キナーゼタンパク質結合阻害剤
本発明は、細胞増殖性疾患（特に癌）に罹患しているか罹患しやすい対象を治療することができる化合物、本化合物の特定および使用方法、その医薬組成物およびキットを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、その前記対象にＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記癌は、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または固体腫瘍の遠隔転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌は膵臓癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、その前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記追加の治療薬は化学療法剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記追加の治療薬は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルセイン−ＡＭ、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、ＥＴ−７４３、エルロチニブ、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、パクリタキセル、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ローダミン−１２３、ストレプトゾシン、ＴＡＥ２２６、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびザリプシスからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記追加の治療薬は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、フルオロピリミジン、ヌクレオシドシチジン類似体、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、白金類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、ＴＡＥ−２２６、微小管阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ビタミンＤ類似体、アラキドン酸経路阻害剤、ヒストン脱アセチル化阻害剤およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
その前記対象を外科手術、化学療法、放射線、免疫療法、モノクローナル抗体療法および上皮成長因子受容体療法からなる群から選択される少なくとも１つの治療法によって治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
その前記対象を化学療法および／または放射線によって治療することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、前記対象に、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
その前記対象を外科手術、化学療法、放射線、免疫療法、モノクローナル抗体療法または上皮成長因子受容体療法によって治療することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節する方法であって、ＦＡＫをＦＡＫまたはその特異的ドメインに会合または結合することができる化合物に接触させることを含む方法。
【請求項１９】
前記化合物はＦＡＫのチロシンリン酸化を阻害することができる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物はＦＡＫアミノ末端断片（ＮＴ２）に結合または会合することができる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節する方法であって、ＩＧＦ−１ＲをＩＧＦ−１Ｒまたはその特異的ドメインに結合または会合することができる化合物に接触させることを含む方法。
【請求項２３】
前記化合物はＩＧＦ−１Ｒのチロシンリン酸化を阻害することができる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、その前記対象に、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＫＴのリン酸化を減少させ、かつ癌細胞のアポトーシスを誘発することができる化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
制御されない細胞増殖を調節する方法であって、増殖の制御ができない細胞をＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物に接触させることを含む方法。
【請求項２９】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
細胞増殖性疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、その前記対象にＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
細胞増殖性疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する際に使用されるキットであって、ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量を含むキット。
【請求項３５】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記細胞増殖性疾患は癌である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３８】
前記癌は、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または固体腫瘍の遠隔転移である、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記癌は膵臓癌である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
追加の治療薬をさらに含む、請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
前記追加の治療薬は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルセイン−ＡＭ、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、ＥＴ−７４３、エルロチニブ、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、パクリタキセル、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ローダミン−１２３、ストレプトゾシン、ＴＡＥ２２６、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびザリプシスからなる群から選択される、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するための医薬組成物であって、ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量および薬学的に許容される担体または希釈液を含む医薬組成物。
【請求項４４】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項１】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、その前記対象にＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記癌は、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または固体腫瘍の遠隔転移である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌は膵臓癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記方法は、その前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記追加の治療薬は化学療法剤である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記追加の治療薬は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルセイン−ＡＭ、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、ＥＴ−７４３、エルロチニブ、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、パクリタキセル、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ローダミン−１２３、ストレプトゾシン、ＴＡＥ２２６、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびザリプシスからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記追加の治療薬は、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、フルオロピリミジン、ヌクレオシドシチジン類似体、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、白金類似体、トポイソメラーゼ阻害剤、ＴＡＥ−２２６、微小管阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ビタミンＤ類似体、アラキドン酸経路阻害剤、ヒストン脱アセチル化阻害剤およびファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
