カルシウム受容体アンタゴニスト化合物
新規カルシウム受容体アンタゴニスト化合物およびその使用方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルシウム受容体アンタゴニスト（calcilytic）化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、細胞外Ｃａ２＋は、厳格な恒常性制御下にあり、種々の過程、例えば血液凝固、神経および筋肉の興奮および適当な骨形成を調節する。細胞外Ｃａ２＋は、上皮体細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、そして、Ｃ−細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白質は、特定の分化細胞の細胞外Ｃａ２＋濃度変化に対する応答を可能にする。
【０００３】
ＰＴＨは、血中および細胞外液中のＣａ２＋恒常性を調節する主要な内分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎臓細胞に作用することによって、血中のＣａ２＋レベルを増大させる。次いで、この細胞外Ｃａ２＋の増大は、負のフィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を減少させる。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌との相互関係は、身体のＣａ２＋恒常性を維持する重要な機構を構成する。
【０００４】
細胞外Ｃａ２＋は、直接上皮体細胞に作用し、ＰＴＨ分泌を調節する。細胞外Ｃａ２＋変化を検出する上皮体細胞表面蛋白質の存在が確認された。Brownら、Nature 366:574, 1993を参照のこと。上皮体細胞において、この蛋白質、カルシウム受容体は、細胞外Ｃａ２＋の受容体として作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度変化を検出し、そして機能的な細胞応答、ＰＴＨ分泌を生じさせる。
【０００５】
細胞外Ｃａ２＋は、種々の細胞機能に影響を及ぼし、Nemethら、Cell Calcium 11:319, 1990にて概説される。例えば、細胞外Ｃａ２＋は、傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および上皮体細胞において機能を果たす。Nemeth、Cell Calcium 11:323, 1990を参照のこと。骨の破骨細胞における細胞外Ｃａ２＋の役割もまた研究された。Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990を参照のこと。
【０００６】
種々の化合物が、カルシウム受容体分子における細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣することが知られている。カルシウム受容体アンタゴニストは、カルシウム受容体活性を阻害し、それにより、細胞外Ｃａ２＋により引き起こされる１つまたはそれ以上のカルシウム受容体活性の低下を生じさせ得る化合物である。カルシウム受容体アンタゴニストは、カルシウム受容体で活性な、有用なカルシウムモジュレーターの発見、開発、設計、改変および／または構築におけるリード化合物として有用である。そのようなカルシウム受容体アンタゴニストは、１つまたはそれ以上の成分、例えばホルモン、酵素もしくは成長因子などのポリペプチド、１つまたはそれ以上のＣａ２＋受容体での活性により調節される若しくは影響を受ける成分の発現および／または分泌、の異常なレベルによって特徴付けられる、種々の病状の処置に有用である。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物に関する標的疾患もしくは障害は、異常な骨およびミネラルの恒常性に関与する疾患を含む。
【０００７】
異常なカルシウム恒常性は、以下の活性：血清カルシウムの異常な増加もしくは減少；カルシウムの尿排泄の異常な増加もしくは減少；骨カルシウムレベルの異常な増加もしくは減少（例えば、骨無機質密度測定により評価されるように）；食事性カルシウムの異常な吸収；血清カルシウムレベルに影響を及ぼす伝達物質、例えば、ＰＴＨおよびカルシトニンの産生および／または放出における異常な増加もしくは減少；並びに、血清カルシウムレベルに影響を及ぼす伝達物質により引き起こされる応答の異常な変化、の１つまたはそれ以上により特徴付けられる。
【０００８】
このように、カルシウム受容体アンタゴニストは、異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患、例えば、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症の薬物治療に対する特有の取り組みを提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、本明細書中以下に示される式（Ｉ）によって表される新規カルシウム受容体アンタゴニスト、並びに、制限されるものではないが、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症を含む、異常骨またはミネラルの恒常性に付随する種々の疾患の処置におけるカルシウム受容体アンタゴニストとしての、それらの使用を含む。
【００１０】
本発明は、それを必要とする動物に、本明細書中以下に示される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトを含む動物におけるカルシウム受容体の拮抗方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、それを必要とする動物に、本明細書中以下に示される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトを含む動物における血清副甲状腺レベルの増加方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキル−アリール、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールよりなる群から選択されてよく、
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキルおよびＯＨよりなる群から選択される１個〜５個の置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシよりなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基を有していてもよい、アリール基であり；
および
Ｘは酸素または硫黄である］
から選択される。
【００１３】
本明細書にて用いられる「アルキル」は、炭素−炭素の単結合により連結され、一緒に連結された１〜２０個の炭素原子を有する、置換されていることある炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分岐もしくは環状の、飽和もしくは不飽和であってよい。好ましくは、置換されていることあるアルキルにおける置換基は、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２（ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールを表す）よりなる群から選択される。付加的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳまたはＯから選択される。好ましくは、３個を越えない置換基が存在する。より好ましくは、アルキルは、１個〜１２個の炭素原子を有し、非置換である。好ましくは、アルキル基は直鎖である。
【００１４】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、置換されていることある３〜７員炭素環式環を意味し、そのいずれかの置換基は、特に記載しない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４およびＯＲ４よりなる群から選択される。
【００１５】
本明細書で用いられる「アリール」は、２つまでの共役もしくは縮合環系を含む、π電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する置換されていることある芳香族基を意味する。アリールは、その全てが置換されていることがあってもよい、炭素環式アリールおよびビアリール基を含む。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。より好ましいアリールは、フェニルを含む。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２（ここで、ＲはＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表す）よりなる群から選択される。
【００１６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、１、２または３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＳもしくはＯを含む、アリール環を意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、一緒に連結された５個までの炭素原子を有する、置換されていることある炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素鎖は、直鎖、分岐もしくは環状であってよい。いずれかの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２（ここに、ＲはＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表す）よりなる群から選択される。
【００１８】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、一緒に連結された５個までの炭素原子を含む、置換されていることある炭化水素基を意味する。アルキニル炭化水素基は、直鎖、分岐または環状であってよい。いずれかの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２（ここに、Ｒは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表す）よりなる群から選択される。
【００１９】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてよく、ラセミ体および場合により活性型で存在し得る。これらの化合物およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、以下：
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、を含む。
【００２１】
医薬上許容される塩は、それが投与される量および濃度において無毒である。
【００２２】
医薬上許容される塩は、酸付加塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩，リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含む。好ましい塩は、塩酸塩である。医薬上許容される塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸またはキニン酸から得ることができる。
【００２３】
医薬上許容される塩は、塩基付加塩、例えば、酸官能基、例えばカルボン酸もしくはフェノールが存在する場合には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含むものもまた含む。
【００２４】
本発明は、一般技術を用いて調製することができる、上記式（Ｉ）で示される化合物を提供する。本明細書に記載される好ましい化合物を調製するための全般的なストラテジーは、本明細書で記載されるように実施することができる。例として、以下に特定の化合物の合成を例示する。模範例として本明細書に記載されるプロトコルを用いれば、当業者は本発明の他の化合物を容易に製造することができる。
【００２５】
全ての試薬および溶媒は、業者から入手した。出発物質は、一般技術および手法を用いて合成した。
【００２６】
合成スキーム
この適用の範囲内に含まれる化合物は、以下のスキーム１〜３に記載される標準方法により調製した。２−ベンジルオキシ−塩化ベンゾイル（２）を用いた、例えば２−アミノ−シクロへキス−１−エンカルボン酸エチルエステル（１）のアシル化により、アミド３が提供される。アミド３の塩基による環化処理により、テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン４が得られる。４を酸性条件下で、アミン、例えば４−イソプロピルアニリン（５）と処理することにより、テトラヒドロキナゾリノン６が得られる。当分野で一般的な方法を用いて、６のベンジル保護基の水素化分解により、７が得られる。
【化２】
【００２７】
スキーム２に概説されるように、β−ケトエステル８の保護に続いて、当分野で一般的な標準塩基性条件を利用したエチルエステルの加水分解により、酸９が得られる。酸９を、塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換し、次いでこの中間体を、アミン、例えば４−イソプロピルアニリンを用いて処理し、β−ケトアミド１０を得る。１０を、アンモニアおよび三塩化アルミニウムを用いて処理し、中間体エナミン１１を得る。１１を、酸塩化物を用いて処理し、１２を得る。塩基性条件下で１２を処理することにより、ピリミジノン１３を得る。
【化３】
【００２８】
別には、本出願の範囲内に含まれるＣ５アリールピリミジノンは、スキーム３に概説されるように調製することができる。酸塩化物を用いた、３−アミノクロトネート１４のアシル化により、中間体１６を得る。１６を、アミン、例えば１７の存在下でトリメチルアルミニウムを用いて処理し、ピリミジノン１８を得る。１８の臭素化により、ボロン酸、例えばフェニルボロン酸と化合され得る１９を得る。当分野で一般的な試薬を用いてフェノールを脱保護し、所望のピリミジノン２０を得る。
【化４】
【００２９】
ヒトまたは他の哺乳動物の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、それらは標準的な薬務に従い、通常、医薬組成物として製剤化される。
【００３０】
カルシウム受容体アンタゴニスト化合物は、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮的）または経粘膜的投与を含む種々の経路により投与されることができる。全身投与のためには、経口投与が好ましい。経口投与について、例えば、本化合物は、一般的な経口投薬剤型、例えばカプセル剤、錠剤および液体製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤および濃縮ドロップに製剤化することができる。
【００３１】
別には、注射（非経口投与）は、例えば筋肉内、静脈内、腹膜内および皮下で用いることができる。注射のために、本発明化合物は、溶液中に、好ましくは生理学的適合性緩衝液もしくは溶液、例えば食塩水、ハンク溶液もしくはリンゲル溶液中に、製剤化される。加えて、本化合物は、固形剤型に製剤化することができ、使用直前に再溶解または懸濁される。凍結乾燥剤型もまた製造することができる。
【００３２】
全身投与はまた、非粘膜的もしくは経皮的手段によるものであってよい。経粘膜的もしくは経皮的投与に関して、浸透されるべき障壁に対して適当な浸透剤が、製剤に用いられる。そのような浸透剤は当分野では一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、界面活性剤は、浸透を容易にするために用いることができる。経粘膜的投与は、例えば、鼻スプレー、肛門坐剤もしくは膣坐剤を通じるものであってよい。
【００３３】
居所投与について、本発明の化合物は、当分野で一般的に知られているように、軟膏、塗剤、ゲルまたはクリーム剤に製剤化することができる。
【００３４】
投与されるべき種々のカルシウム受容体アンタゴニスト化合物の量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、並びに患者が罹患している疾患または障害などの要素を考慮して、一般的手法により決定され得る。考えられるべきこれらの要素および他の要素の重要性は、当業者には既知である。
【００３５】
投与される量は、投与経路および経口生物学的利用能の程度にも依存する。例えば、低い経口生物学的利用能を有する化合物については、比較的多くの用量が投与されよう。
【００３６】
好ましくは、組成物は、単位投薬型である。経口適用に関して、例えば、錠剤またはカプセル剤を投与してもよく、鼻への適用に関しては、定量エアーゾル用量を投与してもよく、経皮適用については、局所製剤またはパッチを投与してもよく、並びに、経粘膜的輸送については、口腔パッチを投与してもよい。それぞれの場合において、患者が単回用量を投与することができるように、投薬する。
【００３７】
経口投与のための各投薬単位は、遊離塩として計算して、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、および好ましくは０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。非経口投薬、鼻、経口吸入、経粘膜もしくは経皮経路のための日投薬量は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。局所製剤は、好ましくは０．０１％〜５．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。有効成分を、例えば、当業者であれば明らかなように、１日あたり１回〜６回、好ましくは１回で、所望の活性を示すのに十分な量を投与することができる。
【００３８】
本明細書で用いられる疾患の「処置」は、限定されるものではないが、疾患の予防、遅延および防御を含む。
【００３９】
病的細胞に基づいて、処置もしくは予防され得る疾患および障害は、骨−およびミネラル−関連疾患もしくは障害；上皮小体機能低下症；中枢神経系の疾患もしくは障害、例えば、発作、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、例えば心停止または新生児呼吸困難で生じる低酸素誘導性神経細胞ダメージ、神経変性病、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱病、不安症、パニック障害、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経遮断薬性悪性症候群およびトゥーレット症候群；腎臓による過剰な水分再吸収に関連する疾患、例えば抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、硬変、鬱血性心不全および腎臓症；高血圧；塩基性抗生物質（例えば、アミノグリコシド系抗生物質）による腎臓毒性を予防および／または軽減；腸運動障害、例えば下痢および痙攣性結腸；ＧＩ潰瘍疾患；過剰カルシウム吸収を伴うＧＩ疾患、例えばサルコサイドーシス；自己免疫疾患および臓器移植拒絶反応；扁平上皮癌；および脾臓炎を含む。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、血清副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）レベルを増加させるために用いられる。増加血清ＰＴＨレベルは、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症などの疾患を処置するのに役立ち得る。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、再吸収阻害剤と同時に投与される。そのような試薬は、限定されるものではないが、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤を含む。
