ピコリン酸アミド化合物
【課題】ＧＫ活性化作用を有し医薬品として有用な化合物を提供する。
【解決手段】
下記式（１）
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基等を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１４アリールアルキル基等を示し、Ａｒは、Ｃ＝Ｎ結合を有し、かつ式（１）中でＡｒと隣接するアミド基の窒素原子と該ＡｒのＣ＝Ｎ結合を形成する炭素原子とが結合するＣ１−９ヘテロアリール基で表されるピコリン酸アミド化合物。
【解決手段】
下記式（１）
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基等を示し、Ｒ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、フェニル基、Ｃ７−１４アリールアルキル基等を示し、Ａｒは、Ｃ＝Ｎ結合を有し、かつ式（１）中でＡｒと隣接するアミド基の窒素原子と該ＡｒのＣ＝Ｎ結合を形成する炭素原子とが結合するＣ１−９ヘテロアリール基で表されるピコリン酸アミド化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ (ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ) 活性化作用を有する新規ピコリン酸アミド化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：以下ＧＫと記載する）はヘキソキナーゼファミリーに属し、膵ベータ細胞や肝細胞などで、細胞内に取り込まれたグルコースのリン酸化を触媒する。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的には同一である。ＧＫは、グルコースに対する親和性Ｓ０．５が１０ｍＭ前後と高く、かつ、生成物であるグルコース６リン酸の抑制は受けないため、その反応速度は血糖値の生理的な変動域に敏感に反応する。膵ベータ細胞ではグルコース依存的なインスリン分泌を調節し、一方、肝臓では、解糖系あるいはグリコーゲン合成を調節し、血糖値を維持・調節している。このため、ＧＫは、血糖値恒常性維持のためのグルコースセンサーとして機能していると考えられている（非特許文献１参照）。
ＧＫが生体内グルコースセンサーとして機能するという仮説は、遺伝子操作マウスやヒトの遺伝子変異の発見によって支持されている。ＧＫホモ欠損マウスは、生後まもなく高血糖を呈して死亡し、またヘテロ欠損マウスでは、高血糖、耐糖能不全が観察されている（非特許文献２参照）。一方、ＧＫ過剰発現マウスでは、血糖低下が確認されている（非特許文献３参照）。さらに、ＧＫ遺伝子変異が認められるヒトＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ）では若年から糖尿病を発症する（非特許文献４参照）。この遺伝子変異では、ＧＫの活性低下が確認されている。一方、ＧＫ活性を亢進させる遺伝子変異を有する家系も報告されている（非特許文献５参照）。この遺伝子変異では、ＧＫのグルコースに対する親和性が亢進し、血中インスリン濃度上昇を伴う絶食時低血糖症状が認められる。
このように、ＧＫは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能することが示されている。
【０００３】
ＧＫ活性を増大させる物質（以下ＧＫ活性化物質と記載する）は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース誘導性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することが可能と考えられる。高血糖是正により、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療および予防、さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドロームなどの糖尿病関連疾患の治療および予防につながることも期待できる。よってＧＫ機能を亢進させる化合物は、有効な糖尿病治療薬となることが期待される。
【０００４】
一方、ＧＫは、膵臓や肝臓だけでなく、摂食中枢にも発現し、かつグルコースによる摂食抑制作用において重要な機能を有していることが報告されている（非特許文献６参照）。従って、ＧＫ活性化物質は、摂食中枢に作用し、摂食抑制作用を有することも考えられ、糖尿病治療だけではなく、肥満治療薬としても期待できる。
従来、ＧＫ活性化物質として、ある種のプロピオンアミド化合物、ピコリン酸アミド化合物、ベンズアミド化合物、ベンズイミダゾール化合物が報告されているが、本発明の化合物の開示はない（特許文献１，２，３及び４参照）。また、構造的に類似したピコリン酸アミド化合物が報告されているが、本発明化合物の開示は無く、それぞれ用途をリューマチ治療薬、中枢性疾患治療薬としている点で本発明化合物の用途とは異なる（特許文献５及び６参照）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ Ｆ．Ｍ．ａｎｄ Ｍａｇｎｕｓｏｎ Ｍ．Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１６，２００４
【非特許文献２】Ｇｒｕｐｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，８３，１，６９−７８，１９９５
【非特許文献３】Ｆｅｒｒｅ Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ９３，１４，７２２５−７２３０，１９９６
【非特許文献４】Ｖｉｏｎｅｅｔ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３７１，７２１−７２２，１９９２
【非特許文献５】Ｇｌａｓｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８，４，２２６−２３０，１９９８
【非特許文献６】Ｋａｎｇ Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５５，２，４１２−４２０，２００６
【特許文献１】ＷＯ０１/０８５７０７
【特許文献２】ＷＯ０４/０８１００１
【特許文献３】ＷＯ０５/０４４８０１
【特許文献４】ＷＯ０７/００７９１０
【特許文献５】ＷＯ０６/０６１７１５
【特許文献６】ＷＯ０５/０７９８０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＧＫ活性化作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、一般式（１）で表されるピコリン酸アミド化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（１）
【化１】
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基（該（Ｃ１−８アルキル）アミノ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、及びＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−８アルカノイル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化２】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、及びＣ２−９ヘテロシクリル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ５−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
本発明の他の態様としては、式（１）において、
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールチオ基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ１−９ヘテロアリールチオ基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化４】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、優れたＧＫ活性化作用を有する化合物を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子がより好ましい。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から８個有するシクロアルキル基を示し、例えばｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基、ｃ−オクチル基を挙げることができ、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基を挙げることができ、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子を１から５個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、を挙げることができ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基がより好ましい。
【００１１】
「（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」とは、１個の「Ｃ１−８アルキル基」を置換基として有するアミノ基を示し、直鎖状、分岐鎖状及びＣ３−８シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｃ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｃ−ブチルアミノ基、ｃ−ヘキシルアミノ基を挙げることができ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基がより好ましい。
「ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個の「Ｃ１−８アルキル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ジ−i−ブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基を挙げることができ、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、たとえばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基を挙げることができ、メチルチオ基、エチルチオ基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を示し、例えばメチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基を挙げることができ、メチルスルホニル基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、炭素原子を１から５個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基を挙げることができ、アセチル基がより好ましい。
「Ｃ２−８アルカノイル基」とは、炭素原子を１から７個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基、ｎ−オクタノイル基を挙げることができ、アセチル基がより好ましい。
「Ｃ２−８アルカノイルアミノ基」とは、「Ｃ２−８アルカノイル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばアセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、ｎ−ブチリルアミノ基、ｉ−ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ｎ−オクタノイルアミノ基を挙げることができ、アセチルアミノ基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基」とは、「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−オクチルスルホニルアミノ基を挙げることができ、メチルスルホニルアミノ基がより好ましい。
「Ｃ２−９ヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イソチアゾリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、チアゾリジニル基、インドリニル基、１，６−ジヒドロピリミジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基を挙げることができ、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、１，６−ジヒドロピリミジニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基がより好ましい。
【００１２】
「Ｃ１−９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基を挙げることができ、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基がより好ましい。
「Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基」とは、「Ｃ１−９ヘテロアリール基」と硫黄原子が結合した基を示し、例えばイミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基を挙げることができ、トリアゾリルチオ基がより好ましい。
「Ｃ７−１４アリールアルキル基」とは、単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を置換基として有する直鎖状又は分岐状のアルキル基、もしくは単環式又は多環式の芳香族炭化水素基と直鎖状又は分岐状のアルキル基が縮環した、総炭素原子数が７から１４個である基を示し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、インダニル基、（２Ｈ）−インデニル基、テトラヒドロナフチル基を挙げることができ、ベンジル基、フェネチル基、インダニル基がより好ましい。
「Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、「Ｃ１−９ヘテロアリール基」を置換基として有する「Ｃ１−６アルキル基」を示し、例えば２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル基）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基を挙げることができる。
「Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基」とは窒素原子が１個の「Ｃ１−８アルキル基」で置換されたアニリノ基を示し、例えばＮ−メチルアニリノ基、Ｎ−エチルアニリノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアニリノ基、Ｎ−ｉ−プロピルアニリノ基を挙げることができ、Ｎ−メチルアニリノ基がより好ましい。
「カルボキシＣ１−８アルキル基」とは、カルボキシ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｉ−プロピル基、４−カルボキシ−ｎ−ブチル基を挙げることができ、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基」とは、「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばメトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基、３−（メトキシカルボニル）−ｎ−プロピル基、２−（メトキシカルボニル）−ｎ−プロピル基、２−（メトキシカルボニル）−ｉ−プロピル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基を挙げることができ、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基がより好ましい。
「カルバモイルＣ１−８アルキル基」とは、カルバモイル基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばカルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイル−ｎ−プロピル基、２−カルバモイル−ｎ−プロピル基、２−カルバモイル−ｉ−プロピル基、４−カルバモイル−ｎ−ブチル基を挙げることができ、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基がより好ましい。
「ヒドロキシＣ１−８アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｉ−プロピル基を挙げることができ、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基がより好ましい。
「アミノＣ１−８アルキル基」とは、アミノ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｉ−プロピル基、４−アミノ−ｎ−ブチル基を挙げることができる。
「（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基」とは、「（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノメチル基、ｉ−プロピルアミノメチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（エチルアミノ）エチル基、２−（ｎ−プロピルアミノ）エチル基、２−（ｉ−プロピルアミノ）エチル基、３−（メチルアミノ）−ｎ−プロピル基、２−（メチルアミノ）−ｎ−プロピル基、３−（エチルアミノ）−ｎ−プロピル基を挙げることができる。
「ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基」とは、「ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えば（ジメチルアミノ）メチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−｛ジ（ｎ−プロピル）アミノ｝エチル基、ジ−（ｉ−プロピル）アミノメチル基、２−（エチルメチルアミノ）エチル基、（メチル）（ｎ−プロピル）アミノエチル基を挙げることができる。
式（２）
【化３】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基とは、式（１）中で該基と隣接するアミド基の窒素原子と、該基が有する
結合を形成する炭素原子とが結合する、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示し、例えばピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、チアジアゾリル基、ピリドチアゾリル基、イソキサゾリル基を挙げることができる。
式（３）
【化４】
で示されるＣ２−９ヘテロシクリル基とは、酸素原子、窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示し、例えば２−オキソピロリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基、２−オキソピペリジル基、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基、２，５−ジオキソピロリジニル基、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基を挙げることができ、２−オキソピロリジン−１−イル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル基、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル基がより好ましい。
【００１３】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ１は、Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１は、エチル基又はイソプロピル基（該エチル基及びイソプロピル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）である。
他の好ましいＲ１はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基（該（Ｃ１−８アルキル）アミノ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１は式（３）
【化５】
（式（３）中、環Ｂは置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）で表されるＣ２−９ヘテロシクリル基である。
他の好ましいＲ１はＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１はトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又は１から２個のＣ１−８アルキル基で置換されている。）である。
好ましいＲ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）である。
好ましいＲ２はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）である。
好ましいＡｒは、式（２）で表されるチアゾリル基、ピリジル基、又はピラゾリル基であり、チアゾリル基、ピラゾリル基が好ましく、Ｘが−Ｓ−の場合はピラゾリル基がさらに好ましい。
