ヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体，その製造方法および抗インフルエンザウイルス活性
【課題】 新規ヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体および抗インフルエンザウイルス剤を提供すること。
【解決手段】 一般式（I）：
【化６５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４である］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステル，この化合物を製造する方法，ならびにこの化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤が開示される。
【解決手段】 一般式（I）：
【化６５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４である］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステル，この化合物を製造する方法，ならびにこの化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤が開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新規ヒドロキシビアリルカルボン酸（ＨＢＣＡ）誘導体，その製造方法，ならびにかかるヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体を有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザはインフルエンザウイルスにより引き起こされる急性の伝染性の病気であり，症状としては，気道の炎症，発熱，悪寒，筋肉痛，衰弱および倦怠感等を特徴とする。インフルエンザは，健常な成人であれば７〜１０日間程度で治癒するが，乳幼児や高齢者，あるいは慢性疾患を有する患者では，肺炎やインフルエンザ脳症を併発して死亡につながる場合もありうる。
【０００３】
インフルエンザの感染予防のために毎年ワクチン接種が行われているが，インフルエンザウイルスは抗原性が変化しやすく，ワクチン接種のみでは流行を防止することが難しい。現在抗インフルエンザ薬として使用されている治療剤には，アマンタジン，リン酸オセルタミビル，およびザナミビルがある。しかし，小児における安全性や副作用の危険，および耐性ウイルスの出現の可能性があることから，インフルエンザウイルスに対して有効でありかつ安全性の高い別の薬剤の開発が求められている。
【０００４】
特開平３−１０１６２３には，茶ポリフェノールを有効成分とするインフルエンザウイルス感染予防剤が開示されている。また，本発明者らは先に，ジデオキシエピガロカテキンガレート：
【化１】
が天然のエピガロカテキンガレートと同等の抗インフルエンザウイルス活性を有することを見いだした（特開２００８−１５６３２４，Furuta T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(11):3095-8）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平３−１０１６２３
【特許文献２】特開２００８−１５６３２４
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Furuta T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(11):3095-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は，抗インフルエンザウイルス活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは，茶の成分であるカテキン類やテアフラビン類について，その構造と抗インフルエンザウイルス活性との相関を研究するために各種の誘導体を化学合成してその活性を測定したところ，驚くべきことに，ある種のヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体（ＨＢＣＡ誘導体）が高い抗インフルエンザウイルス活性を有することを見いだした。
【０００９】
すなわち，本発明は，一般式（I）：
一般式（I）：
【化２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４であり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００１０】
好ましくは，式（I）中，Ｒ２は，下記の基：
【化３】
からなる群より選択される。
【００１１】
別の観点においては，本発明は，上述の一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤を提供する。
【００１２】
さらに別の観点においては，本発明は，上述の一般式(I)で表される化合物の製造方法を提供する。式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＣＨ３である一般式（Ia）：
【化４】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
の化合物を製造する方法は，次の各工程を含む：
カテコールまたはピロガロールのフェノール性水酸基を保護し，ブロム化した後に，トリアルキルボロンと反応させて，式(III)：
【化５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
の有機ボロン酸を生成し；
没食子酸メチルのフェノール性水酸基を保護した後にブロム化することにより，式(IV)：
【化６】
のブロム体を生成し，
式(III)の有機ボロン酸と式(IV)のブロム体から鈴木−宮浦カップリングにより式(V)：
【化７】
のビフェニル化合物を生成し，そして
式(V)の化合物を脱保護することにより式（Ia）の化合物を得る。
【００１３】
式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＨである一般式（II）：
【化８】
の化合物を製造する方法は，以下の各工程を含む：
上述の式（V）：
【化９】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物のメチルエステル部を加水分解し，次に脱保護する。
【００１４】
式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＮＲ３Ｒ４である一般式（Ib）：
【化１０】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法は，以下の各工程を含む：
式（II）：
【化１１】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
で表される化合物のフェノール性水酸基を保護して，式（VI）：
【化１２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物を形成し；
式（VII）の化合物を式（VIII）：
ＮＨＲ３Ｒ４
のアミンと縮合させて式（IX）：
【化１３】
［式中，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである］
で表される化合物を形成し；
式（IX）の化合物を脱保護して，式（Ib)：
【化１４】
［式中，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は上で定義したとおりである］
の化合物を形成する。
【００１５】
上記の各式において，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基であり，水酸基の保護基として一般に使用されるいずれの基を用いてもよい。例えば，メタンスルホニル基，トリフルオロメタンスルホニル基，ベンゼンスルホニル基，トルエンスルホニル基，ニトロベンゼンスルホニル基，アセチル基，トリクロロアセチル基，トリフルオロアセチル基，ベンゾイル基，ピバロイル基，直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基，ベンジル基，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，t-ブチルジメチルシリル基，t-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により抗インフルエンザウイルス活性を示す新規ヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体（ＨＢＣＡ誘導体）を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は，一般式（I）：
【化１５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４であり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表されるヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体（ＨＢＣＡ誘導体）またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを提供する。本発明においては，式（I）のＨＢＣＡ誘導体は，高い抗インフルエンザウイルス剤を有することが見いだされた。
【００１８】
上記一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＣＨ３である式（Ia）：
【化１６】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
の化合物は，本発明の一般式(I)の別の化合物の合成中間体としても有用である。式（Ia）の化合物は，カテコールまたはピロガロールと，没食子酸エステルから，以下のようにして合成することができる。
【００１９】
まず，カテコール (9a) またはピロガロール (9b) のフェノール性水酸基を保護して10a,b とした後，NBS を用いてブロム化し，ブロム体11a,b とする。次に，n-BuLi もしくはi-PrMgBr・LiClと反応させた後，(i-PrO)3B を反応させる。塩酸で加水分解することにより，カテコール及びピロガロールに対応するボロン酸 7a,b を得ることができる（スキーム１）。なお，以下の各スキームにおいては，水酸基の保護基の例としてベンジル基（Ｂｎ）を用いて説明するが，保護基としては上述の式（III）においてＲ５として表されるいずれの基を用いてもよい。
【化１７】
【００２０】
ビアリール体のもう１つのフラグメントであるブロム体 8 は，没食子酸メチル (12) のフェノール性水酸基をベンジル保護して 13とした後，NBS を用いてブロム化することにより得られる（スキーム２）。
【化１８】
【００２１】
このように合成したボロン酸 7a-b とブロム体 8 に対し，スキーム３に示すようにして，Pd(PPh3)4，炭酸ナトリウム，塩化リチウムを用いた鈴木−宮浦カップリングを行うことにより，ビアリール体 6a-b を得る。
【化１９】
続いて，脱保護することにより，式（Ia）の化合物が得られる。
【化２０】
【００２２】
上記一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＣ２Ｈ５またはＯＣ３Ｈ７である化合物は，上記6a-bの化合物を，カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下で，エタノールまたはプロパノールと反応させ，続いて触媒的水素化を行うことで脱保護することにより合成することができる。
【００２３】
上記一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＨである式（II）：
【化２１】
の化合物は，スキーム４に示すようにして合成することができる。上記6a-b の化合物のメチルエステル部を加水分解してカルボン酸 14a-b とする。次に，カルボン酸 14a-b に対し，触媒的水素化を行うことで脱保護し，カルボン酸ユニットを有するビフェニル誘導体 15a-b を合成することができる。
【化２２】
【００２４】
本発明の一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＮＲ３Ｒ４である化合物は，14a-bのカルボン酸から出発して，スキーム５にしたがって合成することができる。まず，14a-bの化合物を適当なカップリング剤の存在下でアミンと縮合させる。次に脱保護して本発明のアミノ誘導体を得ることができる。
【化２３】
【００２５】
アミンとしては，水性アンモニアや，１級または２級の任意のアミンを用いることができる。アミンの例としては，限定されないが，メチルアミン，エチルアミン，プロピルアミン，ブチルアミン等のアルキルアミン，ジメチルアミン，メチルエチルアミン等のジアルキルアミン，アニリン，ベンジルアミン等のアリールアミンが挙げられ，これらのアルキル基またはアリール基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基，またはＣ１−３のアセチル基で置換されていてもよい。あるいは，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環などの環状２級アミンであってもよい。アミンの好ましい例は，メチルアミン，ジメチルアミン，ブチルアミン，ピロリジン，アニリン，ベンジルアミン，モルホリン，ジメチルアミンである。
【００２６】
カルボン酸とアミンとの縮合は，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で，カルボジイミドを用いてアミンとカルボン酸を反応させることにより行うことができる。カルボジイミドとしては，例えば，ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩，ジイソプロピルカルボジイミド，ジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いることができる。あるいは，カルボキシアミド生成用縮合剤であるＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）を用いてカップリングさせてもよい。
【００２７】
本発明の式(I)の化合物は，インフルエンザウイルスの増殖を抑制する活性を有する。本発明の化合物の抗インフルエンザウイルス活性は，定法にしたがって測定することができる。一例としては，試験化合物の希釈列溶液とインフルエンザウイルス懸濁液とを混合し，一定時間インキュベーションした後，ＭＤＣＫ細胞などの被検細胞を培養したプレートに加える。一定時間インキュベーションした後，細胞を洗浄し，ウイルスに感染した細胞の数または割合を，プラークアッセイ法，免疫染色法，酵素活性測定法などにより測定する。
