コエンザイムＱ１０を含有する水溶性組成物の製造方法
【課題】油脂等の溶解媒体を使用せずに高濃度に配合したコエンザイムＱ10が長期間保存しても析出、沈殿または浮上を生じることなく、均質で安定な水溶化状態を保持し、さらに、耐酸性、耐塩性、耐熱性に優れ、かつ生体内吸収性が顕著に改善された、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法を提供する。
【解決手段】（Ａ）コエンザイムＱ10５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノエステル５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノ、ジまたはトリエステル１〜１８質量％、および、（Ｄ）水を、均質化処理するコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法。
【解決手段】（Ａ）コエンザイムＱ10５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノエステル５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノ、ジまたはトリエステル１〜１８質量％、および、（Ｄ）水を、均質化処理するコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物、およびその製造方法、並びにこの水溶性組成物を含有する医薬、飲食品、化粧料および飼料に関する。詳細には、コエンザイムＱ10を高濃度で含有することができ、長期間保存してもコエンザイムＱ10が沈殿、析出または浮上しない等、保存安定性に優れ、かつ絶食時においても吸収性が得られる等、吸収性に優れた水溶性組成物に関する。また、本発明は、添加する際に必要とされる耐熱性、耐酸性、耐塩性に優れたコエンザイムＱ10を含有する医薬、飲食品、化粧料、飼料に関する。
【背景技術】
【０００２】
コエンザイムＱ10は、２,３−ジメトキシ−５−メチル−６−ポリプレニル−１，４−ベンゾキノンの側鎖のイソプレン単位が１０の高等動物に存在するユビキノン類（構造式Ｃ59Ｈ90Ｏ4、分子量８６３.４）であり、ユビデカレノンまたは補酵素Ｑ10として知られる補酵素Ｑの１種である。その物性としては、橙黄色結晶、融点約４９℃の脂溶性物質として知られている。コエンザイムＱ10は、補酵素として生物活性をもつだけでなく、酸素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。コエンザイムＱ10はミトコンドリア中のアデノシン三リン酸の生産に必須とされており、免疫機能を向上させることにより心臓病、高血圧、リウマチ性弁疾患、歯槽の炎症に対する有効性等が報告されている。また、うっ血性心不全、脳血管障害、抗ガン剤の副作用防止（アドリアマイシンによる心臓障害の防止）、疲労回復、エネルギー賦活、生体内活性酸素に対する抗酸化等に使用されている。さらに、皮膚外用剤としての老化防止に対する有効性も期待されている。このようにコエンザイムＱ10は高い生理活性を有し、且つ生体内に存在する安全性の高い物質と考えられている。
【０００３】
このような状況から近年、コエンザイムＱ10に関しては、各種の技術が開示されている。
例えば、特許文献１には、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）−エーテル等の非イオン界面活性剤を用いて、マントン−ゴーリン型の高圧ホモジナイザー（５００〜５５０ｋｇ／ｃｍ2）で処理された脂肪乳剤が開示されている。
また、特許文献２には、大豆油等の植物油、ホスファチジルコリン等のリン脂質界面活性剤を用いて処理し、粒径を０.５〜３００μｍとした静注用乳化液が開示されている。
また、特許文献３には、油性溶媒としてデカグリセリルペンタオレートをコエンザイムＱ10の１２.５〜１３.５倍量用い、安定化剤としてジアシルモノカプリンをコエンザイムＱ10の０.４〜１.６倍量配合してなる自己乳化型軟カプセル薬剤が開示されている。また、特許文献４には、植物油、レシチン等のリン脂質界面活性剤を用いて、特定粒径（０.５μｍ以下）の脂肪乳剤に含有されてなる脂肪乳剤が静脈内投与可能な乳剤として開示されている。
特許文献５には、結晶性薬剤としてユビキノンを用い、アジピン酸、大豆油等の油分に過飽和状態に溶解し、ポリオキシアルキレン系、ポリグリセリン脂肪酸エステル、トゥイーン系等の界面活性剤を用いて、Ｏ／Ｗ型マイクロエマルションを作成し、さらの他のＯ／Ｗ型マイクロエマルションに添加した吸収性のよい医薬品等の乳化組成物が開示されている。
特許文献６には、ユビキノンを油脂に溶解しほ乳類乳汁中の脂肪球皮膜を用いて乳化し、特定粒径の粒子（１〜５μｍ）を分画して吸収性を改善させる組成物が開示されている。
特許文献７には、脂溶性物質としてユビキノンを、また乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセロリン脂質、さらに多価アルコールおよび水を加えてかき混ぜ、その後５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の高圧で均質化処理することを特徴とする脂溶性物質水性液剤が開示されている。
【０００４】
特許文献１のコエンザイムＱ10脂肪乳剤は、粒径が大きく透明感で劣る問題がある。
またさらに、特許文献２の静注用乳化液はコエンザイムＱ10の含有量が少なく、高濃度にした場合に保存安定性が悪い問題がある。特許文献３で得られる自己乳化型軟カプセル薬液はコエンザイムＱ10に対して１２．７〜１５．１倍と大過剰の活性剤を必要としているため、風味や活性剤の１日摂取許容量の関係でコエンザイムＱ10の摂取量が少なく制限される問題がある。
特許文献２、特許文献４および特許文献６には、静注用乳化液や非経口投与製剤について開示されているが、この技術では、コエンザイムＱ10を油脂に必ず溶解して用いており、さらに粒径が大きく透明感で劣る等の問題がある。しかも飲食品製造の際に必要とされる耐熱性、耐酸性、耐塩性に劣る等の問題がある。
特許文献５には、低温での保存安定性に優れた化粧水が開示されているが、この技術では、液温の低下とともに透明性が乏しくなり、沈殿も発生し、しかも飲食品製造の際に必要とされる耐熱性、耐酸性、耐塩性に劣る等の問題がある。
特許文献７には、多種の油性物質に適用可能な水中油型マイクロエマルションが開示されている。この技術では耐酸性、耐塩性さらに各条件下での耐熱性に劣る等の問題がある。
特許文献８には、油性成分をポリグリセリンの脂肪酸エステル、水および食品添加物からなる可溶化液が開示されている。この可溶化液では、透明性や安定性に劣る等の問題がある。
【０００５】
コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物としては、
（１）粒径が小さく透明感に優れる、
（２）コエンザイムＱ10を溶解若しくは分散するための油性成分を必要としないで高濃度にできる、
（３）食感や味に優れる、
（４）製造の際に特殊な条件、複雑な工程等が不要である、
（５）各種食品へ添加に必要な耐酸耐熱性、耐塩耐熱性に優れる、
等が求められている。
【０００６】
しかしながら、コエンザイムＱ10は、水に不溶で、光や熱、アルカリに対して不安定であると同時に結晶性が高いため、一般的に乳化による製剤化には困難性が伴う。また、一旦乳化組成物を調製しても、コエンザイムＱ10の再結晶化による分離、沈殿、析出または浮上が生じ易いという問題がある。さらに、コエンザイムＱ10の十分な効果を得るためには、水溶性組成物中のコエンザイムＱ10の濃度を高くする必要があるが、このような難溶性および高結晶性のために水溶液化が困難である。
また、コエンザイムＱ10を飲食品、化粧料等に添加する場合に、通常使用される油性成分を必要とせず、さらにこれらに配合する際に必要とされる性質、透明性、耐酸性、耐塩性、耐熱性がともに優れ、乳化安定性・保存性が良く、かつコエンザイムＱ10を高濃度で含有しうる可溶化液が求められていた。さらに、コエンザイムＱ10は生体内での吸収性も低いため、吸収性の改善についても求められていた。
【０００７】
【特許文献１】特開昭６０−１９９８１４号公報
【特許文献２】特開昭６１−５６１２４号公報
【特許文献３】特開昭６２−６７０１９号公報
【特許文献４】特開昭６２−１２３１１３号公報
【特許文献５】特開昭６３−１５０２２１号公報
【特許文献６】特開平０５−７８２４０号公報
【特許文献７】特開２０００−２１２０６６号公報
【特許文献８】特開平９−１６８３６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の課題は、油脂等の溶解媒体を使用せずに高濃度に配合したコエンザイムＱ10が長期間保存しても析出、沈殿または浮上を生じることなく、均質で安定な水溶化（可溶化）状態を保持し、さらに、医薬、飲食品、化粧料、飼料に添加する際に必要とされる食感、味、耐酸性、耐塩性、耐熱性に優れ、かつ生体内吸収性が顕著に改善された、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物およびその製造方法を提供することである。また、該組成物を配合しても、コエンザイムＱ10が析出、沈澱、浮上したりすることがなく、透明性に優れた医薬、飲食品、化粧料および飼料、並びにその投与方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題解決のため鋭意研究した結果、特定の２種の界面活性剤を用いて水中油型エマルジョンを形成させると、高濃度のコエンザイムＱ10の可溶化状態が良好に保たれ、かつ生体内吸収性が向上することの知見を得て、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は次の〔１〕〜〔８〕である。
〔１〕 （Ａ）コエンザイムＱ10 ５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステル ５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノ、ジ、トリまたはペンタエステル １〜１８質量％、および、（Ｄ）水、からなり、かつ平均粒子径が１１０ｎｍ以下であることを特徴とする水溶性組成物、
〔２〕 成分（Ｂ）の脂肪酸が、ステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸であり、成分（Ｃ）の脂肪酸が、ステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸である前記１記載の水溶性組成物、
〔３〕 さらに（Ｅ）可溶化助剤 １０〜８０質量％を含む、前記〔１〕または〔２〕記載の水溶性組成物、
〔４〕 可溶化助剤が、ガム質、糖類または多価アルコールである、前記〔３〕記載の水溶性組成物、
〔５〕 成分（Ａ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝の質量比が１／５〜０.７であり、且つ成分（Ｂ）／（Ｃ）の質量比が１／０.２〜１である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の水溶性組成物、
【００１０】
〔６〕 次の工程：
（Ｉ）成分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）、場合により成分（Ｅ）を加熱溶解する、
（II）成分（Ａ）を添加して混合する、次いで
（III）ホモミキサーを用いて攪拌羽の周速７５０ｍ／分以上のせん断力により均質化処理する、および／または
（IV）均質機を用いて９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上の均質化圧力により均質化処理する
ことからなり、上記工程により平均粒径を１１０ｎｍ以下にすることを特徴とする、前記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法、
〔７〕 工程（III）もしくは（IV）を繰り返す、または工程（III）を行い、次いで工程（IV）を行う、前記〔６〕記載の製造方法、
【００１１】
〔８〕 前記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物を含む医薬、飲食品、化粧料および飼料
【発明の効果】
【００１２】