これらの好ましいＡｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、及びＣ２−９ヘテロシクリル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、より好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。
Ａｒが置換されている場合の好ましい置換基の具体例としては、塩素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニルメチル基、２−ヒドロキシエチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
好ましいＸは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−、又は−Ｓ−であり
好ましいＹは単結合又は−Ｏ−であり、さらに好ましいＹは−Ｏ−であり、
好ましいＲ３は水素原子であり、
好ましいＲ４は水素原子であり、
好ましいＲ５は水素原子である。
【００１４】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられる。
本発明における溶媒和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物も含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）体（単体）、（−）体（単体）、ラセミ体又は両光学活性体を任意の割合で含む（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明のピコリン酸アミド化合物は、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含めて、「本発明化合物」という。
また、化学的または代謝的に分解できる基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下のin vivoにおいて薬理学的に活性な本発明化合物を形成する化合物、通常プロドラッグと呼ばれる化合物についても「本発明化合物」に含む。
【００１５】
本発明化合物は、ＧＫ活性化作用を有する。よって、本発明化合物は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース誘導性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することができる。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、I型糖尿病、II型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療および予防にも有効である。
さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療および予防にも利用可能である。
また、本発明化合物は、ＧＫ活性化作用以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えばインスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα/γ/δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＡＢＴ−３３５、ＡＺＤ−６６１０、ＡＶＥ−８１３３）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、ＴＳ-０２１、シタグリプチン、ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、サーグリフロジン、ダパグリフロジン、ＫＧＴ−１６８１、ＹＭ５４３、ＴＳ−０３３、ＡＶＥ−２２６８、）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬(例、ルボキシスタウリン)、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト（例、ＡＰＤ−６６８）、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬（例、ＤＲＬ−１６５３６）、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＧＥ阻害薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体促進薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＧＫ活性化物質などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ/ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ/ｋｇ体重であり、この量を１日１回−３回投与するのが望ましい。
【００１６】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【００１７】
スキーム１：化合物（１−ａ）から化合物（１−ｈ）、ならびに化合物（１−ｉ）から化合物（１−ｈ）及び（１−ｌ）の製造方法
【化６】
（スキーム中Ｒ1、Ｒ２、及びＡｒは前記と同意義である。）
工程（１−１）：溶媒中、化合物（１−ａ）と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、続いて式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより化合物（１−ｂ）を製造することができる。
あるいは、溶媒中、化合物（１−ａ）と、式Ｒ２−ＨＡＬ（式中、ＨＡＬは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す）で表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（１−ｂ）を製造することができる。
工程（１−２）：溶媒中、化合物（１−ｂ）と酸化剤を反応させることにより化合物（１−ｃ）を製造することができる。
工程（１−３）：化合物（１−ｃ）と無水酢酸を反応させ、続いて塩酸を用いて反応させることにより化合物（１−ｄ）を製造することができる。
工程（１−４）：化合物（１−ｄ）とオキシ塩化リンなどのクロロ化試薬を反応させることにより化合物（１−ｅ）を製造することができる。
工程（１−５）：溶媒中、化合物（１−ｅ）を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（１−ｆ）を製造することができる。
工程（１−６）：溶媒中、化合物（１−ｆ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。あるいは化合物（１−ｆ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。
工程（１−７）：溶媒中、化合物（１−ｉ）（特開平１０−５９９４２）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（１−ｊ）を製造することができる。あるいは化合物（１−ｉ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（１−ｊ）を製造することができる。
工程（１−８）：溶媒中、化合物（１−ｊ）と式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を塩基存在下反応させ、生成する異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて分離することにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。
工程（１−９）：溶媒中、化合物（１−ｇ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（１−ｈ）を製造することができる。
ここで、本発明化合物（１−ｈ）中のＲ２にＣ１−６アルキルチオ基が存在する場合、オキソン（商標登録）等の酸化剤を用いて酸化することにより、対応するアルキルスルホニル基に変換することができる。
工程（１−１０）：溶媒中、化合物（１−ｊ）と式Ｒ２−ＳＨで表される化合物を塩基存在下反応させ、生成する異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて分離することにより化合物（１−ｋ）を製造することができる。
工程（１−１１）：溶媒中、化合物（１−ｋ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（１−ｌ）を製造することができる。
【００１８】
スキーム２：化合物（１−ｆ）から化合物（２−ｄ）の製造方法
【化７】
（スキーム中Ｒ1、Ｒ２、及びＡｒは前記と同意義である。）
工程（２−１）：溶媒中、スキーム１の化合物（１−ｆ）とジメチルアミン塩酸塩とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（２−ａ）を製造することができる。あるいは化合物（１−ｆ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オギザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、ジメチルアミン塩酸塩を反応させることにより化合物（２−ａ）を製造することができる。
工程（２−２）：溶媒中、化合物（２−ａ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（２−ｂ）を製造することができる。
工程（２−３）：溶媒中、化合物（２−ｂ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（２−ｃ）を製造することができる。
工程（２−４）：溶媒中、化合物（２−ｃ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより本発明化合物（２−ｄ）を製造することができる。あるいは化合物（２−ｃ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより本発明化合物（２−ｄ）を製造することができる。
ここで、Ａｒ部分にＣ２−６アルコキシカルボニル基が存在する場合は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、カルボキシ基へと変換することができる。
【００１９】
スキーム３：化合物（３−ａ）から化合物（３−ｃ）の製造方法
【化８】
（スキーム中Ａｒ、及びＲ１は前記と同意義である。）
工程（３−１）：溶媒中、化合物（３−ａ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（３−ｂ）を製造することができる。あるいは化合物（３−ａ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オギザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（３−ｂ）を製造することができる。
工程（３−２）：溶媒中、化合物（３−ｂ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（３−ｃ）を製造することができる。
【００２０】
スキーム４：化合物（４−ａ）から化合物（４−ｉ）及び（４−ｊ）の製造方法
【化９】
（スキーム中Ｒ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｒ１１はフェニル基、アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はＣ１−９ヘテロアリール基を示し、ＤはＯ、ＮＲ５(該Ｒ５は前記と同意義である。)又はＳを示し、Ｅは下記式（４）
【化１０】
（該式（４）は、Ｃ２−９ヘテロシクリル基又はＣ１−９ヘテロアリール基を示す。）で表される基を示す。）
【００２１】
工程（４−１）：メタノール中、化合物（４−ａ）をジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（４−ｂ）を製造することができる。あるいは硫酸などの酸触媒下メタノール中、化合物（４−ａ）を反応させることにより化合物（４−ｂ）を製造することができる。
工程（４−２）：溶媒中、化合物（４−ｂ）と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−３）：化合物（４−ａ）とオキシ塩化リンを反応させ、続いてメタノールで処理することにより化合物（４−ｃ）を製造することができる。
工程（４−４）：溶媒中、化合物（４−ｃ）と式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を塩基存在下反応させることにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−５）：溶媒中、化合物（４−ｄ）と還元剤を反応させることにより化合物（４−ｅ）を製造することができる。
工程（４−６）：溶媒中、化合物（４−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｆ）を製造することができる。
工程（４−７）：溶媒中、化合物（４−ｆ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（４−ｇ）を製造することができる。あるいは化合物（４−ｆ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（４−ｇ）を製造することができる。
工程（４−８）：溶媒中、化合物（４−ｇ）にトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を反応させることにより化合物（４−ｈ）を製造することができる。
工程（４−９）：溶媒中、化合物（４−ｈ）と式Ｒ１１−Ｄ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｉ）を製造することができる。
工程（４−１０）：溶媒中、化合物（４−ｈ）と式Ｅ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。
ここで、本発明化合物（４−ｊ）中のＲ２にメトキシ基が存在する場合は三臭化ホウ素などのルイス酸を用いて反応させることで、ヒドロキシ基へ変換することができる。
また、本発明化合物（４−ｊ）中の式（３）で表される部分にハロゲン原子が存在する場合は、溶媒中、水素気流下、１０％パラジウムカーボンを用いる方法あるいは酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、ギ酸ナトリウムを用いる方法などにより水素添加反応を行い、該ハロゲン原子を水素原子に変換することが出来る。
本発明化合物（４−ｊ）中のＥにハロゲン原子が存在する場合は、該ハロゲン原子を、塩基の存在下又は非存在下、アミンと反応させることで（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基に置換することもできる。
工程（４−１１）：溶媒中、化合物（４−ｇ）と式Ｅ−Ｈで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を用いて光延反応を行うことにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。
工程（４−１２）：溶媒中、化合物（４−ｅ）にトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を反応させることにより化合物（４−ｋ）を製造することができる。
ここで、化合物（４−ｋ）中のＲ２にＣ１−６アルキルチオ基が存在する場合、オキソン（商標登録）等の酸化剤を用いて酸化することにより、対応するアルキルスルホニル基に変換することができる。
工程（４−１３）：溶媒中、化合物（４−ｋ）と式Ｒ１１−Ｄ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（４−ｌ）を製造することができる。
工程（４−１４）：溶媒中、化合物（４−ｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｍ）を製造することができる。
工程（４−１５）：溶媒中、化合物（４−ｍ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｉ）を製造することができる。あるいは化合物（４−ｍ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより本発明化合物（４−ｉ）を製造することができる。
工程（４−１６）：溶媒中、化合物（４−ｋ）と式Ｅ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（４−ｎ）を製造することができる。
工程（４−１７）：溶媒中、化合物（４−ｎ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｏ）を製造することができる。
工程（４−１８）：溶媒中、化合物（４−ｏ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。あるいは化合物（４−ｏ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。
【００２２】
スキーム５：化合物（４−ｈ）から化合物（５−ｃ）の製造方法
【化１１】
（スキーム中Ｒ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｒ１２はＣ２−８アルカノイル基又はＣ１−８アルキルスルホニル基を示す。）
工程（５−１）：溶媒中、スキーム４の化合物（４−ｈ）とアジ化ナトリウムを反応させることにより化合物（５−ａ）を製造することができる。
工程（５−２）：溶媒中、化合物（５−ａ）を、１０％パラジウムカーボン存在下、水素気流下反応させることにより化合物（５−ｂ）を製造することができる。
工程（５−３）：溶媒中、化合物（５−ｂ）と式Ｒ１２−ＨＡＬ（式中、ＨＡＬは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す）又は式（Ｒ１２）２Ｏで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（５−ｃ）を製造することができる。
【００２３】
スキーム６：化合物（４−ｇ）から化合物（６−ｃ）、（６−ｆ）及び（６−ｇ）の製造方法
【化１２】
（スキーム中Ｒ２及びＡｒは前記と同意義である。）
工程（６−１）：溶媒中、スキーム４の化合物（４−ｇ）に１，１，１−トリスアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）などの酸化剤を作用させることにより化合物（６−ａ）を製造することができる。
工程（６−２）：溶媒中、化合物（６−ａ）に２−ブロモピリジンとノルマルブチルリチウムより調製した２−リチオピリジンを作用させることにより化合物（６−ｂ）を製造することができる。
工程（６−３）：溶媒中、化合物（６−ｂ）にトリフェニルホスフィン、四臭化炭素を作用させ、続いて１０％パラジウムカーボン存在下、水素気流下にて反応させることにより本発明化合物（６−ｃ）を製造することができる。
工程（６−４）：溶媒中、化合物（６−ａ）にベンジルホスホノアセテート及び塩基を作用させることにより化合物（６−ｄ）を製造することができる。
工程（６−５）：溶媒中、化合物（６−ｄ）を１０％パラジウムカーボン存在下、水素気流下、反応させることにより化合物（６−ｅ）を製造することができる。
工程（６−６）：溶媒中、化合物（６−ｅ）を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を作用させることにより本発明化合物（６−ｆ）を製造することができる。
工程（６−７）：溶媒中、本発明化合物（６−ｆ）に水素化ホウ素ナトリウム及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ボップ試薬）を作用させることにより本発明化合物（６−ｇ）を製造することができる。
【００２４】
スキーム７：化合物（６−ａ）から化合物（７−ａ）及び（７−ｂ）の製造方法
【化１３】
（スキーム中、Ｒ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｅは前記式（４）で表されるＣ２−９ヘテロシクリル基を示す。）
工程（７−１）：溶媒中、スキーム６の化合物（６−ａ）にメチルマグネシウムブロマイドを作用させることにより本発明化合物（７−ａ）を製造することができる。
工程（７−２）：溶媒中、本発明化合物（７−ａ）をトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、続いて式Ｅ−Ｈで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより、本発明化合物（７−ｂ）を製造することができる。
【００２５】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどのアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸t−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸、ベンゼン、トルエン及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【実施例】
【００２６】
以下に、本発明化合物を更に詳細に示すため、実施例及び試験例を示すが、例示に限定はされない。
【００２７】
実施例１
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、シクロペンチルブロマイド（５１ｍｌ、３５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色ゲル状物質の４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４１．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 258 (M+Na)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.54 - 2.27 (m, 8 H) 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.77 - 5.11 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
