トリアゾ−ル置換アリールアミド誘導体およびＰ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３プリン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用
式Ｉ(式中、Ｒ１は、場合により置換されているトリアゾリルであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、本明細書に定義されるとおりである）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。また、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３受容体アンタゴニストに関連する疾患の処置のための本化合物の使用方法および本化合物の製造方法も開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３６】
{式中、
Ｒ１は、場合により置換されているトリアゾリルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニルまたは場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；またはシアノであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはヘテロ−Ｃ１−６アルキルであり；
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成することができ；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’［ここで、ｍは、０または１であり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素であるか；またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８’は水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリ-ルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；またはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素；またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである）である］であるか；
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているＣ３−６炭素環であるか；
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される、１個または２個のヘテロ原子を含むＣ４−６複素環を形成することができるか；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリールであって、場合によりハロ、アミノまたはＣ１−６アルキルにより置換されている６員環ヘテロアリールを形成することができ；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；Ｃ１−６ハロアルキル；またはシアノである}の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、または２−クロロ−４−メチル−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルまたは３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−ジメチルアミノ−エチルまたはジメチルアミノ−メチルで場合により1回置換されているトリアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容されうる担体；および請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性の感染、外傷後の損傷、または過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛症状、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支攣縮から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
炎症性および／または自己免疫状態の処置用の薬剤の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化３６】
{式中、
Ｒ１は、場合により置換されているトリアゾリルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニルまたは場合により置換されているチオフェニルであり；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；またはシアノであり；
Ｒ４は、水素；Ｃ１−６アルキル；またはヘテロ−Ｃ１−６アルキルであり；
あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｃ３−６炭素環を形成することができ；
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−６アルキル）−アミノ；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；−（ＣＲａＲｂ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８’［ここで、ｍは、０または１であり；ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して水素であるか；またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ８’は水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；ヘテロシクリルオキシ；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ−Ｃ１−６アルキル；アリールオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリ-ルオキシ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１−６アルキル；またはＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９は、水素；またはＣ１−６アルキルであり；そしてＲ１０は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクリル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；アリール−Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキル；またはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキルである）である］であるか；
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、場合によりヒドロキシで置換されているＣ３−６炭素環であるか；
あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳからそれぞれ独立して選択される、１個または２個のヘテロ原子を含むＣ４−６複素環を形成することができるか；
あるいはＲ３、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を含む６員環ヘテロアリールであって、場合によりハロ、アミノまたはＣ１−６アルキルにより置換されている６員環ヘテロアリールを形成することができ；そして
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシ；ハロ；Ｃ１−６ハロアルキル；またはシアノである}の化合物、または薬学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
Ｒ２が、４−メチル−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−クロロ−４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、または２−クロロ−４−メチル−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、５−メチル−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−３−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イルまたは３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が水素またはメチルである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、フェニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ペンタフルオロ−エチル、１，１−ジフルオロ−エチル、２，２−ジフルオロエチル、１−メトキシ−エチル、１−エトキシ−エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロポキシ、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−ジメチルアミノ−エチルまたはジメチルアミノ−メチルで場合により1回置換されているトリアゾリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル基を形成する請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、ピラジン−２−イル、５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリダジン−３−イル、または１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容されうる担体；および請求項１の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
炎症性疼痛、術後疼痛、内臓痛、歯痛、月経前疼痛、中心性疼痛、火傷による疼痛、偏頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス性、寄生虫性または細菌性の感染、外傷後の損傷、または過敏性腸症候群に関連する疼痛から選択される疼痛症状、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および気管支攣縮から選択される呼吸器障害を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
炎症性および／または自己免疫状態の処置用の薬剤の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１１−５０６５２１（Ｐ２０１１−５０６５２１Ａ）
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８５５９（Ｐ２０１０−５３８５５９）
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７３６６
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６６９８７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７７３６６
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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