの分解に由来する不純物を、ＨＰＬＣ（Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., Ltd.）で決定した。結果は以下のとおりであった：
【００６７】
【表１】
【００６８】
表１及び図１でわかるように、本発明の処方である実施例１の処方は、Olmetec（登録商標）及びNorvasc（登録商標）として市販されているオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの処方のそれぞれと比較して、優れた安定性を示した。
【００６９】
表１及び図１に示される結果に基づいて、不純物の生成と、処方中の還元糖の有無との間に関連性を見出すことができる。処方中に乳糖を有する参考例１は、３ヶ月後に比較的高い水準の全不純物を有していた。対照的に、実施例１の処方は処方中に還元糖を実質的に含まず、その結果として参考例１と比較して著しく低い水準の全不純物を有していた。
【００７０】
したがって、表１及び図１のデータは、オルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンを含有する製剤の安定性は、処方中の還元糖の有無に依存して向上させることが可能であることを示している。
【００７１】
試験例２ 溶出試験
実施例１の錠剤の溶出試験には、多成分分析（ＭＣＡ）に適しているダイオードアレイ分光光度計を備えたＥＰ／ＵＳＰ溶出試験機を用いた。
【００７２】
主要なパラメータは以下のとおりである：
媒体： リン酸緩衝溶液ｐＨ６．８+/-０．５（日本薬局方）
用量： ９００+/-９mL
温度： ３７．０+/-０．５℃
バスタイプ： USP apparatus 2
撹拌機： ５０rpm+/-２rpm
【００７３】
溶出したオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの量は、試験を行った溶液の濾過部分を、対応する参考溶液と比較して多成分分析（ＭＣＡ）することにより決定した。
【００７４】
【表２】
【００７５】
表２及び図２でわかるように、実施例１の処方は参考例１の処方と比較して、オルメサルタンメドキソミル及びベシル酸アムロジピンの両方に関して優れた溶出性を示した。
【００７６】
試験例３ 保存安定性試験
試験対象である実施例２の錠剤を、乾燥剤と共にＨＤＰＥボトルに入れ、ＨＤＰＥねじを用いてボトルを堅く閉めた。ボトル中の錠剤を、３ヶ月間４０℃において７５％の相対湿度下で保存した（加速試験）。
【００７７】
３ヶ月の期間の終わりにおける、錠剤中のオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン、及びヒドロクロロチアジンの分解に由来する不純物を、ＨＰＬＣ（Agilent 1100 systems, Agilent Technologies Co., Ltd.）で決定した。結果は以下のとおりであった：
【００７８】
【表３】
【００７９】
表３でわかるように、本発明の三剤複合の処方である実施例２の処方は、３ヶ月の促進試験の後においてさえも、それぞれOlmetec（登録商標）及びNorvasc（登録商標）として市販されているオルメサルタンメドキソミル及びアムロジピンの処方と比較して、著しく低い水準のＲＮＨ−６２７０及び不純物Ｄを示し、優れた安定性を示した。本発明の三剤複合の処方は、卓越した安定性を示し；実際、上記の比較により、試験例１において試験した本発明の二剤複合の処方よりもさらに安定性が多少高いことが理解される。
【００８０】
試験例４ 溶出試験
実施例２の錠剤の溶出試験には、多成分分析（ＭＣＡ）に適しているダイオードアレイ分光光度計を備えたＥＰ／ＵＳＰ溶出試験機を用いた。
【００８１】
主要なパラメータは以下の通りである：
媒体： リン酸緩衝溶液ｐＨ６．８+/-０．５（日本薬局方）
用量： ９００+/-９mL
温度： ３７．０+/-０．５℃
バスタイプ： USP apparatus 2
撹拌機： ５０rpm+/-２rpm
【００８２】
溶出したオルメサルタンメドキソミル、アムロジピン及びヒドロクロロチアジドの量は、試験を行った溶液の濾過部分を、対応する参考溶液と比較して多成分分析（ＭＣＡ）することにより決定した。
【００８３】
【表４】
【００８４】
表４でわかるように、実施例２の処方は、オルメサルタンメドキソミル、ベシル酸アムロジピン及びヒドロクロロチアジドに関して卓越した溶出性を示した。
【００８５】
上記の実験に基づいて、本発明にしたがって調製される実施例１及び２の錠剤の品質及び安定性の両方が十分に満足のいくものであることを直ちに判断することができる。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明によれば、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、そして場合によりヒドロクロロチアジドを含有する、安定な固形製剤が得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＲＮＨ−６２７０）の含有量が２．５％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項２】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（不純物Ｄ）の含有量が０．４％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項３】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項４】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項５】
ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する、請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項６】
全不純物の含有量が７．３％未満（w/w）である、請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
還元糖を実質的に含まない、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤。
【請求項８】
還元糖を実質的に含まない、請求項１記載の固形製剤。
【請求項９】
還元糖を実質的に含まない、請求項２記載の固形製剤。
【請求項１０】
還元糖を実質的に含まない、請求項３記載の固形製剤。
【請求項１１】
還元糖を実質的に含まない、請求項４記載の固形製剤。
【請求項１２】
還元糖を実質的に含まない、請求項５又は６記載の固形製剤。
【請求項１３】
還元糖の含有量が２．０％未満（w/w）である、請求項７乃至１２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１４】
還元糖の含有量が０．３％未満（w/w）である、請求項７乃至１２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１５】