（２）４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４１．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、淡黄色粉末状物質の４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（３４．７ｇ）を得た。
MS (ESI): 274 (M+Na)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.56 - 2.14 (m, 8 H) 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.66 - 4.88 (m, 1 H) 6.82 (dd, J=7.2, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
（３）４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（３４．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５０ｍｌ）溶液を外温１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を放冷し濃縮して得られた残渣に１０％塩酸水溶液（８０ｍｌ）を加え、外温８０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷し炭酸カリウム水溶液で塩基性としたのちクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、淡黄色粉末状物質の４−シクロペンチルオキシ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７．７ｇ）を得た。
MS (ESI): 252 (M+1), 250 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.52 - 2.04 (m, 8 H) 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.64 - 4.79 (m, 1 H) 6.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.14 - 9.49 (br, 1 H)
（４）４−シクロペンチルオキシ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍｌ）溶液を、外温１１０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、淡褐色粉末状物質の６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．２ｇ）を得た。
MS (ESI): 270 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 2.19 (m, 8 H) 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.77 - 5.00 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（５）６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸（４．１ｇ）を得た。
MS (ESI): 242 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 2.19 (m, 8 H) 4.72 - 5.00 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（６）６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．１７ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３．６４ｇ、１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 338 (M+1), 336 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 2.17 (m, 8 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 4.73 - 5.07 (m, 1 H) 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 10.68 - 11.02 (br, 1 H)
（７）６−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、外温１８０℃にて８時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]次にＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色アモルファス状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキシアミド（６０ｍｇ）を得た。
【００２８】
実施例２
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸メチルエステル（化合物番号２）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール（２６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（８３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１]で精製することにより、無色油状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．４ｇ）を得た。
MS (ESI): 286 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.89 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1 H) 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.65 - 4.84 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=5.6, 2.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.39 (m, 5 H) 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
（２）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１３０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１９．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、淡黄色油状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（９．１ｇ）を得た。
MS (ESI): 302 (M+1), 300 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.52 - 4.66 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=7.3, 3.4 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 5 H) 8.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
（３）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（９．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３５ｍｌ）溶液を外温１６０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷し濃縮して得られた残渣に１０％塩酸水溶液（８０ｍｌ）を加え、外温８０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷し炭酸カリウムで塩基性としたのちクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、淡黄色粉末状物質の６−ヒドロキシ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 302 (M+1), 300 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.86 (dd, J=13.8, 6.2 Hz, 1 H) 3.07 (dd, J=13.8, 6.2 Hz, 1 H) 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.51 - 4.66 (m, 1 H) 6.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.13 - 7.38 (m, 5 H)
（４）６−ヒドロキシ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍｌ）溶液を、外温１１０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、無色油状物質の６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５８ｇ）を得た。
MS (ESI): 320 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.64 - 4.88 (m, 1 H) 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.13 - 7.38 (m, 5 H) 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（５）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．５７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（４．２７ｇ）を得た。
MS (ESI): 292 (M+1), 290 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 4.61 - 4.88 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.14 - 7.41 (m, 5 H) 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（６）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（４．２７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．９６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（４．８ｇ）を得た。
MS (ESI): 388 (M+1), 386 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 2.79 - 2.98 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 4.64 - 4.85 (m, 1 H) 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.12 - 7.40 (m, 6 H) 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 10.45 - 11.04 (br, 1 H)
（７）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル（０．２７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、淡黄色油状物質の［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸メチルエステル（１５７ｍｇ）を得た。
【００２９】
実施例３
実施例１、実施例２の製造法に準拠し、シクロペンチルブロマイド、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノールを用いるか、あるいは代わりにイソプロピルブロマイド、フェネチルアルコール、（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−プロパノールを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに２−アミノピリジン、３−アミノ−１−メチルピラゾール、３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール、３−アミノ−１−イソプロピルピラゾールを用い、３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾールを用いるか、あるいは代わりにチオフェノール、２−メルカプトピリジン、４−メルカプトピリジン、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、２−メルカプトピリミジン、２−プロパンチオール、シクロペンタンチオール、２−メチル−１−プロパンチオール、３−メチル−１−ブタンチオール、２−メルカプトエタノール、３−メルカプト−１−プロパノール、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエタンチオール、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−チオール、２−メトキシ−エタンチオール、Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド、２−（ジメチルアミノ）エタンチオール、メルカプトアセトニトリルを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フェニルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（シクロペンチルチオ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（イソブチルチオ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３−メチルブチル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１３）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１４）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１５）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１６）
６−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１７）
６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］チオ｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１８）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルチオ］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１９）
６−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２０）
６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］チオ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］チオ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２２）
６−［（２−メトキシエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２３）
６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］チオ｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２４）
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２５）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２６）
６−［（シアノメチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２７）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２８）
４−（２−フェニルエトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３０）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３１）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３２）
４−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３３）
４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３４）
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３５）
Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３６）
４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３７）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチルフェニル）エトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３８）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３９）
【００３０】
実施例４
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸（化合物番号４０）の製造
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、淡黄色粉末状物質の［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸（１０２ｍｇ）を得た。
【００３１】
実施例５
６−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４１）の製造
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸（９２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水（０．０５６ｍｌ）を加え、室温下、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより、無色固体状物質の６−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２５ｍｇ）を得た。
【００３２】
実施例６
６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸メチルエステル（化合物番号４２）の製造
（１）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化オキザリル（５．６３ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、２０分攪拌した。反応液にジメチルアミン塩酸塩（２．６２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．１４ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより無色油状物質の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボキシアミド（５．５ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 319 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 7 H) 4.57 - 4.83 (m, 1 H) 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.17 - 7.43 (m, 5 H)
（２）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボキシアミド（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製することにより、無色ガム状物質のＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．５３ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 384 (M+1), 382 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.88 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 3.05 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 4.59 - 4.76 (m, 1 H) 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.36 (m, 5 H) 8.08 (s, 1 H)
