本発明は、Ｒ、Ｒ¹、及びＲ²が本明細書に与えられた意味を有する式の化合物、前記化合物の製造方法、並びに前記化合物を含む医薬を対象とする。本発明の化合物は、抗増殖活性及び分化誘導活性を示し、そのためヒト又は動物のガンなどの疾病の治療に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】

｛式中、
Ｒは、
【化２】

であり、
Ｒ¹は、置換されていないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより置換されているベンゾイミダゾリル；
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ³（基中、Ｒ³は、置換されないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより１回、２回、又は３回置換されているアリール又はヘテロアリールである）；又は
【化３】

（基中、Ｒ⁴は、置換されていないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、トリフルオロメチル、もしくはシクロアルキルにより置換されているアリールである）であり；
Ｒ²は、置換されていないか、又はハロゲン、フェニル、シアノ、ヒドロキシ、もしくは低級アルコキシにより１回、２回、又は３回置換されている低級アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである｝
で表される化合物、及びその医薬として活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体又は互変異性体。ただし、式（Ｉ）のシス異性体を除く。
【請求項２】
以下の式（Ｉａ）：
【化４】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲが、請求項１に与えられた意味を有する｝
で表される化合物。
【請求項３】
以下の式（Ｉｂ）：
【化５】

｛式中、Ｒ¹、Ｒ²、及びＲが、請求項１に与えられた意味を有する｝
で表される化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ³｛基中、Ｒ³が、置換されていないか、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、−ＯＣＦ₂Ｈ、−ＯＣＦ₃、トリフルオロメチル、又はシクロアルキルにより１回、２回、又は３回置換されているフェニルである｝であり；かつ
残りの置換基全てが請求項１に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ⁴がフェニルであり；かつ残りの置換基全てが請求項１に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項６】
請求項１又は４に記載の化合物であって、
Ｒが、
【化６】

であり、かつ残りの置換基全てが請求項１又は４に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項７】
請求項１又は４に記載の化合物であって、
Ｒ²が、置換されないか、もしくはシアノ、ハロゲン、ヒドロキシルにより置換されている低級アルキル；又は
【化７】

であり；かつ残りの置換基全てが請求項１又は４に与えられた意味を有する、前記化合物。
【請求項８】
以下である、請求項１又は４に記載の式（Ｉ）の化合物
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−２−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−３−フルオロ−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛６−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−ピリジン−３−イル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｍ−トリルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸フェニルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸ｐ−トリルアミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−シクロプロピル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−シアノ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−イソプロピル−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−シアノメチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−エチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−イソプロピル−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｒ，４Ｓ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
ｒａｃ−（ｔｒａｎｓ−３，４）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド。
【請求項９】
以下である、請求項３に記載の式（Ｉｂ）の化合物
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［（Ｅ）−２−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ビニル］−フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピロリジン−３−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から９に記載の少なくとも１種の化合物を、薬剤的に許容できる補助剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１２】
癌、特に固形腫瘍及び血液腫瘍の治療のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
癌、特に固形腫瘍及び血液腫瘍の治療のための医薬を製造するための、請求項１から９に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
実質的に本明細書において先に記載された新規な化合物、方法、及び使用。

【公表番号】特表２０１２−５１８６１２（Ｐ２０１２−５１８６１２Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０５４３（Ｐ２０１１−５５０５４３）
【出願日】平成２２年２月１６日（２０１０．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５１９０９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４６７８
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】