コンホメーション的に固定された主鎖環化ペプチド類似体
【課題】新規な主鎖環化ペプチド類似体を提供する。
【解決手段】新規な非ペプチド結合を生じるアミノ酸誘導体のα窒素を介して結合された架橋基によって形成される。新規なビルディング単位は、スペーサーと末端官能基を含むように構築されたNα／（ω- 官能化）アミノ酸である。１個以上のこれらNα／（ω- 官能化）アミノ酸が、好ましくは固相ペプチド合成の間に、ペプチド配列に組み込まれる。反応性の末端官能基は、主鎖−主鎖環化または主鎖−側鎖環化を行うべく選択的に除去し得る特定の保護基により保護される。該ペプチド類似体は生物活性を有する主鎖環化ブラジキニン拮抗物質により例示され、別の実施態様は、主鎖環化を伴う環構造を１個または２個有するソマトスタチン類似体である。
【解決手段】新規な非ペプチド結合を生じるアミノ酸誘導体のα窒素を介して結合された架橋基によって形成される。新規なビルディング単位は、スペーサーと末端官能基を含むように構築されたNα／（ω- 官能化）アミノ酸である。１個以上のこれらNα／（ω- 官能化）アミノ酸が、好ましくは固相ペプチド合成の間に、ペプチド配列に組み込まれる。反応性の末端官能基は、主鎖−主鎖環化または主鎖−側鎖環化を行うべく選択的に除去し得る特定の保護基により保護される。該ペプチド類似体は生物活性を有する主鎖環化ブラジキニン拮抗物質により例示され、別の実施態様は、主鎖環化を伴う環構造を１個または２個有するソマトスタチン類似体である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つのビルディング単位を含むペプチド配列からなり、該ビルディング単位のそれぞれがジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、またはアルケン橋を含む架橋基に結合されたペプチド主鎖の窒素原子１個を含み、該ビルディング単位の少なくとも２つが一緒に結合して環構造を形成している、主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２】
少なくとも４つのビルディング単位を含み、該ビルディング単位のそれぞれが前記架橋基に結合されたペプチド主鎖の窒素原子１個を含み、少なくとも２対の該ビルディング単位が一緒に結合して該ペプチド配列内に少なくとも２つの環構造を形成している、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３】
前記ビルディング単位の少なくとも１つがペプチド配列の末端に配置されない、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項４】
前記ビルディング単位がどれもペプチド配列の末端に配置されない、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項５】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；ＲおよびR'はそれぞれが独立に水素または特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項６】
-X-M-Y-W-Zが
-(CH2)x-M-(CH2)y-W-(CH2)z
であり、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し、そしてｙはゼロまたは１〜８の整数である、ただしｙがゼロのときＷは存在しない、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項７】
基CO-EがCH2OHである、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項８】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項９】
R'がCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１０】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する、主鎖がアミノ酸の側鎖に環化されている主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１１】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項10に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１２】
-X-M-Y-W-Zが
-(CH2)x-M-(CH2)y-W-(CH2)z
であり、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し、そしてｙはゼロまたは１〜８の整数である、ただしｙがゼロのときＷは存在しない、請求項10に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１３】
請求項５の主鎖環化ペプチド類似体からなるブラジキニン類似体。
【請求項１４】
請求項10の主鎖環化ペプチド類似体からなるブラジキニン類似体。
【請求項１５】
一般式(III)：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である〕
を有する、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１６】
一般式(IVa)：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、そしてR6はGlyまたはSerである〕
を有する、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１７】
一般式(IVb)：
〔式中、ｘは１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、(R6)はD-Asp、L-Asp、D-GluおよびL-Gluの群から選ばれ、そしてｚは１または２である、ただしR6がD-AspまたはL-Aspであるときｚは１である〕
を有する、請求項14に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１８】
一般式(V)：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚは独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である〕
を有する、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１９】
次の群：
a) Ada-(D)Arg-Arg- シクロ(Nα(1-(6-アミノヘキシレン)Gly-Hyp-PheD-Asp)-D-Phe-Phe-Arg-OH;
b) H-D-Arg-Arg-シクロ(Nα(1-(4-プロパノイル))Gly-Hyp-Phe-Nα(3アミド- プロピレン)Gly)-Ser-D-Phe-Phe-Arg-OH; および
c) H-D-Arg-Arg-シクロ(Nα(4- プロパノイル)Gly-Hyp-Phe-Nα(3- アミド- プロピル)-S-Phe)-Ser-D-Phe-Phe-Arg-OH;
から選ばれる、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２０】
請求項５の主鎖環化ペプチド類似体からなるソマトスタチン類似体。
【請求項２１】
請求項10の主鎖環化ペプチド類似体からなるソマトスタチン類似体。
【請求項２２】
一般式(XIVa)：
〔式中、ｍおよびｎは１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、Gly、(D)-もしくは(L)-Ala、Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R7はPheまたはTyrであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ThrまたはValであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY2はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２３】
一般式(XIVb)：
〔式中、ｍおよびｎは１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R7はPheまたはTyrであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ThrまたはValであり；そしてY2はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２４】
一般式(XVa) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２５】
一般式(XVb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２６】
一般式(XVIa)：
式(XVIa)
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２７】
一般式(XVIb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２８】
一般式(XVIc)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２９】
一般式(XVIIa)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３０】
一般式(XVIIb)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３１】
一般式(XVIIIa)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３２】
一般式(XVIIIb)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３３】
一般式(XIXa)：
式(XIXa)
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R10は存在しないか、Gly、AbuまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３４】
