トロンビンレセプターアンタゴニストの使用方法
治療的状態を治療する方法であって、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含し、ここで、この置換基は、本明細書中で定義したとおりであり、この治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である。他の治療有効薬剤との併用療法もまた、開示されている。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（本発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において種々の活性を有することが公知であり、トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞型において存在することが公知である。従って、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても公知の、トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓、炎症、アテローム性硬化症障害、および線維増殖性障害（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病因の役割を果たす他の障害の処置において有用であり得る。
【０００２】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を包含する構造−活性の研究に基づいて同定された。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチドは、潜在的なトロンビンレセプターアンタゴニスト（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であるとして開示される。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１において開示される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、種々の疾患または状態の処置に潜在的に有用であるとして文献に提案されている。これらの疾患としては、例えば、血栓症、血管再狭窄、深在静脈血栓症（ｄｅｅｐ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、肺塞栓症、脳梗塞、心臓病、播種性血管内凝固症候群、高血圧、炎症、リウマチ、関節炎、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｈｕｉｃｈｉ，ＰＣＴ国際出願（特許文献２（２００２），特許文献３（２００２）および特許文献４）（２００２））、不整脈、炎症、アンギナ、脳卒中、アテローム硬化症、虚血状態、新脈管形成に関連する障害、癌、および神経変性障害（Ｚｈａｎｇ，Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ，ＰＣＴ国際出願（特許文献５（２００１）、特許文献６（２００１）および特許文献７）（２００１））、肝臓、腎臓、および肺の障害（非特許文献２）、癌（非特許文献３）、黒色腫（非特許文献４）、腎細胞癌（非特許文献５）、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性（ｒｅｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）（非特許文献６）、糸球体腎炎（非特許文献７）、炎症（非特許文献８）、慢性気道疾患（非特許文献９）、膀胱炎（非特許文献１０）、神経変性ならびに／または神経毒性疾患、状態、および損傷（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＰＣＴ国際出願「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ＰＡＲ−１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」（特許文献８）（２００２））、放射線線維症、内皮細胞機能不全（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）（非特許文献１１）、歯周病（非特許文献１２）、および創傷（非特許文献１３）が挙げられる。
【０００４】
トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、潜在的な抗新脈管形成因子（非特許文献１４）、化学療法に対する腫瘍細胞についての耐性因子（非特許文献１５）、血小板凝集インヒビターならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋肉細胞、癌細胞、および／またはグリア細胞の増殖インヒビターとして提案されている（特許文献２）。
【０００５】
代用のトロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献９、特許文献１０、および米国特許出願第０９／８８０２２２号明細書（特許文献１１）および米国特許出願第１０／２７１７１５号明細書に開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／８８０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／８５８５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／８５８５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／００６５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／００６５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６５６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／７１８４７号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年、ｖｏｌ．３９，４８７９−４８８７ページ
【非特許文献２】Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．，「Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｃａｓｃａｄｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，２００２年、第３０巻、第２号，１９４−２００ページ
【非特許文献３】Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑｕａｎｇ−Ｄｅ，「ＲｈｏＡ− ａｎｄ ＲｈｏＤ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｗｉｔｃｈ ｏｆ Ｇα ｓｕｂｕｎｉｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＰＡＲ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ」ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００２年、第１６巻、第６号，５６５−５７６ページ
【非特許文献４】Ｔｅｌｌｅｚ， Ｃａｒｍｅｎ，「Ｒｏｌｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＡＲ−１） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ」 Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３年、第２２巻，３１３０−３１３７ページ
【非特許文献５】Ｋａｕｆｍａｎ，Ｒ．，「Ｍｅｉｚｏｔｈｒｏｍｂｉｎ，ａｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＰＡＲ−ｔｙｐｅ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」 Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ；２００３年、第１０巻、第２号，４９３−４９６ページ
【非特許文献６】Ｔｏｇｎｅｔｔｏ，Ｍｉｃｈｅｌｅ，「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１（ＰＡＲ−１）ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒａｃｔｓ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ａｒｔｅｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３年，第１３９巻、第１号，２１−２７ページ
【非特許文献７】Ａｈｎ，Ｈｏ−Ｓａｍ，「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」 Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００１年，第２６巻、第１１号，１０６５−１０８５ページ
【非特許文献８】Ｍｅｌｉ，Ｒｏｓａｒｉａ，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ ＰＡＲ−１ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉＮＯＳ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，第７９巻、第３号，５５６−５６３ページ
【非特許文献９】Ｒｏｃｈｅ，Ｎｉｃｏｌａｓ，「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌｉ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ２ ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３年，第１１１巻、第２号，３６７−３７３ページ
【非特許文献１０】Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１，−２，−３ ａｎｄ −４ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｍｏｕｓｅ ｂｌａｄｄｅｒ」 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００３年，第１６２巻、第３号，９０７−９２３ページ
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ，Ｊｕｎｒｕ，「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ ａｎｄ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ ｉｎ ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２年６月，第１６０巻、第６号，２０６３−７２ページ
【非特許文献１２】Ｔａｎａｋａ，Ｎｏｂｕｈｉｓａ，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａ２＋ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｉｎｇｉｖａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１（ＰＡＲ−１）」 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３年，第７３巻，３０１−３１０ページ
【非特許文献１３】Ｓｔｒｕｋｏｖａ，Ｓ．Ｍ．，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ」 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋａｙａ Ｋｈｉｍｉｙａ，１９９８年，第２４巻、第４号，２８８−２９２ページ
【非特許文献１４】Ｃｈａｎ，Ｂａｒｄｅｎ，「Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｈｒｏｍｂｉｎ」 Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３年，第６６巻、第１号，１−１４ページ
【非特許文献１５】Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｈ．，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｓ ａ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ：ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｅｆｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」 Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２年，第４０巻、第８号，３２９−３３５ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、治療的状態を治療する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【０００７】
【化１０】
ここで：
Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、
【０００８】
【化１１】
であり、またはＲ３が存在しないとき、
【０００９】
【化１２】
である；
Ｒ３４に隣接する単一点線
【００１０】
【化１３】
は、任意の二重結合を表わす；
Ｘに隣接する二重点線
【００１１】
【化１４】
は、任意の単結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３４は、このＲ３４に隣接する任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、この二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子を有する一環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、このヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、このＨｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、このＷは、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、この置換ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは＝Ｏで置換されている；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、この置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリールで置換されており、この置換アリールは、１個〜３個の部分で置換されており、この部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される、隣接炭素が環を形成するアリールであって、この隣接炭素は、メチレンジオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールと環を形成する；Ｒ２１−アリール；隣接炭素が環を形成するアリールてあって、この隣接炭素は、メチレンジオキシ基と環を形成する；Ｒ４１−ヘテロアリール；および隣接炭素が環を形成するヘテロアリールであって、この隣接炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、この任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１２】
【化１５】
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、Ｘに隣接するこの二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、Ｘに隣接するこの二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり、またはＹは、この結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）である；
Ｒ１５は、Ｘに隣接するこの二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、この単結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；またはＹは、
【００１３】
【化１６】
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される；
Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、この任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ２４は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ２５は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＲ４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環炭素原子上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ２６は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ２９は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３５は、１個〜４個の部分であり、この部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ４１は、１個〜４個の部分であり、この部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７である；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２であり、ここで、
この治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である。
【００１４】
他の局面では、本発明は、治療的状態を治療する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【００１５】
【化１７−１】
ここで：
Ｘに隣接する二重点線
【００１６】
【化１７−２】
は、任意の単結合を表わす；
Ｒ１０に隣接する単一点線
【００１７】
【化１７−３】
は、任意の二重結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｑは、
【００１８】
【化１８−１】
である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である；
Ｈｅｔは、５個〜１０個の原子を有する一環式または二環式ヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、１個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、このＨｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、このＨｅｔ基は、Ｗで置換されている；
Ｗは、１個〜４個の部分であり、この部分は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ２５Ｒ２６（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、このアリール中の隣接環炭素が２個のＯ原子と共にメチレンジオキシ基を形成するアリール、およびＲ２１−ヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７である；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、式ＩＩで示された任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示されたこの点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示されたこの点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）であり、またはこの結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）である；
各Ｒ１３は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロゲンおよびハロアルキルから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成する；
ここで、Ｒ１３または１４の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
Ｒ１５は、式ＩＩにおいてＸに隣接して示されたこの二重点線が単結合を表わすとき、存在せず、そしてこの結合が存在しないとき、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；
Ｒ１６は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、この部分は、別個に、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、ＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２４である；