【００２８】
本発明において，抗インフルエンザウイルス剤とは，本発明にしたがうＨＢＣＡ誘導体またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを，薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤とともに含む医薬組成物を表す。本発明の抗インフルエンザウイルス剤は，インフルエンザウイルスの感染に関連する疾患を予防および／または治療することができ，例えば，インフルエンザウイルスの感染に伴う疾患の症状を軽減または排除すること，感染患者中のインフルエンザウイルスの増殖を阻害すること，ウイルスの活性を低下させること，および／またはウイルスを消滅もしくは減少させることができる。
【００２９】
薬学的に許容しうる塩としては，薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず，例えば，ナトリウム，カリウム，カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属，アンモニアや各種有機塩基との反応により得られる塩類，あるいは，無機または有機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，サリチル酸，リンゴ酸，クエン酸，マレイン酸，コハク酸，酒石酸との反応により得られる塩を表す。溶媒和物とは，例えば，水和物，アルコール和物などを表す。
【００３０】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤は，当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば，薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤，具体的には，滅菌水や生理食塩水，植物油，乳化剤，懸濁剤，界面活性剤，安定剤，香味剤，ベヒクル，防腐剤，結合剤などと適宜組み合わせて，一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
【００３１】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤の適当な投与経路には，限定されないが，経口，直腸内，経粘膜，または腸内投与，または筋肉内，皮下，骨髄内，鞘内，直接心室内，静脈内，硝子体内，腹腔内，鼻腔内，または眼内注射が含まれる。投与経路および投与方法は，患者の年齢，症状により適宜選択することができる。経口または経鼻投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような慣用の経口投与形に製剤することができる。吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。非経口投与用には，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容しうるベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
【００３２】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤の投与量としては，例えば，一回につき体重1kgあたり0.0001mgから1000mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは，例えば，患者あたり0.001〜100000mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが，これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量，投与方法は，患者の体重や年齢，症状などにより変動するが，当業者であれば適宜選択することが可能である。
【００３３】
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１ ジ−Ｏ−ベンジルカテコール（１０ａ）の合成
【化２４】
ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の９ａ（３０．０ｇ，２７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｇ，１．０９ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，室温でＢｎＢｒ（７２．０ｍＬ，５９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し，セライトパッドで濾過した。濾液をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔから再結晶して精製し，１０ａ（５６．９ｇ，７２％）を白色針状物として得た。
１０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．４６（ｍ，１０Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，４Ｈ）
【００３５】
実施例２ ４−ブロモ−１，２−ジ−Ｏ−ベンジルカテコール（１１ａ）の合成
【化２５】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０ａ（３０．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のＮＢＳ（１９．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し，混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して精製し，１１ａ（２７．１ｇ，７１％）を白色固体として得た。
１１ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１２（ｂｒｓ，４Ｈ）
【００３６】
実施例３ ３，４−ジ−Ｏ−ベンジルベンゼンホウ酸（７ａ）の合成
【化２６】
ＴＨＦ（２３７ｍＬ）中の１１ａ（１９．０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ｎ−ＢｕＬｉ（２９．７ｍＬ，７７．２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．６Ｍ溶液）を−７８℃で滴加し，混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（４１．６ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に加え，混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌに加え，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製し，ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶して，７ａ（５．８１ｇ，３４％）を白色固体として得た。
７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，１０Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２７（ｂｒｓ，４Ｈ）
【００３７】
実施例４ （ベンゼン−１，２，３−トリイルトリス（オキシ））トリス（メチレン）トリベンゼン（１０ｂ）の合成
【化２７】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の９ｂ（２０．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３２ｇ，９５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，室温でＢｎＢｒ（７５．３ｍＬ，６３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し，セライトパッドを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔから再結晶して精製し，１０ｂ（５２．９ｇ，８４％）を白色針状物として得た。
１０ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．４５（ｍ，１５Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１１（ｓ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）
【００３８】
実施例５ （４−ブロモベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（１１ｂ）の合成
【化２８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０ｂ（４０．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中のＮＢＳ（１８．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を室温で滴加し，混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して精製し，１１ｂ（４４．６ｇ，９３％）を白色固体として得た。
１１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．５２（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）
【００３９】
実施例６ ２，３，４−トリス（ベンゾイルオキシ）フェニルボロン酸（７ｂ）の合成
【化２９】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１１ｂ（１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ｉ−ＰｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ（１１．３ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を０℃で滴加し，混合物を室温で３時間撹拌した。次に，０℃でホウ酸トリイソプロピル（１．７ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え，混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌに加え，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から７：３）により精製し，ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して，７ｂ（６６１ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．４６（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ）
【００４０】
実施例７ ３，４，５−トリス−ベンゾイルオキシ−安息香酸メチルエステル（１３）の合成
【化３０】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１２（２０．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９０．１ｇ，６５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，ＢｎＢｒ（５１．７ｍＬ，４３４ｍｍｏｌ）を加え，混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し，濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄して，１３（４４．４ｇ，９０％）を白色固体として得た。
１３：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．４７（ｍ，１５Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
【００４１】
実施例８ メチル３，４，５−トリス（ベンゾイルオキシ）−２−ブロモベンゾエート（８）の合成
【化３１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１３（１１．６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（４．７７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し，混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して精製し，８（１１．３ｇ，８３％）を白色固体として得た。
７：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．５２（ｍ，１６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【００４２】
実施例９ メチル３’，４，４’，５，６−ペンタキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボキシレート（６ａ）の合成
【化３２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７ａ（２．２６ｇ，６．７５ｍｍｏｌ），８（３．００ｇ，５．６２ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３５８ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に，Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（８９４ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を脱気し，８０℃で１９時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から８５：１５）により精製して，６ａ（１．０６ｇ，５８％）を白色固体として得た。
６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．４８（ｍ，２５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