【００４２】
本発明の別の態様は、血清ＰＴＨレベルを増加させるのに十分量の本化合物を患者に投与することを含む、患者を処置する方法を記載する。好ましくは、その方法は、治療効果を発揮するのに十分な血清ＰＴＨレベルの持続性および／または量における増加を引き起こすのに有効な化合物量を投与することによって実施される。
【００４３】
種々の実施形態において、患者に投与される化合物は、１時間までの、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約５時間、約１時間〜約４時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約４時間、または約３時間〜約６時間の持続性を有する血清ＰＴＨ増加を引き起こす。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、患者に投与される化合物は、抗再吸収剤と同時に投与することで、約２４時間以上の持続性を有する血清ＰＴＨ増加を引き起こす。
【００４５】
付加的な別の実施形態において、患者に投与される化合物は、患者の血清ＰＴＨピークよりも、２倍までの、２倍〜５倍、５倍〜１０倍、および少なくとも１０倍の血清ＰＴＨ増加を引き起こす。血清レベルピークは、処置を受けていない患者に対して測定される。
【００４６】
経口で与えられた場合に活性な、式（Ｉ）およびその医薬上許容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤および口内錠として製剤化することができる。シロップ製剤は、一般的に、液体担体、例えば、香料または着色剤を含む、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の本化合物または塩の懸濁液または溶液を含んでなる。組成物が錠剤型である場合、固体製剤を調製するのに慣用されるいずれかの医薬担体を用いることができる。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびスクロースを含む。組成物がカプセル剤型である場合、いずれかの慣用のカプセル化、例えば、硬ゼラチンカプセル殻に後述する担体を用いるカプセル化が好ましい。組成物が軟ゼラチン殻カプセル剤型である場合、分散剤もしくは懸濁剤を調製するのに慣用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油が考えられ、軟ゼラチンカプセル殻に含ませることができる。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、場合により非経口投与が許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含む、滅菌水または非水担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液を含む。
【００４８】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉剤として投与されることができる溶液、懸濁液もしくはエマルジョン型、または通常の噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアーゾル剤型である。
【００４９】
典型的な坐剤製剤は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、重合体のグリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ろう若しくは脂肪、またはそれらの合成類似物を含み、この様式で投与された場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００５０】
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用の水性もしくは非水性媒介物、例えばクリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含み、あるいは媒介膏剤、パッチもしくは膜の剤型である。
【００５１】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を投与することができるように、単回投薬型、例えば錠剤、カプセル剤または定量エアーゾル用量である。
【００５２】
本発明の化合物が本発明に従って投与される場合、許容されない毒理論的効果の無いことが期待される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、以下の試験により証明される：
（Ｉ）カルシウム受容体阻害アッセイ
カルシウム受容体アンタゴニスト活性は、ヒトカルシウム受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞において、細胞外Ｃａ２＋により引き起こされる細胞内Ｃａ２＋の増加を阻害する被検化合物のＩＣ５０を決定することにより測定された。ＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞は、Rogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 （出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるように構築した。細胞内Ｃａ２＋の増加は、細胞外Ｃａ２＋が１ｍＭから１．７５ｍＭに増加することによって引き起こされた。細胞内Ｃａ２＋は、フルオ−３、蛍光カルシウム指示薬を用いて測定された。
【００５４】
手順は以下とおりである：
１．細胞を、５％ＣＯ２：９５％空気下、３７℃で、選択培地（１０％胎児ウシ血清および２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢが補充されたＤＭＥＭ）中、Ｔ−１５０フラスコにて維持し、９０％密集度まで増殖させた。
【００５５】
２．培地を破棄し、細胞単層を、３７℃に維持して、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の洗浄の後、ＰＢＳ中の０．０２％ＥＤＴＡ、６ｍＬを加え、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞をゆっくり攪拌しながら分散させた。
【００５６】
３．２個または３個のフラスコから細胞を集め、ペロット化した（１００×ｇ）。その細胞ペレットを１０〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、遠心分離により再びペレット化した。この洗浄操作を２回行った。
【００５７】
硫酸塩−およびリン酸塩−不含上皮体細胞緩衝液（ＳＰＲ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で保存した。使用する日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭのＣａＣｌ２を補充し、次いで２画分に分けた。１つの画分に、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；画分Ｖ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬで加えた（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。この緩衝液を、細胞の洗浄、ローディングおよび維持に用いた。ＢＳＡ不含画分は、蛍光測定のためのキュベット中の細胞を希釈するために用いた。
【００５８】
４．ペレットを、２．２μＭフルオ−３（モレキュラー・プローブ（Molecular Probes））を含むＳＰＦ−ＰＣＢ＋、１０ｍＬ中に再懸濁し、室温で３５分間インキュベートした。
【００５９】
５．インキュベーション期間に続いて、細胞を遠心分離によりペレット化した。得られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄の後、細胞をＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に密度１〜２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。
【００６０】
６．蛍光信号を記録するために、３００μＬの細胞懸濁液を、１ｍＭのＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含むＳＰＦ緩衝液１．２ｍＬに希釈した。蛍光測定は、スペクトル蛍光計を用いて、一定に攪拌しながら３７℃で実施した。励起波長および発光波長は、それぞれ４８５ｎｍおよび５３５ｎｍであった。蛍光信号を補正するために、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を加え、Ｆｍａｘを得て、見かけのＦｍｉｎをトリス−ＥＧＴＡ（２．５Ｍ トリス−塩基、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を加えることによって決定した。細胞内カルシウム濃度は、以下の方程式：
細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）×Ｋｄ；（ここでＫｄ＝４００ｎＭ）を用いて計算した。
【００６１】
７．被検化合物の潜在的なカルシウム受容体アンタゴニスト活性を決定するために、細胞を、細胞外Ｃａ２＋濃度を１ｍＭから２ｍＭに増加させる前に、被検化合物（または対照として媒介物）と共にインキュベートした。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物は、濃度依存的な様式で、細胞外Ｃａ２＋によって引き起こされる細胞内Ｃａ２＋濃度の増加を阻害するその能力によって決定された。
【００６２】
一般に、カルシウム受容体阻害アッセイで低ＩＣ５０値を有する化合物が、より好ましい化合物である。５０μＭよりも大きなＩＣ５０を有する化合物は、不活性であるとみなされる。好ましい化合物は、１０μＭもしくはそれ以下のＩＣ５０を有するものであり、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０を有し、最も好ましい化合物は、０．１μＭもしくはそれ以下のＩＣ５０を有する。
【００６３】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ
ヒト甲状腺カルシウム受容体（「ＨｕＰｃａＲ」）を用いて安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞を、Ｔ１８０組織培地フラスコ中でスケールアップした。細胞質膜は、１μＭロイペプチン、０．０４μＭペプスタチンおよび１ｍＭ ＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下、緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）にて、ポリトロン均質化またはガラスドウンシング（glass douncing）により得られる。小分けにした膜を瞬間凍結し、−８０℃で保存した。３Ｈ標識化合物を、４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射性特異的活性まで放射標識し、小分けにして放射化学的安定性のため液体窒素中で保存した。
【００６４】
典型的な反応混合物は、反応容量０．５ｍＬ中の０．１％ゼラチンおよび１０％ＥｔＯＨを含む均質化緩衝液中、２ｎＭの３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフチル）エチルアミン）、または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン４〜１０μｇ膜を含む。インキュベーションは、氷水浴にて１２×７５ポリエチレンチューブ中で行われる。それぞれのチューブに、２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の被検試料に続いて、４００μＬの冷インキュベーション緩衝液を加え、そして終濃度２ｎＭとするために１００％ＥｔＯＨ中の４０ｎＭの３Ｈ−化合物を２５μＬ加えた。結合反応は、インキュベーション緩衝液中に希釈された８０〜２００μｇ／ｍＬのＨＥＫ２９３ ４．０−７膜を５０μＬ添加することによって開始され、４℃で３０分間インキュベートする。洗浄緩衝液は、０．１％ＰＥＩを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌである。非特異結合は、１００倍過剰量の未標識相同リガンドを添加することによって決定され、一般的には全結合の２０％である。結合反応は、ブランデル・ハーベスター（Brandel Harvestor）を用いて、１％ＰＥＩ前処理されたＧＦ／Ｃフィルターにて迅速に濾過することによって停止させる。フィルターをシンチレーション流体に移し、液体シンチレーション計数法により放射能を評価する。
【００６５】
実験の手順
実施例１
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
ａ．２−｛［１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル
２−アミノ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリド（２．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした。この混合物にトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌し、その後それをＨ２Ｏ；１Ｎ ＨＣｌ；Ｈ２Ｏおよび塩水（それぞれ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３．７ｇの標記化合物を得た。
【００６６】
ｂ．２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
２−｛［１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶かした。この溶液に８５％ ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加えた。この混合物を三時間還流し、その後それを濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中に希釈した。この混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させた。残渣をＤＭＦ中に溶かし、この溶液にＥＤＣ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、その後ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、１０％ ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣カラムクロマトグラフィーＦ．Ｃ．Ｃ．により２７０ｍｇの標記化合物を得た。
【００６７】
ｃ．２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＨＯＡｃ中に溶かした。この溶液に４−イソプロピル−フェニルアミン（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を２０ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ、混合物のｐＨを６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ４〜５に調整した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２００ｍｇの標記化合物を得た。
【化５】
【００６８】
ｄ．２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶かし、アルゴンで脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量を加え、Ｈ２バルーンを適用した。この混合物を室温で５時間攪拌した。その後それをセライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて８０ｍｇの標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ 7.28−7.26(m， 2H), 7.17−7.10(m, 3H), 6.99−6.96(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.37(t, 1H), 2.95(m, 1H), 2.74−2.71(m, 2H), 2.62−2.59(m, 2H), 1.92−1.70(m, 4H), 1.57(s, 3H), 1.28(d, 6H)。 MS(m/z): 361.2(M＋H)。
【００６９】
実施例２
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ａ．２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸
トルエン（５００ｍＬ）中の商業的に入手可能な２−エチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５４ｇ、０．３４ｍｏｌ）、エチレングリコール（２３．３ｇ、０．３７５ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）の混合物をディーン・スターク装置（Dean-Stark apparatus）にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷まし、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。その層を分離させ、水性部分を酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酢酸エチルエステルを無色油状物として収率９１％（６３ｇ）にて得た。
【００７０】
ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中の（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．２９７ｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の８５％ＫＯＨ溶液を加え、混合物を還流温度で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ ＨＣｌの間に分配した。層を分離させた後、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機部分を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮して標記化合物を淡黄色油状物として得た（２７ｇ、収率５２％）。
【００７１】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−３−オキソ−ブチルアミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸（６．５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（１１．７ｍＬ）を滴加した。０℃に１５分おいた後、混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去して油状物を得て、それを新しいＣＨ２Ｃｌ２中に移し、０℃まで冷却した。４−イソプロピルアニリン（３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍＬ）を滴加し、得られた溶液を一晩攪拌しながら室温にまで温めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ ＨＣｌの間に分配した。層を分離させた後、有機部分を水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮して（４−イソプロピルフェニル）−（２−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトアミド（３．５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【００７２】
アセトンおよび水（５０ｍＬ／１ｍＬ）中の（４−イソプロピルフェニル）−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトアミド（３．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、４時間９５℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。層を分離させた後、水層を新しいＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合した有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
【００７３】
ｃ．（Ｚ）−３−アミノ−ブタ−２−エン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（４−イソプロピル−フェニル）−３−オキソ−ブチルアミド（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）溶液を、気体アンモニアで３時間飽和させた。ＡｌＣｌ３（１．４ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して（Ｚ）−３−アミノ−ブタ−２−エン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（１．６ｇ、２５％）を得て、それを次の反応にそのまま用いた。
【００７４】
ｄ．酢酸２−［（Ｚ）−２−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ビニルカルバモイル−フェニルエステル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−ブタ−２−エン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸２−クロロカルボニル−フェニルエステル（０．７７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、沈殿した塩を濾過して除去した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ部分）で３回洗浄した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物の純生成物０．６６ｇを得た。
【００７５】
ｅ．５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および８５％ ＫＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸２−［（Ｚ）−２−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ビニルカルバモイル−フェニルエステル（０．４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を、還流温度まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.26(m, 2H), 7.13-7.11(m, 3H), 7.10(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.38(t, 1H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.64-2.62(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.27-1.26(d, 6H), 1.21-1.17(t, 3H). .MS(m/z): 349.2 (M+H)。
【００７６】
実施例３
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
２−（クロロカルボニル）−６−フルオロ酢酸フェニルを、実施例２の工程２Ｄの２−（クロロカルボニル）酢酸フェニルに代えて用いることを除いて、実施例２の５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製手順に従って、標記化合物を調製した。
【００７７】
実施例４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．４−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド
４−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタン酸（３．２６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶かし、Ｎ２存在下に置き、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、２８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで一晩で室温まで温めた。次いで、反応物を減圧下にて濃縮した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、０℃まで再び冷却した。４−イソプロピルアニリン（４．１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を６分かけて滴加し、得られた反応混合物を０℃３０分間で攪拌し、その後３日間室温まで温めた。反応物を冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離させた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で連続して洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた：MS(ESI) 320.2 (M + H)+。
【００７８】
ｂ．２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド
アセトン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の４−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（５．１５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（４．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で１７時間で加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、水層をＮａ２ＳＯ３で塩基性（ｐＨ〜１０）にした。次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）により１．３１ｇ（３０％）の２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミドを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.60 - 3.65 (m, 1 H) 2.89 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.83 - 1.88 (m, 1 H) 1.76 - 1.81 (m, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.24 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 0.98 (dd, J=6.44, 4.67 Hz, 6 H); MS(ESI) 276.4 (M + H)+。
【００７９】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．３６３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、キシレン（１２．５ｍＬ）中の２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（０．６０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、３時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−２５％酢酸エチル：ヘキサン）により０．１７６ｇ（２１％）の標記化合物を白色粉体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 6.37 - 6.45 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, J=6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91 Hz, 1 H) 2.43 - 2.51 (m, 5 H) 2.00 - 2.11 (m, J=13.63, 6.87, 6.87, 6.87, 6.69 Hz, 1 H) 1.23 - 1.30 (m, 6 H) 0.91 - 1.02 (m, 6 H); MS(ESI) 377.2 (M + H)+。
【００８０】
実施例５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．１７５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１．６ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）をキシレン（５．０ｍＬ）中の２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（０．２８１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、３時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−２０％ 酢酸エチル：ヘキサン）により０．０７７ｇ（１８％）の２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを白色粉体として得た：MS(ESI) 409.2 (M + H)+。
【００８１】
ｂ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
Ｎ２下でＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０７７ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を一晩室温まで温めた。さらにＢＢｒ３（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４．５時間攪拌した。その反応をＨ２Ｏで停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−２５％酢酸エチル：ヘキサン）により０．０３６ｇ（４９％）の標記化合物を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 6.96 - 7.06 (m, 1 H) 6.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.35 (td, J=8.15, 4.93 Hz, 1 H) 2.90 - 3.00 (m, J=6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91 Hz, 1 H) 2.42 - 2.54 (m, 5 H) 2.00 - 2.11 (m, J=13.47, 6.74, 6.74, 6.74, 6.74 Hz, 1 H) 1.23 - 1.31 (m, 6 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H); MS(ESI) 395.4 (M + H)+。
【００８２】
実施例６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド
アセト酢酸メチル（２．９６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（１．１６ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、１８０℃で４００秒間マイクロ波反応器中に置いた。得られた反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して、１．０２ｇ（５５％）のＮ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミドを得た：MS(ESI) 220.2 (M + H)+。
【００８３】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．９０４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（６．７ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）をキシレン（４４ｍＬ）中のＮ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド（０．９６０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２２時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−７０％ＴＨＦ：ヘキサン）により０．１８５ｇ（１３％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.35 (m, 3 H) 7.08 - 7.19 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 1 H) 6.63 - 6.72 (m, 1 H) 6.38 - 6.46 (m, 2 H) 2.94 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 6 H); MS(ESI) 377.2 (M + H)+。
【００８４】
実施例７
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド
２−メチルアセト酢酸エチル（２．６８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．８５ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、１８０℃で６００秒間マイクロウェーブ反応器中に置いた。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して０．７４０ｇ（５１％）の２−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミドを得た：MS(ESI) 234.2 (M + H)+。
【００８５】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．７１０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（５．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）をキシレン（３４ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド（０．７９０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２２時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−７０％ＴＨＦ：ヘキサン）により０．２３８ｇ（２１％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.36 (m, 3 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 6.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 6.38 - 6.48 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, J=6.92, 6.92, 6.92, 6.92, 6.92 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.15 - 2.22 (m, 3 H) 1.23 - 1.30 (m, 6 H); MS(ESI) 335.2 (M + H)+。
【００８６】
実施例８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−ペンテンアミド