Ｒ２４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−である；
Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成し、ここで、
この治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である。
【００１９】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記心血管または循環器疾患または病気は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、心臓病；心不全、心筋梗塞、血栓性または血栓塞栓性卒中、末梢血管病、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した循環器病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である。
【００２０】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記炎症疾患または病気は、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎または消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の放射線療法または化学療法誘発増殖性または炎症性障害である。
【００２１】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記呼吸器疾患または病気は、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である。
【００２２】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記癌は、腎細胞癌または血管形成関連障害である。
【００２３】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記神経変性疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である。
【００２４】
さらに他の局面では、本発明は、上記疾患または病気のいずれかを治療する際に使用する医薬に関し、この医薬は、式ＩまたはＩＩの１種またはそれ以上の化合物を含有する。
【００２５】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、この方法は、さらに、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、血管形成関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、腎炎、神経変性および／または神経毒性疾患、病気または傷害、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷を治療する際に有用な少なくとも１種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する。
【００２６】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、この方法は、さらに、少なくとも２種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（詳細な説明）
上でおよび本明細書全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「哺乳動物」としては、哺乳動物と非哺乳動物との両方が挙げられる。
【００２８】
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００２９】
「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【００３０】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることに、留意すべきである。
【００３１】
以下の定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００３２】
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約６個の炭素原子を含有する。「分枝」とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。このアルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、これらの置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（これらのアルキルは、同一または異なり得る）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル」とは、その鎖の中に、１個またはそれ以上の二重結合を含有する脂肪族炭化水素基（これは、直鎖または分枝炭素鎖であり得る）を意味し、これは、共役または非共役であり得る。有用なアルケニル基は、その鎖の中に、２個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、その鎖の中に、２個〜約１２個の炭素原子、さらに好ましくは、その鎖の中に、２個〜約６個の炭素原子を含有できる。このアルケニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換でき、これらの置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択される。適当なアルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００３４】
アルキルまたはアルケニル鎖が２個の他の変数と結合し、従って、二価である場合、それぞれ、アルキレンおよびアルケニレンとの用語が使用される。
【００３５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。有用なアルコキシ基は、１個〜約１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜約６個の炭素原子を含有する。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルコキシのアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【００３６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。このアルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３７】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、１個またはそれ以上の置換基（これらは、上で定義した）で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得る。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト、メタおよびパラ置換が挙げられる。
【００３８】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖上の置換は、その鎖長、およびその置換基の大きさおよび性質に依存している。当業者は、長い鎖が複数の置換基を収容できるものの、短いアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）は、ハロゲンによる複数の置換を有し得るが、それ以外は、水素以外に、１個または２個の置換基だけを有する可能性が高いことを理解する。短い不飽和鎖は（例えば、エテニルまたはエチニル）は、一般に、非置換であるか、または置換は、利用可能な炭素結合の数に依存して、１個または２個の基に限定されている。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基（これは、上で定義した）で置換でき、これは、同一または異なり得る。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」とは、対応する二価環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００４０】
「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、２個の異なる炭素原子上の２個のヒドロキシで置換されたアルキル鎖を意味する。
【００４１】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」とは、それぞれ、その末端炭素が１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）。「ハロアルキル」とは、１個〜３個のハロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００４２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１４個の環原子、好ましくは、約５個〜１０個の環原子を含有する芳香族単環式または多環式環系を意味し、これは、１個〜１３個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択されるが、但し、それらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）は、考慮される。Ｗ−置換ヘテロアリールは、置換した環の炭素原子が上で定義した置換基を有するこのような基、または隣接炭素原子がアルキレン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するこのような基を意味するか、または、ここで、隣接炭素原子は、アルキレン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するか、または、ここで、このＨｅｔ環内の窒素は、Ｒ２１−アリールで置換でき、または必要に応じて、Ｗで定義されたアルキル置換基で置換できる。
【００４４】
「Ｈｅｔ」との用語は、すぐ上で定義したような単環式基（この環は、他の環（これは、同一または異なり得る）で置換されている）、ベンゾ縮合ヘテロアリールだけでなく、三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）またはフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７）により、例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーにより、Ｂ基に結合される（例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル，３−ピリジルまたは２−キノリルである）。
【００４５】
隣接炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例には、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキシノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンがある。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員飽和環を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、このヘテロ原子は、隣接していない。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルがある。
【００４７】
「ヘテロスピロ環式」との用語は、３個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ環式構造を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、このヘテロ原子は、隣接していない。
【００４８】
【化１８−２】
で表わされる「任意の単結合」との用語は、式ＩおよびＩＩの構造において、Ｘと、ＹおよびＲ１５が結合する炭素との間の二重点線により示される結合を意味する。「任意の単結合」とは、単結合が存在し得るか、または結合が存在しないことを意味する。
【００４９】
【化１８−３】
で表わされる「任意の二重結合」とは、式ＩおよびＩＩについて示された構造の真ん中の環において、組み合わせた実線／単一点線により示される結合を意味し、そして少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在できることを意味する。この二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない。
【００５０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素と結合して、環を形成するとき、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、その４−位置の窒素で、Ｒ７基により置換され得る。
【００５１】
上記記載（ここで、例えば、Ｒ４およびＲ５は、一群の置換基から別個に選択されると言われている）は、Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素に結合されるとき、別個に選択されることを意味するが、また、Ｒ４またはＲ５変数が分子内で１回より多く出現するとき、これらの出現は、別個に選択されることを意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４の各存在は、同じＱ環内の任意の他のＲ１３またはＲ１４とは無関係である。当業者は、この置換基の大きさおよび性質が、存在できる置換基の数に影響を与えることを認識する。
【００５２】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、式ＩまたはＩＩの化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式ＩまたはＩＩの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【００５３】
「多形」とは、他の結晶形状とは異なるが同じ化学式を共有する物質の結晶形状を意味する。式ＩまたはＩＩの化合物の多形形状は、結晶性であろうと非晶質であろうと、また、本発明の一部と見なされる。
【００５４】
本明細書および／または請求の範囲における満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学図式は、それらの原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００５５】
「有効量」または「治療有効量」とは、トロンビンレセプタのアンタゴニズムの際に有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【００５６】
当業者は、式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかについて、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解する。
【００５７】
式ＩおよびＩＩの典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する：
【００５８】
【化１９】
これらの絶対立体配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【００５９】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。好ましい実施態様には、重硫酸塩が挙げられる。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形状と同等である。本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な溶媒和物（水和物を含めて）を形成する。
【００６０】
本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル基を持つ化合物）は、酸性である。これらの酸性化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成できる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩も、考慮される。
【００６１】
本明細書中では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、企図される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされて、または酵素作用を介して、所望の薬剤形状に変換される）。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６２】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６３】
「共結晶」とは、薬学的に活性な分子と不活性な分子とを同時に含む結晶構造を意味する。共結晶は、水素結合ドナーとアクセプターとを適合させるように選択された弱塩基と弱酸とを混ぜ合わせることにより、形成され得る。共役対のｐＫａ差は、水中での塩形成とは一致しない場合がある。共結晶を形成するのに使用される共結晶化剤は、通常、二官能性酸（例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸）である。共結晶は、Ｊ．Ｆ．Ｒｅｍｅｎａｒら、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ａ Ｔｒｉａｚｏｌｅ Ｄｒｕｇ ｗｉｔｈ １，４−Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，ｖｏｌ．１２５，ｐｐ．８４５６−８４５７で論述されている。
【００６４】
カルボン酸基を有する本発明の化合物は、アルコールと薬学的に受容可能なエステルを形成できる。適当なアルコールの例には、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【００６５】
式ＩおよびＩＩの化合物は、それぞれ、米国特許第６，６４５，９８７および出願番号第１０／４１２，９８２号で記載された方法により調製され、これらのスキームおよび実施例の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６６】
（式Ｉの化合物）
式Ｉの化合物について、それらの変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、好ましくは、水素である。Ｒ３は、好ましくは、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＲ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。変数ｎは、好ましくは、０または１である。Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、さらに好ましくは、メチルである。その二重点線は、好ましくは、単結合を表わす；Ｘは、好ましくは、−Ｏ−であり、そしてＹは、好ましくは、＝Ｏまたは（Ｈ，−ＯＨ）である。Ｂは、好ましくは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｈｅｔは、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、キノリルまたは置換キノリルである。Ｈｅｔ上の好ましい置換基（Ｗ）は、Ｒ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルである。Ｈｅｔが、その５−位置でＲ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルで置換された２−ピリジル、またはその６−位置でアルキルで置換された２−ピリジルである化合物は、さらに好ましい。Ｒ３４は、好ましくは、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）である。
【００６７】
Ｒ２２およびＲ２３は、好ましくは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリールヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよびＲ２７−ヘテロシクロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよびＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される化合物は、さらに好ましい。
【００６８】
さらに好ましくは、本発明は、以下の構造式で表わされるトロンビンレセプターアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物、多形物または共結晶に関する：
【００６９】
【化２０】
【００７０】
【化２１】
以下は、式Ｉの化合物の例である。
【００７１】
【化２２】
【００７２】
【化２３−１】
実施例８のさらに他の化合物は、表１で開示されている。
【００７３】
【化２３−２】
【００７４】
【表１−１】
【００７５】
【表１−２】
【００７６】
【表１−３】
【００７７】
【表１−４】
【００７８】
【表１−５】
【００７９】
【表１−６】
【００８０】
【表１−７】
実施例８のさらに他の化合物は、表２で開示されている。
【００８１】
【化２３−３】
【００８２】
【表２−１】
【００８３】
【表２−２】
【００８４】
【表２−３】
【００８５】
【表２−４】
（実施例９Ａ）
【００８６】
【化２４】
次式の類似の化合物を調製し、ここで、Ｗは、表３で定義されている：
【００８７】
【化２５】
【００８８】
【表３】
（実施例１０Ａ）
【００８９】
【化２６】