本発明のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物は、保存安定性に優れ、長期間保存してもコエンザイムＱ10が析出することなく、均質で安定な状態を保つことができる。また、耐酸性、耐塩性、耐熱性にも優れ、医薬、飲食品、化粧、飼料およびこれらに通常使用される添加物等と配合しても水溶化状態を安定に保つことができる。さらに、熱処理に対しても安定であり、高温殺菌または滅菌処理することができる。
また、本発明の水溶性組成物は、コエンザイムＱ10の吸収性が顕著に改善されており、特に空腹時でも十分な量のコエンザイムＱ10を摂取することが可能となる。
本発明の水溶性組成物は、そのまま摂取してもよいが、医薬、飲食品、化粧料および飼料等の製造に際して配合することにより、十分な量のコエンザイムＱ10を効率よく摂取させることができる。特に、虚弱高齢者、嚥下障害者、術後の栄養補給等、固形物を摂取することが困難な人に対しても、コエンザイムＱ10を確実に補給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のコエンザイムＱ10を含有する水溶化組成物は、（Ａ）コエンザイムＱ10 ５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステル ５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノ、ジ、トリまたはペンタエステル １〜１８質量％、および（Ｄ）水、場合により（Ｅ）可溶化助剤 １０〜８０質量％からなり、かつ平均粒子径が１１０ｎｍ以下、好ましくは８０ｎｍ以下、さらに好ましくは６０ｎｍ以下であることを特徴とする。
【００１４】
成分（Ａ）
コエンザイムＱ10は、ユビキノン１０、ユビデカレノンまたは補酵素ＵＱ10等として、日本薬局方に記載されている。本発明で用いるコエンザイムＱ10は、牛等の動物の心臓から抽出されるものでもよいし、合成法、発酵法で得たものが挙げられる。特に、市販品としては、食品素材コエンザイムＱ10（日清ファルマ（株）製、商品名）、カネカ・コエンザイムＱ10（鐘淵化学（株）製、商品名）、ＣｏＥｎｚｙｍｅ Ｑ10（旭化成（株）製、商品名）等が挙げられる。使用に際しては特に純度等は限定されないが、本発明の水溶性組成物は、医薬、各種サプリメント等を含む飲料や食品、化粧料へ適用されるものであるため、用途の使用目的に応じて不純物やその含有量等、製品の品質が十分に管理されているものが望ましい。
水溶性組成物へのコエンザイムＱ10の配合量は、５〜４０質量％、好ましくは７〜３０質量％、さらに好ましくは９〜２５質量％である。
コエンザイムＱ10の配合量が、５質量％より少ない場合は、目的とする効果を得るために水溶性組成物の使用量が多くなるので好ましくない。コエンザイムＱ10の配合量が、４０質量％より多い場合は、水溶性組成物中のコエンザイムＱ10の可溶化状態を安定して保持することが難しくなるため、好ましくない。
【００１５】
成分（Ｂ）
成分（Ｂ）、即ち平均重合度１０のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステルの配合量は５〜３０質量％であるが、乳化安定性や風味の点から５〜２５質量％、さらに好ましくは７〜２０質量％である。
成分（Ｂ）の構成脂肪酸としては、炭素数１８の脂肪酸であれば特に限定はないが、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。
したがって、成分（Ｂ）のモノエステルとしては、特に限定はないが、デカグリセリンモノステアレート、デカグリセリンモノオレート、デカグリセリンモノリノレート等が好ましい。また、これらの混合物も用いることができる。
このようなポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステルは市販されており、例えば、サンソフトＱ―１８Ｓ、同Ｑ―１７Ｓ（以上、太陽化学（株）製、商品名）、ポエムＪ−０３８１（理研ビタミン（株）製、商品名）、ＳＹグリスターＭＯ−７５０、ＦＲＬ−１（以上、阪本薬品工業（株）製、商品名）、Ｏ−１５Ｄ（三菱化学フーズ（株）製、商品名）等が挙げられる。
ポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステルの純度としては、特に限定されないが、製造の性質上、平均重合度１０のポリグリセリン脂肪酸モノエステルの他に、若干のジエステルやトリエステルを含んでいても良い。
【００１６】
成分（Ｃ）
成分（Ｃ）、即ち平均重合度３〜６のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノ、ジ、トリまたはペンタエステルの配合量は１〜１８質量％であるが、乳化安定性や風味の点から２〜１８質量％、さらに好ましくは３〜９質量％である。
成分（Ｃ）の構成脂肪酸としては、炭素数１８の脂肪酸であれば特に限定はないが、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。
平均重合度３〜６ポリグリセリンエステルとしては、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステル、同ジエステル、同トリエステル、同ペンタエステルが挙げられる。特に好ましくは、ペンタグリセリンモノエステルである。
ここでグリセリン部分は平均重合度３〜６のポリグリセリンであり、これらの混合物であってもよい。
成分（Ｃ）のポリグリセリンと脂肪酸のモノ、ジ、トリ、またはペンタエステルの具体例としては、トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサグリセリンのモノ、ジ、トリまたはペンタステアレート；トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサグリセリンのモノ、ジ、トリまたはペンタオレート；トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサグリセリンのモノ、ジ、トリまたはペンタリノレート等が挙げられ、これらの混合物も使用することができる。
このようなポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸エステルは市販されており、例えば、ＳＹグリスターＭＳ−３１０、同ＴＳ−３１０、同ＭＯ−３１０、同ＰＯ−３１０、同ＭＳ−５００、同ＰＳ−５００、同ＭＯ−５００、同ＰＯ−５００（以上 阪本薬品工業（株）製、商品名）、サンソフトＱ―１８Ｆ、同Ｑ―１７Ｆ、同Ａ−１８１Ｃ、同Ａ−１７１Ｃ、同Ａ１８１Ｅ、同Ａ１７１Ｅ、同Ａ−１８３Ｅ、同Ａ−１７３Ｅ（以上 太陽化学（株）製、商品名）、ポエムＪ−４５８１（理研ビタミン（株）製、商品名）等が挙げられる。
また平均重合度３〜６のポリグリセリン脂肪酸エステルの純度としては特に限定されないが、製造の性質上、複数のエステル体を含んでいてもよい。
また、前記成分（Ｂ）および（Ｃ）の界面活性剤は、蒸留等で高度に精製されたものであることは必ずしも必要なく、反応混合物であってもよい。
【００１７】
本発明の水溶性組成物において、成分（Ａ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝の配合比（質量比）が１／５〜０.７であり、且つ成分（Ｂ）／（Ｃ）の配合比（質量比）が１／０.２〜１であることが安定した水溶性組成物を得る点から、より好ましい。
【００１８】
成分（Ｄ）
成分（Ｄ）、即ち水は、医薬、飲食品、化粧料、飼料に配合できる水であれば特に制限はなく、例えば、イオン交換水、蒸留水等の精製水、水道水、天然水、アルカリイオン水等が挙げられる。また、これは水のみであっても、その他に食品添加物を加えた水であってもよい。食品添加物としては、ビタミン類、界面活性剤、安定剤、調味料、酸および塩等が挙げられる。
【００１９】
成分（Ｅ）
成分（Ｅ）の可溶化助剤としては、コエンザイムＱ10の可溶化状態を安定化させる作用を有するガム質や糖アルコール、糖類等が挙げられる。具体的には例えば、アラビアガム、キサンタンガム、トラガントガム、グアガム、ジェランガム、ローカストビーンガム等のガム質類；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エリスリトール等の多価アルコール類；マルチトール、還元水あめ、ラクチトール、パラチニット、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖果糖液糖、乳糖等の単糖類や二糖類；デキストリン等の多糖類；等が挙げられる。これらの可溶化助剤を１種単独で、または２種以上混合して使用することができる。好ましくは、甘味の点からブドウ糖果糖液糖等の還元性糖類、風味の点からアラビアガム等のガム質である。
可溶化助剤の添加量としては、１０〜８０質量％、好ましくは１０〜７０質量％、さらに好ましくは１５〜６０質量％である。可溶化助剤の配合量が８０質量％を超えるとコエンザイムＱ10や可溶化剤の配合量が少なくなり、コエンザイムＱ10の摂取する目的の効果が得られにくく、また安定な水溶性組成物が得られ難くなり好ましくない。
【００２０】
本発明では、前記の成分（Ｂ）のポリグリセリン脂肪酸モノエステルおよび成分（Ｃ）のポリグリセリン脂肪酸モノ、ジ、トリまたはペンタエステル以外に加え、本発明の効果を損なわない範囲において、その他の界面活性剤を１種または２種以上を混合して使用してもよい。これらの界面活性剤としては、具体的には例えば、成分（Ｂ）や成分（Ｃ）以外のポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン、酵素分解レシチン、サポニン、ステロール、コール酸、デオキシコール酸、ユッカ抽出物、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、前記以外の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
【００２１】
次に、本発明の水溶性組成物の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、下記の工程（Ｉ）〜（II）、次いで（III）および／または（IV）からなる。
工程（Ｉ）；上述の成分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）、場合により成分（Ｅ）を原料として所定量はかりとり、加熱溶解する。例えば、６０〜８０℃の湯煎にてスリーワンモーター等で攪拌し、加熱溶解することが好ましい。
工程（II）；成分（Ａ）、即ちコエンザイムＱ10を添加して混合する。
工程（III）；ホモミキサーを用いて攪拌羽の周速７５０ｍ／分以上のせん断力により均質化処理する。
工程（IV）；均質機を用いて９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上の均質化圧力により均質化処理する。
【００２２】
上記の工程により、本発明の水溶性組成物中のコエンザイムＱ10（コエンザイムＱ10を含有する水中油型エマルジョン）の平均粒子径が１１０ｎｍ以下、より好ましくは８０ｎｍ以下、さらに好ましくは６０ｎｍ以下となるようにする。
コエンザイムＱ10の平均粒子径が１１０ｎｍを超えると、水溶性組成物の保存安定性、生体への吸収性や透明性が不十分であり、本発明の目的である効果が得られない。
またさらに、コエンザイムＱ10の生体への吸収性をより改善するためには６０ｎｍ以下とすることが望ましい。
【００２３】
工程（III）の均質化処理において用いるホモミキサーとして、例えば、ＴＫホモミキサー（特殊機化工業（株）製、商品名）、クレアミックス（エム・テクニック（株）製、商品名）が挙げられ、均質化法としては、攪拌羽の周速が７５０ｍ/分以上、好ましくは１０００ｍ/分以上、さらに好ましくは１５００ｍ/分以上の高せん断力を与える方法等が挙げられる。
また、工程（IV）の均質化処理において用いる高圧ホモジナイザーとして、例えば、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製、商品名）、アルティマイザー（（株）スギノマシン製、商品名）等の均質化処理機が挙げられ、均質化法としては、９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上、より好ましくは１５０ＭＰａ（１５３１ｋｇ／ｃｍ2）以上、さらに好ましくは２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）以上の高せん断力を与える方法が挙げられる。