【００４３】
実施例１０ ３’，４，４’，５，６−ペンタキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボン酸（１４ａ）の合成
【化３３】
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の６ａ（２．４２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に，ＮａＯＨ（４３２ｍｇ），ＭｅＯＨ（２９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）を加えた。混合物を９時間還流した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：３から３：７）により精製し，ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して，１４ａ（１．８３ｇ，７７％）を白色固体として得た。
１４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８４−７．６０（ｍ，２９Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
【００４４】
実施例１１ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸（１５ａ）の合成
【化３４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，９６．３ｍｇ，６９．０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して，１５（３１．３ｍｇ，８２％）を白色アモルファスとして得た。
１５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）
【００４５】
実施例１２ （３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１６ａ）の合成
【化３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でピロリジン（１５．０μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝９７：３）により精製して，白色アモルファス（７３．１ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，６４．６ｍｇ，４６．０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ａ（２１．０ｍｇ，４６％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，４Ｈ）
【００４６】
実施例１３ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−フェニルビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｂ）の合成
【化３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でアニリン（１６．６ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝４：１）により精製して，白色アモルファス（８１．７ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，７０．１ｍｇ，４９．９μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｂ（２４．９ｍｇ，５１％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）
【００４７】
実施例１４ モルホリノ（３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−イル）メタノンの合成（１６ｃ）
【化３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でモルホリン（１５μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９）により精製して，白色アモルファス（６９．０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，６０．８ｍｇ，４３．３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｃ（２２．２ｍｇ，４７％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）
【００４８】
実施例１５ Ｎ−ブチル−３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｄ）の合成
【化３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でｎ−ブチルアミン（１８μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７）により精製して，白色アモルファス（６２．０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５５．５ｍｇ，３９．５μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して，１６ｄ（１７．７ｍｇ，３９％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００４９】
実施例１６ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｅ）の合成
【化３９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ，１：１）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＤＭＴ−ＭＭ（４９．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ），および１５％ＮａＯＨ（５５．０μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温でジメチルアミン塩酸塩（１４．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から３：２）により精製して，白色アモルファス（５５．５ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，４９．３ｍｇ，３５．１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｅ（１４．０ｍｇ，３３％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｅ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【００５０】
実施例１７ メチル２−（４，４’，５，５’，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−イルカルボキサミド）アセテート（１６ｆ）の合成
【化４０】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ，１：１）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＤＭＴ−ＭＭ（４９．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ），および１５％ＮａＯＨ（５５μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温でグリシンメチルエステル塩酸塩（２５．８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から３：２）により精製して，白色アモルファス（６８．０ｍｇ）を得た。
【００５１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５８．０ｍｇ，４１．７μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｆ（１０．０ｍｇ，２１％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｆ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
【００５２】
実施例１８ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｇ）の合成
【化４１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ，ｌ：１）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＤＭＴ−ＭＭ（４９．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ），および１５％ＮａＯＨ（５５μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温でメチルアミン塩酸塩（１３．９ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から３：２）で精製して，白色アモルファス（６４．３ｍｇ）を得た。
【００５３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５７．７ｍｇ，４１．１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｇ（１１．６ｍｇ，２９％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），２．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【００５４】
実施例１９ メチル２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボキシレート（６ｂ）の合成
【化４２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の７ｂ（３０．０ｍｇ，６８．１μｍｏｌ），８（３０．３ｇ，５６．８μｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３０ｍｇ，２．８４μｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３．６１ｍｇ，８５．２μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（９．０３ｍｇ，８５．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し，８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注加し，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から８５：１５）により精製して，６ｂ（１２．４ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６−７．１８（ｍ，３０Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
実施例２０ ２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボン酸（１４ｂ）の合成
【化４３】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の６ｂ（３２７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に，ＮａＯＨ（１００ｍｇ），ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８５ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から７：３）により精製して，１４ｂ（２８６ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
１４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．７８−７．５０（ｍ，３３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７１（ｓ，２Ｈ）
【００５６】
実施例２１ ２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシ−Ｎ−フェニルビフェニル−２−カルボキサミド（１７ａ）の合成
【化４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ｂ（１００ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（２７．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でアニリン（１６．６μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から１：１）により精製して，白色アモルファス（７５．１ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５７．９ｍｇ，４１．３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して，１７ａ（１９．９ｍｇ，４５％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００５７】
実施例２２ Ｎ−ベンジル−２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１７ｂ）の合成
【化４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ｂ（１００ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（２７．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でＢｎＮＨ２（１６．０μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から１：１）により精製して，白色アモルファス（６１．８ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，４６．９ｍｇ，３３．４μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１７ｂ（１４．１ｍｇ，３１％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【００５８】