（式ＩＩの化合物）
式ＩＩの化合物について、それらの変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
変数ｎは、好ましくは、０〜２であり、さらに好ましくは、０である。任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、この結合は、単結合である）。
【００９０】
Ｑは、好ましくは、以下である：
【００９１】
【化２７】
６員のＱ環は、さらに好ましい。Ｒ１３は、好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３である。Ｒ１４は、好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３である。５員のＱ環について、好ましくは、２個以下のＲ１３およびＲ１４置換基は、水素以外のものである。６員のＱ環について、好ましくは、４個以下のＲ１３およびＲ１４置換基は、水素以外のものであり、さらに好ましくは、２個以下のＲ１３およびＲ１４置換基は、水素以外のものである。
【００９２】
特に好ましいＱ環には、以下がある：
【００９３】
【化２８】
好ましくは、それぞれ、
【００９４】
【化２９】
として、示される。
【００９５】
上記好ましいＱ環において、Ｒは、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、ｎ６は、０〜２であり、そしてＲ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５は、Ｈである。Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５が、Ｈである式ＩＩの化合物は、さらに好ましい。Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ１６ｂおよびＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５が、Ｈである式ＩＩの化合物は、さらにより好ましい。
【００９６】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；さらに好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２は、Ｈである；Ｒ１が、−ＣＨ３であり、そしてＲ２が、Ｈである化合物は、特に好ましい。
【００９７】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−ＮＲ２２Ｒ２３である；さらに好ましくは、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９８】
Ｈｅｔは、好ましくは、炭素環員によりＢに結合されたピリジルであり、そして好ましくは、１個または２個の置換基、さらに好ましくは、１個の置換基で置換されており、この置換基は、Ｗから選択される。Ｗは、好ましくは、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールである。アリールは、好ましくは、フェニルである。ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジルである。Ｒ２１は、好ましくは、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、特に、Ｆ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【００９９】
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３である；Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＨである式ＩＩの化合物は、特に好ましい。
【０１００】
Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；さらに好ましくは、Ｒ９は、Ｈである。
【０１０１】
Ｂは、好ましくは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４、ｎ５、Ｒ１２およびＲ１２ａは、上で定義したとおりである；さらに好ましくは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、それぞれ、Ｈであり、そしてｎ４およびｎ５は、それぞれ、０である。Ｂが、トランス−アルケニル、特に、−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、特に好ましい。
【０１０２】
好ましい化合物の一群には、任意の単結合が存在しており、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ１５が存在していないものがある。他の好ましい群の化合物には、任意の単結合が存在しておらず、Ｘが−ＯＨであり、Ｙが（Ｈ，ＯＨ）であり、そしてＲ１５がＨであるものがある。任意の単結合が存在しており、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ１５が存在していない化合物は、さらに好ましい。
【０１０３】
Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ１６ｂが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＩＩの化合物は、特に好ましい。Ｒ１６ｂは、好ましくは、メチルまたはエチルである。また、以下の式ＩＩＡＢで示すように、Ｒ基がＱ環のＣ−７位置に結合されている化合物も、好ましい。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様は、式ＩＩＡＢの化合物である：
【０１０５】
【化３０】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、ＢおよびＨｅｔは、上で好ましいように定義されている。環炭素原子５〜８の少なくとも１個は、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換されており、ここで、ｎ６は、０〜２であり、そしてＲ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５は、Ｈである。
【０１０６】
本発明のさらに好ましい実施態様は、式ＩＩＢＢの化合物である：
【０１０７】
【化３１】
ここで、Ｈｅｔは、Ｒ２１−アリール基、好ましくは、Ｒ２１−フェニル基で置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ２１は、好ましくは、Ｆ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【０１０８】
環炭素原子５〜８の少なくとも１個が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂで置換されており、ここで、Ｒ１６ｂが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＩＩＡＢまたはＩＩＢＢの化合物は、特に好ましい。Ｒ１６ｂは、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【０１０９】
ｎ６が０である式ＩＩの化合物は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、米国特許６，０６３，８４７号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載された方法により、調製できる。
【０１１０】
ｎ６が１または２である式ＩＩの化合物は、一般に、米国特許出願第１０／４１２，９８２号で開示されたスキームに従った方法により、調製される。
【０１１１】
以下は、式ＩＩの化合物の例である。
【０１１２】
【化３２】
以下の構造の化合物を調製した。
【０１１３】
【化３３】
ここで、Ｒ２１およびＲは、表４で定義したとおりである：
【０１１４】
【表４−１】
【０１１５】
【表４−２】
化合物１Ｂのピリジン基をキノリン基で置き換えて、以下の構造の化合物を調製した：
【０１１６】
【化３４】
ここで、ＲおよびＡｒは、表５で定義したとおりである：
【０１１７】
【表５−１】
【０１１８】
【表５−２】
置換フェニル基およびヘテロアリール基から選択されるＷのさらに別のバリエーションを使用して、以下の類似物を調製した：
【０１１９】
【化３５】
ここで、ＲおよびＡｒは、表６で定義したとおりである：
【０１２０】
【表６−１】
【０１２１】
【表６−２】
（実施例６９Ｂ）
【０１２２】
【化３６】
（実施例７０Ｂ）
【０１２３】
【化３７】
（実施例７１Ｂ）
【０１２４】
【化３８−１】
（実施例７２Ｂ）
【０１２５】
【化３８−２】
（実施例７３Ｂ）
【０１２６】
【化３９−１】
（実施例７４Ｂ）
【０１２７】
【化３９−２】
表７は、Ｒの定義を示すことにより、以下の構造の化合物を開示している：
【０１２８】
【化４０】
【０１２９】
【表７】
（実施例８５Ｂ〜９２Ｂ）
【０１３０】
【化４１】
表８は、ＮＲＲ’の定義を示すことにより、以下の構造の化合物を開示している：
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
【表８】
（処方および投薬）
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体かまたは液体かのいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）に見出され得る。
【０１３３】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例として非経口注射のための水またはプロピレングリコール水溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための液剤を包含し得る。
【０１３４】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、この調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０１３５】
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁液、および乳剤が挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの組成物は、この目的のために当該分野で慣用的であるように、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３７】
好ましくは、上記化合物は、経口投与される。
【０１３８】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する適切な大きさにされた単位用量に細分化される。
【０１３９】
上に引用される疾患または状態を処置するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物の毎日の用量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇである。それゆえに、７０ｋｇの平均体重に対して、投薬レベルは、単回投薬かまたは２〜４回に分割された用量で与えられる、１日あたり約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇの薬物である。
【０１４０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量ならびに頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮する在籍する担当医の判断に従って調節される。
【０１４１】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、少なくとも１つのさらなる治療学的に有効な薬剤とともに投与する工程を包含する。企図されたさらなる治療学的に有効な薬剤は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と原子の構成（ａｔｏｍｉｃ ｍａｋｅ ｕｐ）または原子配列（ａｔｏｍｉｃ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）のいずれかにおいて異なるものである。本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る治療学的に有効な薬剤としては、公知であり、かつ炎症、リウマチ、ぜん息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、新脈管形成に関連する障害、癌、肝臓、腎臓および肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎、神経変性ならびに／または神経毒性疾患、状態、および損傷、放射線線維症、内皮細胞機能不全、歯周病、および創傷の処置において使用される薬物が挙げられる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物と組み合わせて投与され得る治療学的に有効な薬剤のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞についての耐性因子、ならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋肉細胞、癌細胞、および／またはグリア細胞の増殖インヒビターが挙げられる。治療学的に有効な薬剤は、心臓脈管薬であり得る。
【０１４２】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る心臓脈管薬としては、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および／または抗凝血活性を有する薬物が挙げられる。このような薬物は、血栓症関連の疾患（血栓症、アテローム硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中および血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管の疾患、他の心血管疾患、大脳虚血、炎症性障害および癌、ならびに、トロンビンおよび他のレセプターが病理学的役割を果たす他の障害）の処置において有用である。適切な心臓脈管薬は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト（ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびラマトロバン（ｒａｍａｔｒｏｂａｎ））；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン；メロキシカム、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））；アンギオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタンおよびエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ））、エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ））；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリノンおよびエノキシモン）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラート、スピラプリル、キナプリル，ペリンドプリル，ラミプリル，ホシノプリル，トランドラプリル，リジノプリル，モエキシプリルおよびベナザプリル）；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ））；抗凝血薬（例えば、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ），フォンダプリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）およびエノキサパリン）；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライド）；血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブおよびエプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ））；およびＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選択される。
【０１４３】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましい型は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびＡＤＰアンタゴニストである。アスピリンおよび硫酸水素クロピドグレルが、組成物における使用のために特に好ましい。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態は、１つより多いさらなる治療学的に有効な薬剤とともに式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与する工程を包含する。これらの実施形態において、さらなる治療学的に有効な薬剤は、同じ状態の処置において一般に使用されるものでも使用されないものでも良い。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、２種類の心血管薬剤とともに投与され得る。あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、心臓脈管薬および炎症の処置において有用な治療学的に有効な薬剤とともに投与され得る。
【０１４５】
本発明が、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、１つ以上の他の治療学的に有効な薬剤との組み合わせを含有する場合、２種類以上の活性成分は、同時にともに投与され得るかまたは逐次的に投与され得るか、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉまたは式ＩＩの化合物および他の治療学的に有効な薬剤を含有する単一の薬学的組成物が投与され得る。この組み合わせの構成成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内スプレーなど）において個々にか、または一緒に投与され得る。他の治療学的に活性な薬剤の投薬量としては、刊行物から決定され得、１回の用量あたり１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１４６】
本明細書において、用語「少なくとも１つの式Ｉの化合物」とは、１〜３つの異なる式Ｉの化合物は、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が使用され得る。同様に、用語「１つ以上のさらなる心血管薬剤」とは、１〜３つのさらなる薬物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得；好ましくは、１つのさらなる化合物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与されることを意味する。さらなる心血管薬剤は、式Ｉの化合物に続いて、または式Ｉの化合物と同時に投与され得る。用語「少なくとも１つの式ＩＩの化合物」は、式ＩＩの化合物に関して同じ意味を有する。
【０１４７】
本発明は、上に示される特定の実施形態と関連して記載されるが、その多くの代替物、改変、およびバリエーションは、当業者に明らかである。このような代替物は、当業者に明らかである。このような全ての代替物、改変体およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【背景技術】
【０００１】
（本発明の背景）
トロンビンは、異なる細胞型において種々の活性を有することが公知であり、トロンビンレセプターは、ヒト血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のような細胞型において存在することが公知である。従って、プロテアーゼ活性化レセプター（ＰＡＲ）アンタゴニストとしても公知の、トロンビンレセプターアンタゴニストは、血栓、炎症、アテローム性硬化症障害、および線維増殖性障害（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病因の役割を果たす他の障害の処置において有用であり得る。
【０００２】
トロンビンレセプターアンタゴニストペプチドは、トロンビンレセプター上のアミノ酸の置換を包含する構造−活性の研究に基づいて同定された。非特許文献１において、テトラペプチドおよびペンタペプチドは、潜在的なトロンビンレセプターアンタゴニスト（例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であるとして開示される。ペプチドトロンビンレセプターアンタゴニストはまた、１９９４年２月１７日に公開された特許文献１において開示される。
【０００３】