工程（III）もしくは（IV）の均質化処理を単独で繰り返す、または工程（III）と（IV）を連続して行うことにより、均一な液状のコエンザイムＱ10の水溶化組成物を得ることができる。コエンザイムＱ10の水溶性組成物をより微細化して安定化させるために、この均質化処理を２回以上行うことが望ましい。
また、均質化処理は前記の均質化処理機以外にも、ナノマイザー、超音波乳化機等の均質化処理機やアジホモミキサー、ウルトラミキサー等の各種のホモミキサーを用いることができる。
本発明のコエンザイムＱ10の水溶性組成物の製造方法としては、自然乳化法、転相乳化法、液晶乳化法、ゲル乳化法、およびＤ相乳化法およびＰＩＴ乳化法等も利用できる。また、これらの方法と前記均質化処理等の機械式乳化法を組み合わせて行ってもよい。
【００２４】
なお、コエンザイムＱ10は、油性成分であるので、必要に応じて、食品等に使用できる油脂、脂質、その他の油性成分等を配合しても構わない。
ここで、食品等に使用できる油脂としては、動物、植物、微生物を原料とする油脂または合成油が挙げられる。具体的には、豚脂、牛脂、鶏油、鯨油、マグロ油、イワシ油、サバ油、サンマ油、カツオ油、ニシン油、肝油、大豆油、綿実油、サフラワー油、米油、コーン油、ナタネ油、パーム油、シソ油、エゴマ油、カカオ脂、落花生油、ヤシ油、月見草油、ボラージ油、乳脂肪、バター等、および、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成トリグリセリド等を配合した油脂が挙げられる。
脂質の例としては、グリコシルセラミド、オクタコサノール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、フィトステロール、リコピン、ベータカロチン、ルテイン、ＳＡＩＢ（ショ糖酢酸・イソ酪酸エステル）等の比重調整剤等が挙げられる。
その他の油性成分として、脂溶性ビタミン類、油溶性香料、炭化水素類等が挙げられる。脂溶性ビタミン類としては、具体的には、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＰ等の脂溶性ビタミン類が挙げられる。また同じく油溶性香料としては、具体的には、例えば、メントール、オレンジオイル、レモンオイル、ユズオイル、精油等が挙げられる。
さらに、炭化水素類としては、例えば、スクワレン、スクワラン、ラノリン、流動パラフィン等が挙げられる。
特に前記の油脂、脂質、その他の油性成分等の使用量は、本発明ではコエンザイムＱ10をそのまま使用できるので特に限定されないが、通常使用する場合には、０.１〜２０質量％が好ましい。
【００２５】
本発明のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物は、そのまま水中油型エマルジョンとして用いてもよいが、例えば、噴霧乾燥法等により水分を除去して乾燥粉末として用いることができる。この場合、乾燥粉末を水等の水性液体に添加した場合には速やかに溶解してコエンザイムＱ10を含有する水溶液となる。また、粉末を服用・摂取した場合、生体内の水分に溶解して、同様に水溶液となる。
【００２６】
本発明の水溶性組成物は、そのまま摂取してもよいが、種々の食品にコエンザイムＱ10を添加するための配合原料として使用することができる。その用途としては、特に制限はなく、あらゆる種類の飲食品に適用することができる。
本発明の水溶性組成物を含有する食品としては、例えば、清涼飲料、スポーツ飲料、炭酸飲料、ドリンク剤等の飲料；うどんやスパゲッテイ等のめん類、お好み焼き、パン、ビスケット、キャンディー、ゼリー等のパン・菓子類；ヨーグルト、ハム等の乳肉加工食品；味噌、ソース、液状スープ、タレ、ドレッシング等の調味料；豆腐、麺類等の加工食品；マーガリン、ファットスプレッド、ショートニング等の油脂加工食品が挙げられる。さらにその形状から粉末飲料、粉末スープ等の粉末食品；カプセル状、タブレット状、粉末状、顆粒状等にした健康食品；その他の医薬、医薬部外品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養機能食品、動物用飼料用として、飲料時に水に混ぜる等動物の栄養強化として投与される等等を挙げることができる。
【００２７】
本発明のコエンザイムＱ10の水溶性組成物を含有する飲料としては、食塩、鉄分等の塩類やミネラル分、酸味料、甘味料、アルコール、ビタミン、フレーバーおよび果汁の中から少なくとも１種を含む飲料、例えば、清涼飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、アルコール飲料、ビタミン・ミネラル飲料、ドリンク剤等が挙げられる。さらに、加工乳、豆乳、体質改善のための飲料、生理効果を期待できる天然素材と組み合わせた飲料等を挙げることができる。
【００２８】
摂取の利便性から好ましくは、清涼飲料、ドリンク剤等の飲料の用途が挙げられる。このような飲料は、手軽にどこでも飲むことが可能であり、虚弱高齢者、嚥下障害者、術後の栄養補給等、固形物を摂取することが困難な人に対しても、確実に補給されさらに、生体内利用率向上も期待される。
これらの使用時、コエンザイムＱ10の配合量は、特に限定されないが、例えば、製品中、０.００１〜８０質量％が望ましい。
【００２９】
また、本発明の水溶性組成物を含有する化粧料としては、Ｏ／Ｗ型ローション、Ｏ／Ｗ型クリーム、粘稠マイクロエマルジョンエッセンスおよびＯ／Ｗ型エッセンス等を挙げることができる。また、本発明の化粧料は、当該技術分野で通常使用されるから添加剤、例えば、抗酸化剤、紫外線遮断剤、角層剥離剤、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤等を適宜配合することができる。本発明の化粧料は、皮膚の老化防止、肌荒れの防止・改善に使用することができる。
【実施例】
【００３０】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
以下に用いた測定方法、評価方法を示す。
１．平均粒子径の測定方法
試料の平均粒子径は、分散粒子をサブミクロン粒度分布測定装置〔型式：Ｎ４ＳＤ ベックマン・コールター（株）製〕により測定した。
【００３１】
２．耐酸・耐熱試験
クエン酸にてｐＨを３以下に調整した精製水にコエンザイムＱ10の水溶性組成物を１％添加し、この組成物含有酸性水溶液を湯煎にかけ液温が８５℃に達温した時点より３０分間加熱処理を行った。これらの組成物含有酸性水溶液を室温にて放冷し、１日後の平均粒子径により耐酸・耐熱性を評価した。
【００３２】
３．耐塩性・耐熱性試験
食塩を５％含有する精製水にコエンザイムＱ10の水溶性組成物を１％添加し、この組成物含有食塩水を湯煎にかけ、液温が８５℃に達温した時点より３０分間加熱処理を行った。これらの組成物含有食塩水を室温にて放冷し、１日後の平均粒子径により耐酸・耐熱性を評価した。
【００３３】
実施例１
デカグリセリンモノオレート １２質量％、ペンタグリセリントリオレート ５質量％、水 ７８質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10（日清ファルマ（株）商品名、食品素材コエンザイムＱ10）５質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いで高圧ホモジナイザーで１５０ＭＰａ（１５３１ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、前記の方法により評価した。
水溶性組成物の組成および結果を表１に示す。表中の数字の単位はｎｍであり、また記号○は、組成物の粒径が１００ｎｍ未満の場合には±１０ｎｍ以内、組成物の粒径が１００ｎｍ以上の場合には±１０％以内で安定性が良好、記号△は、組成物の粒径が１００ｎｍ未満の場合には±２０ｎｍ以内、組成物の粒径が１００ｎｍ以上の場合には±２０％以内で安定性がやや悪い、記号×は、安定性が悪く前記範囲以上の変化をそれぞれ表す。
【００３４】
実施例２
デカグリセリンモノオレート ９．５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 ２４質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３５】
実施例３
デカグリセリンモノオレート ９.５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 １８質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５２質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １０質量％とパーム油 ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３６】
実施例４
デカグリセリンモノオレート ９.５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ４質量％、クエン酸モノグリセライド ２質量％、水 ５５.５質量％、アラビアガム １９質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１８００ｍ／分の条件で６０分間処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３７】
実施例５
デカグリセリンモノオレート １３.５質量％、ヘキサグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 ３１質量％、還元澱粉糖化物 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １５質量％とＳＡＩＢ ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２４５ＭＰａ（２５００ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３８】
実施例６
デカグリセリンモノオレート １３.５質量％、テトラグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 ３１質量％、還元澱粉糖化物 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １５質量％とＳＡＩＢ ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速が１５００ｍ／分の条件で２０分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２４５ＭＰａ（２５００ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３９】
実施例７
デカグリセリンモノオレート １２.５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ８.５質量％、水 １９質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 ３０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いで高圧ホモジナイザーで１５０ＭＰａ（１５３１ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、さらに２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を２回行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４０】
比較例１
実施例１のデカグリセリンモノオレート １２質量％、ペンタグリセリンモノオレート ５質量％を、デカグリセリンモノオレート １７質量％とした以外は同様の工程で処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４１】
比較例２
実施例１のデカグリセリンモノオレート １２質量％、ペンタグリセリンモノオレート ５質量％を、デカグリセリンモノステアレート １７質量％とした以外は同様の工程で処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４２】
比較例３
