本発明は式（Ｉ）の化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、その調製方法、及びそれらの使用に関する。前記化合物は、ＭＥＫの過剰活性を特徴とする疾患の治療に有用である。従って、前記化合物は、癌、認知及びＣＮＳ障害、並びに炎症性／自己免疫性疾患等の疾患の治療に有用である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】

（式中：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アゼチジニル、アセチル、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖アルキル及び分枝鎖アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、及びアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、任意に置換されたアリール、アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素及び
【化２】

からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、トリハロアルキル、アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、水素、アルキル、及びトリハロアルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７は一緒にシクロアルキル基を形成していてもよく、Ｒ８は水素である）；
並びに、医薬的に許容し得るその塩又はエステル。
【請求項２】
下記式で表わされる、請求項１記載の化合物：
【化３】

（式中：
Ｒ１は、ブロモ、ヨード、エチニル、シクロアルキル、アルコキシ、アセチル、アルキルチオ、ヘテロシクリル、シアノ、直鎖の低級アルキル及び分枝鎖の低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、クロロ、フルオロ、及び低級アルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素及びフルオロからなる群より選択され；
Ｒ４は、任意に置換されたアリール、低級アルキル、及びシクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ５は、水素及び
【化４】

下記式からなる群より選択され；
ここで、Ｒ６は、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、トリハロ低級アルキル、低級アルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ７及びＲ８は、水素、低級アルキル、及びトリハロ低級アルキルからなる群より独立して選択されるか；又は
Ｒ６及びＲ７が一緒にシクロアルキル基を形成していてもよく、Ｒ８は水素である）；
並びに、医薬的に許容し得るその塩又はエステル。
【請求項３】
Ｒ１が、ヨード、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、クロロ、及びフルオロからなる群より選択される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、下記式であり：
【化５】

Ｒ７及びＲ８が、水素及びメチルからなる群より独立して選択される、請求項５記載の方法。
【請求項７】
Ｒ４が、任意に置換されたアリールである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ヨード、エチニル、及びシクロプロピルからなる群より選択され、
Ｒ２が、水素、フルオロ、及びクロロからなる群より選択され、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ５が、下記式であり：
【化６】

Ｒ６が、任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ７が、メチルであり、
Ｒ８が、水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、アルコキシで置換されたフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ヨードであり、
Ｒ２が、クロロ及びフルオロからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が、フェニルであり、
Ｒ４が、２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ基及び２−ヒドロキシ−エトキシ基から選択された基で置換されたフェニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、フェニルであり、
前記フェニルは、非置換でもよく、或いは
−ハロゲン、
−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−ＣＨ₃）₂、
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂、
−Ｓ（Ｏ）₂−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、
−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）₂−Ｏ−ＣＨ₃、及び
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよく、
前記アルキル基は、非置換でもよく、或いは
−ＯＨ、
−オキソ、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、又は−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）₂（ここでアルキル基は、非置換でもよく、又は−ＯＨにより置換されていてもよい）、又は
−４〜６員のヘテロ環（ここでヘテロ原子はＮ、Ｓ及びＯから選択される）
から独立して選択された置換基により、１又は２回置換されていてもよい、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、１−フェニル−エチルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、ヨードであり；
Ｒ２が、水素又はフルオロであり；
Ｒ３が、水素又はフルオロである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、ベンジルであり、
前記ベンジルは、非置換でもよく、或いは
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、
−フルオロ又はクロロ、
−ＣＮ、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び
−ＣＦ₃により、１回置換されていてもよい、請求項１２記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５が、非置換でもよく、或いは
−ナフチル、ピリジニル、チアゾリル、臭素で任意に置換されたチオフェニル、メチルで任意に置換されたイミダゾリル；又は
−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；
−ＣＦ₃；
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
−Ｏ−ＣＨ₂−フェニル；
−Ｓ（Ｏ）₂−メチル；
−オキソ；又は
−ＮＨ₂から独立して選択された置換基により１又は２回置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１７】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ブロモ−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−エチニル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（４−ヨード−２−メチル−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２，５−ジオキソ−４−チオフェン−３−イル−イミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン６−イル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−４−（４−アセチルアミノ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−プロピオンアミド；
（４−｛（Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルカルバモイル）−２−フェニル−プロピル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル｝−フェノキシメチル）−ホスホン酸ジメチルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−メチル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｏ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｍ−トリル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−［（Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル］−３−ｐ−トリル−プロピオンアミド；及び
（Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１８】
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド；及び
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル）−２−｛（Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル｝−３−フェニル−ブチルアミド
からなる群より選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１又は２記載の化合物と、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は補助剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１１又は１４記載の化合物と、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は補助剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１８記載の化合物と、医薬的に許容し得る希釈剤、賦形剤、又は補助剤とを含有する、医薬組成物。
【請求項２２】
医薬品として使用するための、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２３】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ肺、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療用の医薬品として使用される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２４】
癌、特に固形腫瘍、とりわけ肺、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療用の医薬品の製造のための、請求項１又は２記載の化合物の使用。
【請求項２５】
請求項１又は２記載の式Ｉの化合物を合成する方法であって、
式９の化合物：
【化７】

（置換基Ｒ１からＲ５はいずれも、請求項１に規定された意味を有する）
を、ホスゲン又はクロロギ酸トリクロロメチルの存在下、０℃未満の温度で、塩基の存在下で反応させることにより、対応する式Ｉの化合物を得ることを含んでなる方法。
【請求項２６】
明細書に実質的に記載されてなる新規化合物、中間体、方法及び使用。

【公表番号】特表２００９−５２７５２１（Ｐ２００９−５２７５２１Ａ）
【公表日】平成２１年７月３０日（２００９．７．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５５７４３（Ｐ２００８−５５５７４３）
【出願日】平成１９年２月１２日（２００７．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５１３１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９６２５９
【国際公開日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】