２−アセチル−４−ペンテン酸エチル（２．２５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．６６ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、１８０℃で６００秒間マイクロウェーブ反応器中に置いた。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して０．６２０ｇ（５０％）の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−ペンテンアミドを得た：MS(ESI) 260.2 (M + H)+。
【００８７】
ｂ．２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド
エタノール（１１ｍＬ）および酢酸エチル（１１ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（０．５７０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２で５分間パージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１２３ｇ）を加え、反応フラスコを空にし、反応混合物をＨ２存在下（バルーン圧力）で１９時間攪拌した。反応物をセライト充填フィルターフリット（Celite-plugged filter frit）に通じて濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮して０．５８０ｇの粗化合物を得て、それを次の工程に用いた：MS(ESI) 262.6 (M + H)+。
【００８８】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．３８１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、キシレン（２２ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（０．５７４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２日間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ、９５：５ ＥｔＯＨ：ヘキサン）により０．１７７ｇ（２２％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.09 - 7.19 (m, 3 H) 6.97 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.41 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 2.93 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.44 - 2.51 (m, 3 H) 1.62 (ddd, J=15.16, 7.45, 7.20 Hz, 2 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.00 - 1.11 (m, 3 H); MS(ESI) 363.2 (M + H)+。
【００８９】
実施例９
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ヘキサンアミド
２−ｎ−ブチルアセト酢酸エチル（２．７９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．６８ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を調製し、１８０℃で６００秒間マイクロ波反応器中に置いた。得られた反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）にて精製して０．８４０ｇ（６１％）の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ヘキサンアミドを得た：MS(ESI) 276.2 (M + H)+。
【００９０】
ｂ．５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．５１２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（４．６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、キシレン（３０ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ヘキサンアミド（０．８４０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２日間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ、９５：５ ＥｔＯＨ：ヘキサン）により０．２７６ｇ（２４％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.09 - 7.18 (m, 3 H) 6.90 - 7.00 (m, 1 H) 6.63 - 6.70 (m, 1 H) 6.41 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, J=6.86, 6.86, 6.86, 6.86, 6.86, 6.86 Hz, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.44 (dq, J=14.53, 7.28 Hz, 2 H) 1.22 - 1.30 (m, 6 H) 0.88 - 1.00 (m, 3 H); MS(ESI) 377.2 (M + H)+。
【００９１】
実施例１０
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．（２Ｚ）−３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−ブテン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の３−アミノクロトン酸エチル（２０．０ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ）溶液に、塩化アニソイル（２１．５ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３１６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１−２０％酢酸エチル：ヘキサン）により１５．２ｇ（３６％）の（２Ｚ）−３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−ブテン酸エチルを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 3 H) 2.48 - 2.56 (m, 3 H) 1.27 - 1.33 (m, 3 H); MS(ESI) 264.2 (M + H)+。
【００９２】
ｂ．６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でトルエン（３８ｍＬ）中の４−イソプロピルアニリン（０．６３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応物を３５分間攪拌した。（２Ｚ）−３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−ブテン酸エチル（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−３０％ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して０．２８０ｇ（２２％）の６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た：MS(ESI) 335.2 (M + H)+。
【００９３】
ｃ．５−ブロモ−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
氷酢酸（８．０ｍＬ）中の６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２８０ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）溶液への臭素（０．０８４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の滴加を４分かけて行った。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−５％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により０．１２５ｇ（３６％）の５−ブロモ−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 6.91 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 2.81 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.59 - 2.65 (m, 3 H) 1.65 (s, 1 H) 1.13 - 1.19 (m, 6 H); MS(ESI) 415.0 (M + H)+。
【００９４】
ｄ．６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
脱気した１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１２０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。不均一反応混合物を１０分間激しく攪拌し、次いで１８０℃で７００秒間マイクロ波反応器中に置いた。次いで反応混合物をセライト充填フィルターフリットに通じて濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程に用いた：MS(ESI) 411.2 (M + H)+。
【００９５】
ｅ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
Ｎ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）中の６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１１９ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を一晩室温まで温めた。さらにＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物５時間攪拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−５０％酢酸エチル：ヘキサン）により０．０５９ｇ（５１％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.36 - 7.48 (m, 5 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.14 - 7.21 (m, 3 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 6.45 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 2.93 (ddd, J=13.77, 7.07, 6.95 Hz, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 3 H) 1.22 - 1.30 (m, 6 H); MS(ESI) 397.2 (M + H)+。
【００９６】
実施例１１
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
２−ベンゾチオフェンボロン酸を、実施例１０の工程１０ｄのフェニルボロン酸に代えて用いることを除いて、実施例１０の２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製手順に従って、標記化合物を調製した：MS(ESI) 453.2 (M+H)+
【００９７】
限定されるものではないが、本明細書中で引用される特許および特許出願を含む、全ての刊行物は、その個々の刊行物が具体的に且つ個別的に示されることで、出典明示により完全に記載されたものとして本明細書の一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００９８】
上記記載は、好ましいその実施形態を含み、本発明を完全に開示する。本明細書にて具体的に開示された実施形態の改変および改良は、添付する特許請求の範囲内にある。さらに詳述を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を最大限利用することができると考えられる。従って、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。独占排他権または特権を主張する本発明の実施態様は、特許請求の範囲にて規定される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のカルシウム受容体アンタゴニスト（calcilytic）化合物、それらの化合物を含む医薬組成物、およびカルシウム受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物において、細胞外Ｃａ２＋は、厳格な恒常性制御下にあり、種々の過程、例えば血液凝固、神経および筋肉の興奮および適当な骨形成を調節する。細胞外Ｃａ２＋は、上皮体細胞からの副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、そして、Ｃ−細胞からのカルシトニンの分泌を刺激する。カルシウム受容体蛋白質は、特定の分化細胞の細胞外Ｃａ２＋濃度変化に対する応答を可能にする。
【０００３】
ＰＴＨは、血中および細胞外液中のＣａ２＋恒常性を調節する主要な内分泌因子である。ＰＴＨは、骨および腎臓細胞に作用することによって、血中のＣａ２＋レベルを増大させる。次いで、この細胞外Ｃａ２＋の増大は、負のフィードバックシグナルとして作用し、ＰＴＨ分泌を減少させる。細胞外Ｃａ２＋とＰＴＨ分泌との相互関係は、身体のＣａ２＋恒常性を維持する重要な機構を構成する。
【０００４】
細胞外Ｃａ２＋は、直接上皮体細胞に作用し、ＰＴＨ分泌を調節する。細胞外Ｃａ２＋変化を検出する上皮体細胞表面蛋白質の存在が確認された。Brownら、Nature 366:574, 1993を参照のこと。上皮体細胞において、この蛋白質、カルシウム受容体は、細胞外Ｃａ２＋の受容体として作用し、細胞外Ｃａ２＋のイオン濃度変化を検出し、そして機能的な細胞応答、ＰＴＨ分泌を生じさせる。
【０００５】
細胞外Ｃａ２＋は、種々の細胞機能に影響を及ぼし、Nemethら、Cell Calcium 11:319, 1990にて概説される。例えば、細胞外Ｃａ２＋は、傍濾胞細胞（Ｃ−細胞）および上皮体細胞において機能を果たす。Nemeth、Cell Calcium 11:323, 1990を参照のこと。骨の破骨細胞における細胞外Ｃａ２＋の役割もまた研究された。Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990を参照のこと。
【０００６】
種々の化合物が、カルシウム受容体分子における細胞外Ｃａ２＋の効果を模倣することが知られている。カルシウム受容体アンタゴニストは、カルシウム受容体活性を阻害し、それにより、細胞外Ｃａ２＋により引き起こされる１つまたはそれ以上のカルシウム受容体活性の低下を生じさせ得る化合物である。カルシウム受容体アンタゴニストは、カルシウム受容体で活性な、有用なカルシウムモジュレーターの発見、開発、設計、改変および／または構築におけるリード化合物として有用である。そのようなカルシウム受容体アンタゴニストは、１つまたはそれ以上の成分、例えばホルモン、酵素もしくは成長因子などのポリペプチド、１つまたはそれ以上のＣａ２＋受容体での活性により調節される若しくは影響を受ける成分の発現および／または分泌、の異常なレベルによって特徴付けられる、種々の病状の処置に有用である。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物に関する標的疾患もしくは障害は、異常な骨およびミネラルの恒常性に関与する疾患を含む。
【０００７】
異常なカルシウム恒常性は、以下の活性：血清カルシウムの異常な増加もしくは減少；カルシウムの尿排泄の異常な増加もしくは減少；骨カルシウムレベルの異常な増加もしくは減少（例えば、骨無機質密度測定により評価されるように）；食事性カルシウムの異常な吸収；血清カルシウムレベルに影響を及ぼす伝達物質、例えば、ＰＴＨおよびカルシトニンの産生および／または放出における異常な増加もしくは減少；並びに、血清カルシウムレベルに影響を及ぼす伝達物質により引き起こされる応答の異常な変化、の１つまたはそれ以上により特徴付けられる。
【０００８】
このように、カルシウム受容体アンタゴニストは、異常な骨またはミネラルの恒常性に付随する疾患、例えば、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症の薬物治療に対する特有の取り組みを提供する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、本明細書中以下に示される式（Ｉ）によって表される新規カルシウム受容体アンタゴニスト、並びに、制限されるものではないが、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、悪性腫瘍および骨折治癒に付随する体液性高カルシウム血症、および骨粗鬆症を含む、異常骨またはミネラルの恒常性に付随する種々の疾患の処置におけるカルシウム受容体アンタゴニストとしての、それらの使用を含む。
【００１０】
本発明は、それを必要とする動物に、本明細書中以下に示される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトを含む動物におけるカルシウム受容体の拮抗方法をさらに提供する。
【００１１】
本発明は、それを必要とする動物に、本明細書中以下に示される式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ヒトを含む動物における血清副甲状腺レベルの増加方法をさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキル−アリール、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールよりなる群から選択されてよく、
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキルおよびＯＨよりなる群から選択される１個〜５個の置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシよりなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基を有していてもよい、アリール基であり；
および
Ｘは酸素または硫黄である］
から選択される。
【００１３】