還元糖の含有量が０．０５％未満（w/w）である、請求項７乃至１２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１６】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）である、請求項１、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１７】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）である、請求項１、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１８】
不純物Ｄの含有量が０．３％未満（w/w）である、請求項２、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１９】
不純物Ｄの含有量が０．０５％未満（w/w）である、請求項２、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２０】
全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、請求項３及び５乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２１】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、請求項４乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２２】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、請求項４乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２３】
前記の各不純物が、前記固形製剤を３ヶ月間４０℃７５％の条件下で加速試験を行った後に測定されたものである、請求項１乃至６及び１６乃至２２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２４】
アムロジピンが、そのベシレート塩の形態である、請求項１乃至２３のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２５】
１種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する、請求項１乃至２４のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２６】
前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味剤及び希釈剤から選択される、請求項２５記載の固形製剤。
【請求項２７】
前記賦形剤が、ケイ化微結晶セルロース及び／又はマンニトールである、請求項２６記載の固形製剤。
【請求項２８】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２６記載の固形製剤。
【請求項２９】
前記崩壊剤が、アルファ化デンプン及び／又はクロスカルメロースナトリウムである、請求項２６記載の固形製剤。
【請求項３０】
前記固形製剤が、錠剤を含む、請求項１乃至２９のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３１】
前記錠剤が、直打法により製造される、請求項３０記載の固形製剤。
【請求項３２】
前記錠剤が、少なくとも１つの弾性膜でコートされている、請求項３０又は３１記載の固形製剤。
【請求項３３】
前記弾性膜が、少なくとも１種の親水性ポリマーを含んでいる、請求項３２記載の固形製剤。
【請求項３４】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール及び／又はマクロゴールである、請求項３３記載の固形製剤。
【請求項３５】
オルメサルタンメドキソミルを２０乃至４０mg含有する、請求項１乃至３４のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３６】
アムロジピン５乃至１０mg又はアムロジピン５乃至１０mgと等価な薬理学的に許容されるアムロジピンの塩を含有する、請求項１乃至３５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３７】
ヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mg又はヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mgと等価な薬理学的に許容されるヒドロクロロチアジドの塩を含有する、請求項１乃至３６のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３８】
高血圧の治療又は予防を必要とする温血動物の治療又は予防方法であって、前記動物に請求項１乃至３７のいずれか１項記載の固形製剤の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３９】
高血圧の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１乃至３７のいずれか１項記載の固形製剤の使用。
【請求項４０】
高血圧の治療又は予防における使用のための、請求項１乃至３７のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ＲＮＨ−６２７０）の含有量が２．５％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項２】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（不純物Ｄ）の含有量が０．４％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項３】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項４】
オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有し、ＲＮＨ−６２７０の含有量が２．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が５．１％未満（w/w）である固形製剤。
【請求項５】
ヒドロクロロチアジド又はその薬理学的に許容される塩をさらに含有する、請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項６】
全不純物の含有量が７．３％未満（w/w）である、請求項５記載の固形製剤。
【請求項７】
還元糖を実質的に含まない、オルメサルタンメドキソミル及び、アムロジピン又はその薬理学的に許容される塩を含有する固形製剤。
【請求項８】
還元糖を実質的に含まない、請求項１記載の固形製剤。
【請求項９】
還元糖を実質的に含まない、請求項２記載の固形製剤。
【請求項１０】
還元糖を実質的に含まない、請求項３記載の固形製剤。
【請求項１１】
還元糖を実質的に含まない、請求項４記載の固形製剤。
【請求項１２】
還元糖を実質的に含まない、請求項５又は６記載の固形製剤。
【請求項１３】