実施例２３ （２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１７ｃ）の合成
【化４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の１４ｂ（１２４ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３４．３ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（４．０３ｍｇ，２９．８μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でピロリジン（３２．６μＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝２：３から１：１）により精製して，白色アモルファス（１０５ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，８３．３ｍｇ，５９．３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して，１７ｃ（２３．７ｍｇ，４６％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，４Ｈ）
【００５９】
実施例２４ ２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１７ｄ）の合成
【化４７】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ，１：１）中の１４ｂ（１５０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ−ＭＭ（９９．６ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温で２５％ＮＨ３（５０．０μＬ，０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７）により精製して，白色アモルファス（１１４ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，９６．２ｍｇ，６８．５μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１から８５：１５）により精製して，１７ｄ（２３．８ｍｇ，４５％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００６０】
実施例２５ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｈ）の合成
【化４８】
実施例２４と同様にして，１４ａから１６ｈを得た。
１６ｈ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．３０-８．３０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００６１】
実施例２６ メチル２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（１８）の合成
【化４９】
実施例１１と同様にして，６ｂを脱保護することにより１８を得た。
１８：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
実施例２７ エチル−３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（１９ａ）の合成
【化５０】
１４ａ（１５０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ），ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５１．３ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ），およびＤＭＡＰ（２．５ｍｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）の混合物に，ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８５：１５）により精製して，白色アモルファスを得た。
白色アモルファスをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，４ｍＬ）の混合物に溶解し，１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９０．２ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）で室温で１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９２：８から９：１）により精製して，１９ａ（４１．９ｍｇ，６７％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１９ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５０-８．１０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），３．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６８ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１６８．６，１４５．２，１４５．０，１４４．５，１４３．９，１３６．７，１２９．４，１２３．９，１２２．９，１２２．５，１１８．２，１１５．６，１０９．６，６０．５，１４．０
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３０７，Ｃ１５Ｈ１５Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例２８ プロピル−３，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（２０ａ）の合成
【化５１】
実施例２７と同様にして，１４ａから２０ａを得た。
２０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４０-８．１０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ），１．３４（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ），０．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６８ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１６８．７，１４５．２，１４５．０，１４４．５，１４３．９，１３６．７，１２９．４，１２４．０，１２２．９，１２２．５，１１８．２，１１５．６，１０９．７，６６．３，２２．４，１０．７
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３２０，Ｃ１６Ｈ１６Ｏ７（Ｍ）
【００６４】
実施例２９ ＨＢＣＡ誘導体の抗インフルエンザウイルス活性試験
無血清培地（hybridoma-SFM complete DPM, Invitrogen Corp. NY, USA）に溶解した各化合物（1mg/ml）を連続２倍希釈した。各希釈液75μｌにインフルエンザウイルス(A/Memphis/1/71(H1N1)）懸濁液（100 FFU）75μｌを混合し，４℃で１時間反応した。
【００６５】
９６ウエルマイクロタイタープレート（Corning Costar Corporation, Cambridge, MA）に単層培養したＭＤＣＫ（Madine-Darby canine kidney）細胞に，試験化合物とインフルエンザウイルスの混合液100μｌを室温で加え，34℃で１時間反応後，上清を取り除き，PBSで３回洗浄した。次いで，100μｌのSFMを加え，34℃で16時間培養した。培養細胞をPBSで３回洗浄後，MeOHを加えて室温下で５分間固定した。PBSで３回洗浄後，ウイルス感染細胞を抗NPモノクローナル抗体と，西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたヤギ抗マウス免疫グロブリンG+M（IgG+M）抗体を用いる酵素抗体法により検出した。ウイルス感染細胞は，１ウエル中で青色に染色された細胞数を三重測定した平均値として算出した。ウイルス感染の50％阻害濃度は，サンプル濃度に対して，阻害パーセントをプロットしたグラフから求めた。
【００６６】
結果を下記の表に示す。本発明の化合物はいずれも，エピガロカテキン(EGC)と比較して非常に高いIC50(mM)の値を示した。
【００６７】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の化合物は，抗インフルエンザウイルス剤として有用である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は，新規ヒドロキシビアリルカルボン酸（ＨＢＣＡ）誘導体，その製造方法，ならびにかかるヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体を有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザはインフルエンザウイルスにより引き起こされる急性の伝染性の病気であり，症状としては，気道の炎症，発熱，悪寒，筋肉痛，衰弱および倦怠感等を特徴とする。インフルエンザは，健常な成人であれば７〜１０日間程度で治癒するが，乳幼児や高齢者，あるいは慢性疾患を有する患者では，肺炎やインフルエンザ脳症を併発して死亡につながる場合もありうる。
【０００３】
インフルエンザの感染予防のために毎年ワクチン接種が行われているが，インフルエンザウイルスは抗原性が変化しやすく，ワクチン接種のみでは流行を防止することが難しい。現在抗インフルエンザ薬として使用されている治療剤には，アマンタジン，リン酸オセルタミビル，およびザナミビルがある。しかし，小児における安全性や副作用の危険，および耐性ウイルスの出現の可能性があることから，インフルエンザウイルスに対して有効でありかつ安全性の高い別の薬剤の開発が求められている。
【０００４】
特開平３−１０１６２３には，茶ポリフェノールを有効成分とするインフルエンザウイルス感染予防剤が開示されている。また，本発明者らは先に，ジデオキシエピガロカテキンガレート：
【化１】
が天然のエピガロカテキンガレートと同等の抗インフルエンザウイルス活性を有することを見いだした（特開２００８−１５６３２４，Furuta T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(11):3095-8）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平３−１０１６２３
【特許文献２】特開２００８−１５６３２４
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Furuta T. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17(11):3095-8
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は，抗インフルエンザウイルス活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは，茶の成分であるカテキン類やテアフラビン類について，その構造と抗インフルエンザウイルス活性との相関を研究するために各種の誘導体を化学合成してその活性を測定したところ，驚くべきことに，ある種のヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体（ＨＢＣＡ誘導体）が高い抗インフルエンザウイルス活性を有することを見いだした。
【０００９】
すなわち，本発明は，一般式（I）：
一般式（I）：
【化２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４であり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを提供する。
【００１０】
好ましくは，式（I）中，Ｒ２は，下記の基：
【化３】
からなる群より選択される。
【００１１】
別の観点においては，本発明は，上述の一般式(I)で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤を提供する。
【００１２】
さらに別の観点においては，本発明は，上述の一般式(I)で表される化合物の製造方法を提供する。式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＣＨ３である一般式（Ia）：
【化４】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
の化合物を製造する方法は，次の各工程を含む：
カテコールまたはピロガロールのフェノール性水酸基を保護し，ブロム化した後に，トリアルキルボロンと反応させて，式(III)：
【化５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
の有機ボロン酸を生成し；
没食子酸メチルのフェノール性水酸基を保護した後にブロム化することにより，式(IV)：
【化６】
のブロム体を生成し，
式(III)の有機ボロン酸と式(IV)のブロム体から鈴木−宮浦カップリングにより式(V)：
【化７】
のビフェニル化合物を生成し，そして
式(V)の化合物を脱保護することにより式（Ia）の化合物を得る。
【００１３】
式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＨである一般式（II）：
【化８】
の化合物を製造する方法は，以下の各工程を含む：
上述の式（V）：
【化９】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物のメチルエステル部を加水分解し，次に脱保護する。
【００１４】
式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＮＲ３Ｒ４である一般式（Ib）：