デカグリセリンモノオレート ３質量％、ペンタグリセリンモノオレート ０.５質量％、水 ３４.５質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５２質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速が１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４３】
比較例４
デカグリセリンモノオレート ４０質量％、ペンタグリセリンモノオレート ２０質量％、水 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速が１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行なったが、組成物の粘性が大きく水性組成物を得ることが出来なかった。
【００４４】
【表１】
【００４５】
以上の結果から、可溶化剤がデカグリセリンモノオレートのみで可溶化した比較例１、粒子径が１１０ｎｍ以上の比較例２は、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性における安定性においてやや劣っている。
成分（Ｂ）のデカグリセリンモノオレートと、成分（Ｃ）のペンタグリセリンモノオレートの配合量が本発明の規定量の範囲より少ない比較例３は、粒子径が大きく、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性における安定性において劣っている。
成分（Ｂ）のデカグリセリンモノオレートと、（Ｃ）のペンタグリセリンモノオレートの配合量が本発明の規定量の範囲より多い比較例４は、安定な水溶性組成物として得ることが出来ない。
これらに対して、本発明の実施例１〜７は、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性が共に優れ、安定な、粒子径１１０ｎｍ以下の水溶性組成物であることが分かる。
【００４６】
実施例８
デカグリセリンモノステアレート １６質量％、ペンタグリセリンモノステアレート ４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００４７】
実施例９
デカグリセリンモノオレート １６質量％、ペンタグリセリンモノステアレート
４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００４８】
実施例１０
デカグリセリンモノステアレート ８質量％、デカグリセリンモノリノレート ８質量％、ペンタグリセリンモノステアレート ４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ４６質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １０質量％とパーム油 ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００４９】
実施例１１
デカグリセリンモノオレート ８質量％、デカグリセリンモノリノレート ８質量％、ペンタグリセリンモノオレート ４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ４６質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
以上の結果から、成分（Ｂ）および成分（Ｃ）のオレイン酸エステルのどちらか一方または両方を他の炭素数１８の脂肪酸エステルまたはその混合物等に置換した実施例８〜１１も粒子径が１１０ｎｍ以下の水溶性組成物となり、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性が共に優れ、安定であることが分かる。
【００５２】
実施例１２
前記実施例２、３の水溶性組成物 ０.３質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 １５質量％、グラニュー糖 ７質量％、グレープフルーツ１／５濃縮果汁 ４質量％、クエン酸 ０.３質量％、クエン酸ナトリウム ０.２質量％、グレープフルーツフレーバー ０.２質量％、水 ７３質量％からなる飲料を調製し、１００ｍｌ瓶に充填し、８５℃で３０分間の殺菌を行なった。
殺菌後もコエンザイムＱ10の分離は全く認められず、問題なく飲むことが出来た。
【００５３】
比較例５
テトラグリセリンモノステアレート ９質量部、デカグリセリンモノステアレート ６質量部、グリセリン ５質量部、水 ７０質量部を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量部を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて５分間処理を行ない、平均粒径３８０ｎｍのコエンザイムＱ10の分散液を得た。製造直後の乳化状態は良好であったが、２週間後では一部上部に分離が見られた。
【００５４】
比較例６ コエンザイムＱ10を含有する乳化粉末
コエンザイムＱ10 １００ｇを加温溶解し、予め６０℃に加温溶解したショ糖脂肪酸エステル２００ｇに添加し、乳化させる。さらに高圧ホモジナイザー（三和機械(株）製Ｈ−１１型）を通過させ、流動層型造粒装置（フロイント産業製ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）にて乳糖 １０００ｇ、デンプン ７００ｇからなる賦形剤混合物を流動させた状態下でこの液を噴霧し、橙黄色の粉末〜顆粒状の組成物を得た。得られた粉末組成物 １ｇを１００ｇの水中に投入すると、速やかに分散溶解し、淡黄色のコエンザイムＱ10分散液が得られた。この分散液のコエンザイムＱ10分散粒子径を測定すると５０％粒子径が２.６２μｍであった。
【００５５】
比較例７ コエンザイムＱ10を含有するソフトカプセル
コエンザイムＱ10 ６０ｇ、大豆油 ２４０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ココナードＭＴ） ３００ｇを加温溶解し、６０℃でコエンザイムＱ10の溶解を確認後２５℃付近まで冷却し、カプセル充填液を得た。次いで、慣用の技術を用いて、１包当たりコエンザイムＱ10 ３０ｍｇを含有するソフトカプセルを得た。
【００５６】
比較試験１
前記実施例２と前記比較例５で得られた水溶性組成物を用いて、動物実験によりコエンザイムＱ10の吸収性の比較を行った。
＜動物吸収実験＞
１群３頭のビーグル犬（雄）２群を用い、投与前日の夕方５時以降から絶食とし、実施例２で得られたコエンザイムＱ10可溶化液と前記比較例５で得られたコエンザイムＱ10の分散液をそれぞれ１頭当たり、９０ｍｇ／ｄｏｇの投与量となるようにハードカプセルに詰めたもの単回強制投与した。投与後２４時間まで、定期的に血液を採取して血漿中のコエンザイムＱ10濃度の推移を調べた。結果を表３に示す。
＜血漿中のコエンザイムＱ10濃度の測定方法＞
測定は、ＨＰＬＣを用い下記の条件でおこなった。なお、血清中には、酸化型および還元型のコエンザイムＱ10が存在するので、試料中に酸化鉄を加えて酸化型とし、ＨＰＬＣで測定した。
＜ＨＰＬＣの条件＞
カラム；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５Ｃ１８、４.６ｍｍφ×２５ｃｍ、
移動相；エタノール／アセトニトリル（＝６０／４０容量比）、
流速；１ｍｌ／分、
検出器；紫外分光光度計、検出波長２７５ｎｍ。
【００５７】
【表３】
【００５８】
注；Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）： 最高血中濃度
ｔｍａｘ（ｈｒｓ）： 最高血中濃度に到達するまでの時間
ＡＵＣ（０→２４）（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ）： 血中薬物濃度−時間曲線下面積
【００５９】
以上の結果から、実施例２で得られた粒径が小さい水溶性組成物を摂取した場合には、比較例５の分散液に比べ、生体内吸収性が有意に高かった。これまで通常絶食時では、コエンザイムＱ10の吸収性が悪いと考えられていたが、粒径の小さいコエンザイムＱ10水溶性組成物を用いると吸収性が顕著に改善されることがわかる。
【００６０】
比較試験２ 絶食時摂取における吸収性試験
実施例２の水性組成物、比較例６の乳化粉末組成物、比較例７のソフトカプセルについて、それぞれ３人の被験者による経口投与にて絶食時摂取における吸収試験を行った。
前日の２１時以降絶食とし、翌日朝８時に絶食条件にてコエンザイムＱ10を一人あたり６０ｍｇを経ロ投与した。経口投与を行った。投与後、２、４、６、８、１２、２４時間後に血液を採取してコエンザイムＱ10の血中濃度を測定した。
なお、測定はＨＰＬＣを用い下記の条件で行った。また血清中には酸化型および還元型のコエンザイムＱ10が存在するので、両者を測定しその合計を求めた。
カラム：Ｎｈｄｅｏｓｉｌ５Ｃ１８ ４.６ｍｍ＊２５ｃｍ
移動相：エタノ一ル：アセトニトリル（５５：４５）
流速： １ｍ１／分
検出器：紫外分光光度計 ２７５ｎｍ
【００６１】
その結果、比較例６の乳化粉末組成物と比較例７のソフトカプセルでは投与した後の血中濃度の上昇はごく僅かでほとんど吸収されないのに対して、実施例２の水溶性組成物は絶食下で経口投与しても確実にしかも高濃度にコエンザイムＱ10が生体内に吸収されることが分かった。今までの知見では、食事と共に摂取しない限りコエンザイムＱ10の吸収は得られないとされていたが、本発明の水溶性組成物を摂取することにより、絶食下でも吸収性が顕著に改善されることが確認された。これらの結果を図１に示す。
【００６２】
比較試験３ 食後摂取における吸収性試験
実施例２の水性組成物、比較例６の乳化粉末組成物、比較例７のソフトカプセルについて、それぞれ３人の被験者による経口投与にて食後摂取における吸収試験を行った。
前日、２２時までに食事を済ませ、翌日朝に血液を採取した後、朝食を摂取し、その１０分以内にコエンザイムＱ10 ６０ｍｇを経口投与した。投与後、２、４、６、８、１２、２４時間後に血液を採取してコエンザイムＱ10の血中濃度を測定した。なお、血中濃度は、比較試験２と同様に測定した。
【００６３】
その結果、比較例６の乳化粉末組成物と比較例７のソフトカプセルでは、摂取後２時間以降になって血中濃度が上昇し始めるが、実施例２の水溶組成物では摂取後直ぐに血中濃度が上昇し始め、吸収量の増加の立ち上がりが比較例と比較して非常に速いことが分かった。これは、本発明の水溶性組成物は、その吸収性が非常に優れていることを示す。これらの結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】絶食時摂取におけるコエンザイムＱ10の吸収性を示すグラフである。
【図２】食後時摂取におけるコエンザイムＱ10の吸収性を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物、およびその製造方法、並びにこの水溶性組成物を含有する医薬、飲食品、化粧料および飼料に関する。詳細には、コエンザイムＱ10を高濃度で含有することができ、長期間保存してもコエンザイムＱ10が沈殿、析出または浮上しない等、保存安定性に優れ、かつ絶食時においても吸収性が得られる等、吸収性に優れた水溶性組成物に関する。また、本発明は、添加する際に必要とされる耐熱性、耐酸性、耐塩性に優れたコエンザイムＱ10を含有する医薬、飲食品、化粧料、飼料に関する。
【背景技術】
【０００２】
コエンザイムＱ10は、２,３−ジメトキシ−５−メチル−６−ポリプレニル−１，４−ベンゾキノンの側鎖のイソプレン単位が１０の高等動物に存在するユビキノン類（構造式Ｃ59Ｈ90Ｏ4、分子量８６３.４）であり、ユビデカレノンまたは補酵素Ｑ10として知られる補酵素Ｑの１種である。その物性としては、橙黄色結晶、融点約４９℃の脂溶性物質として知られている。コエンザイムＱ10は、補酵素として生物活性をもつだけでなく、酸素利用効率を改善させる作用を有するビタミン様作用物質として知られている。コエンザイムＱ10はミトコンドリア中のアデノシン三リン酸の生産に必須とされており、免疫機能を向上させることにより心臓病、高血圧、リウマチ性弁疾患、歯槽の炎症に対する有効性等が報告されている。また、うっ血性心不全、脳血管障害、抗ガン剤の副作用防止（アドリアマイシンによる心臓障害の防止）、疲労回復、エネルギー賦活、生体内活性酸素に対する抗酸化等に使用されている。さらに、皮膚外用剤としての老化防止に対する有効性も期待されている。このようにコエンザイムＱ10は高い生理活性を有し、且つ生体内に存在する安全性の高い物質と考えられている。