本明細書にて用いられる「アルキル」は、炭素−炭素の単結合により連結され、一緒に連結された１〜２０個の炭素原子を有する、置換されていることある炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖、分岐もしくは環状の、飽和もしくは不飽和であってよい。好ましくは、置換されていることあるアルキルにおける置換基は、アリール、ＣＯ２Ｒ、ＣＯ２ＮＨＲ、ＯＨ、ＯＲ、ＣＯ、ＮＨ２、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３およびＮＯ２（ここで、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、ヘテロシクロアルキルまたはアリールを表す）よりなる群から選択される。付加的な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ、ＳまたはＯから選択される。好ましくは、３個を越えない置換基が存在する。より好ましくは、アルキルは、１個〜１２個の炭素原子を有し、非置換である。好ましくは、アルキル基は直鎖である。
【００１４】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」は、置換されていることある３〜７員炭素環式環を意味し、そのいずれかの置換基は、特に記載しない限り、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ（Ｒ４）２、ＳＲ４およびＯＲ４よりなる群から選択される。
【００１５】
本明細書で用いられる「アリール」は、２つまでの共役もしくは縮合環系を含む、π電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する置換されていることある芳香族基を意味する。アリールは、その全てが置換されていることがあってもよい、炭素環式アリールおよびビアリール基を含む。好ましいアリールは、フェニルおよびナフチルを含む。より好ましいアリールは、フェニルを含む。好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２（ここで、ＲはＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表す）よりなる群から選択される。
【００１６】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」は、１、２または３個のヘテロ原子、例えばＮ、ＳもしくはＯを含む、アリール環を意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、一緒に連結された５個までの炭素原子を有する、置換されていることある炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素鎖は、直鎖、分岐もしくは環状であってよい。いずれかの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２（ここに、ＲはＣ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表す）よりなる群から選択される。
【００１８】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、炭素原子間に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、一緒に連結された５個までの炭素原子を含む、置換されていることある炭化水素基を意味する。アルキニル炭化水素基は、直鎖、分岐または環状であってよい。いずれかの置換基は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＣＮ、ＯＳＯ２ＲおよびＮＯ２（ここに、Ｒは、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表す）よりなる群から選択される。
【００１９】
本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の不斉炭素原子を含んでいてよく、ラセミ体および場合により活性型で存在し得る。これらの化合物およびジアステレオマーは全て、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、以下：
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン；
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン；
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、を含む。
【００２１】
医薬上許容される塩は、それが投与される量および濃度において無毒である。
【００２２】
医薬上許容される塩は、酸付加塩、例えば、硫酸塩、塩酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩，リン酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩を含む。好ましい塩は、塩酸塩である。医薬上許容される塩は、酸、例えば塩酸、マレイン酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸またはキニン酸から得ることができる。
【００２３】
医薬上許容される塩は、塩基付加塩、例えば、酸官能基、例えばカルボン酸もしくはフェノールが存在する場合には、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アンモニウム、アルキルアミン、および亜鉛を含むものもまた含む。
【００２４】
本発明は、一般技術を用いて調製することができる、上記式（Ｉ）で示される化合物を提供する。本明細書に記載される好ましい化合物を調製するための全般的なストラテジーは、本明細書で記載されるように実施することができる。例として、以下に特定の化合物の合成を例示する。模範例として本明細書に記載されるプロトコルを用いれば、当業者は本発明の他の化合物を容易に製造することができる。
【００２５】
全ての試薬および溶媒は、業者から入手した。出発物質は、一般技術および手法を用いて合成した。
【００２６】
合成スキーム
この適用の範囲内に含まれる化合物は、以下のスキーム１〜３に記載される標準方法により調製した。２−ベンジルオキシ−塩化ベンゾイル（２）を用いた、例えば２−アミノ−シクロへキス−１−エンカルボン酸エチルエステル（１）のアシル化により、アミド３が提供される。アミド３の塩基による環化処理により、テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン４が得られる。４を酸性条件下で、アミン、例えば４−イソプロピルアニリン（５）と処理することにより、テトラヒドロキナゾリノン６が得られる。当分野で一般的な方法を用いて、６のベンジル保護基の水素化分解により、７が得られる。
【化２】
【００２７】
スキーム２に概説されるように、β−ケトエステル８の保護に続いて、当分野で一般的な標準塩基性条件を利用したエチルエステルの加水分解により、酸９が得られる。酸９を、塩化オキサリルを用いて酸塩化物に変換し、次いでこの中間体を、アミン、例えば４−イソプロピルアニリンを用いて処理し、β−ケトアミド１０を得る。１０を、アンモニアおよび三塩化アルミニウムを用いて処理し、中間体エナミン１１を得る。１１を、酸塩化物を用いて処理し、１２を得る。塩基性条件下で１２を処理することにより、ピリミジノン１３を得る。
【化３】
【００２８】
別には、本出願の範囲内に含まれるＣ５アリールピリミジノンは、スキーム３に概説されるように調製することができる。酸塩化物を用いた、３−アミノクロトネート１４のアシル化により、中間体１６を得る。１６を、アミン、例えば１７の存在下でトリメチルアルミニウムを用いて処理し、ピリミジノン１８を得る。１８の臭素化により、ボロン酸、例えばフェニルボロン酸と化合され得る１９を得る。当分野で一般的な試薬を用いてフェノールを脱保護し、所望のピリミジノン２０を得る。
【化４】
【００２９】
ヒトまたは他の哺乳動物の処置のために、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、それらは標準的な薬務に従い、通常、医薬組成物として製剤化される。
【００３０】
カルシウム受容体アンタゴニスト化合物は、静脈内、腹膜内、皮下、筋肉内、経口、局所（経皮的）または経粘膜的投与を含む種々の経路により投与されることができる。全身投与のためには、経口投与が好ましい。経口投与について、例えば、本化合物は、一般的な経口投薬剤型、例えばカプセル剤、錠剤および液体製剤、例えばシロップ剤、エリキシル剤および濃縮ドロップに製剤化することができる。
【００３１】
別には、注射（非経口投与）は、例えば筋肉内、静脈内、腹膜内および皮下で用いることができる。注射のために、本発明化合物は、溶液中に、好ましくは生理学的適合性緩衝液もしくは溶液、例えば食塩水、ハンク溶液もしくはリンゲル溶液中に、製剤化される。加えて、本化合物は、固形剤型に製剤化することができ、使用直前に再溶解または懸濁される。凍結乾燥剤型もまた製造することができる。
【００３２】
全身投与はまた、非粘膜的もしくは経皮的手段によるものであってよい。経粘膜的もしくは経皮的投与に関して、浸透されるべき障壁に対して適当な浸透剤が、製剤に用いられる。そのような浸透剤は当分野では一般的に知られており、例えば、経粘膜的投与については、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。加えて、界面活性剤は、浸透を容易にするために用いることができる。経粘膜的投与は、例えば、鼻スプレー、肛門坐剤もしくは膣坐剤を通じるものであってよい。
【００３３】
居所投与について、本発明の化合物は、当分野で一般的に知られているように、軟膏、塗剤、ゲルまたはクリーム剤に製剤化することができる。
【００３４】
投与されるべき種々のカルシウム受容体アンタゴニスト化合物の量は、化合物のＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、並びに患者が罹患している疾患または障害などの要素を考慮して、一般的手法により決定され得る。考えられるべきこれらの要素および他の要素の重要性は、当業者には既知である。
【００３５】
投与される量は、投与経路および経口生物学的利用能の程度にも依存する。例えば、低い経口生物学的利用能を有する化合物については、比較的多くの用量が投与されよう。
【００３６】
好ましくは、組成物は、単位投薬型である。経口適用に関して、例えば、錠剤またはカプセル剤を投与してもよく、鼻への適用に関しては、定量エアーゾル用量を投与してもよく、経皮適用については、局所製剤またはパッチを投与してもよく、並びに、経粘膜的輸送については、口腔パッチを投与してもよい。それぞれの場合において、患者が単回用量を投与することができるように、投薬する。
【００３７】
経口投与のための各投薬単位は、遊離塩として計算して、好ましくは０．０１〜５００ｍｇ／Ｋｇ、および好ましくは０．１〜５０ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。非経口投薬、鼻、経口吸入、経粘膜もしくは経皮経路のための日投薬量は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／Ｋｇの式（Ｉ）の化合物を含む。局所製剤は、好ましくは０．０１％〜５．０％の式（Ｉ）の化合物を含む。有効成分を、例えば、当業者であれば明らかなように、１日あたり１回〜６回、好ましくは１回で、所望の活性を示すのに十分な量を投与することができる。
【００３８】
本明細書で用いられる疾患の「処置」は、限定されるものではないが、疾患の予防、遅延および防御を含む。
【００３９】
病的細胞に基づいて、処置もしくは予防され得る疾患および障害は、骨−およびミネラル−関連疾患もしくは障害；上皮小体機能低下症；中枢神経系の疾患もしくは障害、例えば、発作、脳卒中、頭部外傷、脊髄損傷、例えば心停止または新生児呼吸困難で生じる低酸素誘導性神経細胞ダメージ、神経変性病、例えばアルツハイマー病、ハンチントン病およびパーキンソン病、痴呆、筋肉緊張、鬱病、不安症、パニック障害、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、統合失調症、神経遮断薬性悪性症候群およびトゥーレット症候群；腎臓による過剰な水分再吸収に関連する疾患、例えば抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、硬変、鬱血性心不全および腎臓症；高血圧；塩基性抗生物質（例えば、アミノグリコシド系抗生物質）による腎臓毒性を予防および／または軽減；腸運動障害、例えば下痢および痙攣性結腸；ＧＩ潰瘍疾患；過剰カルシウム吸収を伴うＧＩ疾患、例えばサルコサイドーシス；自己免疫疾患および臓器移植拒絶反応；扁平上皮癌；および脾臓炎を含む。
【００４０】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、血清副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）レベルを増加させるために用いられる。増加血清ＰＴＨレベルは、上皮小体機能低下症、骨肉腫、歯周病、骨折、変形性関節症、関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症などの疾患を処置するのに役立ち得る。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態において、本化合物は、再吸収阻害剤と同時に投与される。そのような試薬は、限定されるものではないが、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤を含む。
【００４２】
本発明の別の態様は、血清ＰＴＨレベルを増加させるのに十分量の本化合物を患者に投与することを含む、患者を処置する方法を記載する。好ましくは、その方法は、治療効果を発揮するのに十分な血清ＰＴＨレベルの持続性および／または量における増加を引き起こすのに有効な化合物量を投与することによって実施される。
【００４３】
種々の実施形態において、患者に投与される化合物は、１時間までの、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約１時間〜約５時間、約１時間〜約４時間、約２時間〜約５時間、約２時間〜約４時間、または約３時間〜約６時間の持続性を有する血清ＰＴＨ増加を引き起こす。
【００４４】
本発明の別の実施形態において、患者に投与される化合物は、抗再吸収剤と同時に投与することで、約２４時間以上の持続性を有する血清ＰＴＨ増加を引き起こす。
【００４５】
付加的な別の実施形態において、患者に投与される化合物は、患者の血清ＰＴＨピークよりも、２倍までの、２倍〜５倍、５倍〜１０倍、および少なくとも１０倍の血清ＰＴＨ増加を引き起こす。血清レベルピークは、処置を受けていない患者に対して測定される。
【００４６】
経口で与えられた場合に活性な、式（Ｉ）およびその医薬上許容される塩の組成物は、シロップ剤、錠剤、カプセル剤および口内錠として製剤化することができる。シロップ製剤は、一般的に、液体担体、例えば、香料または着色剤を含む、エタノール、ピーナッツ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の本化合物または塩の懸濁液または溶液を含んでなる。組成物が錠剤型である場合、固体製剤を調製するのに慣用されるいずれかの医薬担体を用いることができる。そのような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、アカシア、ステアリン酸、澱粉、ラクトースおよびスクロースを含む。組成物がカプセル剤型である場合、いずれかの慣用のカプセル化、例えば、硬ゼラチンカプセル殻に後述する担体を用いるカプセル化が好ましい。組成物が軟ゼラチン殻カプセル剤型である場合、分散剤もしくは懸濁剤を調製するのに慣用されるいずれかの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油が考えられ、軟ゼラチンカプセル殻に含ませることができる。
【００４７】
典型的な非経口組成物は、場合により非経口投与が許容される油、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油を含む、滅菌水または非水担体中の化合物または塩の溶液または懸濁液を含む。
【００４８】
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉剤として投与されることができる溶液、懸濁液もしくはエマルジョン型、または通常の噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンを用いるエアーゾル剤型である。
【００４９】
典型的な坐剤製剤は、結合剤および／または潤滑剤、例えば、重合体のグリコール、ゼラチン、カカオバターまたは他の低融点植物ろう若しくは脂肪、またはそれらの合成類似物を含み、この様式で投与された場合に活性な式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００５０】
典型的な皮膚および経皮製剤は、慣用の水性もしくは非水性媒介物、例えばクリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含み、あるいは媒介膏剤、パッチもしくは膜の剤型である。
【００５１】
好ましくは、組成物は、患者が単回用量を投与することができるように、単回投薬型、例えば錠剤、カプセル剤または定量エアーゾル用量である。
【００５２】
本発明の化合物が本発明に従って投与される場合、許容されない毒理論的効果の無いことが期待される。
【００５３】
式（Ｉ）の化合物の生物学的活性は、以下の試験により証明される：
（Ｉ）カルシウム受容体阻害アッセイ
カルシウム受容体アンタゴニスト活性は、ヒトカルシウム受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞において、細胞外Ｃａ２＋により引き起こされる細胞内Ｃａ２＋の増加を阻害する被検化合物のＩＣ５０を決定することにより測定された。ＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞は、Rogersら、J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 （出典明示により本明細書の一部とされる）に記載されるように構築した。細胞内Ｃａ２＋の増加は、細胞外Ｃａ２＋が１ｍＭから１．７５ｍＭに増加することによって引き起こされた。細胞内Ｃａ２＋は、フルオ−３、蛍光カルシウム指示薬を用いて測定された。
【００５４】
手順は以下とおりである：
１．細胞を、５％ＣＯ２：９５％空気下、３７℃で、選択培地（１０％胎児ウシ血清および２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢが補充されたＤＭＥＭ）中、Ｔ−１５０フラスコにて維持し、９０％密集度まで増殖させた。
【００５５】