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．５３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）混合溶液に水酸化カリウム（６７１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、水（４ｍｌ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した。放冷後、反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酸性とし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、無色ガム状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボン酸（１．１０ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 357 (M+1), 355 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.82 - 3.00 (m, 1 H) 3.03 - 3.20 (m, 1 H) 4.64 - 4.87 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 7.36 (m, 5 H) 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H)
（４）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボン酸（１８７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に、６−アミノニコチン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１から２０：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−ニコチン酸メチルエステル（４５ｍｇ）を得た。
【００３３】
実施例７
実施例６の製造法に準拠し、６−アミノニコチン酸メチルエステルの代わりに、（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル、３−アミノ−１−エチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
［２−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチルエステル（化合物番号４３）
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４４）
【００３４】
実施例８
６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸（化合物番号４５）の製造
６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４３ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで未反応のエステル体を抽出除去後、１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にしたのちクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１から２０：１]で精製しメタノールより再結晶することにより、無色粉末状物質の６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸（１３ｍｇ）を得た。
【００３５】
実施例９
実施例６、実施例８の製造法に準拠し、６−アミノニコチン酸メチルエステルの代わりに、（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステルを用いることにより以下の本発明の化合物を得た。
［２−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（化合物番号４６）
【００３６】
実施例１０
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４７）の製造
（１）６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１．２０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．００ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２．２７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．４０ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 299 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 8.24 (dd, J=7.5, 0.93 Hz, 1 H) 10.68 - 10.95 (br, 1 H)
（２）６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４０６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、無色固体状物質のＮ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ）を得た。
【００３７】
実施例１１
実施例１０の製造法に準拠し、２−アミノ−５−メチルチアゾールの代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４８）
【００３８】
実施例１２
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４９）の製造
（１）４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（８８０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−メチルチアゾール（８３０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．３９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム]で精製することにより淡黄色粉末状物質の４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．１２ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 288 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 10.62 - 10.85 (br, 1 H)
（２）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（３８２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（９７７ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷冷し４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（７２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２]で精製することにより、無色粉末状物質の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（３６８ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 354 (M+1), 352 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 1.92 (m, 2 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（３）６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：７Ｍアンモニア含有メタノール＝２０：１から１０：１］で精製することにより、無色固体状物質のＮ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（６５ｍｇ）を得た。
【００３９】
実施例１３
実施例１２の製造法に準拠し、４−ヒドロキシテトラヒドロピランの代わりに、２−インダノール、イソプロパノール、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−１−フェニル−２−ブタノール、フェノール、４−（メチルチオ）フェノール、２−フェニルエチルメルカプタン、３−ヒドロキシピリジンを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５０）
４−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５１）
４−［（１Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５２）
４−｛［（１Ｓ）−１−ベンジルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５３）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシ−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５４）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５５）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２−フェニルエチル）チオ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５６）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェノキシ−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５８）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５９）
【００４０】
実施例１４
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６０）の製造
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１５５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶液に、オキソン（商標登録）（２５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をメタノールより再結晶することで、無色粉末状物質のＮ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（５１ｍｇ）を得た。
【００４１】
実施例１５
実施例１３及び実施例１４の製造法に準拠し、２−アミノ−５−メチルチアゾールの代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６１）
【００４２】
実施例１６
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６２）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２１ｇ、９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、シクロペンチルブロマイド（１７ｍｌ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷後、水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、淡褐色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７ｇ）を得た。
MS (ESI): 280 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 2.56 (m, 8 H) 4.01 (s, 6 H) 4.61 - 5.31 (m, 1 H) 7.77 (s, 2 H)
（２）４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７ｇ、６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチルのみ］で精製することにより、淡褐色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１４ｇ）を得た。
MS (ESI): 252 (M+1), 250 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 - 2.05 (m, 8 H) 3.98 (s, 3 H) 4.78 (s, 2 H) 4.84 - 5.00 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温下水酸化カリウム（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にして濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン、エタノールの混合液に懸濁させろ過し、ろ液を濃縮することにより得た４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、２−アミノ−５−メチルチアゾール（８５６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］で精製することにより、無色固体状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９９５ｍｇ）を得た。
【００４３】
実施例１７
６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６３）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２７．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール（１９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（６０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１］で精製することにより、無色油状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２５ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 330 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 4.00 (s, 6 H) 4.73 - 4.95 (m, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 5 H) 7.75 (s, 2 H)
（２）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色油状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５ｇ）を得た。
MS (ESI): 302 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.79 - 2.97 (m, 1 H) 3.01 - 3.17 (m, 1 H) 3.29 - 3.41 (br, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.66 - 4.86 (m, 3 H) 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.14 - 7.41 (m, 5 H) 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（０．５３ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１０％塩酸水溶液を加え酸性にしたのち溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え攪拌したのち不溶物を除去し、ろ液を濃縮することにより無色固体状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１．７９ｇ）を得た。
MS (ESI): 288 (M+1), 286 (M-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.88 - 3.15 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.09 - 5.25 (m, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 5 H) 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（４）６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１．７９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．７８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．７８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．２９ｇ）を得た。
【００４４】
実施例１８
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６４）の製造
（１）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９９５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、１，１，１−トリスアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）（１．９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液をクロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−ホルミル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５５７ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 330 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 - 2.80 (m, 8 H) 2.92 - 3.18 (br, 3 H) 5.32 - 5.72 (br, 1 H) 7.43 - 7.94 (br, 1 H) 8.04 - 8.25 (br, 1 H) 8.42 - 8.71 (br, 1 H) 10.55 - 10.65 (br, 1 H)
（２）２−ブロモピリジン（０．０８７ｍｌ、０．９０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に外温−７８℃にてノルマルブチルリチウム（２．６４Ｍ）ヘキサン溶液（０．３４２ｍｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。そこへ４−（シクロペンチルオキシ）−６−ホルミル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５５ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 411 (M+1), 409 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 - 2.08 (m, 8 H) 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 4.73 - 5.04 (m, 1 H) 5.56 - 5.76 (m, 1 H) 5.80 - 5.97 (m, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 3 H) 7.47 - 7.60 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H) 8.49 - 8.65 (m, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（５３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合液に溶解し、１０％パラジウムカーボンを加え、水素ガス気流下室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより、無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１０ｍｇ）を得た。
【００４５】
実施例１９
３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸（化合物番号６５）の製造