【０００３】
このような状況から近年、コエンザイムＱ10に関しては、各種の技術が開示されている。
例えば、特許文献１には、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２０）−エーテル等の非イオン界面活性剤を用いて、マントン−ゴーリン型の高圧ホモジナイザー（５００〜５５０ｋｇ／ｃｍ2）で処理された脂肪乳剤が開示されている。
また、特許文献２には、大豆油等の植物油、ホスファチジルコリン等のリン脂質界面活性剤を用いて処理し、粒径を０.５〜３００μｍとした静注用乳化液が開示されている。
また、特許文献３には、油性溶媒としてデカグリセリルペンタオレートをコエンザイムＱ10の１２.５〜１３.５倍量用い、安定化剤としてジアシルモノカプリンをコエンザイムＱ10の０.４〜１.６倍量配合してなる自己乳化型軟カプセル薬剤が開示されている。また、特許文献４には、植物油、レシチン等のリン脂質界面活性剤を用いて、特定粒径（０.５μｍ以下）の脂肪乳剤に含有されてなる脂肪乳剤が静脈内投与可能な乳剤として開示されている。
特許文献５には、結晶性薬剤としてユビキノンを用い、アジピン酸、大豆油等の油分に過飽和状態に溶解し、ポリオキシアルキレン系、ポリグリセリン脂肪酸エステル、トゥイーン系等の界面活性剤を用いて、Ｏ／Ｗ型マイクロエマルションを作成し、さらの他のＯ／Ｗ型マイクロエマルションに添加した吸収性のよい医薬品等の乳化組成物が開示されている。
特許文献６には、ユビキノンを油脂に溶解しほ乳類乳汁中の脂肪球皮膜を用いて乳化し、特定粒径の粒子（１〜５μｍ）を分画して吸収性を改善させる組成物が開示されている。
特許文献７には、脂溶性物質としてユビキノンを、また乳化剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、グリセロリン脂質、さらに多価アルコールおよび水を加えてかき混ぜ、その後５００〜２０００ｋｇ／ｃｍ2の高圧で均質化処理することを特徴とする脂溶性物質水性液剤が開示されている。
【０００４】
特許文献１のコエンザイムＱ10脂肪乳剤は、粒径が大きく透明感で劣る問題がある。
またさらに、特許文献２の静注用乳化液はコエンザイムＱ10の含有量が少なく、高濃度にした場合に保存安定性が悪い問題がある。特許文献３で得られる自己乳化型軟カプセル薬液はコエンザイムＱ10に対して１２．７〜１５．１倍と大過剰の活性剤を必要としているため、風味や活性剤の１日摂取許容量の関係でコエンザイムＱ10の摂取量が少なく制限される問題がある。
特許文献２、特許文献４および特許文献６には、静注用乳化液や非経口投与製剤について開示されているが、この技術では、コエンザイムＱ10を油脂に必ず溶解して用いており、さらに粒径が大きく透明感で劣る等の問題がある。しかも飲食品製造の際に必要とされる耐熱性、耐酸性、耐塩性に劣る等の問題がある。
特許文献５には、低温での保存安定性に優れた化粧水が開示されているが、この技術では、液温の低下とともに透明性が乏しくなり、沈殿も発生し、しかも飲食品製造の際に必要とされる耐熱性、耐酸性、耐塩性に劣る等の問題がある。
特許文献７には、多種の油性物質に適用可能な水中油型マイクロエマルションが開示されている。この技術では耐酸性、耐塩性さらに各条件下での耐熱性に劣る等の問題がある。
特許文献８には、油性成分をポリグリセリンの脂肪酸エステル、水および食品添加物からなる可溶化液が開示されている。この可溶化液では、透明性や安定性に劣る等の問題がある。
【０００５】
コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物としては、
（１）粒径が小さく透明感に優れる、
（２）コエンザイムＱ10を溶解若しくは分散するための油性成分を必要としないで高濃度にできる、
（３）食感や味に優れる、
（４）製造の際に特殊な条件、複雑な工程等が不要である、
（５）各種食品へ添加に必要な耐酸耐熱性、耐塩耐熱性に優れる、
等が求められている。
【０００６】
しかしながら、コエンザイムＱ10は、水に不溶で、光や熱、アルカリに対して不安定であると同時に結晶性が高いため、一般的に乳化による製剤化には困難性が伴う。また、一旦乳化組成物を調製しても、コエンザイムＱ10の再結晶化による分離、沈殿、析出または浮上が生じ易いという問題がある。さらに、コエンザイムＱ10の十分な効果を得るためには、水溶性組成物中のコエンザイムＱ10の濃度を高くする必要があるが、このような難溶性および高結晶性のために水溶液化が困難である。
また、コエンザイムＱ10を飲食品、化粧料等に添加する場合に、通常使用される油性成分を必要とせず、さらにこれらに配合する際に必要とされる性質、透明性、耐酸性、耐塩性、耐熱性がともに優れ、乳化安定性・保存性が良く、かつコエンザイムＱ10を高濃度で含有しうる可溶化液が求められていた。さらに、コエンザイムＱ10は生体内での吸収性も低いため、吸収性の改善についても求められていた。
【０００７】
【特許文献１】特開昭６０−１９９８１４号公報
【特許文献２】特開昭６１−５６１２４号公報
【特許文献３】特開昭６２−６７０１９号公報
【特許文献４】特開昭６２−１２３１１３号公報
【特許文献５】特開昭６３−１５０２２１号公報
【特許文献６】特開平０５−７８２４０号公報
【特許文献７】特開２０００−２１２０６６号公報
【特許文献８】特開平９−１６８３６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の課題は、油脂等の溶解媒体を使用せずに高濃度に配合したコエンザイムＱ10が長期間保存しても析出、沈殿または浮上を生じることなく、均質で安定な水溶化（可溶化）状態を保持し、さらに、医薬、飲食品、化粧料、飼料に添加する際に必要とされる食感、味、耐酸性、耐塩性、耐熱性に優れ、かつ生体内吸収性が顕著に改善された、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物およびその製造方法を提供することである。また、該組成物を配合しても、コエンザイムＱ10が析出、沈澱、浮上したりすることがなく、透明性に優れた医薬、飲食品、化粧料および飼料、並びにその投与方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題解決のため鋭意研究した結果、特定の２種の界面活性剤を用いて水中油型エマルジョンを形成させると、高濃度のコエンザイムＱ10の可溶化状態が良好に保たれ、かつ生体内吸収性が向上することの知見を得て、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は次の〔１〕〜〔８〕である。
〔１〕 （Ａ）コエンザイムＱ10 ５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステル ５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノ、ジ、トリまたはペンタエステル １〜１８質量％、および、（Ｄ）水、からなり、かつ平均粒子径が１１０ｎｍ以下であることを特徴とする水溶性組成物、
〔２〕 成分（Ｂ）の脂肪酸が、ステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸であり、成分（Ｃ）の脂肪酸が、ステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸である前記１記載の水溶性組成物、
〔３〕 さらに（Ｅ）可溶化助剤 １０〜８０質量％を含む、前記〔１〕または〔２〕記載の水溶性組成物、
〔４〕 可溶化助剤が、ガム質、糖類または多価アルコールである、前記〔３〕記載の水溶性組成物、
〔５〕 成分（Ａ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝の質量比が１／５〜０.７であり、且つ成分（Ｂ）／（Ｃ）の質量比が１／０.２〜１である、前記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の水溶性組成物、
【００１０】
〔６〕 次の工程：
（Ｉ）成分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）、場合により成分（Ｅ）を加熱溶解する、
（II）成分（Ａ）を添加して混合する、次いで
（III）ホモミキサーを用いて攪拌羽の周速７５０ｍ／分以上のせん断力により均質化処理する、および／または
（IV）均質機を用いて９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上の均質化圧力により均質化処理する
ことからなり、上記工程により平均粒径を１１０ｎｍ以下にすることを特徴とする、前記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法、
〔７〕 工程（III）もしくは（IV）を繰り返す、または工程（III）を行い、次いで工程（IV）を行う、前記〔６〕記載の製造方法、
【００１１】
〔８〕 前記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物を含む医薬、飲食品、化粧料および飼料
【発明の効果】
【００１２】
本発明のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物は、保存安定性に優れ、長期間保存してもコエンザイムＱ10が析出することなく、均質で安定な状態を保つことができる。また、耐酸性、耐塩性、耐熱性にも優れ、医薬、飲食品、化粧、飼料およびこれらに通常使用される添加物等と配合しても水溶化状態を安定に保つことができる。さらに、熱処理に対しても安定であり、高温殺菌または滅菌処理することができる。
また、本発明の水溶性組成物は、コエンザイムＱ10の吸収性が顕著に改善されており、特に空腹時でも十分な量のコエンザイムＱ10を摂取することが可能となる。
本発明の水溶性組成物は、そのまま摂取してもよいが、医薬、飲食品、化粧料および飼料等の製造に際して配合することにより、十分な量のコエンザイムＱ10を効率よく摂取させることができる。特に、虚弱高齢者、嚥下障害者、術後の栄養補給等、固形物を摂取することが困難な人に対しても、コエンザイムＱ10を確実に補給することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のコエンザイムＱ10を含有する水溶化組成物は、（Ａ）コエンザイムＱ10 ５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステル ５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノ、ジ、トリまたはペンタエステル １〜１８質量％、および（Ｄ）水、場合により（Ｅ）可溶化助剤 １０〜８０質量％からなり、かつ平均粒子径が１１０ｎｍ以下、好ましくは８０ｎｍ以下、さらに好ましくは６０ｎｍ以下であることを特徴とする。
【００１４】
成分（Ａ）
コエンザイムＱ10は、ユビキノン１０、ユビデカレノンまたは補酵素ＵＱ10等として、日本薬局方に記載されている。本発明で用いるコエンザイムＱ10は、牛等の動物の心臓から抽出されるものでもよいし、合成法、発酵法で得たものが挙げられる。特に、市販品としては、食品素材コエンザイムＱ10（日清ファルマ（株）製、商品名）、カネカ・コエンザイムＱ10（鐘淵化学（株）製、商品名）、ＣｏＥｎｚｙｍｅ Ｑ10（旭化成（株）製、商品名）等が挙げられる。使用に際しては特に純度等は限定されないが、本発明の水溶性組成物は、医薬、各種サプリメント等を含む飲料や食品、化粧料へ適用されるものであるため、用途の使用目的に応じて不純物やその含有量等、製品の品質が十分に管理されているものが望ましい。
水溶性組成物へのコエンザイムＱ10の配合量は、５〜４０質量％、好ましくは７〜３０質量％、さらに好ましくは９〜２５質量％である。
コエンザイムＱ10の配合量が、５質量％より少ない場合は、目的とする効果を得るために水溶性組成物の使用量が多くなるので好ましくない。コエンザイムＱ10の配合量が、４０質量％より多い場合は、水溶性組成物中のコエンザイムＱ10の可溶化状態を安定して保持することが難しくなるため、好ましくない。
【００１５】
成分（Ｂ）
成分（Ｂ）、即ち平均重合度１０のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステルの配合量は５〜３０質量％であるが、乳化安定性や風味の点から５〜２５質量％、さらに好ましくは７〜２０質量％である。