【化１０】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法は，以下の各工程を含む：
式（II）：
【化１１】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
で表される化合物のフェノール性水酸基を保護して，式（VI）：
【化１２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物を形成し；
式（VII）の化合物を式（VIII）：
ＮＨＲ３Ｒ４
のアミンと縮合させて式（IX）：
【化１３】
［式中，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである］
で表される化合物を形成し；
式（IX）の化合物を脱保護して，式（Ib)：
【化１４】
［式中，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は上で定義したとおりである］
の化合物を形成する。
【００１５】
上記の各式において，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基であり，水酸基の保護基として一般に使用されるいずれの基を用いてもよい。例えば，メタンスルホニル基，トリフルオロメタンスルホニル基，ベンゼンスルホニル基，トルエンスルホニル基，ニトロベンゼンスルホニル基，アセチル基，トリクロロアセチル基，トリフルオロアセチル基，ベンゾイル基，ピバロイル基，直鎖または分枝鎖のＣ１−４アルキル基，ベンジル基，トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，t-ブチルジメチルシリル基，t-ブチルジフェニルシリル基などが挙げられる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明により抗インフルエンザウイルス活性を示す新規ヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体（ＨＢＣＡ誘導体）を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は，一般式（I）：
【化１５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４であり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表されるヒドロキシビアリルカルボン酸誘導体（ＨＢＣＡ誘導体）またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを提供する。本発明においては，式（I）のＨＢＣＡ誘導体は，高い抗インフルエンザウイルス剤を有することが見いだされた。
【００１８】
上記一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＣＨ３である式（Ia）：
【化１６】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
の化合物は，本発明の一般式(I)の別の化合物の合成中間体としても有用である。式（Ia）の化合物は，カテコールまたはピロガロールと，没食子酸エステルから，以下のようにして合成することができる。
【００１９】
まず，カテコール (9a) またはピロガロール (9b) のフェノール性水酸基を保護して10a,b とした後，NBS を用いてブロム化し，ブロム体11a,b とする。次に，n-BuLi もしくはi-PrMgBr・LiClと反応させた後，(i-PrO)3B を反応させる。塩酸で加水分解することにより，カテコール及びピロガロールに対応するボロン酸 7a,b を得ることができる（スキーム１）。なお，以下の各スキームにおいては，水酸基の保護基の例としてベンジル基（Ｂｎ）を用いて説明するが，保護基としては上述の式（III）においてＲ５として表されるいずれの基を用いてもよい。
【化１７】
【００２０】
ビアリール体のもう１つのフラグメントであるブロム体 8 は，没食子酸メチル (12) のフェノール性水酸基をベンジル保護して 13とした後，NBS を用いてブロム化することにより得られる（スキーム２）。
【化１８】
【００２１】
このように合成したボロン酸 7a-b とブロム体 8 に対し，スキーム３に示すようにして，Pd(PPh3)4，炭酸ナトリウム，塩化リチウムを用いた鈴木−宮浦カップリングを行うことにより，ビアリール体 6a-b を得る。
【化１９】
続いて，脱保護することにより，式（Ia）の化合物が得られる。
【化２０】
【００２２】
上記一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＣ２Ｈ５またはＯＣ３Ｈ７である化合物は，上記6a-bの化合物を，カルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下で，エタノールまたはプロパノールと反応させ，続いて触媒的水素化を行うことで脱保護することにより合成することができる。
【００２３】
上記一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＯＨである式（II）：
【化２１】
の化合物は，スキーム４に示すようにして合成することができる。上記6a-b の化合物のメチルエステル部を加水分解してカルボン酸 14a-b とする。次に，カルボン酸 14a-b に対し，触媒的水素化を行うことで脱保護し，カルボン酸ユニットを有するビフェニル誘導体 15a-b を合成することができる。
【化２２】
【００２４】
本発明の一般式(I)の化合物のうち，Ｒ２がＮＲ３Ｒ４である化合物は，14a-bのカルボン酸から出発して，スキーム５にしたがって合成することができる。まず，14a-bの化合物を適当なカップリング剤の存在下でアミンと縮合させる。次に脱保護して本発明のアミノ誘導体を得ることができる。
【化２３】
【００２５】
アミンとしては，水性アンモニアや，１級または２級の任意のアミンを用いることができる。アミンの例としては，限定されないが，メチルアミン，エチルアミン，プロピルアミン，ブチルアミン等のアルキルアミン，ジメチルアミン，メチルエチルアミン等のジアルキルアミン，アニリン，ベンジルアミン等のアリールアミンが挙げられ，これらのアルキル基またはアリール基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基，またはＣ１−３のアセチル基で置換されていてもよい。あるいは，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環などの環状２級アミンであってもよい。アミンの好ましい例は，メチルアミン，ジメチルアミン，ブチルアミン，ピロリジン，アニリン，ベンジルアミン，モルホリン，ジメチルアミンである。
【００２６】
カルボン酸とアミンとの縮合は，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下で，カルボジイミドを用いてアミンとカルボン酸を反応させることにより行うことができる。カルボジイミドとしては，例えば，ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩，ジイソプロピルカルボジイミド，ジシクロヘキシルカルボジイミド等を用いることができる。あるいは，カルボキシアミド生成用縮合剤であるＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）を用いてカップリングさせてもよい。
【００２７】
本発明の式(I)の化合物は，インフルエンザウイルスの増殖を抑制する活性を有する。本発明の化合物の抗インフルエンザウイルス活性は，定法にしたがって測定することができる。一例としては，試験化合物の希釈列溶液とインフルエンザウイルス懸濁液とを混合し，一定時間インキュベーションした後，ＭＤＣＫ細胞などの被検細胞を培養したプレートに加える。一定時間インキュベーションした後，細胞を洗浄し，ウイルスに感染した細胞の数または割合を，プラークアッセイ法，免疫染色法，酵素活性測定法などにより測定する。
【００２８】
本発明において，抗インフルエンザウイルス剤とは，本発明にしたがうＨＢＣＡ誘導体またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを，薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤とともに含む医薬組成物を表す。本発明の抗インフルエンザウイルス剤は，インフルエンザウイルスの感染に関連する疾患を予防および／または治療することができ，例えば，インフルエンザウイルスの感染に伴う疾患の症状を軽減または排除すること，感染患者中のインフルエンザウイルスの増殖を阻害すること，ウイルスの活性を低下させること，および／またはウイルスを消滅もしくは減少させることができる。
【００２９】
薬学的に許容しうる塩としては，薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず，例えば，ナトリウム，カリウム，カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属，アンモニアや各種有機塩基との反応により得られる塩類，あるいは，無機または有機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，サリチル酸，リンゴ酸，クエン酸，マレイン酸，コハク酸，酒石酸との反応により得られる塩を表す。溶媒和物とは，例えば，水和物，アルコール和物などを表す。
【００３０】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤は，当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば，薬学的に許容しうる担体もしくは賦形剤，具体的には，滅菌水や生理食塩水，植物油，乳化剤，懸濁剤，界面活性剤，安定剤，香味剤，ベヒクル，防腐剤，結合剤などと適宜組み合わせて，一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
【００３１】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤の適当な投与経路には，限定されないが，経口，直腸内，経粘膜，または腸内投与，または筋肉内，皮下，骨髄内，鞘内，直接心室内，静脈内，硝子体内，腹腔内，鼻腔内，または眼内注射が含まれる。投与経路および投与方法は，患者の年齢，症状により適宜選択することができる。経口または経鼻投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような慣用の経口投与形に製剤することができる。吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。非経口投与用には，本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容しうるベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
【００３２】
本発明の抗インフルエンザウイルス剤の投与量としては，例えば，一回につき体重1kgあたり0.0001mgから1000mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは，例えば，患者あたり0.001〜100000mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが，これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量，投与方法は，患者の体重や年齢，症状などにより変動するが，当業者であれば適宜選択することが可能である。
【００３３】
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが，本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【実施例】
【００３４】
実施例１ ジ−Ｏ−ベンジルカテコール（１０ａ）の合成
【化２４】
ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の９ａ（３０．０ｇ，２７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｇ，１．０９ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，室温でＢｎＢｒ（７２．０ｍＬ，５９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し，セライトパッドで濾過した。濾液をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔから再結晶して精製し，１０ａ（５６．９ｇ，７２％）を白色針状物として得た。
１０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．４６（ｍ，１０Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，４Ｈ）
【００３５】
実施例２ ４−ブロモ−１，２−ジ−Ｏ−ベンジルカテコール（１１ａ）の合成
【化２５】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０ａ（３０．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中のＮＢＳ（１９．３ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し，混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して精製し，１１ａ（２７．１ｇ，７１％）を白色固体として得た。
１１ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．６Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．１２（ｂｒｓ，４Ｈ）
【００３６】
実施例３ ３，４−ジ−Ｏ−ベンジルベンゼンホウ酸（７ａ）の合成
【化２６】
ＴＨＦ（２３７ｍＬ）中の１１ａ（１９．０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ｎ−ＢｕＬｉ（２９．７ｍＬ，７７．２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．６Ｍ溶液）を−７８℃で滴加し，混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル（４１．６ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に加え，混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌに加え，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製し，ＣＨＣｌ３／ヘキサンから再結晶して，７ａ（５．８１ｇ，３４％）を白色固体として得た。