２．培地を破棄し、細胞単層を、３７℃に維持して、リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）で２回洗浄した。２回目の洗浄の後、ＰＢＳ中の０．０２％ＥＤＴＡ、６ｍＬを加え、３７℃で４分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、細胞をゆっくり攪拌しながら分散させた。
【００５６】
３．２個または３個のフラスコから細胞を集め、ペロット化した（１００×ｇ）。その細胞ペレットを１０〜１５ｍＬのＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に再懸濁し、遠心分離により再びペレット化した。この洗浄操作を２回行った。
【００５７】
硫酸塩−およびリン酸塩−不含上皮体細胞緩衝液（ＳＰＲ−ＰＣＢ）は、２０ｍＭ Ｎａ−Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１２６ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌおよび１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含む。ＳＰＦ−ＰＣＢを調製し、４℃で保存した。使用する日に、ＳＰＦ−ＰＣＢに１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースおよび１ｍＭのＣａＣｌ２を補充し、次いで２画分に分けた。１つの画分に、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；画分Ｖ、ＩＣＮ）を５ｍｇ／ｍＬで加えた（ＳＰＦ−ＰＣＢ＋）。この緩衝液を、細胞の洗浄、ローディングおよび維持に用いた。ＢＳＡ不含画分は、蛍光測定のためのキュベット中の細胞を希釈するために用いた。
【００５８】
４．ペレットを、２．２μＭフルオ−３（モレキュラー・プローブ（Molecular Probes））を含むＳＰＦ−ＰＣＢ＋、１０ｍＬ中に再懸濁し、室温で３５分間インキュベートした。
【００５９】
５．インキュベーション期間に続いて、細胞を遠心分離によりペレット化した。得られたペレットをＳＰＦ−ＰＣＢ＋で洗浄した。この洗浄の後、細胞をＳＰＦ−ＰＣＢ＋中に密度１〜２×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。
【００６０】
６．蛍光信号を記録するために、３００μＬの細胞懸濁液を、１ｍＭのＣａＣｌ２および１ｍｇ／ｍＬのＤ−グルコースを含むＳＰＦ緩衝液１．２ｍＬに希釈した。蛍光測定は、スペクトル蛍光計を用いて、一定に攪拌しながら３７℃で実施した。励起波長および発光波長は、それぞれ４８５ｎｍおよび５３５ｎｍであった。蛍光信号を補正するために、ジギトニン（エタノール中５ｍｇ／ｍＬ）を加え、Ｆｍａｘを得て、見かけのＦｍｉｎをトリス−ＥＧＴＡ（２．５Ｍ トリス−塩基、０．３Ｍ ＥＧＴＡ）を加えることによって決定した。細胞内カルシウム濃度は、以下の方程式：
細胞内カルシウム＝（Ｆ−Ｆｍｉｎ／Ｆｍａｘ）×Ｋｄ；（ここでＫｄ＝４００ｎＭ）を用いて計算した。
【００６１】
７．被検化合物の潜在的なカルシウム受容体アンタゴニスト活性を決定するために、細胞を、細胞外Ｃａ２＋濃度を１ｍＭから２ｍＭに増加させる前に、被検化合物（または対照として媒介物）と共にインキュベートした。カルシウム受容体アンタゴニスト化合物は、濃度依存的な様式で、細胞外Ｃａ２＋によって引き起こされる細胞内Ｃａ２＋濃度の増加を阻害するその能力によって決定された。
【００６２】
一般に、カルシウム受容体阻害アッセイで低ＩＣ５０値を有する化合物が、より好ましい化合物である。５０μＭよりも大きなＩＣ５０を有する化合物は、不活性であるとみなされる。好ましい化合物は、１０μＭもしくはそれ以下のＩＣ５０を有するものであり、より好ましい化合物は１μＭのＩＣ５０を有し、最も好ましい化合物は、０．１μＭもしくはそれ以下のＩＣ５０を有する。
【００６３】
（ＩＩ）カルシウム受容体結合アッセイ
ヒト甲状腺カルシウム受容体（「ＨｕＰｃａＲ」）を用いて安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３ ４．０−７細胞を、Ｔ１８０組織培地フラスコ中でスケールアップした。細胞質膜は、１μＭロイペプチン、０．０４μＭペプスタチンおよび１ｍＭ ＰＭＳＦを含むプロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下、緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１ｍＭ ＥＤＴＡ、３ｍＭ ＭｇＣｌ２）にて、ポリトロン均質化またはガラスドウンシング（glass douncing）により得られる。小分けにした膜を瞬間凍結し、−８０℃で保存した。３Ｈ標識化合物を、４４Ｃｉ／ｍｍｏｌｅの放射性特異的活性まで放射標識し、小分けにして放射化学的安定性のため液体窒素中で保存した。
【００６４】
典型的な反応混合物は、反応容量０．５ｍＬ中の０．１％ゼラチンおよび１０％ＥｔＯＨを含む均質化緩衝液中、２ｎＭの３Ｈ化合物（（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−４’−メトキシ−ｔ−３−３’−メチル−１’−エチルフェニル−１−（１−ナフチル）エチルアミン）、または３Ｈ化合物（Ｒ）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）プロピル］−１，１−ジメチル−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン４〜１０μｇ膜を含む。インキュベーションは、氷水浴にて１２×７５ポリエチレンチューブ中で行われる。それぞれのチューブに、２５μＬの１００％ＥｔＯＨ中の被検試料に続いて、４００μＬの冷インキュベーション緩衝液を加え、そして終濃度２ｎＭとするために１００％ＥｔＯＨ中の４０ｎＭの３Ｈ−化合物を２５μＬ加えた。結合反応は、インキュベーション緩衝液中に希釈された８０〜２００μｇ／ｍＬのＨＥＫ２９３ ４．０−７膜を５０μＬ添加することによって開始され、４℃で３０分間インキュベートする。洗浄緩衝液は、０．１％ＰＥＩを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌである。非特異結合は、１００倍過剰量の未標識相同リガンドを添加することによって決定され、一般的には全結合の２０％である。結合反応は、ブランデル・ハーベスター（Brandel Harvestor）を用いて、１％ＰＥＩ前処理されたＧＦ／Ｃフィルターにて迅速に濾過することによって停止させる。フィルターをシンチレーション流体に移し、液体シンチレーション計数法により放射能を評価する。
【００６５】
実験の手順
実施例１
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの調製
ａ．２−｛［１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル
２−アミノ−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−ベンジルオキシ−ベンゾイルクロリド（２．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中に溶かした。この混合物にトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩攪拌し、その後それをＨ２Ｏ；１Ｎ ＨＣｌ；Ｈ２Ｏおよび塩水（それぞれ１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３．７ｇの標記化合物を得た。
【００６６】
ｂ．２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
２−｛［１−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノイル］−アミノ｝−シクロヘキサ−１−エンカルボン酸エチルエステル（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶かした。この溶液に８５％ ＫＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加えた。この混合物を三時間還流し、その後それを濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中に希釈した。この混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ２に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、蒸発させた。残渣をＤＭＦ中に溶かし、この溶液にＥＤＣ（２８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌し、その後ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶かし、１０％ ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣カラムクロマトグラフィーＦ．Ｃ．Ｃ．により２７０ｍｇの標記化合物を得た。
【００６７】
ｃ．２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＨＯＡｃ中に溶かした。この溶液に４−イソプロピル−フェニルアミン（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を２０ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ、混合物のｐＨを６Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ４〜５に調整した。次いで、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２００ｍｇの標記化合物を得た。
【化５】
【００６８】
ｄ．２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＥｔＯＨ中に溶かし、アルゴンで脱気した。１０％Ｐｄ／Ｃの触媒量を加え、Ｈ２バルーンを適用した。この混合物を室温で５時間攪拌した。その後それをセライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて８０ｍｇの標記化合物を得た。1H NMR (400 MHz， CDCl3): δ 7.28−7.26(m， 2H), 7.17−7.10(m, 3H), 6.99−6.96(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.37(t, 1H), 2.95(m, 1H), 2.74−2.71(m, 2H), 2.62−2.59(m, 2H), 1.92−1.70(m, 4H), 1.57(s, 3H), 1.28(d, 6H)。 MS(m/z): 361.2(M＋H)。
【００６９】
実施例２
５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ａ．２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸
トルエン（５００ｍＬ）中の商業的に入手可能な２−エチル−３−オキソ−酪酸エチルエステル（５４ｇ、０．３４ｍｏｌ）、エチレングリコール（２３．３ｇ、０．３７５ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）の混合物をディーン・スターク装置（Dean-Stark apparatus）にて１２０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷まし、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。その層を分離させ、水性部分を酢酸エチルで３回抽出した。有機部分を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酢酸エチルエステルを無色油状物として収率９１％（６３ｇ）にて得た。
【００７０】
ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中の（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酢酸エチルエステル（６０ｇ、０．２９７ｍｏｌ）の溶液に、水（３０ｍＬ）中の８５％ＫＯＨ溶液を加え、混合物を還流温度で一晩攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と２Ｎ ＨＣｌの間に分配した。層を分離させた後、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機部分を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮して標記化合物を淡黄色油状物として得た（２７ｇ、収率５２％）。
【００７１】
ｂ．（４−イソプロピル−フェニル）−３−オキソ−ブチルアミド
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−酪酸（６．５ｇ、０．０３７ｍｏｌ）溶液に、塩化オキサリル（１１．７ｍＬ）を滴加した。０℃に１５分おいた後、混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒および過剰量の塩化オキサリルを除去して油状物を得て、それを新しいＣＨ２Ｃｌ２中に移し、０℃まで冷却した。４−イソプロピルアニリン（３．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）のピリジン溶液（３ｍＬ）を滴加し、得られた溶液を一晩攪拌しながら室温にまで温めた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ ＨＣｌの間に分配した。層を分離させた後、有機部分を水および水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分を集め、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下にて濃縮して（４−イソプロピルフェニル）−（２−２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトアミド（３．５ｇ）を得て、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。
【００７２】
アセトンおよび水（５０ｍＬ／１ｍＬ）中の（４−イソプロピルフェニル）−２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−アセトアミド（３．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。この混合物を攪拌し、４時間９５℃に加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水性Ｎａ２ＣＯ３の間に分配した。層を分離させた後、水層を新しいＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、合した有機部分を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して標記化合物を白色固体として得た。
【００７３】
ｃ．（Ｚ）−３−アミノ−ブタ−２−エン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド
０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（４−イソプロピル−フェニル）−３−オキソ−ブチルアミド（１．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）溶液を、気体アンモニアで３時間飽和させた。ＡｌＣｌ３（１．４ｇ）を加え、混合物を一晩攪拌しながら室温まで温めた。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して（Ｚ）−３−アミノ−ブタ−２−エン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（１．６ｇ、２５％）を得て、それを次の反応にそのまま用いた。
【００７４】
ｄ．酢酸２−［（Ｚ）−２−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ビニルカルバモイル−フェニルエステル
ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−ブタ−２−エン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸２−クロロカルボニル−フェニルエステル（０．７７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流温度まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え、沈殿した塩を濾過して除去した。濾液を濃縮し、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ部分）で３回洗浄した。有機層を水および塩水で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、標記化合物の純生成物０．６６ｇを得た。
【００７５】
ｅ．５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および８５％ ＫＯＨ（５ｍＬ）中の酢酸２−［（Ｚ）−２−（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−１−メチル−ビニルカルバモイル−フェニルエステル（０．４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）溶液を、還流温度まで５時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機部分を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に付して標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28-7.26(m, 2H), 7.13-7.11(m, 3H), 7.10(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.38(t, 1H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.64-2.62(q, 2H), 2.44(s, 3H), 1.27-1.26(d, 6H), 1.21-1.17(t, 3H). .MS(m/z): 349.2 (M+H)。
【００７６】
実施例３
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
２−（クロロカルボニル）−６−フルオロ酢酸フェニルを、実施例２の工程２Ｄの２−（クロロカルボニル）酢酸フェニルに代えて用いることを除いて、実施例２の５−エチル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−イソプロピル−フェニル）−６−メチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの調製手順に従って、標記化合物を調製した。