トロンビンレセプターアンタゴニストは、種々の疾患または状態の処置に潜在的に有用であるとして文献に提案されている。これらの疾患としては、例えば、血栓症、血管再狭窄、深在静脈血栓症（ｄｅｅｐ ｖｅｎｏｕｓ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）、肺塞栓症、脳梗塞、心臓病、播種性血管内凝固症候群、高血圧、炎症、リウマチ、関節炎、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓｈｕｉｃｈｉ，ＰＣＴ国際出願（特許文献２（２００２），特許文献３（２００２）および特許文献４）（２００２））、不整脈、炎症、アンギナ、脳卒中、アテローム硬化症、虚血状態、新脈管形成に関連する障害、癌、および神経変性障害（Ｚｈａｎｇ，Ｈａｎ−ｃｈｅｎｇ，ＰＣＴ国際出願（特許文献５（２００１）、特許文献６（２００１）および特許文献７）（２００１））、肝臓、腎臓、および肺の障害（非特許文献２）、癌（非特許文献３）、黒色腫（非特許文献４）、腎細胞癌（非特許文献５）、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性（ｒｅｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）（非特許文献６）、糸球体腎炎（非特許文献７）、炎症（非特許文献８）、慢性気道疾患（非特許文献９）、膀胱炎（非特許文献１０）、神経変性ならびに／または神経毒性疾患、状態、および損傷（Ｔｒａｙｎｅｌｉｓ， Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆｒａｎｃｉｓ，ＰＣＴ国際出願「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｕｓｉｎｇ ＰＡＲ−１ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」（特許文献８）（２００２））、放射線線維症、内皮細胞機能不全（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）（非特許文献１１）、歯周病（非特許文献１２）、および創傷（非特許文献１３）が挙げられる。
【０００４】
トロンビンレセプターアンタゴニストはまた、潜在的な抗新脈管形成因子（非特許文献１４）、化学療法に対する腫瘍細胞についての耐性因子（非特許文献１５）、血小板凝集インヒビターならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋肉細胞、癌細胞、および／またはグリア細胞の増殖インヒビターとして提案されている（特許文献２）。
【０００５】
代用のトロンビンレセプターアンタゴニストは、特許文献９、特許文献１０、および米国特許出願第０９／８８０２２２号明細書（特許文献１１）および米国特許出願第１０／２７１７１５号明細書に開示されている。
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／８８０９２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／８５８５０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／８５８５５号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／００６５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／００６５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０１／００６５６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／７１８４７号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献１１】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６年、ｖｏｌ．３９，４８７９−４８８７ページ
【非特許文献２】Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｒ．Ｃ．，「Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｃａｓｃａｄｅ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ，２００２年、第３０巻、第２号，１９４−２００ページ
【非特許文献３】Ｎｇｕｙｅｎ，Ｑｕａｎｇ−Ｄｅ，「ＲｈｏＡ− ａｎｄ ＲｈｏＤ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｗｉｔｃｈ ｏｆ Ｇα ｓｕｂｕｎｉｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ＰＡＲ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ」ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００２年、第１６巻、第６号，５６５−５７６ページ
【非特許文献４】Ｔｅｌｌｅｚ， Ｃａｒｍｅｎ，「Ｒｏｌｅ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＰＡＲ−１） ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ」 Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２００３年、第２２巻，３１３０−３１３７ページ
【非特許文献５】Ｋａｕｆｍａｎ，Ｒ．，「Ｍｅｉｚｏｔｈｒｏｍｂｉｎ，ａｎ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ ｃｌｅａｖａｇｅ ｐｏｔｅｎｔｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ＰＡＲ−ｔｙｐｅ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」 Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ；２００３年、第１０巻、第２号，４９３−４９６ページ
【非特許文献６】Ｔｏｇｎｅｔｔｏ，Ｍｉｃｈｅｌｅ，「Ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１（ＰＡＲ−１）ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒａｃｔｓ ｔｈｅ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ａｒｔｅｒｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３年，第１３９巻、第１号，２１−２７ページ
【非特許文献７】Ａｈｎ，Ｈｏ−Ｓａｍ，「Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ ｔｈｒｏｍｂｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ」 Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，２００１年，第２６巻、第１１号，１０６５−１０８５ページ
【非特許文献８】Ｍｅｌｉ，Ｒｏｓａｒｉａ，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｎｄ ＰＡＲ−１ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｉＮＯＳ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ Ｃ６ ｇｌｉｏｍａ ｃｅｌｌｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１年，第７９巻、第３号，５５６−５６３ページ
【非特許文献９】Ｒｏｃｈｅ，Ｎｉｃｏｌａｓ，「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌｉ ｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ １ ａｎｄ ２ ａｌｖｅｏｌａｒ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ」 Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３年，第１１１巻、第２号，３６７−３７３ページ
【非特許文献１０】Ｄ’Ａｎｄｒｅａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｒ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１，−２，−３ ａｎｄ −４ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｆｌａｍｅｄ ｍｏｕｓｅ ｂｌａｄｄｅｒ」 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００３年，第１６２巻、第３号，９０７−９２３ページ
【非特許文献１１】Ｗａｎｇ，Ｊｕｎｒｕ，「Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｔｈｒｏｍｂｏｍｏｄｕｌｉｎ ａｎｄ ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ ｉｎ ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ ｒａｔ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」 Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２００２年６月，第１６０巻、第６号，２０６３−７２ページ
【非特許文献１２】Ｔａｎａｋａ，Ｎｏｂｕｈｉｓａ，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃａ２＋ ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇｉｎｇｉｖａｌ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｐｒｏｔｅａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１（ＰＡＲ−１）」 Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００３年，第７３巻，３０１−３１０ページ
【非特許文献１３】Ｓｔｒｕｋｏｖａ，Ｓ．Ｍ．，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ａ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ」 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋａｙａ Ｋｈｉｍｉｙａ，１９９８年，第２４巻、第４号，２８８−２９２ページ
【非特許文献１４】Ｃｈａｎ，Ｂａｒｄｅｎ，「Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｈｒｏｍｂｉｎ」 Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３年，第６６巻、第１号，１−１４ページ
【非特許文献１５】Ｓｃｈｉｌｌｅｒ，Ｈ．，「Ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｓ ａ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ：ｔｈｒｏｍｂｉｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｅｆｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」 Ｉｎｔ’ｌ．Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００２年，第４０巻、第８号，３２９−３３５ページ
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
１局面では、本発明は、治療的状態を治療する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【０００７】
【化１０】
ここで：
Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、
【０００８】
【化１１】
であり、またはＲ３が存在しないとき、
【０００９】
【化１２】
である；
Ｒ３４に隣接する単一点線
【００１０】
【化１３】
は、任意の二重結合を表わす；
Ｘに隣接する二重点線
【００１１】
【化１４】
は、任意の単結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３４は、このＲ３４に隣接する任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、この二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子を有する一環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、このヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、このＨｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、このＷは、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、この置換ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは＝Ｏで置換されている；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、この置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリールで置換されており、この置換アリールは、１個〜３個の部分で置換されており、この部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される、隣接炭素が環を形成するアリールであって、この隣接炭素は、メチレンジオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールと環を形成する；Ｒ２１−アリール；隣接炭素が環を形成するアリールてあって、この隣接炭素は、メチレンジオキシ基と環を形成する；Ｒ４１−ヘテロアリール；および隣接炭素が環を形成するヘテロアリールであって、この隣接炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、この任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【００１２】
【化１５】
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、Ｘに隣接するこの二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、Ｘに隣接するこの二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり、またはＹは、この結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）である；
Ｒ１５は、Ｘに隣接するこの二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、この単結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；またはＹは、
【００１３】
【化１６】
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される；
Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、この任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ２４は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ２５は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＲ４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環炭素原子上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ２６は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ２９は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３５は、１個〜４個の部分であり、この部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ４１は、１個〜４個の部分であり、この部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、この部分は、別個に、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７である；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２であり、ここで、
この治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である。
【００１４】
他の局面では、本発明は、治療的状態を治療する方法に関し、この方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【００１５】
【化１７−１】
ここで：
Ｘに隣接する二重点線
【００１６】
【化１７−２】
は、任意の単結合を表わす；
Ｒ１０に隣接する単一点線
【００１７】
【化１７−３】
は、任意の二重結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｑは、
【００１８】
【化１８−１】
である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である；
Ｈｅｔは、５個〜１０個の原子を有する一環式または二環式ヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基は、１個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、このＨｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、このＨｅｔ基は、Ｗで置換されている；
Ｗは、１個〜４個の部分であり、この部分は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ２５Ｒ２６（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、このアリール中の隣接環炭素が２個のＯ原子と共にメチレンジオキシ基を形成するアリール、およびＲ２１−ヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７である；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、式ＩＩで示された任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示されたこの点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、この結合が存在しないとき、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示されたこの点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）であり、またはこの結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）である；
各Ｒ１３は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロゲンおよびハロアルキルから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成する；
ここで、Ｒ１３または１４の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
Ｒ１５は、式ＩＩにおいてＸに隣接して示されたこの二重点線が単結合を表わすとき、存在せず、そしてこの結合が存在しないとき、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；
Ｒ１６は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、この部分は、別個に、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、ＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２４である；
Ｒ２４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−である；
Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、この部分は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成し、ここで、
この治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である。
【００１９】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記心血管または循環器疾患または病気は、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、心臓病；心不全、心筋梗塞、血栓性または血栓塞栓性卒中、末梢血管病、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した循環器病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である。
【００２０】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記炎症疾患または病気は、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎または消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の放射線療法または化学療法誘発増殖性または炎症性障害である。