成分（Ｂ）の構成脂肪酸としては、炭素数１８の脂肪酸であれば特に限定はないが、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。
したがって、成分（Ｂ）のモノエステルとしては、特に限定はないが、デカグリセリンモノステアレート、デカグリセリンモノオレート、デカグリセリンモノリノレート等が好ましい。また、これらの混合物も用いることができる。
このようなポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステルは市販されており、例えば、サンソフトＱ―１８Ｓ、同Ｑ―１７Ｓ（以上、太陽化学（株）製、商品名）、ポエムＪ−０３８１（理研ビタミン（株）製、商品名）、ＳＹグリスターＭＯ−７５０、ＦＲＬ−１（以上、阪本薬品工業（株）製、商品名）、Ｏ−１５Ｄ（三菱化学フーズ（株）製、商品名）等が挙げられる。
ポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステルの純度としては、特に限定されないが、製造の性質上、平均重合度１０のポリグリセリン脂肪酸モノエステルの他に、若干のジエステルやトリエステルを含んでいても良い。
【００１６】
成分（Ｃ）
成分（Ｃ）、即ち平均重合度３〜６のポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノ、ジ、トリまたはペンタエステルの配合量は１〜１８質量％であるが、乳化安定性や風味の点から２〜１８質量％、さらに好ましくは３〜９質量％である。
成分（Ｃ）の構成脂肪酸としては、炭素数１８の脂肪酸であれば特に限定はないが、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等が好ましい。
平均重合度３〜６ポリグリセリンエステルとしては、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリンと炭素数１８の脂肪酸のモノエステル、同ジエステル、同トリエステル、同ペンタエステルが挙げられる。特に好ましくは、ペンタグリセリンモノエステルである。
ここでグリセリン部分は平均重合度３〜６のポリグリセリンであり、これらの混合物であってもよい。
成分（Ｃ）のポリグリセリンと脂肪酸のモノ、ジ、トリ、またはペンタエステルの具体例としては、トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサグリセリンのモノ、ジ、トリまたはペンタステアレート；トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサグリセリンのモノ、ジ、トリまたはペンタオレート；トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサグリセリンのモノ、ジ、トリまたはペンタリノレート等が挙げられ、これらの混合物も使用することができる。
このようなポリグリセリンと炭素数１８の脂肪酸エステルは市販されており、例えば、ＳＹグリスターＭＳ−３１０、同ＴＳ−３１０、同ＭＯ−３１０、同ＰＯ−３１０、同ＭＳ−５００、同ＰＳ−５００、同ＭＯ−５００、同ＰＯ−５００（以上 阪本薬品工業（株）製、商品名）、サンソフトＱ―１８Ｆ、同Ｑ―１７Ｆ、同Ａ−１８１Ｃ、同Ａ−１７１Ｃ、同Ａ１８１Ｅ、同Ａ１７１Ｅ、同Ａ−１８３Ｅ、同Ａ−１７３Ｅ（以上 太陽化学（株）製、商品名）、ポエムＪ−４５８１（理研ビタミン（株）製、商品名）等が挙げられる。
また平均重合度３〜６のポリグリセリン脂肪酸エステルの純度としては特に限定されないが、製造の性質上、複数のエステル体を含んでいてもよい。
また、前記成分（Ｂ）および（Ｃ）の界面活性剤は、蒸留等で高度に精製されたものであることは必ずしも必要なく、反応混合物であってもよい。
【００１７】
本発明の水溶性組成物において、成分（Ａ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝の配合比（質量比）が１／５〜０.７であり、且つ成分（Ｂ）／（Ｃ）の配合比（質量比）が１／０.２〜１であることが安定した水溶性組成物を得る点から、より好ましい。
【００１８】
成分（Ｄ）
成分（Ｄ）、即ち水は、医薬、飲食品、化粧料、飼料に配合できる水であれば特に制限はなく、例えば、イオン交換水、蒸留水等の精製水、水道水、天然水、アルカリイオン水等が挙げられる。また、これは水のみであっても、その他に食品添加物を加えた水であってもよい。食品添加物としては、ビタミン類、界面活性剤、安定剤、調味料、酸および塩等が挙げられる。
【００１９】
成分（Ｅ）
成分（Ｅ）の可溶化助剤としては、コエンザイムＱ10の可溶化状態を安定化させる作用を有するガム質や糖アルコール、糖類等が挙げられる。具体的には例えば、アラビアガム、キサンタンガム、トラガントガム、グアガム、ジェランガム、ローカストビーンガム等のガム質類；エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、エリスリトール等の多価アルコール類；マルチトール、還元水あめ、ラクチトール、パラチニット、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖果糖液糖、乳糖等の単糖類や二糖類；デキストリン等の多糖類；等が挙げられる。これらの可溶化助剤を１種単独で、または２種以上混合して使用することができる。好ましくは、甘味の点からブドウ糖果糖液糖等の還元性糖類、風味の点からアラビアガム等のガム質である。
可溶化助剤の添加量としては、１０〜８０質量％、好ましくは１０〜７０質量％、さらに好ましくは１５〜６０質量％である。可溶化助剤の配合量が８０質量％を超えるとコエンザイムＱ10や可溶化剤の配合量が少なくなり、コエンザイムＱ10の摂取する目的の効果が得られにくく、また安定な水溶性組成物が得られ難くなり好ましくない。
【００２０】
本発明では、前記の成分（Ｂ）のポリグリセリン脂肪酸モノエステルおよび成分（Ｃ）のポリグリセリン脂肪酸モノ、ジ、トリまたはペンタエステル以外に加え、本発明の効果を損なわない範囲において、その他の界面活性剤を１種または２種以上を混合して使用してもよい。これらの界面活性剤としては、具体的には例えば、成分（Ｂ）や成分（Ｃ）以外のポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、レシチン、酵素分解レシチン、サポニン、ステロール、コール酸、デオキシコール酸、ユッカ抽出物、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、前記以外の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。
【００２１】
次に、本発明の水溶性組成物の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、下記の工程（Ｉ）〜（II）、次いで（III）および／または（IV）からなる。
工程（Ｉ）；上述の成分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）、場合により成分（Ｅ）を原料として所定量はかりとり、加熱溶解する。例えば、６０〜８０℃の湯煎にてスリーワンモーター等で攪拌し、加熱溶解することが好ましい。
工程（II）；成分（Ａ）、即ちコエンザイムＱ10を添加して混合する。
工程（III）；ホモミキサーを用いて攪拌羽の周速７５０ｍ／分以上のせん断力により均質化処理する。
工程（IV）；均質機を用いて９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上の均質化圧力により均質化処理する。
【００２２】
上記の工程により、本発明の水溶性組成物中のコエンザイムＱ10（コエンザイムＱ10を含有する水中油型エマルジョン）の平均粒子径が１１０ｎｍ以下、より好ましくは８０ｎｍ以下、さらに好ましくは６０ｎｍ以下となるようにする。
コエンザイムＱ10の平均粒子径が１１０ｎｍを超えると、水溶性組成物の保存安定性、生体への吸収性や透明性が不十分であり、本発明の目的である効果が得られない。
またさらに、コエンザイムＱ10の生体への吸収性をより改善するためには６０ｎｍ以下とすることが望ましい。
【００２３】
工程（III）の均質化処理において用いるホモミキサーとして、例えば、ＴＫホモミキサー（特殊機化工業（株）製、商品名）、クレアミックス（エム・テクニック（株）製、商品名）が挙げられ、均質化法としては、攪拌羽の周速が７５０ｍ/分以上、好ましくは１０００ｍ/分以上、さらに好ましくは１５００ｍ/分以上の高せん断力を与える方法等が挙げられる。
また、工程（IV）の均質化処理において用いる高圧ホモジナイザーとして、例えば、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製、商品名）、アルティマイザー（（株）スギノマシン製、商品名）等の均質化処理機が挙げられ、均質化法としては、９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上、より好ましくは１５０ＭＰａ（１５３１ｋｇ／ｃｍ2）以上、さらに好ましくは２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）以上の高せん断力を与える方法が挙げられる。
工程（III）もしくは（IV）の均質化処理を単独で繰り返す、または工程（III）と（IV）を連続して行うことにより、均一な液状のコエンザイムＱ10の水溶化組成物を得ることができる。コエンザイムＱ10の水溶性組成物をより微細化して安定化させるために、この均質化処理を２回以上行うことが望ましい。
また、均質化処理は前記の均質化処理機以外にも、ナノマイザー、超音波乳化機等の均質化処理機やアジホモミキサー、ウルトラミキサー等の各種のホモミキサーを用いることができる。
本発明のコエンザイムＱ10の水溶性組成物の製造方法としては、自然乳化法、転相乳化法、液晶乳化法、ゲル乳化法、およびＤ相乳化法およびＰＩＴ乳化法等も利用できる。また、これらの方法と前記均質化処理等の機械式乳化法を組み合わせて行ってもよい。
【００２４】
なお、コエンザイムＱ10は、油性成分であるので、必要に応じて、食品等に使用できる油脂、脂質、その他の油性成分等を配合しても構わない。
ここで、食品等に使用できる油脂としては、動物、植物、微生物を原料とする油脂または合成油が挙げられる。具体的には、豚脂、牛脂、鶏油、鯨油、マグロ油、イワシ油、サバ油、サンマ油、カツオ油、ニシン油、肝油、大豆油、綿実油、サフラワー油、米油、コーン油、ナタネ油、パーム油、シソ油、エゴマ油、カカオ脂、落花生油、ヤシ油、月見草油、ボラージ油、乳脂肪、バター等、および、中鎖脂肪酸トリグリセリド等の合成トリグリセリド等を配合した油脂が挙げられる。
脂質の例としては、グリコシルセラミド、オクタコサノール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、フィトステロール、リコピン、ベータカロチン、ルテイン、ＳＡＩＢ（ショ糖酢酸・イソ酪酸エステル）等の比重調整剤等が挙げられる。
その他の油性成分として、脂溶性ビタミン類、油溶性香料、炭化水素類等が挙げられる。脂溶性ビタミン類としては、具体的には、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＰ等の脂溶性ビタミン類が挙げられる。また同じく油溶性香料としては、具体的には、例えば、メントール、オレンジオイル、レモンオイル、ユズオイル、精油等が挙げられる。
さらに、炭化水素類としては、例えば、スクワレン、スクワラン、ラノリン、流動パラフィン等が挙げられる。
特に前記の油脂、脂質、その他の油性成分等の使用量は、本発明ではコエンザイムＱ10をそのまま使用できるので特に限定されないが、通常使用する場合には、０.１〜２０質量％が好ましい。
【００２５】
本発明のコエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物は、そのまま水中油型エマルジョンとして用いてもよいが、例えば、噴霧乾燥法等により水分を除去して乾燥粉末として用いることができる。この場合、乾燥粉末を水等の水性液体に添加した場合には速やかに溶解してコエンザイムＱ10を含有する水溶液となる。また、粉末を服用・摂取した場合、生体内の水分に溶解して、同様に水溶液となる。
【００２６】
本発明の水溶性組成物は、そのまま摂取してもよいが、種々の食品にコエンザイムＱ10を添加するための配合原料として使用することができる。その用途としては、特に制限はなく、あらゆる種類の飲食品に適用することができる。