７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，１０Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２７（ｂｒｓ，４Ｈ）
【００３７】
実施例４ （ベンゼン−１，２，３−トリイルトリス（オキシ））トリス（メチレン）トリベンゼン（１０ｂ）の合成
【化２７】
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の９ｂ（２０．０ｇ，１５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３２ｇ，９５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，室温でＢｎＢｒ（７５．３ｍＬ，６３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌し，セライトパッドを通して濾過した。濾液をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔから再結晶して精製し，１０ｂ（５２．９ｇ，８４％）を白色針状物として得た。
１０ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５−７．４５（ｍ，１５Ｈ），６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．１１（ｓ，４Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ）
【００３８】
実施例５ （４−ブロモベンゼン−１，２，３−トリイル）トリス（オキシ）トリス（メチレン）トリベンゼン（１１ｂ）の合成
【化２８】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１０ｂ（４０．０ｇ，１０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中のＮＢＳ（１８．９ｇ，１０６ｍｍｏｌ）を室温で滴加し，混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して精製し，１１ｂ（４４．６ｇ，９３％）を白色固体として得た。
１１ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０−７．５２（ｍ，１５Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）
【００３９】
実施例６ ２，３，４−トリス（ベンゾイルオキシ）フェニルボロン酸（７ｂ）の合成
【化２９】
ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の１１ｂ（１．００ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ｉ−ＰｒＭｇＢｒ・ＬｉＣｌ（１１．３ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液）を０℃で滴加し，混合物を室温で３時間撹拌した。次に，０℃でホウ酸トリイソプロピル（１．７ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え，混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌに加え，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から７：３）により精製し，ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して，７ｂ（６６１ｍｇ，６６％）を白色固体として得た。
７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．４６（ｍ，１５Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５４（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．０７（ｓ，２Ｈ）
【００４０】
実施例７ ３，４，５−トリス−ベンゾイルオキシ−安息香酸メチルエステル（１３）の合成
【化３０】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の１２（２０．０ｇ，１０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９０．１ｇ，６５２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に，ＢｎＢｒ（５１．７ｍＬ，４３４ｍｍｏｌ）を加え，混合物を１００℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し，濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨで洗浄して，１３（４４．４ｇ，９０％）を白色固体として得た。
１３：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．４７（ｍ，１５Ｈ），７．２５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，４Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
【００４１】
実施例８ メチル３，４，５−トリス（ベンゾイルオキシ）−２−ブロモベンゾエート（８）の合成
【化３１】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の１３（１１．６ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に，ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮＢＳ（４．７７ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し，混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して精製し，８（１１．３ｇ，８３％）を白色固体として得た。
７：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．５２（ｍ，１６Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
【００４２】
実施例９ メチル３’，４，４’，５，６−ペンタキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボキシレート（６ａ）の合成
【化３２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の７ａ（２．２６ｇ，６．７５ｍｍｏｌ），８（３．００ｇ，５．６２ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２５ｍｇ，０．２８１ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３５８ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に，Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（８９４ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を脱気し，８０℃で１９時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から８５：１５）により精製して，６ａ（１．０６ｇ，５８％）を白色固体として得た。
６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８−７．４８（ｍ，２５Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
【００４３】
実施例１０ ３’，４，４’，５，６−ペンタキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボン酸（１４ａ）の合成
【化３３】
ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の６ａ（２．４２ｇ，３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に，ＮａＯＨ（４３２ｍｇ），ＭｅＯＨ（２９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）を加えた。混合物を９時間還流した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝７：３から３：７）により精製し，ＡｃＯＥｔ／ヘキサンから再結晶して，１４ａ（１．８３ｇ，７７％）を白色固体として得た。
１４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８４−７．６０（ｍ，２９Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）
【００４４】
実施例１１ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボン酸（１５ａ）の合成
【化３４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，９６．３ｍｇ，６９．０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して，１５（３１．３ｍｇ，８２％）を白色アモルファスとして得た。
１５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ）
【００４５】
実施例１２ （３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１６ａ）の合成
【化３５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でピロリジン（１５．０μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝９７：３）により精製して，白色アモルファス（７３．１ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，６４．６ｍｇ，４６．０μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ａ（２１．０ｍｇ，４６％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．３６（ｓ，１Ｈ），３．１５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，４Ｈ）
【００４６】
実施例１３ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−フェニルビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｂ）の合成
【化３６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でアニリン（１６．６ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝４：１）により精製して，白色アモルファス（８１．７ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，７０．１ｍｇ，４９．９μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｂ（２４．９ｍｇ，５１％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．３４（ｍ，５Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ）
【００４７】
実施例１４ モルホリノ（３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−イル）メタノンの合成（１６ｃ）
【化３７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でモルホリン（１５μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：９９）により精製して，白色アモルファス（６９．０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，６０．８ｍｇ，４３．３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｃ（２２．２ｍｇ，４７％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．５７（ｍ，３Ｈ），３．１７−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）
【００４８】
実施例１５ Ｎ−ブチル−３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｄ）の合成
【化３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でｎ−ブチルアミン（１８μＬ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７）により精製して，白色アモルファス（６２．０ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５５．５ｍｇ，３９．５μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して，１６ｄ（１７．７ｍｇ，３９％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１７（ｍ，４Ｈ），０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
【００４９】
実施例１６ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｅ）の合成
