ヒスタミン−３受容体拮抗薬
本発明は、本明細書で定義されているような式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩；式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、式Ｉの化合物を調製する方法、ヒスタミンＨ３受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療する方法、そのような治療を必要としている哺乳類に上記に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法、およびうつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、認知障害、睡眠障害、肥満症、眩暈、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下ならびに酸性分泌物からなる群から選択される障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、上記に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を対象とする。
【化１】
【化１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、
ＯＨ、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロゲンで置換されていてもよく、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ（１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、およびＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されていてもよく、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ６〜Ｃ１４アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（各Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の飽和または不飽和脂肪族環を形成していてもよく、前記脂肪族環における炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＯによって置き換えられていてもよく、前記環は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンと縮合していてもよく、環炭素において、
−ＯＨ、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、
１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてもよく、１個または複数のＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびに
独立して１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてもよい１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、およびシアノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、
Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１または２個のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、
または、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（各Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ４、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ５は、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ６は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４は、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよく、前記複素環は、１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、前記複素環における前記窒素から少なくとも２個の原子によって隔てられている前記複素環の炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ９は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の複素環を形成し、前記複素環は、１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、前記複素環における前記窒素から少なくとも２個の原子によって隔てられている前記複素環の炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ９は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、５または６員飽和複素環を形成する請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
前記飽和複素環が、ピロリジニル基である請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはＦであり、Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、ＨまたはＦである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、ＨまたはＦである請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉのシスシクロブチル異性体またはトランスシクロブチル異性体。
【請求項９】
請求項２に記載の式Ｉのシスシクロブチル異性体またはトランスシクロブチル異性体。
【請求項１０】
化合物が、
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｃｉｓ−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；および
ｔｒａｎｓ−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノン。
ｃｉｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
ｃｉｓ−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−フルオロ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｃｉｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−フルオロ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；および
ｔｒａｎｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ヒスタミン−３受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神病性障害、睡眠障害、肥満症、眩暈、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下ならびに酸性分泌物からなる群から選択される請求項１１に記載の方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
障害または状態が、不安障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、呼吸器疾患、肥満症、認知障害、および精神病性障害からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
障害または状態が、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎からなる群から選択される呼吸器疾患である請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉによる化合物を調製するための方法であって、
式４の化合物を、
【化２】
式２の化合物から誘導される有機金属試薬と反応させ、
【化３】
続いて、直接アミド形成で式Ｉの化合物を得るステップを含む方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、
ＯＨ、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロゲンで置換されていてもよく、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ（１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、およびＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されていてもよく、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ６〜Ｃ１４アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（各Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の飽和または不飽和脂肪族環を形成していてもよく、前記脂肪族環における炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＯによって置き換えられていてもよく、前記環は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンと縮合していてもよく、環炭素において、
−ＯＨ、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、
１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてもよく、１個または複数のＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびに
独立して１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてもよい１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、およびシアノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、
Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１または２個のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、
または、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（各Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ４、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ５は、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ６は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４は、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよく、前記複素環は、１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、前記複素環における前記窒素から少なくとも２個の原子によって隔てられている前記複素環の炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ９は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の複素環を形成し、前記複素環は、１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、前記複素環における前記窒素から少なくとも２個の原子によって隔てられている前記複素環の炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ９は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、５または６員飽和複素環を形成する請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
前記飽和複素環が、ピロリジニル基である請求項３に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素であり、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはＦであり、Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、ＨまたはＦである請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ５が、ＨまたはＦである請求項２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉのシスシクロブチル異性体またはトランスシクロブチル異性体。
【請求項９】
請求項２に記載の式Ｉのシスシクロブチル異性体またはトランスシクロブチル異性体。
【請求項１０】
化合物が、
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｃｉｓ−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；および
ｔｒａｎｓ−（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノン。
ｃｉｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
ｃｉｓ−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｃｉｓ−｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−フルオロ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｃｉｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｃｉｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｃｉｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｃｉｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
ｔｒａｎｓ−｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−フルオロ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
ｔｒａｎｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
ｔｒａｎｓ−［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；および
ｔｒａｎｓ−３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ヒスタミン−３受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神病性障害、睡眠障害、肥満症、眩暈、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下ならびに酸性分泌物からなる群から選択される請求項１１に記載の方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、請求項１に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
【請求項１３】
障害または状態が、不安障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、呼吸器疾患、肥満症、認知障害、および精神病性障害からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
障害または状態が、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎からなる群から選択される呼吸器疾患である請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉによる化合物を調製するための方法であって、
式４の化合物を、
【化２】
式２の化合物から誘導される有機金属試薬と反応させ、
【化３】
続いて、直接アミド形成で式Ｉの化合物を得るステップを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５１３６１９（Ｐ２００９−５１３６１９Ａ）
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３７２１３（Ｐ２００８−５３７２１３）
【出願日】平成１８年１０月１６日（２００６．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２９７７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４９１２３
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月２日（２００９．４．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月１６日（２００６．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００６／００２９７７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４９１２３
【国際公開日】平成１９年５月３日（２００７．５．３）
【出願人】（３９７０６７１５２）ファイザー・プロダクツ・インク (504)
【Ｆターム（参考）】
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