【００２１】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記呼吸器疾患または病気は、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である。
【００２２】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記癌は、腎細胞癌または血管形成関連障害である。
【００２３】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、ここで、上記神経変性疾患は、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である。
【００２４】
さらに他の局面では、本発明は、上記疾患または病気のいずれかを治療する際に使用する医薬に関し、この医薬は、式ＩまたはＩＩの１種またはそれ以上の化合物を含有する。
【００２５】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、この方法は、さらに、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、血管形成関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、腎炎、神経変性および／または神経毒性疾患、病気または傷害、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷を治療する際に有用な少なくとも１種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する。
【００２６】
さらに他の局面では、本発明は、上記方法に関し、この方法は、さらに、少なくとも２種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（詳細な説明）
上でおよび本明細書全体を通じて使用される以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有することが理解できるはずである：
「哺乳動物」としては、哺乳動物と非哺乳動物との両方が挙げられる。
【００２８】
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００２９】
「置換された」との用語とは、指定原子上の１個またはそれ以上の水素が指示された基からの選択で置き換えられたことを意味するが、但し、既存状況下での指定原子の通常の原子価を超えず、その置換は、安定な化合物を生じる。置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度までの単離および有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑丈であることを意味する。
【００３０】
「必要に応じて置換された」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。本明細書中の教本、図式、実施例および表における満たされていない原子価を有する任意の原子は、それらの原子価を満たす水素原子を有すると想定されることに、留意すべきである。
【００３１】
以下の定義は、特に明記しない限り、用語が単独で使用されているか他の用語と併用されているかとは無関係に、適用される。それゆえ、「アルキル」との定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【００３２】
本明細書中で使用する「アルキル」との用語は、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約６個の炭素原子を含有する。「分枝」とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。このアルキルは、１個またはそれ以上の置換基で置換され得、これらの置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２（これらのアルキルは、同一または異なり得る）、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニル」とは、その鎖の中に、１個またはそれ以上の二重結合を含有する脂肪族炭化水素基（これは、直鎖または分枝炭素鎖であり得る）を意味し、これは、共役または非共役であり得る。有用なアルケニル基は、その鎖の中に、２個〜約１５個の炭素原子、好ましくは、その鎖の中に、２個〜約１２個の炭素原子、さらに好ましくは、その鎖の中に、２個〜約６個の炭素原子を含有できる。このアルケニル基は、１個またはそれ以上の置換基で置換でき、これらの置換基は、別個に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノおよびアルコキシからなる群から選択される。適当なアルケニルの非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−エニルおよびｎ−ペンテニルが挙げられる。
【００３４】
アルキルまたはアルケニル鎖が２個の他の変数と結合し、従って、二価である場合、それぞれ、アルキレンおよびアルケニレンとの用語が使用される。
【００３５】
「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、そのアルキル基は、先に記述したとおりである。有用なアルコキシ基は、１個〜約１２個の炭素原子、好ましくは、１個〜約６個の炭素原子を含有する。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシおよびイソプロポキシが挙げられる。このアルコキシのアルキル基は、そのエーテル酸素を介して、隣接部分に結合している。
【００３６】
「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、約２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルキニル基は、その鎖の中に、約２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルキニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。このアルキニル基は、１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換され得、各置換基は、別個に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３７】
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。このアリール基は、１個またはそれ以上の置換基（これらは、上で定義した）で置換でき、これらの置換基は、同一または異なり得る。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。「アリーレン」とは、二価フェニル基を意味し、これには、オルト、メタおよびパラ置換が挙げられる。
【００３８】
アルキル、アルケニルおよびアルキニル鎖上の置換は、その鎖長、およびその置換基の大きさおよび性質に依存している。当業者は、長い鎖が複数の置換基を収容できるものの、短いアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）は、ハロゲンによる複数の置換を有し得るが、それ以外は、水素以外に、１個または２個の置換基だけを有する可能性が高いことを理解する。短い不飽和鎖は（例えば、エテニルまたはエチニル）は、一般に、非置換であるか、または置換は、利用可能な炭素結合の数に依存して、１個または２個の基に限定されている。
【００３９】
「シクロアルキル」とは、非芳香族の一環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。このシクロアルキルは、１個またはそれ以上の置換基（これは、上で定義した）で置換でき、これは、同一または異なり得る。適当な一環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルネニル、アダマンチルなどが挙げられる。「シクロアルキレン」とは、対応する二価環を意味し、ここで、他の基との結合点は、全ての位置異性体を含む。
【００４０】
「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」とは、２個の異なる炭素原子上の２個のヒドロキシで置換されたアルキル鎖を意味する。
【００４１】
「フルオロアルキル」、「ジフルオロアルキル」および「トリフルオロアルキル」とは、それぞれ、その末端炭素が１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する（例えば、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）。「ハロアルキル」とは、１個〜３個のハロ原子で置換されたアルキル鎖を意味する。
【００４２】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素ラジカルを意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
【００４３】
「ヘテロアリール」とは、５個〜１４個の環原子、好ましくは、約５個〜１０個の環原子を含有する芳香族単環式または多環式環系を意味し、これは、１個〜１３個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、このヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から別個に選択されるが、但し、それらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドもまた、環窒素が（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基で置換されて四級アミンを形成する化合物と同様に、含まれる。単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルおよびトリアゾリルがある。二環式ヘテロアリール基の例には、ナフチジル（例えば、１，５または１，７）、イミダゾピリジル、ピリド［２，３］イミダゾリル、ピリドピリミジルおよび７−アザインドリルがある。ベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチエニル（すなわち、チオナフテニル）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾキサゾリルおよびベンゾフラザニルがある。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）は、考慮される。Ｗ−置換ヘテロアリールは、置換した環の炭素原子が上で定義した置換基を有するこのような基、または隣接炭素原子がアルキレン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するこのような基を意味するか、または、ここで、隣接炭素原子は、アルキレン基またはメチレンジオキシ基と共に環を形成するか、または、ここで、このＨｅｔ環内の窒素は、Ｒ２１−アリールで置換でき、または必要に応じて、Ｗで定義されたアルキル置換基で置換できる。
【００４４】
「Ｈｅｔ」との用語は、すぐ上で定義したような単環式基（この環は、他の環（これは、同一または異なり得る）で置換されている）、ベンゾ縮合ヘテロアリールだけでなく、三環式基（例えば、ベンゾキノリニル（例えば、１，４または７，８）またはフェナントロリニル（例えば、１，７；１，１０；または４，７）により、例示される。Ｈｅｔ基は、炭素環メンバーにより、Ｂ基に結合される（例えば、Ｈｅｔは、２−ピリジル，３−ピリジルまたは２−キノリルである）。
【００４５】
隣接炭素原子がアルキレン基と環を形成するヘテロアリール基の例には、２，３−シクロペンテノピリジン、２，３−シクロヘキシノピリジンおよび２，３−シクロヘプテノピリジンがある。
【００４６】
「ヘテロシクロアルキル」とは、３個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含有する４員〜６員飽和環を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、このヘテロ原子は、隣接していない。ヘテロシクロアルキル環の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルおよびテトラヒドロチオピラニルがある。
【００４７】
「ヘテロスピロ環式」との用語は、３個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を含有するスピロ環式構造を意味し、このヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択されるが、但し、このヘテロ原子は、隣接していない。
【００４８】
【化１８−２】
で表わされる「任意の単結合」との用語は、式ＩおよびＩＩの構造において、Ｘと、ＹおよびＲ１５が結合する炭素との間の二重点線により示される結合を意味する。「任意の単結合」とは、単結合が存在し得るか、または結合が存在しないことを意味する。
【００４９】
【化１８−３】
で表わされる「任意の二重結合」とは、式ＩおよびＩＩについて示された構造の真ん中の環において、組み合わせた実線／単一点線により示される結合を意味し、そして少なくとも単結合が存在しなければならないが、二重結合が存在できることを意味する。この二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない。
【００５０】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合する窒素と結合して、環を形成するとき、形成される環は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルおよび１−ピペラジニルであり、ここで、このピペラジニル環はまた、その４−位置の窒素で、Ｒ７基により置換され得る。
【００５１】
上記記載（ここで、例えば、Ｒ４およびＲ５は、一群の置換基から別個に選択されると言われている）は、Ｒ４およびＲ５が、同じ窒素に結合されるとき、別個に選択されることを意味するが、また、Ｒ４またはＲ５変数が分子内で１回より多く出現するとき、これらの出現は、別個に選択されることを意味する。同様に、Ｒ１３またはＲ１４の各存在は、同じＱ環内の任意の他のＲ１３またはＲ１４とは無関係である。当業者は、この置換基の大きさおよび性質が、存在できる置換基の数に影響を与えることを認識する。
【００５２】
本発明の化合物は、少なくとも１個の非対称炭素原子を有し、従って、式ＩまたはＩＩの化合物の全ての異性体（鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ化合物を含めて）は、存在する場合、本発明の一部であると見なされる。本発明は、純粋な形状および混合物（ラセミ混合物を含めて）の両方でのｄ異性体およびｌ異性体を含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に濃縮した出発物質を反応させることにより、または式ＩまたはＩＩの化合物の異性体を分離することにより、いずれかによって、通常の技術を使用して調製できる。異性体には、また、例えば、二重結合が存在しているとき、幾何異性体が挙げられ得る。
【００５３】
「多形」とは、他の結晶形状とは異なるが同じ化学式を共有する物質の結晶形状を意味する。式ＩまたはＩＩの化合物の多形形状は、結晶性であろうと非晶質であろうと、また、本発明の一部と見なされる。
【００５４】
本明細書および／または請求の範囲における満たされていない原子価を有する任意の式、化合物、部分または化学図式は、それらの原子価を満たすのに十分な水素原子を有すると想定されることもまた、留意すべきである。
【００５５】
「有効量」または「治療有効量」とは、トロンビンレセプタのアンタゴニズムの際に有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
【００５６】
当業者は、式ＩまたはＩＩの化合物のいくつかについて、１つの異性体が他の異性体よりも高い薬理活性を示すことを理解する。
【００５７】
式ＩおよびＩＩの典型的な好ましい化合物は、以下の立体配置を有する：
【００５８】
【化１９】
これらの絶対立体配置を有する化合物は、さらに好ましい。
【００５９】
塩基性基を有する本発明の化合物は、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成できる。塩形成に適当な酸の例には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸がある。好ましい実施態様には、重硫酸塩が挙げられる。この塩は、その遊離塩基形状を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触することにより、調製される。この遊離塩基形状は、この塩を適当な希薄塩基水溶液（例えば、希薄炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、再生され得る。この遊離塩基形状は、ある種の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）の点で、それらの各個の塩とはある程度異なるが、この塩は、その他の点では、本発明の目的上、その各個の遊離塩基形状と同等である。本発明の化合物はまた、薬学的に受容可能な溶媒和物（水和物を含めて）を形成する。
【００６０】
本発明のある種の化合物（例えば、カルボキシル基を持つ化合物）は、酸性である。これらの酸性化合物は、無機塩基および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成できる。このような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩、金塩および銀塩がある。また、薬学的に受容可能なアミン（例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）で形成される塩も、考慮される。
【００６１】
本明細書中では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、企図される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式ＩまたはＩＩの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる（例えば、プロドラッグは、生理学的ｐＨにされて、または酵素作用を介して、所望の薬剤形状に変換される）。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７），Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編集、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６２】
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６３】
「共結晶」とは、薬学的に活性な分子と不活性な分子とを同時に含む結晶構造を意味する。共結晶は、水素結合ドナーとアクセプターとを適合させるように選択された弱塩基と弱酸とを混ぜ合わせることにより、形成され得る。共役対のｐＫａ差は、水中での塩形成とは一致しない場合がある。共結晶を形成するのに使用される共結晶化剤は、通常、二官能性酸（例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸および酒石酸）である。共結晶は、Ｊ．Ｆ．Ｒｅｍｅｎａｒら、「Ｃｒｙｓｔａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｎｏｖｅｌ Ｃｏｃｒｙｓｔａｌｓ ｏｆ ａ Ｔｒｉａｚｏｌｅ Ｄｒｕｇ ｗｉｔｈ １，４−Ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ Ａｃｉｄｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００３，ｖｏｌ．１２５，ｐｐ．８４５６−８４５７で論述されている。
【００６４】
カルボン酸基を有する本発明の化合物は、アルコールと薬学的に受容可能なエステルを形成できる。適当なアルコールの例には、メタノールおよびエタノールが挙げられる。
【００６５】
式ＩおよびＩＩの化合物は、それぞれ、米国特許第６，６４５，９８７および出願番号第１０／４１２，９８２号で記載された方法により調製され、これらのスキームおよび実施例の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
【００６６】
（式Ｉの化合物）
式Ｉの化合物について、それらの変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ、好ましくは、水素である。Ｒ３は、好ましくは、水素、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨＲ１８またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。変数ｎは、好ましくは、０または１である。Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、ＯＨまたはアルコキシである。Ｒ１は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、さらに好ましくは、メチルである。その二重点線は、好ましくは、単結合を表わす；Ｘは、好ましくは、−Ｏ−であり、そしてＹは、好ましくは、＝Ｏまたは（Ｈ，−ＯＨ）である。Ｂは、好ましくは、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。Ｈｅｔは、好ましくは、ピリジル、置換ピリジル、キノリルまたは置換キノリルである。Ｈｅｔ上の好ましい置換基（Ｗ）は、Ｒ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルである。Ｈｅｔが、その５−位置でＲ２１−アリール、Ｒ４１−ヘテロアリールまたはアルキルで置換された２−ピリジル、またはその６−位置でアルキルで置換された２−ピリジルである化合物は、さらに好ましい。Ｒ３４は、好ましくは、（Ｈ，Ｈ）または（Ｈ，ＯＨ）である。