【００７７】
実施例４
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．４−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド
４−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ペンタン酸（３．２６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶かし、Ｎ２存在下に置き、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、２８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで一晩で室温まで温めた。次いで、反応物を減圧下にて濃縮した。得られた酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、０℃まで再び冷却した。４−イソプロピルアニリン（４．１ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．１ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の混合物を６分かけて滴加し、得られた反応混合物を０℃３０分間で攪拌し、その後３日間室温まで温めた。反応物を冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離させた。有機層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で連続して洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた：MS(ESI) 320.2 (M + H)+。
【００７８】
ｂ．２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド
アセトン（３３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中の４−メチル−２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（５．１５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（４．９１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で１７時間で加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈し、水層をＮａ２ＳＯ３で塩基性（ｐＨ〜１０）にした。次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合した有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル：ヘキサン）により１．３１ｇ（３０％）の２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミドを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 3.60 - 3.65 (m, 1 H) 2.89 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 1.83 - 1.88 (m, 1 H) 1.76 - 1.81 (m, 1 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.24 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 0.98 (dd, J=6.44, 4.67 Hz, 6 H); MS(ESI) 276.4 (M + H)+。
【００７９】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．３６３ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．４ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、キシレン（１２．５ｍＬ）中の２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（０．６０３ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、３時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−２５％酢酸エチル：ヘキサン）により０．１７６ｇ（２１％）の標記化合物を白色粉体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.08 - 7.18 (m, 3 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 6.67 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 6.37 - 6.45 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, J=6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91 Hz, 1 H) 2.43 - 2.51 (m, 5 H) 2.00 - 2.11 (m, J=13.63, 6.87, 6.87, 6.87, 6.69 Hz, 1 H) 1.23 - 1.30 (m, 6 H) 0.91 - 1.02 (m, 6 H); MS(ESI) 377.2 (M + H)+。
【００８０】
実施例５
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアミド（０．１７５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４（１．６ｍＬ、５．２９ｍｍｏｌ）をキシレン（５．０ｍＬ）中の２−アセチル−４−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（０．２８１ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、３時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−２０％ 酢酸エチル：ヘキサン）により０．０７７ｇ（１８％）の２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノンを白色粉体として得た：MS(ESI) 409.2 (M + H)+。
【００８１】
ｂ．２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
Ｎ２下でＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．０７７ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．４９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を一晩室温まで温めた。さらにＢＢｒ３（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４．５時間攪拌した。その反応をＨ２Ｏで停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−２５％酢酸エチル：ヘキサン）により０．０３６ｇ（４９％）の標記化合物を黄色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 - 7.32 (m, 3 H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 6.96 - 7.06 (m, 1 H) 6.44 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.35 (td, J=8.15, 4.93 Hz, 1 H) 2.90 - 3.00 (m, J=6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91, 6.91 Hz, 1 H) 2.42 - 2.54 (m, 5 H) 2.00 - 2.11 (m, J=13.47, 6.74, 6.74, 6.74, 6.74 Hz, 1 H) 1.23 - 1.31 (m, 6 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H); MS(ESI) 395.4 (M + H)+。
【００８２】
実施例６
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド
アセト酢酸メチル（２．９６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（１．１６ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、１８０℃で４００秒間マイクロ波反応器中に置いた。得られた反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して、１．０２ｇ（５５％）のＮ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミドを得た：MS(ESI) 220.2 (M + H)+。
【００８３】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．９０４ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（６．７ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）をキシレン（４４ｍＬ）中のＮ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド（０．９６０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２２時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−７０％ＴＨＦ：ヘキサン）により０．１８５ｇ（１３％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.35 (m, 3 H) 7.08 - 7.19 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 1 H) 6.63 - 6.72 (m, 1 H) 6.38 - 6.46 (m, 2 H) 2.94 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 1.18 - 1.30 (m, 6 H); MS(ESI) 377.2 (M + H)+。
【００８４】
実施例７
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド
２−メチルアセト酢酸エチル（２．６８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．８５ｍＬ、６．２２ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、１８０℃で６００秒間マイクロウェーブ反応器中に置いた。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して０．７４０ｇ（５１％）の２−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミドを得た：MS(ESI) 234.2 (M + H)+。
【００８５】
ｂ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．７１０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（５．４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）をキシレン（３４ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−３−オキソブタンアミド（０．７９０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２２時間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−７０％ＴＨＦ：ヘキサン）により０．２３８ｇ（２１％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.36 (m, 3 H) 7.08 - 7.17 (m, 3 H) 6.97 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.66 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 6.38 - 6.48 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, J=6.92, 6.92, 6.92, 6.92, 6.92 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.15 - 2.22 (m, 3 H) 1.23 - 1.30 (m, 6 H); MS(ESI) 335.2 (M + H)+。
【００８６】
実施例８
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−ペンテンアミド
２−アセチル−４−ペンテン酸エチル（２．２５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．６６ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物を調製し、１８０℃で６００秒間マイクロウェーブ反応器中に置いた。得られた反応混合物をカラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）を介して精製して０．６２０ｇ（５０％）の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−ペンテンアミドを得た：MS(ESI) 260.2 (M + H)+。
【００８７】
ｂ．２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド
エタノール（１１ｍＬ）および酢酸エチル（１１ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（０．５７０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２で５分間パージした。Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．１２３ｇ）を加え、反応フラスコを空にし、反応混合物をＨ２存在下（バルーン圧力）で１９時間攪拌した。反応物をセライト充填フィルターフリット（Celite-plugged filter frit）に通じて濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮して０．５８０ｇの粗化合物を得て、それを次の工程に用いた：MS(ESI) 262.6 (M + H)+。
【００８８】
ｃ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．３８１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（３．２ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、キシレン（２２ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ペンタンアミド（０．５７４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２日間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ、９５：５ ＥｔＯＨ：ヘキサン）により０．１７７ｇ（２２％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.09 - 7.19 (m, 3 H) 6.97 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 6.41 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 2.93 (dt, J=13.71, 6.92 Hz, 1 H) 2.51 - 2.63 (m, 2 H) 2.44 - 2.51 (m, 3 H) 1.62 (ddd, J=15.16, 7.45, 7.20 Hz, 2 H) 1.25 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.00 - 1.11 (m, 3 H); MS(ESI) 363.2 (M + H)+。
【００８９】
実施例９
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ヘキサンアミド
２−ｎ−ブチルアセト酢酸エチル（２．７９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および４−イソプロピルアニリン（０．６８ｍＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を調製し、１８０℃で６００秒間マイクロ波反応器中に置いた。得られた反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（５−４０％酢酸エチル：ヘキサン）にて精製して０．８４０ｇ（６１％）の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ヘキサンアミドを得た：MS(ESI) 276.2 (M + H)+。
【００９０】
ｂ．５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