一般式(XIXb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３５】
一般式(XXa)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R10は存在しないか、Gly、AbuまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３６】
一般式(XXb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R10は存在しないか、Gly、AbuまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３７】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；ＲおよびR'はそれぞれが特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖を表し；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する環状ペプチドの製造方法であって、
式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；R'は特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、アルデヒド、アルコールおよびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの特定の保護基である〕
を有する少なくとも１つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を該ペプチド配列中のアミノ酸の側鎖の１つとともに、または他のω−官能化アミノ酸誘導体とともに選択的に環化する、ことを含んでなる方法。
【請求項３８】
式(I)中の線が両方とも存在し、少なくとも４つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れて二環式化合物を得る、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
不溶性のポリマー支持体にＥを共有結合で結合させる、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
Ｇがアミン、チオールまたはカルボキシル基である、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、およびメチルイミダゾールよりなる群から選ばれる、請求項37に記載の方法。
【請求項４２】
R'がCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、およびメチルイミダゾールよりなる群から選ばれる、請求項37に記載の方法。
【請求項４３】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する環状ペプチドの製造方法であって、
式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、またはアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの保護基である〕
を有する少なくとも１つのω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を該ペプチド配列中のアミノ酸の側鎖の１つと選択的に環化させることを含んでなる方法。
【請求項４４】
Ｇがカルボキシル基またはチオール基である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
不溶性のポリマー支持体にペプチドを共有結合で結合させる、請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；
Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸の側鎖であり；
Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；
Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、アルデヒドおよびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そして
ＡはＧの保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項４８】
Ｘがアルキレンである、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項４９】
Ｇがチオール基である、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５０】
Ｇがカルボキシル基である、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５１】
Ｒがベンジル、メチルまたはイソブチルである、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５２】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールであるという条件で、Ｇはアミン基である、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５３】
Ｒが特定の保護基で保護されている、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５４】
次の化合物：
a)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S)フェニルアラニン；
b)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R)フェニルアラニン；
c)Nα-(Fmoc)(4-Boc-アミノブチレン)-(S)フェニルアラニン；
d)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S)アラニン；
e)Nα-(Fmoc)(6-Boc-アミノヘキシレン)-(S)アラニン；
f)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R)アラニン；
g)Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)グリシンエチルエステル；
h)Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)(S)ロイシンメチルエステル；
i)Nα-(3-(ベンジルチオ)プロピレン)(S)ロイシンメチルエステル；
j) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)グリシン；
k) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)(S)フェニルアラニン；
l) Boc-Nα-(3-(ベンジルチオ)プロピレン)(S)フェニルアラニ；
m) Boc-L-フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)グリシン-エチルエステル；
n) Boc-L-フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)-(S)フェニルアラニンメチルエステル；
o)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン)グリシン；
p)Nα(Fmoc)-(3-t-ブチルカルボキシプロピレン)グリシン；
q)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン)(S)フェニルアラニン；
r)Nα(Fmoc)-(2-Boc-アミノエチレン)グリシン；
s)Nα(Fmoc)-(3-Boc-アミノプロピレン)グリシン；
t)Nα(Fmoc)-(4-Boc-アミノブチレン)グリシン；および
u)Nα(Fmoc)-(6-Boc-アミノヘキシレン)グリシン；
よりなる群から選ばれる、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５５】
一般式：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；ＡおよびＢはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシカルボニルよりなる群から選ばれる保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
一般式：
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは上で定義したとおりである〕
を有するジアミン化合物を、式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-Eのトリフラート（ここでＥはカルボキシル保護基であり、Ｒは上で定義したとおりである）と反応させて式：
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、ＲおよびＸは上で定義したとおりである〕
を有する化合物を製造し；そして
カルボキシルを脱保護してNαω−官能化アミノ酸誘導体（ここでω−官能基はアミンである）を得る；
ことを含んでなる方法。
【請求項５６】
一般式：
〔式中、Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンの群から選ばれるスペーサー基であり；そしてＡはアルキルまたは置換アルキル、チオエーテルまたはアリールまたは置換アリールチオエーテルの群から選ばれる保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
i) 一般式 B-NH-X-S-A の化合物を一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-Eのトリフラートと反応させて（ここで、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである）、一般式：