【化３９】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ，１：１）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＤＭＴ−ＭＭ（４９．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ），および１５％ＮａＯＨ（５５．０μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温でジメチルアミン塩酸塩（１４．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から３：２）により精製して，白色アモルファス（５５．５ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，４９．３ｍｇ，３５．１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｅ（１４．０ｍｇ，３３％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｅ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），６．３５（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【００５０】
実施例１７ メチル２−（４，４’，５，５’，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−イルカルボキサミド）アセテート（１６ｆ）の合成
【化４０】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ，１：１）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＤＭＴ−ＭＭ（４９．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ），および１５％ＮａＯＨ（５５μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温でグリシンメチルエステル塩酸塩（２５．８ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から３：２）により精製して，白色アモルファス（６８．０ｍｇ）を得た。
【００５１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５８．０ｍｇ，４１．７μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｆ（１０．０ｍｇ，２１％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｆ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．９９（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）
【００５２】
実施例１８ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシ−Ｎ−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｇ）の合成
【化４１】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ，ｌ：１）中の１４ａ（１００ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ），ＤＭＴ−ＭＭ（４９．５ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ），および１５％ＮａＯＨ（５５μＬ，０．２０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温でメチルアミン塩酸塩（１３．９ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から３：２）で精製して，白色アモルファス（６４．３ｍｇ）を得た。
【００５３】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５７．７ｍｇ，４１．１μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１６ｇ（１１．６ｍｇ，２９％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１６ｇ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，７．９Ｈｚ），２．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
【００５４】
実施例１９ メチル２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボキシレート（６ｂ）の合成
【化４２】
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の７ｂ（３０．０ｍｇ，６８．１μｍｏｌ），８（３０．３ｇ，５６．８μｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．３０ｍｇ，２．８４μｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（３．６１ｍｇ，８５．２μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（９．０３ｍｇ，８５．２μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し，８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注加し，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から８５：１５）により精製して，６ｂ（１２．４ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。
６ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６−７．１８（ｍ，３０Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ）
【００５５】
実施例２０ ２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサキス（ベンゾイルオキシ）ビフェニル−２−カルボン酸（１４ｂ）の合成
【化４３】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の６ｂ（３２７ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に，ＮａＯＨ（１００ｍｇ），ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８５ｍＬ）を加えた。混合物を６時間還流した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝９：１から７：３）により精製して，１４ｂ（２８６ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
１４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．７８−７．５０（ｍ，３３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７１（ｓ，２Ｈ）
【００５６】
実施例２１ ２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシ−Ｎ−フェニルビフェニル−２−カルボキサミド（１７ａ）の合成
【化４４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ｂ（１００ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（２７．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でアニリン（１６．６μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から１：１）により精製して，白色アモルファス（７５．１ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，５７．９ｍｇ，４１．３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して，１７ａ（１９．９ｍｇ，４５％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００５７】
実施例２２ Ｎ−ベンジル−２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１７ｂ）の合成
【化４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の１４ｂ（１００ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（２７．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（３．７０ｍｇ，２７．４μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でＢｎＮＨ２（１６．０μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７から１：１）により精製して，白色アモルファス（６１．８ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，４６．９ｍｇ，３３．４μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝８５：１５）により精製して，１７ｂ（１４．１ｍｇ，３１％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．００−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）
【００５８】
実施例２３ （２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（１７ｃ）の合成
【化４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中の１４ｂ（１２４ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ），ＥＤＣＩ塩酸塩（３４．３ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ），およびＨＯＢｔ（４．０３ｍｇ，２９．８μｍｏｌ）の懸濁液に，室温でピロリジン（３２．６μＬ，０．３８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでクエンチし，飽和ＮａＨＣＯ３で中和し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝２：３から１：１）により精製して，白色アモルファス（１０５ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，８３．３ｍｇ，５９．３μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１）により精製して，１７ｃ（２３．７ｍｇ，４６％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ｃ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．４１（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１２−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６１（ｍ，４Ｈ）
【００５９】
実施例２４ ２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１７ｄ）の合成
【化４７】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ，１：１）中の１４ｂ（１５０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＴ−ＭＭ（９９．６ｍｇ，０．３５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に，室温で２５％ＮＨ３（５０．０μＬ，０．７１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し，飽和ＮＨ４Ｃｌを加え，ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，無水ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝３：７）により精製して，白色アモルファス（１１４ｍｇ）を得た。
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ，１：１）の混合物中の白色アモルファスの反応混合物に，Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％，乾燥，９６．２ｍｇ，６８．５μｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下で室温で２．５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９：１から８５：１５）により精製して，１７ｄ（２３．８ｍｇ，４５％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１７ｄ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
【００６０】
実施例２５ ３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキサミド（１６ｈ）の合成
【化４８】
実施例２４と同様にして，１４ａから１６ｈを得た。