【００６７】
Ｒ２２およびＲ２３は、好ましくは、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル、トリフルオロ（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリールヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシおよびＲ２７−ヘテロシクロ−アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。Ｒ２２およびＲ２３が、別個に、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルおよびＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される化合物は、さらに好ましい。
【００６８】
さらに好ましくは、本発明は、以下の構造式で表わされるトロンビンレセプターアンタゴニスト、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物、多形物または共結晶に関する：
【００６９】
【化２０】
【００７０】
【化２１】
以下は、式Ｉの化合物の例である。
【００７１】
【化２２】
【００７２】
【化２３−１】
実施例８のさらに他の化合物は、表１で開示されている。
【００７３】
【化２３−２】
【００７４】
【表１−１】
【００７５】
【表１−２】
【００７６】
【表１−３】
【００７７】
【表１−４】
【００７８】
【表１−５】
【００７９】
【表１−６】
【００８０】
【表１−７】
実施例８のさらに他の化合物は、表２で開示されている。
【００８１】
【化２３−３】
【００８２】
【表２−１】
【００８３】
【表２−２】
【００８４】
【表２−３】
【００８５】
【表２−４】
（実施例９Ａ）
【００８６】
【化２４】
次式の類似の化合物を調製し、ここで、Ｗは、表３で定義されている：
【００８７】
【化２５】
【００８８】
【表３】
（実施例１０Ａ）
【００８９】
【化２６】
（式ＩＩの化合物）
式ＩＩの化合物について、それらの変数の好ましい定義は、以下のとおりである：
変数ｎは、好ましくは、０〜２であり、さらに好ましくは、０である。任意の二重結合は、好ましくは、存在しない（すなわち、この結合は、単結合である）。
【００９０】
Ｑは、好ましくは、以下である：
【００９１】
【化２７】
６員のＱ環は、さらに好ましい。Ｒ１３は、好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３である。Ｒ１４は、好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３である。５員のＱ環について、好ましくは、２個以下のＲ１３およびＲ１４置換基は、水素以外のものである。６員のＱ環について、好ましくは、４個以下のＲ１３およびＲ１４置換基は、水素以外のものであり、さらに好ましくは、２個以下のＲ１３およびＲ１４置換基は、水素以外のものである。
【００９２】
特に好ましいＱ環には、以下がある：
【００９３】
【化２８】
好ましくは、それぞれ、
【００９４】
【化２９】
として、示される。
【００９５】
上記好ましいＱ環において、Ｒは、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、ｎ６は、０〜２であり、そしてＲ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５は、Ｈである。Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５が、Ｈである式ＩＩの化合物は、さらに好ましい。Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂまたは−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ１６ｂおよびＲ４が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５が、Ｈである式ＩＩの化合物は、さらにより好ましい。
【００９６】
Ｒ１およびＲ２は、好ましくは、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；さらに好ましくは、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ２は、Ｈである；Ｒ１が、−ＣＨ３であり、そしてＲ２が、Ｈである化合物は、特に好ましい。
【００９７】
Ｒ３は、好ましくは、Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−ＮＲ２２Ｒ２３である；さらに好ましくは、Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９８】
Ｈｅｔは、好ましくは、炭素環員によりＢに結合されたピリジルであり、そして好ましくは、１個または２個の置換基、さらに好ましくは、１個の置換基で置換されており、この置換基は、Ｗから選択される。Ｗは、好ましくは、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−ヘテロアリールである。アリールは、好ましくは、フェニルである。ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジルである。Ｒ２１は、好ましくは、Ｈ、ハロゲンまたは−ＣＮ、または−ＣＦ３であり、特に、Ｆ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【００９９】
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ別個に、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、さらに好ましくは、Ｈまたは−ＣＨ３である；Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＨである式ＩＩの化合物は、特に好ましい。
【０１００】
Ｒ９は、好ましくは、Ｈ、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；さらに好ましくは、Ｒ９は、Ｈである。
【０１０１】
Ｂは、好ましくは、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ４、ｎ５、Ｒ１２およびＲ１２ａは、上で定義したとおりである；さらに好ましくは、Ｒ１２およびＲ１２ａは、それぞれ、Ｈであり、そしてｎ４およびｎ５は、それぞれ、０である。Ｂが、トランス−アルケニル、特に、−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物は、特に好ましい。
【０１０２】
好ましい化合物の一群には、任意の単結合が存在しており、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ１５が存在していないものがある。他の好ましい群の化合物には、任意の単結合が存在しておらず、Ｘが−ＯＨであり、Ｙが（Ｈ，ＯＨ）であり、そしてＲ１５がＨであるものがある。任意の単結合が存在しており、Ｘが−Ｏ−であり、Ｙが＝Ｏであり、そしてＲ１５が存在していない化合物は、さらに好ましい。
【０１０３】
Ｒが、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂであり、ここで、Ｒ１６ｂが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＩＩの化合物は、特に好ましい。Ｒ１６ｂは、好ましくは、メチルまたはエチルである。また、以下の式ＩＩＡＢで示すように、Ｒ基がＱ環のＣ−７位置に結合されている化合物も、好ましい。
【０１０４】
本発明の好ましい実施態様は、式ＩＩＡＢの化合物である：
【０１０５】
【化３０】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、ＢおよびＨｅｔは、上で好ましいように定義されている。環炭素原子５〜８の少なくとも１個は、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣＯＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６または−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換されており、ここで、ｎ６は、０〜２であり、そしてＲ１６ｂ、Ｒ１６およびＲ４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、そしてＲ５は、Ｈである。
【０１０６】
本発明のさらに好ましい実施態様は、式ＩＩＢＢの化合物である：
【０１０７】
【化３１】
ここで、Ｈｅｔは、Ｒ２１−アリール基、好ましくは、Ｒ２１−フェニル基で置換されたピリジルであり、ここで、Ｒ２１は、好ましくは、Ｆ、−ＣＮまたは−ＣＦ３である。
【０１０８】
環炭素原子５〜８の少なくとも１個が、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂで置換されており、ここで、Ｒ１６ｂが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである式ＩＩＡＢまたはＩＩＢＢの化合物は、特に好ましい。Ｒ１６ｂは、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【０１０９】
ｎ６が０である式ＩＩの化合物は、当該技術分野で公知の方法により、例えば、米国特許６，０６３，８４７号（その内容は、本明細書中で参考として援用されている）で記載された方法により、調製できる。
【０１１０】
ｎ６が１または２である式ＩＩの化合物は、一般に、米国特許出願第１０／４１２，９８２号で開示されたスキームに従った方法により、調製される。
【０１１１】
以下は、式ＩＩの化合物の例である。
【０１１２】
【化３２】
以下の構造の化合物を調製した。
【０１１３】
【化３３】
ここで、Ｒ２１およびＲは、表４で定義したとおりである：
【０１１４】
【表４−１】
【０１１５】
【表４−２】
化合物１Ｂのピリジン基をキノリン基で置き換えて、以下の構造の化合物を調製した：
【０１１６】
【化３４】
ここで、ＲおよびＡｒは、表５で定義したとおりである：
【０１１７】
【表５−１】
【０１１８】
【表５−２】
置換フェニル基およびヘテロアリール基から選択されるＷのさらに別のバリエーションを使用して、以下の類似物を調製した：
【０１１９】
【化３５】
ここで、ＲおよびＡｒは、表６で定義したとおりである：
【０１２０】
【表６−１】
【０１２１】
【表６−２】
（実施例６９Ｂ）
【０１２２】
【化３６】
（実施例７０Ｂ）
【０１２３】
【化３７】
（実施例７１Ｂ）
【０１２４】
【化３８−１】
（実施例７２Ｂ）
【０１２５】
【化３８−２】
（実施例７３Ｂ）
【０１２６】
【化３９−１】
（実施例７４Ｂ）
【０１２７】
【化３９−２】
表７は、Ｒの定義を示すことにより、以下の構造の化合物を開示している：
【０１２８】
【化４０】
【０１２９】
【表７】
（実施例８５Ｂ〜９２Ｂ）
【０１３０】
【化４１】
表８は、ＮＲＲ’の定義を示すことにより、以下の構造の化合物を開示している：
【０１３１】
【化４２】
【０１３２】
【表８】
（処方および投薬）
本発明により記載される化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性の薬学的に受容可能なキャリアは、固体かまたは液体かのいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトース）は、当該分野で公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアの例および種々の組成物についての製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，（２０００）に見出され得る。
【０１３３】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。例として非経口注射のための水またはプロピレングリコール水溶液、または経口溶液、懸濁液および乳濁液のための甘味料および乳白剤（ｏｐａｃｉｆｉｅｒ）の添加が言及され得る。液体形態の調製物はまた、鼻内投与のための液剤を包含し得る。
【０１３４】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、この調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と組み合わされ得る。
【０１３５】
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用直前に液体形態の調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物も挙げられる。このような液体形態としては、液剤、懸濁液、および乳剤が挙げられる。
【０１３６】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳剤の形態をとり得、そしてこの組成物は、この目的のために当該分野で慣用的であるように、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１３７】
好ましくは、上記化合物は、経口投与される。
【０１３８】
好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態にある。このような形態において、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の活性成分を含有する適切な大きさにされた単位用量に細分化される。
【０１３９】
上に引用される疾患または状態を処置するための式Ｉまたは式ＩＩの化合物の毎日の用量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは１日あたり体重１ｋｇあたり０．００１ｍｇ〜約１０ｍｇである。それゆえに、７０ｋｇの平均体重に対して、投薬レベルは、単回投薬かまたは２〜４回に分割された用量で与えられる、１日あたり約０．１ｍｇ〜約７００ｍｇの薬物である。
【０１４０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量ならびに頻度は、患者の年齢、状態および大きさならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮する在籍する担当医の判断に従って調節される。
【０１４１】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、少なくとも１つのさらなる治療学的に有効な薬剤とともに投与する工程を包含する。企図されたさらなる治療学的に有効な薬剤は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と原子の構成（ａｔｏｍｉｃ ｍａｋｅ ｕｐ）または原子配列（ａｔｏｍｉｃ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）のいずれかにおいて異なるものである。本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る治療学的に有効な薬剤としては、公知であり、かつ炎症、リウマチ、ぜん息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、新脈管形成に関連する障害、癌、肝臓、腎臓および肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、膀胱炎、神経変性ならびに／または神経毒性疾患、状態、および損傷、放射線線維症、内皮細胞機能不全、歯周病、および創傷の処置において使用される薬物が挙げられる。式Ｉまたは式ＩＩの化合物と組み合わせて投与され得る治療学的に有効な薬剤のさらなる例としては、化学療法に対する腫瘍細胞についての耐性因子、ならびに平滑筋細胞、内皮細胞、線維芽細胞、腎細胞、骨肉腫細胞、筋肉細胞、癌細胞、および／またはグリア細胞の増殖インヒビターが挙げられる。治療学的に有効な薬剤は、心臓脈管薬であり得る。
【０１４２】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用され得る心臓脈管薬としては、抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム硬化活性、抗再狭窄活性および／または抗凝血活性を有する薬物が挙げられる。このような薬物は、血栓症関連の疾患（血栓症、アテローム硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中および血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管の疾患、他の心血管疾患、大脳虚血、炎症性障害および癌、ならびに、トロンビンおよび他のレセプターが病理学的役割を果たす他の障害）の処置において有用である。適切な心臓脈管薬は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター（例えば、アスピリン）；トロンボキサンアンタゴニスト（例えば、セラトロダスト（ｓｅｒａｔｒｏｄａｓｔ）、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびラマトロバン（ｒａｍａｔｒｏｂａｎ））；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター（例えば、クロピドグレル）；シクロオキシゲナーゼインヒビター（例えば、アスピリン；メロキシカム、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ））；アンギオテンシンアンタゴニスト（例えば、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタンおよびエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ））、エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ））；ホスホジエステラーゼインヒビター（例えば、ミルリノンおよびエノキシモン）；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラート、スピラプリル、キナプリル，ペリンドプリル，ラミプリル，ホシノプリル，トランドラプリル，リジノプリル，モエキシプリルおよびベナザプリル）；中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ））；抗凝血薬（例えば、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ），フォンダプリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）およびエノキサパリン）；利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライド）；血小板凝集インヒビター（例えば、アブシキシマブおよびエプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ））；およびＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストからなる群から選択される。
【０１４３】
本発明の新規化合物と組み合わせて使用するための薬物の好ましい型は、トロンボキサンＡ２生合成インヒビター、シクロオキシゲナーゼインヒビターおよびＡＤＰアンタゴニストである。アスピリンおよび硫酸水素クロピドグレルが、組成物における使用のために特に好ましい。
【０１４４】
本発明のさらなる実施形態は、１つより多いさらなる治療学的に有効な薬剤とともに式Ｉまたは式ＩＩの化合物を投与する工程を包含する。これらの実施形態において、さらなる治療学的に有効な薬剤は、同じ状態の処置において一般に使用されるものでも使用されないものでも良い。例えば、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、２種類の心血管薬剤とともに投与され得る。あるいは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、心臓脈管薬および炎症の処置において有用な治療学的に有効な薬剤とともに投与され得る。
【０１４５】
本発明が、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、１つ以上の他の治療学的に有効な薬剤との組み合わせを含有する場合、２種類以上の活性成分は、同時にともに投与され得るかまたは逐次的に投与され得るか、あるいは薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉまたは式ＩＩの化合物および他の治療学的に有効な薬剤を含有する単一の薬学的組成物が投与され得る。この組み合わせの構成成分は、任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻内スプレーなど）において個々にか、または一緒に投与され得る。他の治療学的に活性な薬剤の投薬量としては、刊行物から決定され得、１回の用量あたり１〜１０００ｍｇの範囲であり得る。
【０１４６】
本明細書において、用語「少なくとも１つの式Ｉの化合物」とは、１〜３つの異なる式Ｉの化合物は、薬学的組成物または処置方法において使用され得ることを意味する。好ましくは、式Ｉの１つの化合物が使用され得る。同様に、用語「１つ以上のさらなる心血管薬剤」とは、１〜３つのさらなる薬物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与され得；好ましくは、１つのさらなる化合物が、式Ｉの化合物と組み合わせて投与されることを意味する。さらなる心血管薬剤は、式Ｉの化合物に続いて、または式Ｉの化合物と同時に投与され得る。用語「少なくとも１つの式ＩＩの化合物」は、式ＩＩの化合物に関して同じ意味を有する。