の化合物を製造し；そして
ii) 保護基Ｅを選択的に除去し、かつ遊離アミノ基を保護してNα（ω−官能化）アミノ酸誘導体（ここでω−官能基はチオールである）を得る；
各工程を含んでなる方法。
【請求項５７】
一般式：
〔式中、Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンの群から選ばれるスペーサー基であり；そしてＡはアルキルまたは置換アルキル、エステル、またはチオエステルまたは置換アリールエステルまたはチオエステルの群から選ばれる保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
i) 一般式 B-NH-X-CO-Aの化合物を一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-Eのトリフラートと反応させて（ここで、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである）、一般式：
の化合物を製造し；そして
ii) 保護基Ｅを選択的に除去してNα（ω−官能化）アミノ酸誘導体（ここでω−官能基はカルボキシルである）を得る；
各工程を含んでなる方法。
【請求項５８】
請求項13の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５９】
請求項14の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６０】
請求項20の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６１】
請求項21の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
〔式中、
Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；
Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸の側鎖であり；
Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシまたはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；
Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸、エステル、アルデヒドおよびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そして
ＡはＧの保護基である。〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項２】
ＲがＨ以外のアミノ酸側鎖である、請求項１に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項３】
Ｘがアルキレンであり、Ｇがチオール基またはカルボキシル基であり、そしてＲがベンジル、メチルもしくはイソブチル基であるか、特定の保護基で保護されており、あるいはＲがCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2- 、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールまたはメチルイミダゾールであるという条件で、Ｇがアミン基である、請求項１または２に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項４】
以下の化合物：
a)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S) フェニルアラニン；
b)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R) フェニルアラニン；
c)Nα-(Fmoc)(4-Boc-アミノブチレン)-(S) フェニルアラニン；
d)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S) アラニン；
e)Nα-(Fmoc)(6-Boc-アミノヘキシレン)-(S) アラニン；
f)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R) アラニン；
g)Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン) グリシンエチルエステル；
h)Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン)(S)ロイシンメチルエステル；
i)Nα-(3-(ベンジルチオ) プロピレン)(S)ロイシンメチルエステル；
j) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン) グリシン；
k) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン)(S)フェニルアラニン；
l) Boc-Nα-(3-(ベンジルチオ) プロピレン)(S)フェニルアラニン；
m) Boc-L- フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン) グリシン- エチルエステル；
n) Boc-L- フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン)-(S) フェニルアラニンメチルエステル；
o)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン) グリシン；
p)Nα(Fmoc)-(3-t-ブチルカルボキシプロピレン) グリシン；
q)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン)(S)フェニルアラニン；
r)Nα(Fmoc)-(2-Boc-アミノエチレン) グリシン；
s)Nα(Fmoc)-(3-Boc-アミノプロピレン) グリシン；
t)Nα(Fmoc)-(4-Boc-アミノブチレン) グリシン；および
u)Nα(Fmoc)-(6-Boc-アミノヘキシレン) グリシン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
Ａ．ＧがNHの場合には、一般式：
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは上で定義したとおりである。〕
を有するジアミン化合物を、式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-E〔式中、Ｅはカルボキシル保護基であり、Ｒは上で定義したとおりである。〕のトリフラートと反応させて、式：
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、ＲおよびＸは上で定義したとおりである。〕
を有する化合物を製造し；そして
カルボキシルを脱保護してNαω−官能化アミノ酸誘導体〔ここでω−官能基はアミンである〕を得る工程；
Ｂ．ＧがＳの場合には、一般式 B-NH-X-S-A の化合物を、一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-E〔式中、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである。〕のトリフラートと反応させて、式：
の化合物を製造し；そして
保護基Ｅを選択的に除去し、かつ遊離アミノ基を保護して、Nα（ω−官能化）アミノ酸誘導体〔ここでω−官能基はチオールである。〕を得る工程；または
Ｃ．ＧがCOの場合には、一般式 B-NH-X-CO-Aの化合物を、一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-E〔式中、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである。〕のトリフラートと反応させて、式：
の化合物を製造し；そして
保護基Ｅを選択的に除去して、Nα（ω−官能化）アミノ酸誘導体〔ここでω−官能基はカルボキシである。〕を得る工程、
を含む方法。
【請求項６】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；R、R'、R''およびR'''はそれぞれが特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖を表し；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する主鎖環化ペプチド類似体の製造方法であって、
一般式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；R'は特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、アルデヒド、アルコールならびにアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの特定の保護基である。〕
を有する少なくとも１つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を、該ペプチド配列中のアミノ酸側鎖の１つと、または他のω−官能化アミノ酸誘導体と選択的に環化するステップを含む、上記方法。
【請求項７】
R、R'、R''およびR'''はそれぞれが、Ｈ以外のアミノ酸側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式(I) 中の線が両方とも存在し、少なくとも４つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れて二環式化合物が得られるものであり、Ｅを不溶性のポリマー支持体に共有結合で結合させ、Ｇがアミン、チオールまたはカルボキシル基であり、そしてR、R''またはR'''がCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2- 、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールおよびメチルイミダゾールよりなる群から選ばれる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；R、R'、R''およびR'''はそれぞれが独立に水素または特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法によって製造されうる主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１０】