（１）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に氷冷下ベンジルジメチルホスフォノアセテート（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、氷冷下１０分間攪拌した。そこへ、実施例１７及び１８の製造法に準拠して得られた、６−ホルミル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、氷冷下２時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製することにより、無色油状物質の（２Ｅ）−３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アクリル酸ベンジルエステル（４３４ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 514 (M+1), 512 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 3.03 - 3.19 (m, 1 H) 4.74 - 4.88 (m, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 (d, J=15 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.17 - 7.52 (m, 10 H) 7.62 (d, J=15 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.89 - 11.02 (br, 1 H)
（２）（２Ｅ）−３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アクリル酸ベンジルエステル（４３４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウムカーボン（４０ｍｇ）を加え、水素ガス気流下室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１]で精製することにより、無色油状物質の３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（２６７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 2.78 - 2.97 (m, 3 H) 3.01 - 3.25 (m, 3 H) 4.61 - 4.85 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 10 H) 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.75 - 11.02 (br, 1 H)
（３）３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３６ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にしたのち、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、無色粉末状物質の３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸（２２ｍｇ）を得た。
【００４６】
実施例２０
６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６６）の製造
３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ボップ試薬）（２０５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色油状物質６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１７ｍｇ）を得た。
【００４７】
実施例２１
実施例１９の製造法に準拠し、ベンジルジメチルホスフォノアセテートの代わりにシクロペンチルトリフェニルホスフォニウムブロマイド、イソプロピルトリフェニルホスフォニウムヨードを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
６−（シクロペンチルメチル）−４−フェノキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６７）
６−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６８）
【００４８】
実施例２２
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６９）の製造
（１）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にフェノール（１１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（５２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 328 (M+1), 326 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 - 2.08 (m, 8 H) 4.01 (s, 3 H) 4.76 - 5.01 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.91 - 7.04 (m, 3 H) 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（２）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 314 (M+1), 312 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 - 2.10 (m, 8 H) 4.82 - 4.98 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.90 - 7.07 (m, 3 H) 7.19 - 7.39 (m, 3 H) 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から２：１]で精製することにより、無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２９０ｍｇ）を得た。
【００４９】
実施例２３
実施例１７、実施例２２の製造法に準拠し、フェノールの代わりに、スクシンイミドを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７０）
【００５０】
実施例２４
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７１）の製造
（１）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、５分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより黄色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 266 (M+1), 264 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 - 2.21 (m, 8 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 4.79 - 5.04 (m, 1 H) 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
（２）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 252 (M+1), 250 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 - 2.07 (m, 8 H) 3.50 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３]で精製することにより、無色固体状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（６８ｍｇ）を得た。
【００５１】
実施例２５
実施例２４の製造法に準拠し、ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチルを用いることにより以下の本発明の化合物を得た。
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（エトキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７２）
【００５２】
実施例２６
６−［（アセチルアミノ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７３）の製造
（１）６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（６８６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．４ｍｌ）および四塩化炭素（３．４ｍｌ）混合溶液にトリフェニルホスフィン（６０９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、外温９０℃にて２時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（クロロメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５７０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 402 (M+1), 400 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.44 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.91 (dd, J= 13.9, 5.7 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J= 13.9, 6.5 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 5 H) 7.69 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H)
（２）６−（クロロメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２４４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１]で精製することにより、無色油状物質の６−（アジドメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８９０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 409 (M+1), 407 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 - 3.22 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 4.55 - 4.95 (m, 1 H) 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.39 (m, 5 H) 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 10.88 - 11.02 (br, 1 H)
（３）６−（アジドメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８９０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を加え、水素ガス気流下室温にて１５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過して得られたろ液を濃縮、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（アミノメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８３２ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 383 (M+1), 381 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 2.90 (dd, J=13.9, 6.0 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J=13.9, 6.5 Hz, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.67 - 4.91 (m, 1 H) 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.18 - 7.38 (m, 5 H) 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（４）６−（アミノメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に氷冷下、ピリジン（０．１２６ｍｌ、１．５６６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０９８ｍｌ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の６−［（アセチルアミノ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１５２ｍｇ）を得た。
【００５３】
実施例２７
実施例２６の製造法に準拠し、無水酢酸の代わりにメチルスルホニルクロライドを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７４）
【００５４】
実施例２８
６−［１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７５）の製造
（１）６−ホルミル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、外温−７８℃にて３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（０．７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃にて２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチルのみ）で精製することにより、無色粉末状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 398 (M+1), 396 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.42 (m, 3 H) 1.50 - 1.58 (m, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 4.65 - 5.01 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 5 H) 7.66 - 7.69 (m, 1 H) 10.85 - 11.02 (br, 1 H)
（２）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、スクシンイミド（６０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（１０５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]さらにプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−［１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３５ｍｇ）を得た。
【００５５】
実施例２９
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７６）の製造
（１）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（９．４０ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて６時間攪拌した。反応液を放冷し、水にあけクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、淡黄色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．１３ｇ）を得た。
MS (ESI): 270 (M+1), 268 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 - 1.93 (m, 8 H) 2.25 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.68 - 4.82 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 5.90 (s, 1 H) 6.22 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（２）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（３５６ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に、室温にて３，５−ジメチルピラゾール（８５５ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え１０分間攪拌した。そこに４−（シクロペンチルオキシ）−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２４ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１８：１]で精製することにより、得られた無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルをメタノール（２４ｍｌ）に溶解し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃塩酸を加え酸性としたのち酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（１．１４ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 316 (M+1), 314 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 2.05 (m, 8 H) 2.22 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.68 - 4.87 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２]で精製することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（６５ｍｇ）を得た。
【００５６】
実施例３０
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７７）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸（９．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１８ｍｌ）溶液を外温９０℃にて３時間攪拌した。反応液を氷冷し、クロロホルムで希釈し、メタノールに徐々にあけた。そこに水を加え、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（９．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 230 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (s, 6 H) 8.30 (s, 2 H)
（２）４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、フェノール（３．３８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（９．９５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の４−フェノキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．１６ｇ）を得た。
MS (ESI): 288 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00 (s, 6 H) 6.94 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.81 (s, 2 H)
（３）４−フェノキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．１６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 260 (M+1), 258 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 4.78 (s, 2 H) 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（４）４−フェノキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）および四塩化炭素（１０ｍｌ）混合溶液にトリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて１時間加熱還流した。反応液を水にあけ、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の４−フェノキシ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 278 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (d, J=2.33 Hz, 1 H)
