ケモカイン受容体のモジュレーターとしてのジアゼパン誘導体
本発明は、式（Ｉ）（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、明細書及び特許請求の範囲に定義されたとおりである）で示される新規な二環式化合物及びその生理的に許容される塩に関する。これらの化合物は、ＣＣＲ２受容体、ＣＣＲ５受容体及び／又はＣＣＲ３受容体のアンタゴニストであり、医薬として使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０４】
［式中、下記：
【化１０５】
は、単結合又は二重結合であり、但し、下記：
【化１０６】
が二重結合である場合、Ｒ５又はＲ６の一つは存在せず；
Ａは、アリール又はアリールメチルであり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｌは、結合、Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、以下：
− Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ３−６アルケニル、
− Ｃ３−６アルキニル、
− ヒドロキシＣ２−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、
− 場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル，
− Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− Ｃ７−１０ビシクロアルキル、
− フェニルＣ１−３アルキル（ここで、フェニル環は、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− ヘテロアリールＣ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− 場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリル、又は
− ヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、Ｒ１及びＲ２によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の一つは、場合により、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２で置き換えられているか；及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもあり、これは場合により、Ｃ１−６アルキルで置換されており、そしてここで、該他の環の１又は２個の環炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、下記：
− 水素、
− ヒドロキシ、
− Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシ、
− Ｃ３−７シクロアルキル、
− Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
− Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、
− Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− アリール置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
− ハロゲン又は
− ハロＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、下記：
− 水素、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
− Ｃ１−６アルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
− Ｃ３−７シクロアルキル又は
− アリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の１又は２個は、場合により、カルボキシル基で置き換えられており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｍ＋ｎは、０〜３の整数である］で示される化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル及び該ナフチルが、場合により、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ビストリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）を形成するか；及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個がまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル又はピロリジニルを形成し、そして該ピペリジル及びピロリジニルが、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されているか、及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の一つがまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルと共有されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルのようなスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、該スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成し、ここで、スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
【化１０７】
が、単結合である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが、０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、０又は１であり、ｍが、１又は２であり、そしてｎ＋ｍが、１又は２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４の一つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４アルキル置換カルバモイル又はＣ１−４アルコキシ−カルボニルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４の一つが、水素又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５及びＲ６の一つが、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はカルバモイルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９及びＲ１０の一つが、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７及びＲ８の一つが、カルバモイル、カルボキシル又は水素であり、そして他方が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９又はＲ１０の一つが、メチルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７、Ｒ８が、水素であり、最も好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又は結合であり、最も好ましくは、Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５及びＲ６の一つが、水素又はメチルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素であり、ここで、Ｌが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ’）：
【化１０８】
［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ”）：
【化１０９】
［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
下記：
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｒ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｓ）−４−［（Ｓ又はＲ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−アミド１−［（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血心不全、左心室肥大、虚血再灌流損傷、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、糖尿病／重症虚血肢におけるアテローム血栓症及び／もしくは熱傷／潰瘍、又は喘息の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉａ）：
【化１１０】
で示される化合物の製造方法であって、式（８）：
【化１１１】
で示される化合物を、式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物と、式Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルのフェニルカルバマート、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ、Ａ−Ｈａｌ又はＡ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１〜２５のいずれか一項に定義されたとおりである）と反応させる工程を含む方法。
【請求項３０】
式（Ｉａ）：
【化１１２】
で示される化合物の製造方法であって、式（５）：
【化１１３】
で示される化合物と、式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミン（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１と同義である）と反応させる工程を含む方法。
【請求項３１】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関する、明細書に定義された発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１０４】
［式中、下記：
【化１０５】
は、単結合又は二重結合であり、但し、下記：
【化１０６】
が二重結合である場合、Ｒ５又はＲ６の一つは存在せず；
Ａは、アリール又はアリールメチルであり、ここで、該環は、場合により、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Ｌは、結合、Ｎ（Ｒ’）−Ｃ（＝Ｏ）、ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）（ここで、Ｒ’は、水素又はＣ１−４アルキルである）であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、以下：
− Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ３−６アルケニル、
− Ｃ３−６アルキニル、
− ヒドロキシＣ２−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシＣ２−６アルキル、
− 場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、Ｃ３−７シクロアルキル，
− Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル（ここで、Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− Ｃ７−１０ビシクロアルキル、
− フェニルＣ１−３アルキル（ここで、フェニル環は、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− ヘテロアリールＣ１−３アルキル（ここで、ヘテロアリールは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− 場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリル、又は
− ヘテロシクリルＣ１−６アルキル（ここで、ヘテロシクリルは、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、Ｒｄからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているヘテロシクリルを形成し、そしてここで、Ｒ１及びＲ２によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の一つは、場合により、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２で置き換えられているか；及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成される該ヘテロシクリルの環炭素原子の１個は、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもあり、これは場合により、Ｃ１−６アルキルで置換されており、そしてここで、該他の環の１又は２個の環炭素原子は、場合により、カルボニル基で置き換えられており；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立して、下記：
− 水素、
− ヒドロキシ、
− Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシ、
− Ｃ３−７シクロアルキル、
− Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシカルボニル、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
− Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ、
− Ｃ１−２０アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−２０アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− アリールカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル、