R、R'、R''およびR'''はそれぞれが、Ｈ以外のアミノ酸側鎖である、請求項９に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１１】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよい、水素以外のアミノ酸側鎖であり；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する主鎖環化ペプチド類似体の製造方法であって、
一般式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；Ｒは水素以外のアミノ酸の側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸、エステル、およびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの保護基である。〕
を有する少なくとも１つのω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を、該ペプチド配列中のアミノ酸側鎖の１つと選択的に環化させることを含む、上記方法。
【請求項１２】
Ｇがカルボキシル基またはチオール基であり、ＲがCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2- 、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールまたはメチルイミダゾールであり、そして不溶性のポリマー支持体にペプチドを共有結合で結合させるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよい、水素以外のアミノ酸側鎖であり；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する、請求項１１または１２に記載の方法によって製造されうる、主鎖がアミノ酸の側鎖に環化されている主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１４】
ｅが整数２を表す、請求項１３に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１５】
請求項９、１０、１３または１４記載の主鎖環化ペプチド類似体であって、-X-M-Y-W-Z-が、
-(CH2)ｘ-M-(CH2)ｙ-W-(CH2)ｚ-
〔式中、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し、そしてｙはゼロまたは１〜８の整数である。ただし、ｙがゼロのときＷは存在しない。〕
であり；基CO-EがCH2OH であり；そしてＲまたはＲ'がCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールまたはメチルイミダゾールである、上記主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１６】
以下のＡ〜Ｄに示す主鎖環化ペプチド類似体を含むブラジキニン類似体：
Ａ．一般式(III) ：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である。〕；
Ｂ．一般式(IVa) ：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、そしてR6はGly またはSer である。〕；
Ｃ．一般式(IVb) ：
〔式中、ｘは１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、(R6)はD-Asp 、L-Asp 、D-Glu およびL-Glu の群から選ばれ、そしてｚは１または２である。ただしR6がD-Asp またはL-Asp であるときｚは１である。〕；
Ｄ．一般式(V) ：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚは独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である。〕。
【請求項１７】
以下のＣ〜Ｏに示す主鎖環化ペプチド類似体を含むソマトスタチン類似体：
Ｃ．一般式(XVa) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nalもしくはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｄ．一般式(XVb) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12は存在しないか、またはThr もしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｅ．一般式(XVIa)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nalもしくはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｆ．一般式(XVIb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12は存在しないか、またはThr もしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｇ．一般式(XVIc)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｈ．一般式(XVIIa) ：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind) であり；R6およびR11 は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｉ．一般式(XVIIb) ：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6およびR11は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｊ．一般式(XVIIIa)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind) であり；R6およびR11 は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｋ．一般式(XVIIIb)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6およびR11は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｌ．一般式(XIXa)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nalもしくはβ-Asp(Ind)であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R12は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｍ．一般式(XIXb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｎ．一般式(XXa) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind)であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R12は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；あるいは
Ｏ．一般式(XXb) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕。
【請求項１】
少なくとも２つのビルディング単位を含むペプチド配列からなり、該ビルディング単位のそれぞれがジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、またはアルケン橋を含む架橋基に結合されたペプチド主鎖の窒素原子１個を含み、該ビルディング単位の少なくとも２つが一緒に結合して環構造を形成している、主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２】
少なくとも４つのビルディング単位を含み、該ビルディング単位のそれぞれが前記架橋基に結合されたペプチド主鎖の窒素原子１個を含み、少なくとも２対の該ビルディング単位が一緒に結合して該ペプチド配列内に少なくとも２つの環構造を形成している、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３】
前記ビルディング単位の少なくとも１つがペプチド配列の末端に配置されない、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項４】
前記ビルディング単位がどれもペプチド配列の末端に配置されない、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項５】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；ＲおよびR'はそれぞれが独立に水素または特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項１に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項６】
-X-M-Y-W-Zが
-(CH2)x-M-(CH2)y-W-(CH2)z
であり、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し、そしてｙはゼロまたは１〜８の整数である、ただしｙがゼロのときＷは存在しない、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項７】
基CO-EがCH2OHである、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項８】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項９】