還元糖の含有量が２．０％未満（w/w）である、請求項７乃至１２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１４】
還元糖の含有量が０．３％未満（w/w）である、請求項７乃至１２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１５】
還元糖の含有量が０．０５％未満（w/w）である、請求項７乃至１２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１６】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）である、請求項１、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１７】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）である、請求項１、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１８】
不純物Ｄの含有量が０．３％未満（w/w）である、請求項２、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項１９】
不純物Ｄの含有量が０．０５％未満（w/w）である、請求項２、５及び７乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２０】
全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、請求項３及び５乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２１】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．５％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、請求項４乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２２】
ＲＮＨ−６２７０の含有量が０．４％未満（w/w）であり、全不純物の含有量が１．５％未満（w/w）である、請求項４乃至１５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２３】
前記の各不純物が、前記固形製剤を３ヶ月間４０℃７５％の条件下で加速試験を行った後に測定されたものである、請求項１乃至６及び１６乃至２２のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２４】
アムロジピンが、そのベシレート塩の形態である、請求項１乃至２３のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２５】
１種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含有する、請求項１乃至２４のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項２６】
前記１種又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤が、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、乳化剤、安定剤、矯味剤及び希釈剤から選択される、請求項２５記載の固形製剤。
【請求項２７】
前記賦形剤が、ケイ化微結晶セルロース及び／又はマンニトールである、請求項２６記載の固形製剤。
【請求項２８】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項２６記載の固形製剤。
【請求項２９】
前記崩壊剤が、アルファ化デンプン及び／又はクロスカルメロースナトリウムである、請求項２６記載の固形製剤。
【請求項３０】
前記固形製剤が、錠剤を含む、請求項１乃至２９のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３１】
前記錠剤が、直打法により製造される、請求項３０記載の固形製剤。
【請求項３２】
前記錠剤が、少なくとも１つの弾性膜でコートされている、請求項３０又は３１記載の固形製剤。
【請求項３３】
前記弾性膜が、少なくとも１種の親水性ポリマーを含んでいる、請求項３２記載の固形製剤。
【請求項３４】
前記親水性ポリマーが、ポリビニルアルコール及び／又はマクロゴールである、請求項３３記載の固形製剤。
【請求項３５】
オルメサルタンメドキソミルを２０乃至４０mg含有する、請求項１乃至３４のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３６】
アムロジピン５乃至１０mg又はアムロジピン５乃至１０mgと等価な薬理学的に許容されるアムロジピンの塩を含有する、請求項１乃至３５のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３７】
ヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mg又はヒドロクロロチアジド１２．５乃至２５mgと等価な薬理学的に許容されるヒドロクロロチアジドの塩を含有する、請求項１乃至３６のいずれか１項記載の固形製剤。
【請求項３８】
高血圧の治療又は予防を必要とする温血動物の治療又は予防方法であって、前記動物に請求項１乃至３７のいずれか１項記載の固形製剤の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３９】
高血圧の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１乃至３７のいずれか１項記載の固形製剤の使用。
【請求項４０】
高血圧の治療又は予防における使用のための、請求項１乃至３７のいずれか１項記載の固形製剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１１−５００５０５（Ｐ２０１１−５００５０５Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７８９９（Ｐ２００９−５２７８９９）
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００３９３３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３２１０７
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１２日（２００７．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００３９３３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３２１０７
【国際公開日】平成２０年３月２０日（２００８．３．２０）
【出願人】（３０７０１０１６６）第一三共株式会社 (196)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]