本発明の水溶性組成物を含有する食品としては、例えば、清涼飲料、スポーツ飲料、炭酸飲料、ドリンク剤等の飲料；うどんやスパゲッテイ等のめん類、お好み焼き、パン、ビスケット、キャンディー、ゼリー等のパン・菓子類；ヨーグルト、ハム等の乳肉加工食品；味噌、ソース、液状スープ、タレ、ドレッシング等の調味料；豆腐、麺類等の加工食品；マーガリン、ファットスプレッド、ショートニング等の油脂加工食品が挙げられる。さらにその形状から粉末飲料、粉末スープ等の粉末食品；カプセル状、タブレット状、粉末状、顆粒状等にした健康食品；その他の医薬、医薬部外品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養機能食品、動物用飼料用として、飲料時に水に混ぜる等動物の栄養強化として投与される等等を挙げることができる。
【００２７】
本発明のコエンザイムＱ10の水溶性組成物を含有する飲料としては、食塩、鉄分等の塩類やミネラル分、酸味料、甘味料、アルコール、ビタミン、フレーバーおよび果汁の中から少なくとも１種を含む飲料、例えば、清涼飲料、スポーツ飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、アルコール飲料、ビタミン・ミネラル飲料、ドリンク剤等が挙げられる。さらに、加工乳、豆乳、体質改善のための飲料、生理効果を期待できる天然素材と組み合わせた飲料等を挙げることができる。
【００２８】
摂取の利便性から好ましくは、清涼飲料、ドリンク剤等の飲料の用途が挙げられる。このような飲料は、手軽にどこでも飲むことが可能であり、虚弱高齢者、嚥下障害者、術後の栄養補給等、固形物を摂取することが困難な人に対しても、確実に補給されさらに、生体内利用率向上も期待される。
これらの使用時、コエンザイムＱ10の配合量は、特に限定されないが、例えば、製品中、０.００１〜８０質量％が望ましい。
【００２９】
また、本発明の水溶性組成物を含有する化粧料としては、Ｏ／Ｗ型ローション、Ｏ／Ｗ型クリーム、粘稠マイクロエマルジョンエッセンスおよびＯ／Ｗ型エッセンス等を挙げることができる。また、本発明の化粧料は、当該技術分野で通常使用されるから添加剤、例えば、抗酸化剤、紫外線遮断剤、角層剥離剤、界面活性剤、香料、色素、防腐剤、ｐＨ調整剤、キレート剤等を適宜配合することができる。本発明の化粧料は、皮膚の老化防止、肌荒れの防止・改善に使用することができる。
【実施例】
【００３０】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定されるものではない。
以下に用いた測定方法、評価方法を示す。
１．平均粒子径の測定方法
試料の平均粒子径は、分散粒子をサブミクロン粒度分布測定装置〔型式：Ｎ４ＳＤ ベックマン・コールター（株）製〕により測定した。
【００３１】
２．耐酸・耐熱試験
クエン酸にてｐＨを３以下に調整した精製水にコエンザイムＱ10の水溶性組成物を１％添加し、この組成物含有酸性水溶液を湯煎にかけ液温が８５℃に達温した時点より３０分間加熱処理を行った。これらの組成物含有酸性水溶液を室温にて放冷し、１日後の平均粒子径により耐酸・耐熱性を評価した。
【００３２】
３．耐塩性・耐熱性試験
食塩を５％含有する精製水にコエンザイムＱ10の水溶性組成物を１％添加し、この組成物含有食塩水を湯煎にかけ、液温が８５℃に達温した時点より３０分間加熱処理を行った。これらの組成物含有食塩水を室温にて放冷し、１日後の平均粒子径により耐酸・耐熱性を評価した。
【００３３】
実施例１
デカグリセリンモノオレート １２質量％、ペンタグリセリントリオレート ５質量％、水 ７８質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10（日清ファルマ（株）商品名、食品素材コエンザイムＱ10）５質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いで高圧ホモジナイザーで１５０ＭＰａ（１５３１ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、前記の方法により評価した。
水溶性組成物の組成および結果を表１に示す。表中の数字の単位はｎｍであり、また記号○は、組成物の粒径が１００ｎｍ未満の場合には±１０ｎｍ以内、組成物の粒径が１００ｎｍ以上の場合には±１０％以内で安定性が良好、記号△は、組成物の粒径が１００ｎｍ未満の場合には±２０ｎｍ以内、組成物の粒径が１００ｎｍ以上の場合には±２０％以内で安定性がやや悪い、記号×は、安定性が悪く前記範囲以上の変化をそれぞれ表す。
【００３４】
実施例２
デカグリセリンモノオレート ９．５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 ２４質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３５】
実施例３
デカグリセリンモノオレート ９.５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 １８質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５２質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １０質量％とパーム油 ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３６】
実施例４
デカグリセリンモノオレート ９.５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ４質量％、クエン酸モノグリセライド ２質量％、水 ５５.５質量％、アラビアガム １９質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１８００ｍ／分の条件で６０分間処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３７】
実施例５
デカグリセリンモノオレート １３.５質量％、ヘキサグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 ３１質量％、還元澱粉糖化物 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １５質量％とＳＡＩＢ ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２４５ＭＰａ（２５００ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３８】
実施例６
デカグリセリンモノオレート １３.５質量％、テトラグリセリンモノオレート ６.５質量％、水 ３１質量％、還元澱粉糖化物 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １５質量％とＳＡＩＢ ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速が１５００ｍ／分の条件で２０分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２４５ＭＰａ（２５００ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００３９】
実施例７
デカグリセリンモノオレート １２.５質量％、ペンタグリセリンモノオレート ８.５質量％、水 １９質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 ３０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いで高圧ホモジナイザーで１５０ＭＰａ（１５３１ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、さらに２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を２回行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４０】
比較例１
実施例１のデカグリセリンモノオレート １２質量％、ペンタグリセリンモノオレート ５質量％を、デカグリセリンモノオレート １７質量％とした以外は同様の工程で処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４１】
比較例２
実施例１のデカグリセリンモノオレート １２質量％、ペンタグリセリンモノオレート ５質量％を、デカグリセリンモノステアレート １７質量％とした以外は同様の工程で処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４２】
比較例３
デカグリセリンモノオレート ３質量％、ペンタグリセリンモノオレート ０.５質量％、水 ３４.５質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５２質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速が１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表１に示す。
【００４３】
比較例４
デカグリセリンモノオレート ４０質量％、ペンタグリセリンモノオレート ２０質量％、水 ３０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速が１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行なったが、組成物の粘性が大きく水性組成物を得ることが出来なかった。
【００４４】
【表１】
【００４５】
以上の結果から、可溶化剤がデカグリセリンモノオレートのみで可溶化した比較例１、粒子径が１１０ｎｍ以上の比較例２は、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性における安定性においてやや劣っている。
成分（Ｂ）のデカグリセリンモノオレートと、成分（Ｃ）のペンタグリセリンモノオレートの配合量が本発明の規定量の範囲より少ない比較例３は、粒子径が大きく、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性における安定性において劣っている。
成分（Ｂ）のデカグリセリンモノオレートと、（Ｃ）のペンタグリセリンモノオレートの配合量が本発明の規定量の範囲より多い比較例４は、安定な水溶性組成物として得ることが出来ない。
これらに対して、本発明の実施例１〜７は、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性が共に優れ、安定な、粒子径１１０ｎｍ以下の水溶性組成物であることが分かる。
【００４６】
実施例８
デカグリセリンモノステアレート １６質量％、ペンタグリセリンモノステアレート ４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００４７】
実施例９
デカグリセリンモノオレート １６質量％、ペンタグリセリンモノステアレート
４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ５０質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００４８】
実施例１０
デカグリセリンモノステアレート ８質量％、デカグリセリンモノリノレート ８質量％、ペンタグリセリンモノステアレート ４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ４６質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてあらかじめ混合、溶解したコエンザイムＱ10 １０質量％とパーム油 ４質量％とを先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００４９】
実施例１１