R'がCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項５に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１０】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する、主鎖がアミノ酸の側鎖に環化されている主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１１】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項10に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１２】
-X-M-Y-W-Zが
-(CH2)x-M-(CH2)y-W-(CH2)z
であり、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し、そしてｙはゼロまたは１〜８の整数である、ただしｙがゼロのときＷは存在しない、請求項10に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１３】
請求項５の主鎖環化ペプチド類似体からなるブラジキニン類似体。
【請求項１４】
請求項10の主鎖環化ペプチド類似体からなるブラジキニン類似体。
【請求項１５】
一般式(III)：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である〕
を有する、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１６】
一般式(IVa)：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、そしてR6はGlyまたはSerである〕
を有する、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１７】
一般式(IVb)：
〔式中、ｘは１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、(R6)はD-Asp、L-Asp、D-GluおよびL-Gluの群から選ばれ、そしてｚは１または２である、ただしR6がD-AspまたはL-Aspであるときｚは１である〕
を有する、請求項14に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１８】
一般式(V)：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚは独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である〕
を有する、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１９】
次の群：
a) Ada-(D)Arg-Arg- シクロ(Nα(1-(6-アミノヘキシレン)Gly-Hyp-PheD-Asp)-D-Phe-Phe-Arg-OH;
b) H-D-Arg-Arg-シクロ(Nα(1-(4-プロパノイル))Gly-Hyp-Phe-Nα(3アミド- プロピレン)Gly)-Ser-D-Phe-Phe-Arg-OH; および
c) H-D-Arg-Arg-シクロ(Nα(4- プロパノイル)Gly-Hyp-Phe-Nα(3- アミド- プロピル)-S-Phe)-Ser-D-Phe-Phe-Arg-OH;
から選ばれる、請求項13に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２０】
請求項５の主鎖環化ペプチド類似体からなるソマトスタチン類似体。
【請求項２１】
請求項10の主鎖環化ペプチド類似体からなるソマトスタチン類似体。
【請求項２２】
一般式(XIVa)：
〔式中、ｍおよびｎは１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、Gly、(D)-もしくは(L)-Ala、Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R7はPheまたはTyrであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ThrまたはValであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY2はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２３】
一般式(XIVb)：
〔式中、ｍおよびｎは１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R7はPheまたはTyrであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ThrまたはValであり；そしてY2はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２４】
一般式(XVa) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２５】
一般式(XVb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２６】
一般式(XVIa)：
式(XVIa)
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２７】
一般式(XVIb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R11は(D)-または(L)-Pheであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２８】
一般式(XVIc)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、またはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項２９】
一般式(XVIIa)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３０】
一般式(XVIIb)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３１】
一般式(XVIIIa)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３２】
一般式(XVIIIb)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R6およびR11は独立にGlyまたは(D)-もしくは(L)-Pheであり；R10は存在しないか、Gly、Abu、ValまたはThrであり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３３】
一般式(XIXa)：
式(XIXa)
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R10は存在しないか、Gly、AbuまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３４】
一般式(XIXb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３５】
一般式(XXa)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R5は存在しないか、(D)-もしくは(L)-Phe、Nal、またはβ-Asp(Ind)であり；R10は存在しないか、Gly、AbuまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３６】
一般式(XXb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OHまたはNH2であり；R10は存在しないか、Gly、AbuまたはThrであり；R12は存在しないか、ThrまたはNalであり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる〕
を有する、請求項20に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項３７】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；ＲおよびR'はそれぞれが特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖を表し；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する環状ペプチドの製造方法であって、
式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；R'は特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、アルデヒド、アルコールおよびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの特定の保護基である〕
を有する少なくとも１つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を該ペプチド配列中のアミノ酸の側鎖の１つとともに、または他のω−官能化アミノ酸誘導体とともに選択的に環化する、ことを含んでなる方法。
【請求項３８】
式(I)中の線が両方とも存在し、少なくとも４つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れて二環式化合物を得る、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
不溶性のポリマー支持体にＥを共有結合で結合させる、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
Ｇがアミン、チオールまたはカルボキシル基である、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、およびメチルイミダゾールよりなる群から選ばれる、請求項37に記載の方法。