− アリール置換アミノカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該アリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）、
− ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、
− Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、
− ハロゲン又は
− ハロＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及び該Ｃ３−７シクロアルキルは、場合により、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されているか；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、各々独立して、下記：
− 水素、
− カルボキシル、
− カルバモイル、
− モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル、
− Ｃ１−６アルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシル、カルバモイル、モノもしくはジ−Ｃ１−６アルキル置換カルバモイル及びＣ１−６アルコキシカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、ここで、該アリール及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）；
− Ｃ３−７シクロアルキル又は
− アリールからなる群より選択され；
Ｒｄは、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−３アルキル及びヘテロシクリルであり、そして該フェニル及び該フェニルＣ１−３アルキルのフェニル、該ヘテロアリール及び該ヘテロアリールＣ１−３アルキルのヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、ＮＲａＲｂ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル及びＣ１−６アルキルチオからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されており、そしてヘテロシクリルの環炭素原子の１又は２個は、場合により、カルボキシル基で置き換えられており；
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは、０〜２の整数であり；
ｍは、０〜２の整数であり；
ｍ＋ｎは、０〜３の整数である］で示される化合物、又はそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが、フェニル又はナフチルであり、ここで該フェニル及び該ナフチルが、場合により、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル及びハロＣ１−６アルコキシからなる群より選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ハロゲン原子、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、３，４−ビストリフルオロメチル−フェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってヘテロシクリル（場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ、イミダゾリル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている）を形成するか；及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成されるヘテロシクリルの環炭素原子の１個がまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルである他の環の環炭素原子でもある、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってピペリジル又はピロリジニルを形成し、そして該ピペリジル及びピロリジニルが、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されているか、及び／又は
Ｒ１及びＲ２によって形成される該ピペリジル及びピロリジニルの環炭素原子の一つがまた、Ｃ３−７シクロアルキル又はヘテロシクリルと共有されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イル、５−アザスピロ［２．５］オクタ−５−イル、７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、１−オキサ−７−アザ−スピロ［３．５］ノナ−７−イル、９−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、１−オキサ−４，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル、トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、２−オキソ−１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン、アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルのようなスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、該スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、フッ素及びＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成し、ここで、スピロ−ヘテロシクリル環が、場合により、ヒドロキシ又はＣ１−６アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
【化１０７】
が、単結合である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｐが、０である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが、０又は１であり、ｍが、１又は２であり、そしてｎ＋ｍが、１又は２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３及びＲ４の一つが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキル、カルボキシル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−４アルキル置換カルバモイル又はＣ１−４アルコキシ−カルボニルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３及びＲ４の一つが、水素又はヒドロキシ−Ｃ１−４アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５及びＲ６の一つが、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方が、水素である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はカルバモイルである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９及びＲ１０の一つが、水素又はＣ１−４アルキルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７及びＲ８の一つが、カルバモイル、カルボキシル又は水素であり、そして他方が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９又はＲ１０の一つが、メチルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７、Ｒ８が、水素であり、最も好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌが、結合、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）又は結合であり、最も好ましくは、Ｌが、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５及びＲ６の一つが、水素又はメチルであり、そして他方が、水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が、水素であり、ここで、Ｌが、ＮＨＣ（＝Ｏ）であり、そしてＲ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２，５］オクタ−６−イルを形成する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式（Ｉ’）：
【化１０８】
［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
式（Ｉ”）：
【化１０９】
［式中、Ａ、Ｌ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲｄは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されたとおりである］で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
下記：
（Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
１−［（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリロイル］−４−［３−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−オキソ−プロピル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｒ）−１−（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−［１，４］ジアゼパン−５−オン；
（Ｓ）−４−［（Ｓ又はＲ）−３−フルオロ−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（Ｓ）−４−［（Ｓ）−４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−１−ヒドロキシメチル−４−オキソ−ブチル］−２−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；
（３Ｓ，６Ｓ）−Ｎ１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−４−オキソブチル）−６−メチル−５−オキソピペラジン−１，３−ジカルボキサミド；
（３Ｓ，６Ｓ）−４−［４−（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタ−６−イル）−４−オキソ−ブチル］−６−メチル−５−オキソ−ピペラジン−１，３−ジカルボン酸３−アミド１−［（３，４−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド］からなる群より選択される、請求項１の化合物。
【請求項２７】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
末梢動脈閉塞性疾患、重症虚血肢、易損性アテローム動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、うっ血心不全、左心室肥大、虚血再灌流損傷、卒中、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病及び糖尿病合併症、糖尿病ネフロパシー、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症、神経障害性疼痛、糖尿病／重症虚血肢におけるアテローム血栓症及び／もしくは熱傷／潰瘍、又は喘息の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
式（Ｉａ）：
【化１１０】
で示される化合物の製造方法であって、式（８）：
【化１１１】
で示される化合物を、式Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物と、式Ａ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニルのフェニルカルバマート、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、Ａ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＣｌ、Ａ−Ｈａｌ又はＡ−Ｂ（ＯＨ）２（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１〜２５のいずれか一項に定義されたとおりである）と反応させる工程を含む方法。
【請求項３０】
式（Ｉａ）：
【化１１２】
で示される化合物の製造方法であって、式（５）：
【化１１３】
で示される化合物と、式ＨＮ（Ｒ１）（Ｒ２）のアミン（式中、ｎ、ｍ、ｐ、Ａ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１と同義である）と反応させる工程を含む方法。
【請求項３１】
特に、新規な化合物、中間体、医薬、使用及び方法に関する、明細書に定義された発明。
【公表番号】特表２０１３−５０８３２８（Ｐ２０１３−５０８３２８Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３４６４１（Ｐ２０１２−５３４６４１）
【出願日】平成２２年１０月１８日（２０１０．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６５５７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４８０３２
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１８日（２０１０．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６５５７９
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４８０３２
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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