（５）４−フェノキシ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色油状物質の４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 338 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.32 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H)
（６）４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にしクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色粉末状物質の４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 324 (M+1), 322 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 5.32 (s, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 2 H) 7.21 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H)
（７）４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−メチルチアゾール（９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサン混合液で洗浄することにより淡褐色粉末状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボキシアミド（１４０ｍｇ）を得た。
【００５７】
実施例３１
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７８）の製造
（１）実施例３０の製造法に準拠して得られた６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）溶液にオキソン（商標登録）（１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 338 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.12 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.9 Hz, 2 H)
（２）６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．６５）のクロロホルム（３ｍｌ）および四塩化炭素（３ｍｌ）の混合溶液にトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて１時間加熱還流した。反応液を水にあけ、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（クロロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 356 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
（３）６−（クロロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色油状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８１ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 416 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 6.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.9 Hz, 2 H)
（４）６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（２０１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色粉末状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 5.36 (s, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 7.30 (m, 2 H) 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H)
（５）６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２５０ｍｇ）を得た。
【００５８】
実施例３２
実施例１６、実施例１７、実施例２９の製造法に準拠し、シクロペンチルブロマイド、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノールを用いるか、あるいは代わりに、１−ブロモ−２−メチルプロパン、２−フェニルエタノール、２−（４−フルオロ）フェニルエタノール、ベンジルブロマイド、シクロヘキサノール、（Ｒ）−１−（４−フルオロ）フェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（４−メトキシ）フェニル−２−プロパノールを用い、３，５−ジメチルピラゾールを用いるか、あるいは代わりに３，５−ジエチルピラゾール、３，５−ジイソプロピルピラゾール、３−メチルピロール、３，４，５−トリメチルピラゾール、ピロリジン、３−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、チオフェノール、Ｎ−メチルアニリン、メチルメルカプタンナトリウム塩、ピラゾール、イミダゾール、エチルメルカプタンナトリウム塩、ジメチルアミン塩酸塩、ピロール、１，２，４−１Ｈ−トリアゾール、メチルアミン塩酸塩、エチレングリコール、２−ピロリドン、２−オキサゾリドン、２，６−ピペリジンジオン、１−メチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン、３（２Ｈ）−ピリダジノン、１，１−ジオキソイソチアゾリジン、４（３Ｈ）−ピリミジノン、４，５−ジクロロ−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、５−ヒドロキシ−３−メチルピラゾール、１−メチル−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、及び６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに２−アミノ−５−クロロチアゾール、チアゾロ［５，４−Ｂ］ピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７９）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８０）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８２）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８３）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８４）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８５）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８６）
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８７）
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８８）
４−（ベンジルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８９）
４−（シクロヘキシルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９０）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９１）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−｛［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９２）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（フェニルチオ）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９３）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９４）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（メチルチオ）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９５）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９６）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９７）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（エチルチオ）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９８）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９９）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１００）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０２）
６−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０３）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０４）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０５）
６−［（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０６）
６−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０７）
６−［（３−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０８）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０９）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１０）
６−［（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１１）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１２）
４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１３）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１４）
４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１５）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１６）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１７）
４−[（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ]−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−[（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル]ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１８）
６−[（４，５−ジクロロ−３−メトキシ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル]−４−[（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ]−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１９）
６−［５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２０）
６−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２１）
６−［（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２２）
６−［（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２３）
【００５９】
実施例３３
実施例３１の製造法に準拠し、３，５−ジメチルピラゾールの代わりに３（２Ｈ）−ピリダジノンを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２４）
４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２５）
【００６０】
実施例３４
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２６）の製造
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、外温−７８℃にて１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２ｍｌ) を加え、同温にて一晩攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色アモルファス状物質の６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（６８ｍｇ）を得た。
【００６１】
実施例３５
６−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル}−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２７）の製造
（１）水素化ナトリウム（流動パラフィン４５％添加）（１０４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液に、４，５−ジブロモ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。そこに６−（クロロメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、無色アモルファス状物質の６−［（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 618 (M+1), 616 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.1Hz, 3H), 2.45 (d, J=1.1Hz, 3H), 2.87 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 3.08 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.41 (d, J=3.0Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.70 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.79-11.02 (br, 1H)
（２）６−［（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）混合溶液にジメチルアミン５０％水溶液（０．０１ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷し、水にあけクロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２]で精製することにより、無色油状物質の６−｛［５−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１４３ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 583 (M+1), 581 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J=6.1Hz, 3H), 2.44 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.85 (dd, J=13.6, 6.5Hz, 1H), 3.05-3.16 (m, 7H), 4.72-4.82 (m, 1H), 5.39 (d, J=4.4Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.4Hz, 1H), 10.86-11.03 (br, 1H)
（３）６−｛［５−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、ギ酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて４時間攪拌した。さらにギ酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を追加し、外温１００℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷し、水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、淡黄色アモルファス状物質の６−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル}−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２７ｍｇ）を得た。
実施例で得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ、及びＭＳデータを表１−１から１−１６に示す。
【００６２】
【表１−１】
【００６３】
【表１−２】
【００６４】
【表１−３】
【００６５】
【表１−４】
【００６６】
【表１−５】
【００６７】
【表１−６】
【００６８】
【表１−７】
【００６９】
【表１−８】
【００７０】
【表１−９】
【００７１】
【表１−１０】
【００７２】
【表１−１１】
【００７３】
【表１−１２】
【００７４】
【表１−１３】
【００７５】
【表１−１４】
【００７６】
【表１−１５】
【００７７】
【表１−１６】
【００７８】
本発明化合物のＧＫ活性化作用を評価するには、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行なうことができる。
【００７９】
本発明化合物のＧＫ活性化作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。
【００８０】
（試験例１.） −ＧＫ活性化試験−
試験化合物のＧＫ活性化試験は、Ｉｒｗｉｎ Ａ．Ｒｏｓｅら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４ Ｊａｎ；２３９：１２−７）の方法を一部改変して実施した。
本アッセイで使用する酵素源ヒト肝臓型ＧＫは、アミノ末端にＧＳＴ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）を付加した融合タンパク質として大腸菌に発現させ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて精製した。
プレートは平底の９６ウェルプレート（住友ベークライト社）を用いて行った。プレートに試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度１％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、４ｍＭ １４Ｃ標識グルコース（アマシャムファルマシア）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を添加した。最後に、ヒト肝臓型ＧＫをウェルあたり０．２４マイクログラムになるように添加して、反応開始した。本系は１００μｌの系で実施した。反応は室温で行った。
２０分後、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）で懸濁した６６％ ＡＧ１−Ｘ４（ＢｉｏＲａｄ社）を添加し、標識グルコース６リン酸を結合させた。全量をマルチスクリーンプレート（ミリポア社）に移して、水で洗浄後に、０．５Ｍ ＮａＣｌ溶液で標識グルコース６リン酸を溶出した。標識グルコース６リン酸の標識活性を測定することで、ＧＫ活性の指標とした。
ＤＭＳＯのみを添加したウェル（対照群）のＧＫ活性を１００％として、試験化合物によって最大に活性化されたＧＫ活性を最大活性化能Ｅｍａｘ値として表記した。さらに、最大活性化能の５０％を活性化するのに必要な試験化合物濃度をＥＣ５０値として表記した。
結果を以下の表１−１７に示す。
【表１−１７】