【請求項４２】
R'がCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、およびメチルイミダゾールよりなる群から選ばれる、請求項37に記載の方法。
【請求項４３】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、その際、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基またはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテル、およびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる〕
を有する環状ペプチドの製造方法であって、
式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、またはアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの保護基である〕
を有する少なくとも１つのω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を該ペプチド配列中のアミノ酸の側鎖の１つと選択的に環化させることを含んでなる方法。
【請求項４４】
Ｇがカルボキシル基またはチオール基である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールである、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
不溶性のポリマー支持体にペプチドを共有結合で結合させる、請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；
Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸の側鎖であり；
Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；
Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、アルデヒドおよびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そして
ＡはＧの保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項４８】
Ｘがアルキレンである、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項４９】
Ｇがチオール基である、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５０】
Ｇがカルボキシル基である、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５１】
Ｒがベンジル、メチルまたはイソブチルである、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５２】
ＲがCH3-、(CH3)2CH-、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2-、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2-、ベンジル、メチルインドール、またはメチルイミダゾールであるという条件で、Ｇはアミン基である、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５３】
Ｒが特定の保護基で保護されている、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５４】
次の化合物：
a)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S)フェニルアラニン；
b)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R)フェニルアラニン；
c)Nα-(Fmoc)(4-Boc-アミノブチレン)-(S)フェニルアラニン；
d)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S)アラニン；
e)Nα-(Fmoc)(6-Boc-アミノヘキシレン)-(S)アラニン；
f)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R)アラニン；
g)Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)グリシンエチルエステル；
h)Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)(S)ロイシンメチルエステル；
i)Nα-(3-(ベンジルチオ)プロピレン)(S)ロイシンメチルエステル；
j) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)グリシン；
k) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)(S)フェニルアラニン；
l) Boc-Nα-(3-(ベンジルチオ)プロピレン)(S)フェニルアラニ；
m) Boc-L-フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)グリシン-エチルエステル；
n) Boc-L-フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ)エチレン)-(S)フェニルアラニンメチルエステル；
o)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン)グリシン；
p)Nα(Fmoc)-(3-t-ブチルカルボキシプロピレン)グリシン；
q)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン)(S)フェニルアラニン；
r)Nα(Fmoc)-(2-Boc-アミノエチレン)グリシン；
s)Nα(Fmoc)-(3-Boc-アミノプロピレン)グリシン；
t)Nα(Fmoc)-(4-Boc-アミノブチレン)グリシン；および
u)Nα(Fmoc)-(6-Boc-アミノヘキシレン)グリシン；
よりなる群から選ばれる、請求項47に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５５】
一般式：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；ＡおよびＢはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシカルボニルよりなる群から選ばれる保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
一般式：
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは上で定義したとおりである〕
を有するジアミン化合物を、式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-Eのトリフラート（ここでＥはカルボキシル保護基であり、Ｒは上で定義したとおりである）と反応させて式：
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、ＲおよびＸは上で定義したとおりである〕
を有する化合物を製造し；そして
カルボキシルを脱保護してNαω−官能化アミノ酸誘導体（ここでω−官能基はアミンである）を得る；
ことを含んでなる方法。
【請求項５６】
一般式：
〔式中、Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンの群から選ばれるスペーサー基であり；そしてＡはアルキルまたは置換アルキル、チオエーテルまたはアリールまたは置換アリールチオエーテルの群から選ばれる保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
i) 一般式 B-NH-X-S-A の化合物を一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-Eのトリフラートと反応させて（ここで、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである）、一般式：
の化合物を製造し；そして
ii) 保護基Ｅを選択的に除去し、かつ遊離アミノ基を保護してNα（ω−官能化）アミノ酸誘導体（ここでω−官能基はチオールである）を得る；
各工程を含んでなる方法。
【請求項５７】
一般式：
〔式中、Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｒはアミノ酸の側鎖であり；Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンまたは置換シクロアルキレンの群から選ばれるスペーサー基であり；そしてＡはアルキルまたは置換アルキル、エステル、またはチオエステルまたは置換アリールエステルまたはチオエステルの群から選ばれる保護基である〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
i) 一般式 B-NH-X-CO-Aの化合物を一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-Eのトリフラートと反応させて（ここで、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである）、一般式：
の化合物を製造し；そして
ii) 保護基Ｅを選択的に除去してNα（ω−官能化）アミノ酸誘導体（ここでω−官能基はカルボキシルである）を得る；
各工程を含んでなる方法。
【請求項５８】
請求項13の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項５９】
請求項14の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６０】
請求項20の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項６１】