その前記対象を外科手術、化学療法、放射線、免疫療法、モノクローナル抗体療法および上皮成長因子受容体療法からなる群から選択される少なくとも１つの治療法によって治療することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
その前記対象を化学療法および／または放射線によって治療することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、前記対象に、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１４】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象に追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
その前記対象を外科手術、化学療法、放射線、免疫療法、モノクローナル抗体療法または上皮成長因子受容体療法によって治療することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節する方法であって、ＦＡＫをＦＡＫまたはその特異的ドメインに会合または結合することができる化合物に接触させることを含む方法。
【請求項１９】
前記化合物はＦＡＫのチロシンリン酸化を阻害することができる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物はＦＡＫアミノ末端断片（ＮＴ２）に結合または会合することができる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節する方法であって、ＩＧＦ−１ＲをＩＧＦ−１Ｒまたはその特異的ドメインに結合または会合することができる化合物に接触させることを含む方法。
【請求項２３】
前記化合物はＩＧＦ−１Ｒのチロシンリン酸化を阻害することができる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、その前記対象に、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＫＴのリン酸化を減少させ、かつ癌細胞のアポトーシスを誘発することができる化合物を投与することを含む方法。
【請求項２６】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
制御されない細胞増殖を調節する方法であって、増殖の制御ができない細胞をＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物に接触させることを含む方法。
【請求項２９】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
細胞増殖性疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する方法であって、その前記対象にＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項３２】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
細胞増殖性疾患に罹患しているか罹患しやすい対象を治療する際に使用されるキットであって、ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量を含むキット。
【請求項３５】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
前記細胞増殖性疾患は癌である、請求項３４に記載のキット。
【請求項３８】
前記癌は、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または固体腫瘍の遠隔転移である、請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
前記癌は膵臓癌である、請求項３９に記載のキット。
【請求項４１】
追加の治療薬をさらに含む、請求項３４に記載のキット。
【請求項４２】
前記追加の治療薬は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルセイン−ＡＭ、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、ＥＴ−７４３、エルロチニブ、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１、パクリタキセル、プレドニソロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ローダミン−１２３、ストレプトゾシン、ＴＡＥ２２６、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびザリプシスからなる群から選択される、請求項４１に記載のキット。
【請求項４３】
癌に罹患しているか罹患しやすい対象を治療するための医薬組成物であって、ＦＡＫとＩＧＦ−１Ｒとの結合相互作用を調節することができる化合物の有効量および薬学的に許容される担体または希釈液を含む医薬組成物。
【請求項４４】
前記化合物は、
ａ）２−（ヒドロキシメチル）−６−イミノ−２，３，３ａ，９ａ−テトラヒドロ−６Ｈ−フロ［２，３：４，５］［１，３］オキサゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イルリン酸二水素、
ｂ）４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝、
ｃ）１，１’−（１，７，９−トリヒドロキシ−８，９ｂ−ジメチル−３−オキソ−４ａ−（フェニルチオ）−３，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロジベンゾ−［ｂ，ｄ］フラン−２，６−ジイル）ジエタノン、
ｄ）３−メチル−２，４−ジスルホペンタン二酸、および
ｅ）１−アミノプロパン−１，３−ジイルジホスホン酸、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記化合物は、４−（メチルチオ）−７−（５−Ｏ−ホスホノ−Ｄ−リボフラノシル）−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン｝またはその薬学的に許容される塩である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記癌は、膵臓癌、黒色腫または食道癌である、請求項４３に記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１９Ｅ】
【図１９Ｆ】
【図１９Ｇ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１５Ｃ】
【図１５Ｄ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１６Ｃ】
【図１６Ｄ】
【図１７Ａ】
【図１７Ｂ】
【図１７Ｃ】
【図１７Ｄ】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１８Ｃ】
【図１８Ｄ】
【図１９Ａ】
【図１９Ｂ】
【図１９Ｃ】
【図１９Ｄ】
【図１９Ｅ】
【図１９Ｆ】
【図１９Ｇ】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２０Ｃ】
【図２０Ｄ】
【図２０Ｅ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２３Ｃ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５２０２９９（Ｐ２０１２−５２０２９９Ａ）
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５４０５２（Ｐ２０１１−５５４０５２）
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０４５９８
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５０９０１７０００）ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月６日（２０１２．９．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０００７５４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０４５９８
【国際公開日】平成２２年９月１６日（２０１０．９．１６）
【出願人】（５０９０１７０００）ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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