【０１４７】
本発明は、上に示される特定の実施形態と関連して記載されるが、その多くの代替物、改変、およびバリエーションは、当業者に明らかである。このような代替物は、当業者に明らかである。このような全ての代替物、改変体およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的状態を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【化１】
ここで：
Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、
【化２】
であり、またはＲ３が存在しないとき、
【化３】
である；
Ｒ３４に隣接する単一点線
【化４】
は、任意の二重結合を表わす；
Ｘに隣接する二重点線
【化５】
は、任意の単結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３４は、該Ｒ３４に隣接する任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、該二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子を有する一環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、該Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、該置換ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは＝Ｏで置換されている；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、該置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリールで置換されており、該置換アリールは、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される、隣接炭素が環を形成するアリールであって、該隣接炭素は、メチレンジオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールと環を形成する；Ｒ２１−アリール；隣接炭素が環を形成するアリールてあって、該隣接炭素は、メチレンジオキシ基と環を形成する；Ｒ４１−ヘテロアリール；および隣接炭素が環を形成するヘテロアリールてあって、該隣接炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、該任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化６】
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、Ｘに隣接する該二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、該結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、Ｘに隣接する該二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり、またはＹは、該結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）である；
Ｒ１５は、Ｘに隣接する該二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、該単結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；またはＹは、
【化７】
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される；
Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、該任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ２４は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ２５は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＲ４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環炭素原子上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ２６は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ２９は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３５は、１個〜４個の部分であり、該部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ４１は、１個〜４個の部分であり、該部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７である；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２であり、ここで、
該治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である、
方法。
【請求項２】
前記心血管または循環器疾患または病気が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、心臓病；心不全、心筋梗塞、血栓性または血栓塞栓性卒中、末梢血管病、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した循環器病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症疾患または病気が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎または消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の放射線療法または化学療法誘発増殖性または炎症性障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記呼吸器疾患または病気が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、腎細胞癌または血管形成関連障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
さらに、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、血管形成関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、腎炎、神経変性および／または神経毒性疾患、病気または傷害、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷を治療する際に有用な少なくとも１種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに、少なくとも２種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療的状態を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【化８−１】
ここで：
Ｘに隣接する二重点線
【化８−２】
は、ともに任意の単結合を表わす；
Ｒ１０に隣接する単一点線
【化８−３】
は、任意の二重結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｑは、
【化９】
である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である；
Ｈｅｔは、５個〜１０個の原子を有する一環式または二環式ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、１個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、該Ｈｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、該Ｈｅｔ基は、Ｗで置換されている；
Ｗは、１個〜４個の部分であり、該部分は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ２５Ｒ２６（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、該アリール中の隣接環炭素が２個のＯ原子と共にメチレンジオキシ基を形成するアリール、およびＲ２１−ヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７である；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、式ＩＩで示された任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示された該点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、該結合が存在しないとき、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示された該点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）であり、または該結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）である；
各Ｒ１３は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロゲンおよびハロアルキルから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成する；
ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
Ｒ１５は、式ＩＩにおいてＸに隣接して示された該二重点線が単結合を表わすとき、Ｈであり、そして該結合が存在しないとき、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；
Ｒ１６は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、該部分は、別個に、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、ＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２４である；
Ｒ２４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−である；
Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成し、ここで、
該治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である、
方法。
【請求項１０】
前記心血管または循環器疾患または病気が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、心臓病、心不全、心筋梗塞、血栓性または血栓塞栓性卒中、末梢血管病、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した循環器病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記炎症疾患または病気が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎または消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の放射線療法または化学療法誘発増殖性または炎症性障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記呼吸器疾患または病気が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、腎細胞癌または血管形成関連障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、血管形成関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、腎炎、神経変性および／または神経毒性疾患、病気または傷害、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷を治療する際に有用な少なくとも１種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、少なくとも２種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１】
治療的状態を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【化１】
ここで：
Ｚは、Ｒ１０が存在しないとき、
【化２】
であり、またはＲ３が存在しないとき、
【化３】
である；
Ｒ３４に隣接する単一点線
【化４】
は、任意の二重結合を表わす；
Ｘに隣接する二重点線
【化５】
は、任意の単結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールおよびチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；またはＲ１およびＲ２は、一緒になって、＝Ｏ基を形成する；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＲ１８Ｒ１９、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３４は、該Ｒ３４に隣接する任意の二重結合が存在しないとき、（Ｈ，Ｒ３）、（Ｈ，Ｒ４３）、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１７である；Ｒ３４は、該二重結合が存在するとき、Ｒ４４である；
Ｈｅｔは、５個〜１４個の原子を有する一環式、二環式または三環式ヘテロ芳香族基であり、該ヘテロ芳香族基は、１個〜１３個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、Ｈｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、該Ｈｅｔ基は、１個〜４個の部分Ｗで置換されており、該Ｗは、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６アルキル；フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル；Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル；ヘテロシクロアルキル；置換ヘテロシクロアルキルであって、該置換ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは＝Ｏで置換されている；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｒ２１−アリール−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；Ｒ２１−アリールオキシ；Ｒ２１−アリール−ＮＨ−；ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル；ヘテロアリールオキシ；ヘテロアリール−ＮＨ−；ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ；Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ；ハロゲン；−ＮＲ４Ｒ５；−ＣＮ；−ＯＨ；−ＣＯＯＲ１７；−ＣＯＲ１６；−ＯＳＯ２ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＦ３；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；−ＯＣＨＲ６−フェニル；フェノキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；−ＮＨＣＯＲ１６；−ＮＨＳＯ２Ｒ１６；ビフェニル；−ＯＣ（Ｒ６）２ＣＯＯＲ７；−ＯＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５；（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８；置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであって、該置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、−ＯＨ、ＣＯＯＲ１７、−ＮＨＣＯＯＲ１７、−ＣＯＮＲ４Ｒ５、アリール、置換アリールで置換されており、該置換アリールは、１個〜３個の部分で置換されており、該部分は、別個に、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＯＯＲ１７からなる群から選択される、隣接炭素が環を形成するアリールであって、該隣接炭素は、メチレンジオキシ基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５またはヘテロアリールと環を形成する；Ｒ２１−アリール；隣接炭素が環を形成するアリールてあって、該隣接炭素は、メチレンジオキシ基と環を形成する；Ｒ４１−ヘテロアリール；および隣接炭素が環を形成するヘテロアリールてあって、該隣接炭素原子は、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基またはメチレンジオキシ基と環を形成する；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ７は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、該任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＲ６−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−、
【化６】
シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、Ｘに隣接する該二重点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、該結合が存在しないとき、Ｈ、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、Ｘに隣接する該二重点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）であり、またはＹは、該結合が存在しないとき、＝Ｏ、＝ＮＯＲ１７、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）、（Ｈ，Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）または（Ｈ，−ＮＨＲ４５）である；
Ｒ１５は、Ｘに隣接する該二重点線が単結合を表わすとき、存在しない；Ｒ１５は、該単結合が存在しないとき、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；またはＹは、
【化７】
であり、そしてＲ１５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；
Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ６低級アルキル、フェニルまたはベンジルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−ＳＯ２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＮＨＣＯＲ１６、−ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＦ３、ヘテロアリールまたは−Ｃ（＝ＮＯＲ１７）Ｒ１８からなる群から選択される；
Ｒ２２およびＲ２３は、別個に、水素、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、Ｒ２７−ヘテロ−シクロアルキル、Ｒ２５−アリール、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
またはＲ２２およびＲ１０は、それらが結合する炭素と一緒になって、またはＲ２３およびＲ１１は、それらが結合する炭素と一緒になって、別個に、３個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換炭素環、または４個〜１０個の原子を有するＲ４２−置換複素環を形成し、ここで、１個〜３個の環員は、別個に、−Ｏ−、−ＮＨ−および−ＳＯ０〜２−からなる群から選択されるが、但し、Ｒ２２およびＲ１０が環を形成するとき、該任意の二重結合は、存在しない；
Ｒ２４は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ３５−アリール、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ２６−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｒ３１、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニルオキシ、Ｒ２４−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルオキシ、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロ−アルケニルオキシ、Ｒ２９−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２ＮＨＲ１６および−ＣＨ（＝ＮＯＲ１７）からなる群から選択される；