請求項21の主鎖環化ペプチド類似体および製剤学的に許容される担体または希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
〔式中、
Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；
Ｒは特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸の側鎖であり；
Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシまたはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；
Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸、エステル、アルデヒドおよびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そして
ＡはＧの保護基である。〕
を有するω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項２】
ＲがＨ以外のアミノ酸側鎖である、請求項１に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項３】
Ｘがアルキレンであり、Ｇがチオール基またはカルボキシル基であり、そしてＲがベンジル、メチルもしくはイソブチル基であるか、特定の保護基で保護されており、あるいはＲがCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2- 、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールまたはメチルイミダゾールであるという条件で、Ｇがアミン基である、請求項１または２に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項４】
以下の化合物：
a)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S) フェニルアラニン；
b)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R) フェニルアラニン；
c)Nα-(Fmoc)(4-Boc-アミノブチレン)-(S) フェニルアラニン；
d)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(S) アラニン；
e)Nα-(Fmoc)(6-Boc-アミノヘキシレン)-(S) アラニン；
f)Nα-(Fmoc)(3-Boc-アミノプロピレン)-(R) アラニン；
g)Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン) グリシンエチルエステル；
h)Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン)(S)ロイシンメチルエステル；
i)Nα-(3-(ベンジルチオ) プロピレン)(S)ロイシンメチルエステル；
j) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン) グリシン；
k) Boc-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン)(S)フェニルアラニン；
l) Boc-Nα-(3-(ベンジルチオ) プロピレン)(S)フェニルアラニン；
m) Boc-L- フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン) グリシン- エチルエステル；
n) Boc-L- フェニルアラニル-Nα-(2-(ベンジルチオ) エチレン)-(S) フェニルアラニンメチルエステル；
o)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン) グリシン；
p)Nα(Fmoc)-(3-t-ブチルカルボキシプロピレン) グリシン；
q)Nα(Fmoc)-(2-t-ブチルカルボキシエチレン)(S)フェニルアラニン；
r)Nα(Fmoc)-(2-Boc-アミノエチレン) グリシン；
s)Nα(Fmoc)-(3-Boc-アミノプロピレン) グリシン；
t)Nα(Fmoc)-(4-Boc-アミノブチレン) グリシン；および
u)Nα(Fmoc)-(6-Boc-アミノヘキシレン) グリシン；
よりなる群から選ばれる、請求項１に記載のω−官能化アミノ酸誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のω−官能化アミノ酸誘導体の製造方法であって、
Ａ．ＧがNHの場合には、一般式：
〔式中、Ａ、ＢおよびＸは上で定義したとおりである。〕
を有するジアミン化合物を、式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-E〔式中、Ｅはカルボキシル保護基であり、Ｒは上で定義したとおりである。〕のトリフラートと反応させて、式：
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｅ、ＲおよびＸは上で定義したとおりである。〕
を有する化合物を製造し；そして
カルボキシルを脱保護してNαω−官能化アミノ酸誘導体〔ここでω−官能基はアミンである〕を得る工程；
Ｂ．ＧがＳの場合には、一般式 B-NH-X-S-A の化合物を、一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-E〔式中、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである。〕のトリフラートと反応させて、式：
の化合物を製造し；そして
保護基Ｅを選択的に除去し、かつ遊離アミノ基を保護して、Nα（ω−官能化）アミノ酸誘導体〔ここでω−官能基はチオールである。〕を得る工程；または
Ｃ．ＧがCOの場合には、一般式 B-NH-X-CO-Aの化合物を、一般式 CF3SO2-O-CH(R)-CO-E〔式中、Ｅはカルボキシル保護基であり、そしてＡ、Ｂ、ＸおよびＲは上で定義したとおりである。〕のトリフラートと反応させて、式：
の化合物を製造し；そして
保護基Ｅを選択的に除去して、Nα（ω−官能化）アミノ酸誘導体〔ここでω−官能基はカルボキシである。〕を得る工程、
を含む方法。
【請求項６】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；R、R'、R''およびR'''はそれぞれが特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖を表し；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する主鎖環化ペプチド類似体の製造方法であって、
一般式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；R'は特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールカルボニルよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸およびエステル、アルデヒド、アルコールならびにアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの特定の保護基である。〕
を有する少なくとも１つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を、該ペプチド配列中のアミノ酸側鎖の１つと、または他のω−官能化アミノ酸誘導体と選択的に環化するステップを含む、上記方法。
【請求項７】
R、R'、R''およびR'''はそれぞれが、Ｈ以外のアミノ酸側鎖である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式(I) 中の線が両方とも存在し、少なくとも４つのNα−ω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れて二環式化合物が得られるものであり、Ｅを不溶性のポリマー支持体に共有結合で結合させ、Ｇがアミン、チオールまたはカルボキシル基であり、そしてR、R''またはR'''がCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2- 、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールおよびメチルイミダゾールよりなる群から選ばれる、請求項６または７に記載の方法。
【請求項９】
一般式(I):
〔式中、ａおよびｂはそれぞれが独立に１〜８の整数またはゼロを表し；ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；R、R'、R''およびR'''はそれぞれが独立に水素または特定の保護基と結合していてもよいアミノ酸側鎖であり；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここで１本の線は存在しなくてもよく、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；そしてＸ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する、請求項６〜８のいずれか１項に記載の方法によって製造されうる主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１０】
R、R'、R''およびR'''はそれぞれが、Ｈ以外のアミノ酸側鎖である、請求項９に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１１】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよい、水素以外のアミノ酸側鎖であり；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、ホモ−またはヘテロ−シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する主鎖環化ペプチド類似体の製造方法であって、
一般式(VI)：