サリチルアミド（０．５１２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（４．６ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を、キシレン（３０ｍＬ）中の２−アセチル−Ｎ−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ヘキサンアミド（０．８４０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）溶液に加え、反応物を還流温度で１９時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ ＨＣｌで希釈し、２日間攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（Ｒ，Ｒ−Ｗｈｅｌｋｏ、９５：５ ＥｔＯＨ：ヘキサン）により０．２７６ｇ（２４％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.09 - 7.18 (m, 3 H) 6.90 - 7.00 (m, 1 H) 6.63 - 6.70 (m, 1 H) 6.41 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, J=6.86, 6.86, 6.86, 6.86, 6.86, 6.86 Hz, 1 H) 2.54 - 2.63 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 2 H) 1.44 (dq, J=14.53, 7.28 Hz, 2 H) 1.22 - 1.30 (m, 6 H) 0.88 - 1.00 (m, 3 H); MS(ESI) 377.2 (M + H)+。
【００９１】
実施例１０
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
ａ．（２Ｚ）−３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−ブテン酸エチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の３−アミノクロトン酸エチル（２０．０ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ）溶液に、塩化アニソイル（２１．５ｍＬ、０．１６０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３１６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１−２０％酢酸エチル：ヘキサン）により１５．２ｇ（３６％）の（２Ｚ）−３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−ブテン酸エチルを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.10 (dd, J=7.83, 1.77 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 3 H) 2.48 - 2.56 (m, 3 H) 1.27 - 1.33 (m, 3 H); MS(ESI) 264.2 (M + H)+。
【００９２】
ｂ．６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、２．２５ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でトルエン（３８ｍＬ）中の４−イソプロピルアニリン（０．６３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応物を３５分間攪拌した。（２Ｚ）−３−（｛［２−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）−２−ブテン酸エチル（１．００ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−３０％ 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して０．２８０ｇ（２２％）の６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た：MS(ESI) 335.2 (M + H)+。
【００９３】
ｃ．５−ブロモ−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
氷酢酸（８．０ｍＬ）中の６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．２８０ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）溶液への臭素（０．０８４ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）の滴加を４分かけて行った。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（０−５％ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により０．１２５ｇ（３６％）の５−ブロモ−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンを得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.21 - 7.30 (m, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 6.91 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 3 H) 2.81 (dt, J=13.83, 6.85 Hz, 1 H) 2.59 - 2.65 (m, 3 H) 1.65 (s, 1 H) 1.13 - 1.19 (m, 6 H); MS(ESI) 415.0 (M + H)+。
【００９４】
ｄ．６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
脱気した１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の５−ブロモ−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１２０ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中のフェニルボロン酸（０．０７４ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（０．０６２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３６ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。不均一反応混合物を１０分間激しく攪拌し、次いで１８０℃で７００秒間マイクロ波反応器中に置いた。次いで反応混合物をセライト充填フィルターフリットに通じて濾過し、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を次の工程に用いた：MS(ESI) 411.2 (M + H)+。
【００９５】
ｅ．２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
Ｎ２下、ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）中の６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（０．１１９ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ、０．６０ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応物を一晩室温まで温めた。さらにＢＢｒ３（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物５時間攪拌した。その反応を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２−５０％酢酸エチル：ヘキサン）により０．０５９ｇ（５１％）の標記化合物を白色固体として得た：1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.36 - 7.48 (m, 5 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 7.14 - 7.21 (m, 3 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 6.71 - 6.79 (m, 1 H) 6.45 (t, J=7.71 Hz, 1 H) 2.93 (ddd, J=13.77, 7.07, 6.95 Hz, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 3 H) 1.22 - 1.30 (m, 6 H); MS(ESI) 397.2 (M + H)+。
【００９６】
実施例１１
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製
２−ベンゾチオフェンボロン酸を、実施例１０の工程１０ｄのフェニルボロン酸に代えて用いることを除いて、実施例１０の２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノンの調製手順に従って、標記化合物を調製した：MS(ESI) 453.2 (M+H)+
【００９７】
限定されるものではないが、本明細書中で引用される特許および特許出願を含む、全ての刊行物は、その個々の刊行物が具体的に且つ個別的に示されることで、出典明示により完全に記載されたものとして本明細書の一部とされるように、出典明示により本明細書の一部とされる。
【００９８】
上記記載は、好ましいその実施形態を含み、本発明を完全に開示する。本明細書にて具体的に開示された実施形態の改変および改良は、添付する特許請求の範囲内にある。さらに詳述を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を最大限利用することができると考えられる。従って、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。独占排他権または特権を主張する本発明の実施態様は、特許請求の範囲にて規定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキル−アリール、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールよりなる群から選択されてよく、
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキルおよびＯＨよりなる群からそれぞれ選択される１個〜５個の置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシよりなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基を有していてもよい、アリール基であり；
および
Ｘは酸素または硫黄である］
で示される化合物。
【請求項２】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それを必要とする対象に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、カルシウム受容体を拮抗する方法。
【請求項４】
その処置を必要とする対象に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、異常な骨またはミネラルの恒常性により特徴付けられる疾患または障害を処置する方法。
【請求項５】
骨またはミネラルの疾患または障害が、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、間接置換、関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症よりなる群から選択されるところの、請求項４記載の方法。
【請求項６】
骨またはミネラルの疾患または障害が、骨粗鬆症であるところの、請求項５記載の方法。
【請求項７】
化合物が、再吸収阻害剤と同時に投与されるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
再吸収阻害剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤よりなる群から選択されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
処置を必要とする患者に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、血清副甲状腺レベルを増加させる方法。
【請求項１０】
化合物が、再吸収阻害剤と同時に投与されるところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
再吸収阻害剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤よりなる群から選択されるところの、請求項の１０記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルキル−アリール、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールよりなる群から選択されてよく、
または、Ｒ１およびＲ２は、一緒に結合して、炭素環、複素環、アリールまたはヘテロアリール環を形成してよく、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、アルキル、アルコキシ、ＯＣ（Ｏ）アルキルおよびＯＨよりなる群からそれぞれ選択される１個〜５個の置換基を有していてもよい、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アルキル、置換アルキルおよびアルコキシよりなる群からそれぞれ選択される１個〜３個の置換基を有していてもよい、アリール基であり；
および
Ｘは酸素または硫黄である］
で示される化合物。
【請求項２】
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−４（３Ｈ）−キナゾリノン
５−エチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−エチル−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−メチルプロピル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−５，６−ジメチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−プロピル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−ブチル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−フェニル−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（１−ベンゾチエン−２−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（５−メチル−２−チエニル）−４（３Ｈ）−ピリミジノン
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン；および
５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−４（３Ｈ）−ピリミジノン、よりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それを必要とする対象に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、カルシウム受容体を拮抗する方法。
【請求項４】
その処置を必要とする対象に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、異常な骨またはミネラルの恒常性により特徴付けられる疾患または障害を処置する方法。
【請求項５】
骨またはミネラルの疾患または障害が、骨肉腫、歯周病、骨折治癒、変形性関節症、間接置換、関節リウマチ、パジェット病、体液性高カルシウム血症、悪性腫瘍および骨粗鬆症よりなる群から選択されるところの、請求項４記載の方法。
【請求項６】
骨またはミネラルの疾患または障害が、骨粗鬆症であるところの、請求項５記載の方法。
【請求項７】
化合物が、再吸収阻害剤と同時に投与されるところの、請求項６記載の方法。
【請求項８】
再吸収阻害剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤よりなる群から選択されるところの、請求項７記載の方法。
【請求項９】
処置を必要とする患者に、請求項１記載の化合物の有効量を投与することを含む、血清副甲状腺レベルを増加させる方法。
【請求項１０】
化合物が、再吸収阻害剤と同時に投与されるところの、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
再吸収阻害剤が、エストロゲン、１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤ３、カルシトニン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト、Ｖ−Ｈ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害剤、ｓｒｃ ＳＨ２アンタゴニスト、ビスホスホネートおよびカテプシンＫ阻害剤よりなる群から選択されるところの、請求項の１０記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５３６２３９（Ｐ２００７−５３６２３９Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１１４８２（Ｐ２００７−５１１４８２）
【出願日】平成１７年５月３日（２００５．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１５２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３７６
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月３日（２００５．５．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１５２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０８３７６
【国際公開日】平成１７年１１月１７日（２００５．１１．１７）
【出願人】（５９１００２９５７）スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション (341)
【氏名又は名称原語表記】ＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＢＥＥＣＨＡＭ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【Ｆターム（参考）】
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