１６ｈ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．３０-８．３０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ），６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），６．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００６１】
実施例２６ メチル２’，３’，４，４’，５，６−ヘキサヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（１８）の合成
【化４９】
実施例１１と同様にして，６ｂを脱保護することにより１８を得た。
１８：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３６（ｓ，３Ｈ）
【００６２】
実施例２７ エチル−３’，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（１９ａ）の合成
【化５０】
１４ａ（１５０ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ），ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５１．３ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ），およびＤＭＡＰ（２．５ｍｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ）の混合物に，ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１，１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加えて反応をクエンチし，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝８５：１５）により精製して，白色アモルファスを得た。
白色アモルファスをＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１，４ｍＬ）の混合物に溶解し，１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９０．２ｍｇ，０．６４２ｍｍｏｌ）で室温で１時間水素化した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し，減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝９２：８から９：１）により精製して，１９ａ（４１．９ｍｇ，６７％，２工程）を白色アモルファスとして得た。
１９ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．５０-８．１０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），３．９０（ｑ，２Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ），０．９２（ｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６８ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１６８．６，１４５．２，１４５．０，１４４．５，１４３．９，１３６．７，１２９．４，１２３．９，１２２．９，１２２．５，１１８．２，１１５．６，１０９．６，６０．５，１４．０
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３０７，Ｃ１５Ｈ１５Ｏ７（Ｍ＋Ｈ）＋
【００６３】
実施例２８ プロピル−３，４，４’，５，６−ペンタヒドロキシビフェニル−２−カルボキシレート（２０ａ）の合成
【化５１】
実施例２７と同様にして，１４ａから２０ａを得た。
２０ａ：１Ｈ ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ７．４０-８．１０（ｂｒｓ，５Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ），１．３４（ｓｅｘｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ），０．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ）
１３Ｃ ＮＭＲ（６８ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１６８．７，１４５．２，１４５．０，１４４．５，１４３．９，１３６．７，１２９．４，１２４．０，１２２．９，１２２．５，１１８．２，１１５．６，１０９．７，６６．３，２２．４，１０．７
ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ３２０，Ｃ１６Ｈ１６Ｏ７（Ｍ）
【００６４】
実施例２９ ＨＢＣＡ誘導体の抗インフルエンザウイルス活性試験
無血清培地（hybridoma-SFM complete DPM, Invitrogen Corp. NY, USA）に溶解した各化合物（1mg/ml）を連続２倍希釈した。各希釈液75μｌにインフルエンザウイルス(A/Memphis/1/71(H1N1)）懸濁液（100 FFU）75μｌを混合し，４℃で１時間反応した。
【００６５】
９６ウエルマイクロタイタープレート（Corning Costar Corporation, Cambridge, MA）に単層培養したＭＤＣＫ（Madine-Darby canine kidney）細胞に，試験化合物とインフルエンザウイルスの混合液100μｌを室温で加え，34℃で１時間反応後，上清を取り除き，PBSで３回洗浄した。次いで，100μｌのSFMを加え，34℃で16時間培養した。培養細胞をPBSで３回洗浄後，MeOHを加えて室温下で５分間固定した。PBSで３回洗浄後，ウイルス感染細胞を抗NPモノクローナル抗体と，西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートしたヤギ抗マウス免疫グロブリンG+M（IgG+M）抗体を用いる酵素抗体法により検出した。ウイルス感染細胞は，１ウエル中で青色に染色された細胞数を三重測定した平均値として算出した。ウイルス感染の50％阻害濃度は，サンプル濃度に対して，阻害パーセントをプロットしたグラフから求めた。
【００６６】
結果を下記の表に示す。本発明の化合物はいずれも，エピガロカテキン(EGC)と比較して非常に高いIC50(mM)の値を示した。
【００６７】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００６８】
本発明の化合物は，抗インフルエンザウイルス剤として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化５２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４であり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
式（I）中，Ｒ２が，下記の基：
【化５３】
からなる群より選択される，請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項４】
式（Ia）：
【化５４】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
の化合物を製造する方法であって，
カテコールまたはピロガロールのフェノール性水酸基を保護し，ブロム化した後に，トリアルキルボロンと反応させて，式(III)：
【化５５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
の有機ボロン酸を生成し；
没食子酸メチルのフェノール性水酸基を保護した後にブロム化することにより，式(IV)：
【化５６】
［式中，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
のブロム体を生成し，
式(III)の有機ボロン酸と式(IV)のブロム体から鈴木−宮浦カップリングにより式(V)：
【化５７】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
のビフェニル化合物を生成し，そして
式(V)の化合物を脱保護することにより式（Ia）の化合物を得る，
の各工程を含む方法。
【請求項５】
式（II）：
【化５８】
の化合物を製造する方法であって，請求項４において定義される式（V）：
【化５９】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物のメチルエステル部を加水分解し，次に脱保護する，
の各工程を含む方法。
【請求項６】
一般式（Ib）：
【化６０】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法であって，式（II）：
【化６１】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
で表される化合物のフェノール性水酸基を保護して，式（VI）：
【化６２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物を形成し；
式（VII）の化合物を式（VIII）：
ＮＨＲ３Ｒ４
のアミンと縮合させて式（IX）：
【化６３】
［式中，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである］
で表される化合物を形成し；
式（IX）の化合物を脱保護して，式（Ib)：
【化６４】
［式中，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は上で定義したとおりである］
の化合物を形成する，
の各工程を含む方法。
【請求項１】
一般式（I）：
【化５２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ２は，ＯＨ，Ｃ１−３のアルコキシ基またはＮＲ３Ｒ４であり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
式（I）中，Ｒ２が，下記の基：
【化５３】
からなる群より選択される，請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３】
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩，溶媒和物もしくはエステルを有効成分とする抗インフルエンザウイルス剤。
【請求項４】
式（Ia）：
【化５４】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
の化合物を製造する方法であって，
カテコールまたはピロガロールのフェノール性水酸基を保護し，ブロム化した後に，トリアルキルボロンと反応させて，式(III)：
【化５５】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
の有機ボロン酸を生成し；
没食子酸メチルのフェノール性水酸基を保護した後にブロム化することにより，式(IV)：
【化５６】
［式中，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
のブロム体を生成し，
式(III)の有機ボロン酸と式(IV)のブロム体から鈴木−宮浦カップリングにより式(V)：
【化５７】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
のビフェニル化合物を生成し，そして
式(V)の化合物を脱保護することにより式（Ia）の化合物を得る，
の各工程を含む方法。
【請求項５】
式（II）：
【化５８】
の化合物を製造する方法であって，請求項４において定義される式（V）：
【化５９】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物のメチルエステル部を加水分解し，次に脱保護する，
の各工程を含む方法。
【請求項６】
一般式（Ib）：
【化６０】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨであり，Ｒ３は，ＨまたはＣ１−３のアルキル基であり，Ｒ４は，Ｈ，Ｃ１−６のアルキル基，フェニル基またはベンジル基であり，これらの基は，ハロゲン，Ｃ１−３のアルコキシ基およびＣ１−３のアセチル基からなる群より選択される１〜３個の基で置換されていてもよく，または，Ｒ３およびＲ４は，これらが結合しているＮと一緒になって，ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環を形成し，前記ピロリジン環，ピペリジン環またはモルホリン環は，ハロゲンおよびＣ１−３アルキルから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい］
で表される化合物を製造する方法であって，式（II）：
【化６１】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＨである］
で表される化合物のフェノール性水酸基を保護して，式（VI）：
【化６２】
［式中，Ｒ１は，ＨまたはＯＲ５であり，Ｒ５はフェノール性水酸基の保護基である］
で表される化合物を形成し；
式（VII）の化合物を式（VIII）：
ＮＨＲ３Ｒ４
のアミンと縮合させて式（IX）：
【化６３】
［式中，Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上で定義したとおりである］
で表される化合物を形成し；
式（IX）の化合物を脱保護して，式（Ib)：
【化６４】
［式中，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は上で定義したとおりである］
の化合物を形成する，
の各工程を含む方法。
【公開番号】特開２０１０−２４８１１１（Ｐ２０１０−２４８１１１Ａ）
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９８３４０（Ｐ２００９−９８３４０）
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【出願人】（５０７２１９６８６）静岡県公立大学法人 (63)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月４日（２０１０．１１．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【出願人】（５０７２１９６８６）静岡県公立大学法人 (63)
【Ｆターム（参考）】
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