デカグリセリンモノオレート ８質量％、デカグリセリンモノリノレート ８質量％、ペンタグリセリンモノオレート ４質量％、水 ２０質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 ４６質量％を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量％を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて羽の周速１５００ｍ／分の条件で１５分間処理を行ない、さらに高圧ホモジナイザーで２００ＭＰａ（２０３９ｋｇ／ｃｍ2）の圧力にて均質化処理を行ない、均一な水性組成物を得た。この試料を用いて、実施例１と同様に評価した。この組成および結果を表２に示す。
【００５０】
【表２】
【００５１】
以上の結果から、成分（Ｂ）および成分（Ｃ）のオレイン酸エステルのどちらか一方または両方を他の炭素数１８の脂肪酸エステルまたはその混合物等に置換した実施例８〜１１も粒子径が１１０ｎｍ以下の水溶性組成物となり、耐酸・耐熱性、耐塩・耐熱性が共に優れ、安定であることが分かる。
【００５２】
実施例１２
前記実施例２、３の水溶性組成物 ０.３質量％、ぶどう糖果糖混合液糖 １５質量％、グラニュー糖 ７質量％、グレープフルーツ１／５濃縮果汁 ４質量％、クエン酸 ０.３質量％、クエン酸ナトリウム ０.２質量％、グレープフルーツフレーバー ０.２質量％、水 ７３質量％からなる飲料を調製し、１００ｍｌ瓶に充填し、８５℃で３０分間の殺菌を行なった。
殺菌後もコエンザイムＱ10の分離は全く認められず、問題なく飲むことが出来た。
【００５３】
比較例５
テトラグリセリンモノステアレート ９質量部、デカグリセリンモノステアレート ６質量部、グリセリン ５質量部、水 ７０質量部を加温して完全に溶解し、水相部とした。油相部としてコエンザイムＱ10 １０質量部を先の水相部へかき混ぜながら徐々に加えて、次いでホモミキサーを用いて５分間処理を行ない、平均粒径３８０ｎｍのコエンザイムＱ10の分散液を得た。製造直後の乳化状態は良好であったが、２週間後では一部上部に分離が見られた。
【００５４】
比較例６ コエンザイムＱ10を含有する乳化粉末
コエンザイムＱ10 １００ｇを加温溶解し、予め６０℃に加温溶解したショ糖脂肪酸エステル２００ｇに添加し、乳化させる。さらに高圧ホモジナイザー（三和機械(株）製Ｈ−１１型）を通過させ、流動層型造粒装置（フロイント産業製ＦＬＯ−ＭＩＮＩ）にて乳糖 １０００ｇ、デンプン ７００ｇからなる賦形剤混合物を流動させた状態下でこの液を噴霧し、橙黄色の粉末〜顆粒状の組成物を得た。得られた粉末組成物 １ｇを１００ｇの水中に投入すると、速やかに分散溶解し、淡黄色のコエンザイムＱ10分散液が得られた。この分散液のコエンザイムＱ10分散粒子径を測定すると５０％粒子径が２.６２μｍであった。
【００５５】
比較例７ コエンザイムＱ10を含有するソフトカプセル
コエンザイムＱ10 ６０ｇ、大豆油 ２４０ｇ、グリセリン脂肪酸エステル（ココナードＭＴ） ３００ｇを加温溶解し、６０℃でコエンザイムＱ10の溶解を確認後２５℃付近まで冷却し、カプセル充填液を得た。次いで、慣用の技術を用いて、１包当たりコエンザイムＱ10 ３０ｍｇを含有するソフトカプセルを得た。
【００５６】
比較試験１
前記実施例２と前記比較例５で得られた水溶性組成物を用いて、動物実験によりコエンザイムＱ10の吸収性の比較を行った。
＜動物吸収実験＞
１群３頭のビーグル犬（雄）２群を用い、投与前日の夕方５時以降から絶食とし、実施例２で得られたコエンザイムＱ10可溶化液と前記比較例５で得られたコエンザイムＱ10の分散液をそれぞれ１頭当たり、９０ｍｇ／ｄｏｇの投与量となるようにハードカプセルに詰めたもの単回強制投与した。投与後２４時間まで、定期的に血液を採取して血漿中のコエンザイムＱ10濃度の推移を調べた。結果を表３に示す。
＜血漿中のコエンザイムＱ10濃度の測定方法＞
測定は、ＨＰＬＣを用い下記の条件でおこなった。なお、血清中には、酸化型および還元型のコエンザイムＱ10が存在するので、試料中に酸化鉄を加えて酸化型とし、ＨＰＬＣで測定した。
＜ＨＰＬＣの条件＞
カラム；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ５Ｃ１８、４.６ｍｍφ×２５ｃｍ、
移動相；エタノール／アセトニトリル（＝６０／４０容量比）、
流速；１ｍｌ／分、
検出器；紫外分光光度計、検出波長２７５ｎｍ。
【００５７】
【表３】
【００５８】
注；Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）： 最高血中濃度
ｔｍａｘ（ｈｒｓ）： 最高血中濃度に到達するまでの時間
ＡＵＣ（０→２４）（ｎｇ・ｈｒ／ｍｌ）： 血中薬物濃度−時間曲線下面積
【００５９】
以上の結果から、実施例２で得られた粒径が小さい水溶性組成物を摂取した場合には、比較例５の分散液に比べ、生体内吸収性が有意に高かった。これまで通常絶食時では、コエンザイムＱ10の吸収性が悪いと考えられていたが、粒径の小さいコエンザイムＱ10水溶性組成物を用いると吸収性が顕著に改善されることがわかる。
【００６０】
比較試験２ 絶食時摂取における吸収性試験
実施例２の水性組成物、比較例６の乳化粉末組成物、比較例７のソフトカプセルについて、それぞれ３人の被験者による経口投与にて絶食時摂取における吸収試験を行った。
前日の２１時以降絶食とし、翌日朝８時に絶食条件にてコエンザイムＱ10を一人あたり６０ｍｇを経ロ投与した。経口投与を行った。投与後、２、４、６、８、１２、２４時間後に血液を採取してコエンザイムＱ10の血中濃度を測定した。
なお、測定はＨＰＬＣを用い下記の条件で行った。また血清中には酸化型および還元型のコエンザイムＱ10が存在するので、両者を測定しその合計を求めた。
カラム：Ｎｈｄｅｏｓｉｌ５Ｃ１８ ４.６ｍｍ＊２５ｃｍ
移動相：エタノ一ル：アセトニトリル（５５：４５）
流速： １ｍ１／分
検出器：紫外分光光度計 ２７５ｎｍ
【００６１】
その結果、比較例６の乳化粉末組成物と比較例７のソフトカプセルでは投与した後の血中濃度の上昇はごく僅かでほとんど吸収されないのに対して、実施例２の水溶性組成物は絶食下で経口投与しても確実にしかも高濃度にコエンザイムＱ10が生体内に吸収されることが分かった。今までの知見では、食事と共に摂取しない限りコエンザイムＱ10の吸収は得られないとされていたが、本発明の水溶性組成物を摂取することにより、絶食下でも吸収性が顕著に改善されることが確認された。これらの結果を図１に示す。
【００６２】
比較試験３ 食後摂取における吸収性試験
実施例２の水性組成物、比較例６の乳化粉末組成物、比較例７のソフトカプセルについて、それぞれ３人の被験者による経口投与にて食後摂取における吸収試験を行った。
前日、２２時までに食事を済ませ、翌日朝に血液を採取した後、朝食を摂取し、その１０分以内にコエンザイムＱ10 ６０ｍｇを経口投与した。投与後、２、４、６、８、１２、２４時間後に血液を採取してコエンザイムＱ10の血中濃度を測定した。なお、血中濃度は、比較試験２と同様に測定した。
【００６３】
その結果、比較例６の乳化粉末組成物と比較例７のソフトカプセルでは、摂取後２時間以降になって血中濃度が上昇し始めるが、実施例２の水溶組成物では摂取後直ぐに血中濃度が上昇し始め、吸収量の増加の立ち上がりが比較例と比較して非常に速いことが分かった。これは、本発明の水溶性組成物は、その吸収性が非常に優れていることを示す。これらの結果を図２に示す。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】絶食時摂取におけるコエンザイムＱ10の吸収性を示すグラフである。
【図２】食後時摂取におけるコエンザイムＱ10の吸収性を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）コエンザイムＱ10５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノエステル５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノ、ジまたはトリエステル１〜１８質量％、および、（Ｄ）水を、成分（Ａ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝の質量比が１／５〜０.７であり、且つ成分（Ｂ）／（Ｃ）の質量比が１／０.２〜１で、均質化処理する水溶性組成物の製造方法であって、下記（Ｉ）〜（IV）の工程を含む、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法。
（Ｉ）成分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を加熱溶解する、
（II）成分（Ａ）を添加して混合する、次いで
（III）ホモミキサーを用いて攪拌羽の周速７５０ｍ／分以上のせん断力により均質化処理する、および／または
（IV）均質機を用いて９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上の均質化圧力により均質化処理する
【請求項２】
水溶性組成物が、さらに、（Ｅ）ガム質、糖類、多価アルコールから選ばれる一種以上の可溶化助剤１０〜８０質量％を含み、工程（Ｉ）において、成分（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）を加熱溶解する、請求項１記載の水溶性組成物の製造方法。
【請求項３】
工程（III）もしくは（IV）を繰り返す、または工程（III）を行い、次いで工程（IV）を行う、請求項１または２記載の水溶性組成物の製造方法。
【請求項１】
（Ａ）コエンザイムＱ10５〜４０質量％、（Ｂ）平均重合度１０のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノエステル５〜３０質量％、（Ｃ）平均重合度３〜６のポリグリセリンとステアリン酸、オレイン酸またはリノール酸のモノ、ジまたはトリエステル１〜１８質量％、および、（Ｄ）水を、成分（Ａ）／｛（Ｂ）＋（Ｃ）｝の質量比が１／５〜０.７であり、且つ成分（Ｂ）／（Ｃ）の質量比が１／０.２〜１で、均質化処理する水溶性組成物の製造方法であって、下記（Ｉ）〜（IV）の工程を含む、コエンザイムＱ10を含有する水溶性組成物の製造方法。
（Ｉ）成分（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）を加熱溶解する、
（II）成分（Ａ）を添加して混合する、次いで
（III）ホモミキサーを用いて攪拌羽の周速７５０ｍ／分以上のせん断力により均質化処理する、および／または
（IV）均質機を用いて９８ＭＰａ（１,０００ｋｇ／ｃｍ2）以上の均質化圧力により均質化処理する
【請求項２】
水溶性組成物が、さらに、（Ｅ）ガム質、糖類、多価アルコールから選ばれる一種以上の可溶化助剤１０〜８０質量％を含み、工程（Ｉ）において、成分（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）を加熱溶解する、請求項１記載の水溶性組成物の製造方法。
【請求項３】
工程（III）もしくは（IV）を繰り返す、または工程（III）を行い、次いで工程（IV）を行う、請求項１または２記載の水溶性組成物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００６−３０６８７９（Ｐ２００６−３０６８７９Ａ）
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１４２３５５（Ｐ２００６−１４２３５５）
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【分割の表示】特願２００３−３９５０３３（Ｐ２００３−３９５０３３）の分割
【原出願日】平成１５年１１月２６日（２００３．１１．２６）
【出願人】（０００００４３４１）日本油脂株式会社 (896)
【出願人】（３０１０４９７４４）日清ファルマ株式会社 (61)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１１月９日（２００６．１１．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２３日（２００６．５．２３）
【分割の表示】特願２００３−３９５０３３（Ｐ２００３−３９５０３３）の分割
【原出願日】平成１５年１１月２６日（２００３．１１．２６）
【出願人】（０００００４３４１）日本油脂株式会社 (896)
【出願人】（３０１０４９７４４）日清ファルマ株式会社 (61)
【Ｆターム（参考）】
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