Ｒ２５は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＣＯＯＲ３６、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３８、−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０、−ＯＲ３６、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＲ４１−ヘテロアリールからなる群から選択される；または隣接環炭素原子上の２個のＲ２５基は、縮合メチレンジオキシ基を形成する；
Ｒ２６は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、ハロゲンおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、Ｒ２８−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、Ｒ２８−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニルからなる群から選択される；
Ｒ２８は、水素、−ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ２９は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）−アルキル、Ｒ２５−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、Ｒ３３−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、Ｒ３４−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２５−アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｒ３５は、１個〜４個の部分であり、該部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、トリハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、−Ｃ（Ｏ）ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ３６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはトリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ３７およびＲ３８は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ３７およびＲ３８は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２−ＮＲ３９−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と一緒になって、環を形成する；
Ｒ３９およびＲ４０は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよび（Ｃ３〜Ｃ１５）−シクロアルキルからなる群から選択されるか、または−ＮＲ３９Ｃ（Ｏ）Ｒ４０基中のＲ３９およびＲ４０は、それらが結合する炭素原子および窒素原子と一緒になって、５個〜８個の環員を有する環状ラクタムを形成する；
Ｒ４１は、１個〜４個の部分であり、該部分は、別個に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＯＣＦ３、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨＯおよびフェニルからなる群から選択される；
Ｒ４２は、１個〜３個の部分であり、該部分は、別個に、水素、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシからなる群から選択される；
Ｒ４３は、−ＮＲ３０Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＨＳＯ２Ｒ３０または−ＮＨＣＯＯＲ１７である；
Ｒ４４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；そして
Ｒ４５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１６または−ＳＯ２であり、ここで、
該治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である、
方法。
【請求項２】
前記心血管または循環器疾患または病気が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、心臓病；心不全、心筋梗塞、血栓性または血栓塞栓性卒中、末梢血管病、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した循環器病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記炎症疾患または病気が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎または消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の放射線療法または化学療法誘発増殖性または炎症性障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記呼吸器疾患または病気が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記癌が、腎細胞癌または血管形成関連障害である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
さらに、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、血管形成関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、腎炎、神経変性および／または神経毒性疾患、病気または傷害、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷を治療する際に有用な少なくとも１種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
さらに、少なくとも２種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
治療的状態を治療する方法であって、該方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、次式の少なくとも１種の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、溶媒和物または共結晶形状の有効量を投与する工程を包含する：
【化８−１】
ここで：
Ｘに隣接する二重点線
【化８−２】
は、ともに任意の単結合を表わす；
Ｒ１０に隣接する単一点線
【化８−３】
は、任意の二重結合を表わす；
ｎは、０〜２である；
Ｑは、
【化９】
である；
Ｒ１およびＲ２は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−およびアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択される；
Ｒ３は、Ｈ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＳＯＲ１６、−ＳＯ２Ｒ１７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８Ｒ１９、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル−、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−、−ＮＲ２２Ｒ２３、ＮＲ２２Ｒ２３−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、アリール、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ１８Ｒ１９−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−または（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である；
Ｈｅｔは、５個〜１０個の原子を有する一環式または二環式ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、１個〜９個の炭素原子および１個〜４個のヘテロ原子から構成され、該ヘテロ原子は、別個に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、ここで、環窒素は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基と共に、Ｎ−オキシドまたは四級基を形成でき、ここで、Ｈｅｔは、該Ｈｅｔの炭素原子環員により、Ｂに結合され、そして、ここで、該Ｈｅｔ基は、Ｗで置換されている；
Ｗは、１個〜４個の部分であり、該部分は、別個に、以下からなる群から選択される：Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、トリフルオロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＲ２５Ｒ２６（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、チオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＲ１６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ−、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、該アリール中の隣接環炭素が２個のＯ原子と共にメチレンジオキシ基を形成するアリール、およびＲ２１−ヘテロアリール；
Ｒ４およびＲ５は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジルおよび（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルからなる群から選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−または−（ＣＨ２）２ＮＲ７−（ＣＨ２）２−であり、それらが結合する窒素と共に環を形成する；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはフェニルである；
Ｒ７は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７である；
Ｒ８、Ｒ１０およびＲ１１は、別個に、Ｒ１および−ＯＲ１からなる群から選択されるが、但し、式ＩＩで示された任意の二重結合が存在するとき、Ｒ１０は、存在しない；
Ｒ９は、Ｈ、ＯＨまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである；
Ｂは、−（ＣＨ２）ｎ３−、シスまたはトランス−（ＣＨ２）ｎ４ＣＲ１２＝ＣＲ１２ａ（ＣＨ２）ｎ５−または−（ＣＨ２）ｎ４Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ５−であり、ここで、ｎ３は、０〜５であり、ｎ４およびｎ５は、別個に、０〜２であり、そしてＲ１２およびＲ１２ａは、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される；
Ｘは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示された該点線が単結合を表わすとき、−Ｏ−または−ＮＲ６−であり、またはＸは、該結合が存在しないとき、−ＯＨまたは−ＮＨＲ２０である；
Ｙは、式ＩＩにおいてＸに隣接して示された該点線が単結合を表わすとき、＝Ｏ、＝Ｓ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）であり、または該結合が存在しないとき、Ｙは、＝Ｏ、（Ｈ，Ｈ）、（Ｈ，ＯＨ）、（Ｈ，ＳＨ）または（Ｈ，（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）である；
各Ｒ１３は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロアルキルおよびハロゲンから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
各Ｒ１４は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、ハロゲンおよびハロアルキルから選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；または
Ｒ１３およびＲ１４は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成する；
ここで、Ｒ１３またはＲ１４の少なくとも１個は、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６ｂ、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｎ６ＮＨＳＯ２ＮＲ４Ｒ５および−（ＣＨ２）ｎ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９からなる群から選択され、ここで、ｎ６は、０〜４である；
Ｒ１５は、式ＩＩにおいてＸに隣接して示された該二重点線が単結合を表わすとき、Ｈであり、そして該結合が存在しないとき、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＲ１８Ｒ１９または−ＯＲ１７である；
Ｒ１６は、別個に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ１６ｂは、Ｈ、アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、Ｒ２２−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロ置換アルケニル、アルキニル、ハロ置換アルキニル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリール、Ｒ２１−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロシクロアルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｏ（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−（ＣＯ）−Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−（ＣＯ）Ｎ（Ｒ２９）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８Ｒ２９Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＨＯＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｒ２８−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される；
Ｒ２０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６である；
Ｒ２１は、１個〜３個の部分であり、該部分は、別個に、Ｈ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、−ＮＯ２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ−、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ−、ＮＲ２５Ｒ２６−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５Ｒ２６、−ＮＲ２５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２５Ｒ２６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３および−ＳＲ１３からなる群から選択される；
Ｒ２２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである；
Ｒ２３は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２４または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２４である；
Ｒ２４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＮＲ２５Ｒ２６−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）−である；
Ｒ２５およびＲ２６は、別個に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ２７は、１個、２個または３個の部分であり、該部分は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロゲンおよび−ＯＨからなる群から選択される；そして
Ｒ２８およびＲ２９は、別個に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、Ｒ２７−アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される；または
Ｒ２８およびＲ２９は、一緒になって、３個〜６個の原子を有するスピロ環状またはヘテロスピロ環状環を形成し、ここで、
該治療的状態は、心血管または循環器疾患または病気、炎症疾患または病気、呼吸器疾患または病気、癌、急性腎不全、糸球体腎炎、アストログリオシス、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、アルツハイマー病、糖尿病、糖尿病性神経障害、関節リウマチ、神経変性疾患、神経毒性疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、緑内障、黄斑変性症、乾癬、放射線線維症、内皮障害、創傷または脊髄傷害、またはそれらの症状または結果である、
方法。
【請求項１０】
前記心血管または循環器疾患または病気が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧症、急性冠状動脈症候群、狭心症、不整脈、心臓病、心不全、心筋梗塞、血栓性または血栓塞栓性卒中、末梢血管病、深在静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充療法に関連した循環器病、播種性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛、腎血管恒常性または勃起不全である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記炎症疾患または病気が、過敏性腸症候群、クローン病、腎炎または消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の放射線療法または化学療法誘発増殖性または炎症性障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記呼吸器疾患または病気が、可逆性気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記癌が、腎細胞癌または血管形成関連障害である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、炎症、リウマチ、喘息、糸球体腎炎、骨粗鬆症、神経障害および／または悪性腫瘍、血管形成関連障害、癌、肝臓、腎臓または肺の障害、黒色腫、腎細胞癌、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管恒常性、糸球体腎炎、慢性気道疾患、腎炎、神経変性および／または神経毒性疾患、病気または傷害、放射線線維症、内皮障害、歯周病または創傷を治療する際に有用な少なくとも１種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、少なくとも２種の治療有効薬剤を投与する工程を包含する、請求項１５に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１０７５０（Ｐ２００７−５１０７５０Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３９８１０（Ｐ２００６−５３９８１０）
【出願日】平成１６年１１月９日（２００４．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７５１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６８８
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月９日（２００４．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３７５１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４６６８８
【国際公開日】平成１７年５月２６日（２００５．５．２６）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【Ｆターム（参考）】
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