〔式中、Ｘはアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれるスペーサー基であり；Ｒは水素以外のアミノ酸の側鎖であり；Ｂはアルキルオキシ、置換アルキルオキシ、またはアリールオキシよりなる群から選ばれる保護基であり；Ｇはアミン、チオール、アルコール、カルボン酸、エステル、およびアルキルハライドよりなる群から選ばれる官能基であり；そしてＡはＧの保護基である。〕
を有する少なくとも１つのω−官能化アミノ酸誘導体をペプチド配列中に組み入れ、続いて、該官能基を、該ペプチド配列中のアミノ酸側鎖の１つと選択的に環化させることを含む、上記方法。
【請求項１２】
Ｇがカルボキシル基またはチオール基であり、ＲがCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)CH2- 、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)3-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールまたはメチルイミダゾールであり、そして不溶性のポリマー支持体にペプチドを共有結合で結合させるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式(II)：
〔式中、ｄ、ｅおよびｆはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し；(AA)はアミノ酸残基を表し、各鎖中のアミノ酸残基は同じでも異なっていてもよく；Ｅはヒドロキシル基、カルボキシル保護基もしくはアミノ基を表し、また、CO-EはCH2-OHに還元することができ；Ｒは特定の保護基と結合していてもよい、水素以外のアミノ酸側鎖であり；そして線は下記式：
(i) -X-M-Y-W-Z- または(ii) -X-M-Z-
の架橋基を表し、ここでＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；Ｘ、ＹおよびＺはそれぞれが独立にアルキレン、置換アルキレン、アリーレン、シクロアルキレンおよび置換シクロアルキレンよりなる群から選ばれる。〕
を有する、請求項１１または１２に記載の方法によって製造されうる、主鎖がアミノ酸の側鎖に環化されている主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１４】
ｅが整数２を表す、請求項１３に記載の主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１５】
請求項９、１０、１３または１４記載の主鎖環化ペプチド類似体であって、-X-M-Y-W-Z-が、
-(CH2)ｘ-M-(CH2)ｙ-W-(CH2)ｚ-
〔式中、ＭおよびＷは独立にジスルフィド、アミド、チオエーテル、チオエステル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれ；ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数を表し、そしてｙはゼロまたは１〜８の整数である。ただし、ｙがゼロのときＷは存在しない。〕
であり；基CO-EがCH2OH であり；そしてＲまたはＲ'がCH3-、(CH3)2CH- 、(CH3)2CHCH2-、CH3CH2CH(CH3)-、CH3S(CH2)2- 、HOCH2-、CH3CH(OH)-、HSCH2-、NH2C(=O)CH2-、NH2C(=O)(CH2)2- 、NH2(CH2)3-、HOC(=O)(CH2)2-、NH2(CH2)4-、C(NH2)2NH(CH2)-、HO-フェニル-CH2- 、ベンジル、メチルインドールまたはメチルイミダゾールである、上記主鎖環化ペプチド類似体。
【請求項１６】
以下のＡ〜Ｄに示す主鎖環化ペプチド類似体を含むブラジキニン類似体：
Ａ．一般式(III) ：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である。〕；
Ｂ．一般式(IVa) ：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚはそれぞれが独立に１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、そしてR6はGly またはSer である。〕；
Ｃ．一般式(IVb) ：
〔式中、ｘは１〜10の整数であり、ＫはＨまたはアシル基であり、(R6)はD-Asp 、L-Asp 、D-Glu およびL-Glu の群から選ばれ、そしてｚは１または２である。ただしR6がD-Asp またはL-Asp であるときｚは１である。〕；
Ｄ．一般式(V) ：
〔式中、Ｍはアミド結合であり、ｘおよびｚは独立に１〜10の整数であり、そしてＫはＨまたはアシル基である。〕。
【請求項１７】
以下のＣ〜Ｏに示す主鎖環化ペプチド類似体を含むソマトスタチン類似体：
Ｃ．一般式(XVa) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nalもしくはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｄ．一般式(XVb) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12は存在しないか、またはThr もしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｅ．一般式(XVIa)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nalもしくはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｆ．一般式(XVIb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R11 は(D)-または(L)-Phe であり；R12は存在しないか、またはThr もしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｇ．一般式(XVIc)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind)であり；R6は(D)-または(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu もしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｈ．一般式(XVIIa) ：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind) であり；R6およびR11 は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｉ．一般式(XVIIb) ：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6およびR11は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｊ．一般式(XVIIIa)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind) であり；R6およびR11 は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｋ．一般式(XVIIIb)：
〔式中、ｉ、ｊ、ｍおよびｎは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R6およびR11は独立にGly または(D)-もしくは(L)-Phe であり；R10 は存在しないか、またはGly 、Abu 、ValもしくはThr であり；そしてY1およびY2は独立にアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｌ．一般式(XIXa)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nalもしくはβ-Asp(Ind)であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R12は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｍ．一般式(XIXb)：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；
Ｎ．一般式(XXa) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R5は存在しないか、または(D)-もしくは(L)-Phe 、Nal もしくはβ-Asp(Ind)であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R12は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕；あるいは
Ｏ．一般式(XXb) ：
〔式中、ｉおよびｊは独立に１、２または３であり；ＸはCH2OH またはNH2 であり；R10 は存在しないか、またはGly 、AbuもしくはThr であり；R12 は存在しないか、またはThrもしくはNal であり；そしてY1はアミド、ジスルフィド、チオエーテル、イミン、エーテルおよびアルケンよりなる群から選ばれる。〕。
【図１】
【公開番号】特開２００６−７７０１７（Ｐ２００６−７７０１７Ａ）
【公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２６７４６２（Ｐ２００５−２６７４６２）
【出願日】平成１７年９月１４日（２００５．９．１４）
【分割の表示】特願平８−５００６１８の分割
【原出願日】平成７年６月８日（１９９５．６．８）
【出願人】（５０５３０７８５１）デベロジェン イスラエル エルティディー (1)
【出願人】（５０５３４６９２０）イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１４日（２００５．９．１４）
【分割の表示】特願平８−５００６１８の分割
【原出願日】平成７年６月８日（１９９５．６．８）
【出願人】（５０５３０７８５１）デベロジェン イスラエル エルティディー (1)
【出願人】（５０５３４６９２０）イッサム リサーチ ディヴェロップメント カンパニー オブ ザ ヘブリュー ユニバーシティー (1)
【Ｆターム（参考）】
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