【００８１】
（試験例２.） −血糖低下作用−
本発明化合物の血糖低下作用を、ＳＤラットを用いて実施した。
自由摂食で飼育した８週齢のＳＤラットの体重測定を行い、体重の平均値に差がないように、６匹ずつ群分けを行った。薬物投与群に、０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物を経口投与し、一方、対照群は０.５％メチルセルロース水溶液を経口投与した。投与後１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分で、エーテル麻酔下で眼窩静脈から血液を採取した。
得られた血液から遠心分離で血漿を回収し、グルコースＣＩＩテストワコーにより血糖を測定した。また、血漿中インスリンは、超高感度ラットインスリン測定キット（森永生化学研究所）にて測定した。各時間での血糖値から、血糖推移をグラフ化し、血糖曲線下面積にて血糖低下作用を評価した。得られた数値は、Ｔ検定あるいはＤｕｎｎｅｔｔ検定を行い、その統計学的有意差を算出した。
本試験に供した本発明化合物は、血糖低下作用を示した。
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（１）で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12／60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式（１）で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
ＨＰＣ−Ｌ 3mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12／60メッシュ）で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、糖尿病治療だけでなく、肥満治療、高脂血症などの糖尿病関連疾患、又は網膜症、腎症、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防薬を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ (ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ) 活性化作用を有する新規ピコリン酸アミド化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：以下ＧＫと記載する）はヘキソキナーゼファミリーに属し、膵ベータ細胞や肝細胞などで、細胞内に取り込まれたグルコースのリン酸化を触媒する。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的には同一である。ＧＫは、グルコースに対する親和性Ｓ０．５が１０ｍＭ前後と高く、かつ、生成物であるグルコース６リン酸の抑制は受けないため、その反応速度は血糖値の生理的な変動域に敏感に反応する。膵ベータ細胞ではグルコース依存的なインスリン分泌を調節し、一方、肝臓では、解糖系あるいはグリコーゲン合成を調節し、血糖値を維持・調節している。このため、ＧＫは、血糖値恒常性維持のためのグルコースセンサーとして機能していると考えられている（非特許文献１参照）。
ＧＫが生体内グルコースセンサーとして機能するという仮説は、遺伝子操作マウスやヒトの遺伝子変異の発見によって支持されている。ＧＫホモ欠損マウスは、生後まもなく高血糖を呈して死亡し、またヘテロ欠損マウスでは、高血糖、耐糖能不全が観察されている（非特許文献２参照）。一方、ＧＫ過剰発現マウスでは、血糖低下が確認されている（非特許文献３参照）。さらに、ＧＫ遺伝子変異が認められるヒトＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ）では若年から糖尿病を発症する（非特許文献４参照）。この遺伝子変異では、ＧＫの活性低下が確認されている。一方、ＧＫ活性を亢進させる遺伝子変異を有する家系も報告されている（非特許文献５参照）。この遺伝子変異では、ＧＫのグルコースに対する親和性が亢進し、血中インスリン濃度上昇を伴う絶食時低血糖症状が認められる。
このように、ＧＫは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能することが示されている。
【０００３】
ＧＫ活性を増大させる物質（以下ＧＫ活性化物質と記載する）は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース誘導性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することが可能と考えられる。高血糖是正により、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療および予防、さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドロームなどの糖尿病関連疾患の治療および予防につながることも期待できる。よってＧＫ機能を亢進させる化合物は、有効な糖尿病治療薬となることが期待される。
【０００４】
一方、ＧＫは、膵臓や肝臓だけでなく、摂食中枢にも発現し、かつグルコースによる摂食抑制作用において重要な機能を有していることが報告されている（非特許文献６参照）。従って、ＧＫ活性化物質は、摂食中枢に作用し、摂食抑制作用を有することも考えられ、糖尿病治療だけではなく、肥満治療薬としても期待できる。
従来、ＧＫ活性化物質として、ある種のプロピオンアミド化合物、ピコリン酸アミド化合物、ベンズアミド化合物、ベンズイミダゾール化合物が報告されているが、本発明の化合物の開示はない（特許文献１，２，３及び４参照）。また、構造的に類似したピコリン酸アミド化合物が報告されているが、本発明化合物の開示は無く、それぞれ用途をリューマチ治療薬、中枢性疾患治療薬としている点で本発明化合物の用途とは異なる（特許文献５及び６参照）。
【０００５】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ Ｆ．Ｍ．ａｎｄ Ｍａｇｎｕｓｏｎ Ｍ．Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１６，２００４
【非特許文献２】Ｇｒｕｐｅ Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，８３，１，６９−７８，１９９５
【非特許文献３】Ｆｅｒｒｅ Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ９３，１４，７２２５−７２３０，１９９６
【非特許文献４】Ｖｉｏｎｅｅｔ Ｎ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３７１，７２１−７２２，１９９２
【非特許文献５】Ｇｌａｓｅｒ Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８，４，２２６−２３０，１９９８
【非特許文献６】Ｋａｎｇ Ｌ．ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５５，２，４１２−４２０，２００６
【特許文献１】ＷＯ０１/０８５７０７
【特許文献２】ＷＯ０４/０８１００１
【特許文献３】ＷＯ０５/０４４８０１
【特許文献４】ＷＯ０７/００７９１０
【特許文献５】ＷＯ０６/０６１７１５
【特許文献６】ＷＯ０５/０７９８０２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れたＧＫ活性化作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＧＫ活性化作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、一般式（１）で表されるピコリン酸アミド化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、式（１）
【化１】
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基（該（Ｃ１−８アルキル）アミノ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、及びＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−８アルカノイル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化２】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、及びＣ２−９ヘテロシクリル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ５−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
本発明の他の態様としては、式（１）において、
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールチオ基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ１−９ヘテロアリールチオ基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化４】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を提供することである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、優れたＧＫ活性化作用を有する化合物を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基がより好ましい。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であり、フッ素原子、塩素原子がより好ましい。
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から８個有するシクロアルキル基を示し、例えばｃ−プロピル基、ｃ−ブチル基、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基、ｃ−ヘプチル基、ｃ−オクチル基を挙げることができ、ｃ−ペンチル基、ｃ−ヘキシル基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ-ブトキシ基、ｔ-ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基を挙げることができ、メトキシ基、エトキシ基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、炭素原子を１から５個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を有するカルボニル基を示し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル基、を挙げることができ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基がより好ましい。
【００１１】
「（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」とは、１個の「Ｃ１−８アルキル基」を置換基として有するアミノ基を示し、直鎖状、分岐鎖状及びＣ３−８シクロアルキルアミノ基を含んでいてもよく、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基、ｃ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｃ−ブチルアミノ基、ｃ−ヘキシルアミノ基を挙げることができ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｉ−プロピルアミノ基がより好ましい。
「ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なる２個の「Ｃ１−８アルキル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｉ−プロピルアミノ基、ジ−i−ブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、エチル（メチル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基を挙げることができ、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基がより好ましい。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、たとえばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基を挙げることができ、メチルチオ基、エチルチオ基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」とは、炭素原子を１から８個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルスルホニル基を示し、例えばメチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基を挙げることができ、メチルスルホニル基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルカノイル基」とは、炭素原子を１から５個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基を挙げることができ、アセチル基がより好ましい。
「Ｃ２−８アルカノイル基」とは、炭素原子を１から７個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を有するカルボニル基を示し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基、ｎ−オクタノイル基を挙げることができ、アセチル基がより好ましい。
「Ｃ２−８アルカノイルアミノ基」とは、「Ｃ２−８アルカノイル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばアセチルアミノ基、ｎ−プロピオニルアミノ基、ｎ−ブチリルアミノ基、ｉ−ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、ｎ−オクタノイルアミノ基を挙げることができ、アセチルアミノ基がより好ましい。
「Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基」とは、「Ｃ１−８アルキルスルホニル基」を置換基として有するアミノ基を示し、例えばメチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｉ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ｎ−オクチルスルホニルアミノ基を挙げることができ、メチルスルホニルアミノ基がより好ましい。
「Ｃ２−９ヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示し、例えばテトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、イソチアゾリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、チアゾリジニル基、インドリニル基、１，６−ジヒドロピリミジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基を挙げることができ、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、イミダゾリジニル基、１，６−ジヒドロピリダジニル基、１，６−ジヒドロピリミジニル基、１，３−オキサゾリジニル基、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基がより好ましい。
【００１２】
「Ｃ１−９ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる1つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示し、例えばイミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基を挙げることができ、ピラゾリル基、チアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基がより好ましい。
「Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基」とは、「Ｃ１−９ヘテロアリール基」と硫黄原子が結合した基を示し、例えばイミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基を挙げることができ、トリアゾリルチオ基がより好ましい。
「Ｃ７−１４アリールアルキル基」とは、単環式又は多環式の芳香族炭化水素基を置換基として有する直鎖状又は分岐状のアルキル基、もしくは単環式又は多環式の芳香族炭化水素基と直鎖状又は分岐状のアルキル基が縮環した、総炭素原子数が７から１４個である基を示し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基、インダニル基、（２Ｈ）−インデニル基、テトラヒドロナフチル基を挙げることができ、ベンジル基、フェネチル基、インダニル基がより好ましい。
「Ｃ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、「Ｃ１−９ヘテロアリール基」を置換基として有する「Ｃ１−６アルキル基」を示し、例えば２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（２−ピリジル）エチル基、２−（３−ピリジル基）エチル基、２−（４−ピリジル）エチル基を挙げることができる。
「Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基」とは窒素原子が１個の「Ｃ１−８アルキル基」で置換されたアニリノ基を示し、例えばＮ−メチルアニリノ基、Ｎ−エチルアニリノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアニリノ基、Ｎ−ｉ−プロピルアニリノ基を挙げることができ、Ｎ−メチルアニリノ基がより好ましい。
「カルボキシＣ１−８アルキル基」とは、カルボキシ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばカルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基、３−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｎ−プロピル基、２−カルボキシ−ｉ−プロピル基、４−カルボキシ−ｎ−ブチル基を挙げることができ、カルボキシメチル基、２−カルボキシエチル基がより好ましい。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基」とは、「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばメトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基、３−（メトキシカルボニル）−ｎ−プロピル基、２−（メトキシカルボニル）−ｎ−プロピル基、２−（メトキシカルボニル）−ｉ−プロピル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基を挙げることができ、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（エトキシカルボニル）エチル基、２−（メトキシカルボニル）エチル基がより好ましい。
「カルバモイルＣ１−８アルキル基」とは、カルバモイル基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばカルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基、３−カルバモイル−ｎ−プロピル基、２−カルバモイル−ｎ−プロピル基、２−カルバモイル−ｉ−プロピル基、４−カルバモイル−ｎ−ブチル基を挙げることができ、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基がより好ましい。
「ヒドロキシＣ１−８アルキル基」とは、ヒドロキシ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−ｉ−プロピル基を挙げることができ、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基がより好ましい。
「アミノＣ１−８アルキル基」とは、アミノ基を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばアミノメチル基、２−アミノエチル基、３−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｎ−プロピル基、２−アミノ−ｉ−プロピル基、４−アミノ−ｎ−ブチル基を挙げることができる。
「（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基」とは、「（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えばメチルアミノメチル基、エチルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノメチル基、ｉ−プロピルアミノメチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（エチルアミノ）エチル基、２−（ｎ−プロピルアミノ）エチル基、２−（ｉ−プロピルアミノ）エチル基、３−（メチルアミノ）−ｎ−プロピル基、２−（メチルアミノ）−ｎ−プロピル基、３−（エチルアミノ）−ｎ−プロピル基を挙げることができる。
「ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基」とは、「ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基」を置換基として有する「Ｃ１−８アルキル基」を示し、例えば（ジメチルアミノ）メチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−｛ジ（ｎ−プロピル）アミノ｝エチル基、ジ−（ｉ−プロピル）アミノメチル基、２−（エチルメチルアミノ）エチル基、（メチル）（ｎ−プロピル）アミノエチル基を挙げることができる。
式（２）
【化３】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基とは、式（１）中で該基と隣接するアミド基の窒素原子と、該基が有する
結合を形成する炭素原子とが結合する、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示し、例えばピラゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、チアジアゾリル基、ピリドチアゾリル基、イソキサゾリル基を挙げることができる。
式（３）
【化４】
で示されるＣ２−９ヘテロシクリル基とは、酸素原子、窒素原子からなる群から選ばれる１つ以上の原子と２から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系複素環基又は１０から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示し、例えば２−オキソピロリジニル基、２−オキソイミダゾリジニル基、２−オキソピペリジル基、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジニル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニル基、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基、２，５−ジオキソピロリジニル基、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジニル基を挙げることができ、２−オキソピロリジン−１−イル基、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル基、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル基、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル基がより好ましい。
【００１３】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、好ましいＲ１は、Ｃ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１は、エチル基又はイソプロピル基（該エチル基及びイソプロピル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）である。
他の好ましいＲ１はＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基（該（Ｃ１−８アルキル）アミノ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１は式（３）
【化５】
（式（３）中、環Ｂは置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）で表されるＣ２−９ヘテロシクリル基である。
他の好ましいＲ１はＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、さらに好ましいＲ１はトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又は１から２個のＣ１−８アルキル基で置換されている。）である。
好ましいＲ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）である。
好ましいＲ２はＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）である。
好ましいＡｒは、式（２）で表されるチアゾリル基、ピリジル基、又はピラゾリル基であり、チアゾリル基、ピラゾリル基が好ましく、Ｘが−Ｓ−の場合はピラゾリル基がさらに好ましい。
これらの好ましいＡｒは、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、及びＣ２−９ヘテロシクリル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されており、より好ましくは、置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。
Ａｒが置換されている場合の好ましい置換基の具体例としては、塩素原子、メチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニルメチル基、２−ヒドロキシエチル基を挙げることができ、メチル基、エチル基がさらに好ましい。
好ましいＸは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−であり、さらに好ましくは−ＣＨ２−、又は−Ｓ−であり
好ましいＹは単結合又は−Ｏ−であり、さらに好ましいＹは−Ｏ−であり、
好ましいＲ３は水素原子であり、
好ましいＲ４は水素原子であり、
好ましいＲ５は水素原子である。
【００１４】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられる。
本発明における溶媒和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物も含む。
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（＋）体（単体）、（−）体（単体）、ラセミ体又は両光学活性体を任意の割合で含む（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物は、シス体、トランス体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
本発明のピコリン酸アミド化合物は、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含めて、「本発明化合物」という。
また、化学的または代謝的に分解できる基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下のin vivoにおいて薬理学的に活性な本発明化合物を形成する化合物、通常プロドラッグと呼ばれる化合物についても「本発明化合物」に含む。
【００１５】
本発明化合物は、ＧＫ活性化作用を有する。よって、本発明化合物は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース誘導性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することができる。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、I型糖尿病、II型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療および予防にも有効である。
さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療および予防にも利用可能である。
また、本発明化合物は、ＧＫ活性化作用以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えばインスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα/γ/δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ＧＷ−５０１５１６、ＧＷ−５９０７３５、ＡＢＴ−３３５、ＡＺＤ−６６１０、ＡＶＥ−８１３３）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、ＴＳ-０２１、シタグリプチン、ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、サーグリフロジン、ダパグリフロジン、ＫＧＴ−１６８１、ＹＭ５４３、ＴＳ−０３３、ＡＶＥ−２２６８、）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９）、プロテインキナーゼＣ阻害薬(例、ルボキシスタウリン)、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト（例、ＡＰＤ−６６８）、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬（例、ＤＲＬ−１６５３６）、アルドース還元酵素阻害薬、ＡＧＥ阻害薬などが挙げられる。
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体促進薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。本発明化合物をＧＫ活性化物質などとして使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与があげられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ/ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ/ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ/ｋｇ体重であり、この量を１日１回−３回投与するのが望ましい。
【００１６】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【００１７】
スキーム１：化合物（１−ａ）から化合物（１−ｈ）、ならびに化合物（１−ｉ）から化合物（１−ｈ）及び（１−ｌ）の製造方法
【化６】
（スキーム中Ｒ1、Ｒ２、及びＡｒは前記と同意義である。）
工程（１−１）：溶媒中、化合物（１−ａ）と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、続いて式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより化合物（１−ｂ）を製造することができる。
あるいは、溶媒中、化合物（１−ａ）と、式Ｒ２−ＨＡＬ（式中、ＨＡＬは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す）で表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（１−ｂ）を製造することができる。
工程（１−２）：溶媒中、化合物（１−ｂ）と酸化剤を反応させることにより化合物（１−ｃ）を製造することができる。
工程（１−３）：化合物（１−ｃ）と無水酢酸を反応させ、続いて塩酸を用いて反応させることにより化合物（１−ｄ）を製造することができる。
工程（１−４）：化合物（１−ｄ）とオキシ塩化リンなどのクロロ化試薬を反応させることにより化合物（１−ｅ）を製造することができる。
工程（１−５）：溶媒中、化合物（１−ｅ）を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（１−ｆ）を製造することができる。
工程（１−６）：溶媒中、化合物（１−ｆ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。あるいは化合物（１−ｆ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。
工程（１−７）：溶媒中、化合物（１−ｉ）（特開平１０−５９９４２）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（１−ｊ）を製造することができる。あるいは化合物（１−ｉ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（１−ｊ）を製造することができる。
工程（１−８）：溶媒中、化合物（１−ｊ）と式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を塩基存在下反応させ、生成する異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて分離することにより化合物（１−ｇ）を製造することができる。
工程（１−９）：溶媒中、化合物（１−ｇ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（１−ｈ）を製造することができる。
ここで、本発明化合物（１−ｈ）中のＲ２にＣ１−６アルキルチオ基が存在する場合、オキソン（商標登録）等の酸化剤を用いて酸化することにより、対応するアルキルスルホニル基に変換することができる。
工程（１−１０）：溶媒中、化合物（１−ｊ）と式Ｒ２−ＳＨで表される化合物を塩基存在下反応させ、生成する異性体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて分離することにより化合物（１−ｋ）を製造することができる。
工程（１−１１）：溶媒中、化合物（１−ｋ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（１−ｌ）を製造することができる。
【００１８】
スキーム２：化合物（１−ｆ）から化合物（２−ｄ）の製造方法
【化７】
（スキーム中Ｒ1、Ｒ２、及びＡｒは前記と同意義である。）
工程（２−１）：溶媒中、スキーム１の化合物（１−ｆ）とジメチルアミン塩酸塩とを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（２−ａ）を製造することができる。あるいは化合物（１−ｆ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オギザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、ジメチルアミン塩酸塩を反応させることにより化合物（２−ａ）を製造することができる。
工程（２−２）：溶媒中、化合物（２−ａ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（２−ｂ）を製造することができる。
工程（２−３）：溶媒中、化合物（２−ｂ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（２−ｃ）を製造することができる。
工程（２−４）：溶媒中、化合物（２−ｃ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより本発明化合物（２−ｄ）を製造することができる。あるいは化合物（２−ｃ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより本発明化合物（２−ｄ）を製造することができる。
ここで、Ａｒ部分にＣ２−６アルコキシカルボニル基が存在する場合は、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより、カルボキシ基へと変換することができる。
【００１９】
スキーム３：化合物（３−ａ）から化合物（３−ｃ）の製造方法
【化８】
（スキーム中Ａｒ、及びＲ１は前記と同意義である。）
工程（３−１）：溶媒中、化合物（３−ａ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（３−ｂ）を製造することができる。あるいは化合物（３−ａ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オギザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（３−ｂ）を製造することができる。
工程（３−２）：溶媒中、化合物（３−ｂ）と式Ｒ１−ＳＨで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（３−ｃ）を製造することができる。
【００２０】
スキーム４：化合物（４−ａ）から化合物（４−ｉ）及び（４−ｊ）の製造方法
【化９】
（スキーム中Ｒ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｒ１１はフェニル基、アルキル基、ヒドロキシＣ１−６アルキル基、又はＣ１−９ヘテロアリール基を示し、ＤはＯ、ＮＲ５(該Ｒ５は前記と同意義である。)又はＳを示し、Ｅは下記式（４）
【化１０】
（該式（４）は、Ｃ２−９ヘテロシクリル基又はＣ１−９ヘテロアリール基を示す。）で表される基を示す。）
【００２１】
工程（４−１）：メタノール中、化合物（４−ａ）をジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（４−ｂ）を製造することができる。あるいは硫酸などの酸触媒下メタノール中、化合物（４−ａ）を反応させることにより化合物（４−ｂ）を製造することができる。
工程（４−２）：溶媒中、化合物（４−ｂ）と、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−３）：化合物（４−ａ）とオキシ塩化リンを反応させ、続いてメタノールで処理することにより化合物（４−ｃ）を製造することができる。
工程（４−４）：溶媒中、化合物（４−ｃ）と式Ｒ２−ＯＨで表される化合物を塩基存在下反応させることにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−５）：溶媒中、化合物（４−ｄ）と還元剤を反応させることにより化合物（４−ｅ）を製造することができる。
工程（４−６）：溶媒中、化合物（４−ｅ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｆ）を製造することができる。
工程（４−７）：溶媒中、化合物（４−ｆ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより化合物（４−ｇ）を製造することができる。あるいは化合物（４−ｆ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより化合物（４−ｇ）を製造することができる。
工程（４−８）：溶媒中、化合物（４−ｇ）にトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を反応させることにより化合物（４−ｈ）を製造することができる。
工程（４−９）：溶媒中、化合物（４−ｈ）と式Ｒ１１−Ｄ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｉ）を製造することができる。
工程（４−１０）：溶媒中、化合物（４−ｈ）と式Ｅ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。
ここで、本発明化合物（４−ｊ）中のＲ２にメトキシ基が存在する場合は三臭化ホウ素などのルイス酸を用いて反応させることで、ヒドロキシ基へ変換することができる。
また、本発明化合物（４−ｊ）中の式（３）で表される部分にハロゲン原子が存在する場合は、溶媒中、水素気流下、１０％パラジウムカーボンを用いる方法あるいは酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、ギ酸ナトリウムを用いる方法などにより水素添加反応を行い、該ハロゲン原子を水素原子に変換することが出来る。
本発明化合物（４−ｊ）中のＥにハロゲン原子が存在する場合は、該ハロゲン原子を、塩基の存在下又は非存在下、アミンと反応させることで（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基に置換することもできる。
工程（４−１１）：溶媒中、化合物（４−ｇ）と式Ｅ−Ｈで表される化合物を、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を用いて光延反応を行うことにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。
工程（４−１２）：溶媒中、化合物（４−ｅ）にトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素を反応させることにより化合物（４−ｋ）を製造することができる。
ここで、化合物（４−ｋ）中のＲ２にＣ１−６アルキルチオ基が存在する場合、オキソン（商標登録）等の酸化剤を用いて酸化することにより、対応するアルキルスルホニル基に変換することができる。
工程（４−１３）：溶媒中、化合物（４−ｋ）と式Ｒ１１−Ｄ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（４−ｌ）を製造することができる。
工程（４−１４）：溶媒中、化合物（４−ｌ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｍ）を製造することができる。
工程（４−１５）：溶媒中、化合物（４−ｍ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｉ）を製造することができる。あるいは化合物（４−ｍ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより本発明化合物（４−ｉ）を製造することができる。
工程（４−１６）：溶媒中、化合物（４−ｋ）と式Ｅ−Ｈで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより化合物（４−ｎ）を製造することができる。
工程（４−１７）：溶媒中、化合物（４−ｎ）を、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を用いて加水分解することにより化合物（４−ｏ）を製造することができる。
工程（４−１８）：溶媒中、化合物（４−ｏ）と式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの縮合剤存在下反応させることにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。あるいは化合物（４−ｏ）を溶媒中、塩化チオニル、塩化オキザリル、オキシ塩化リン、五塩化リンなどと反応させ、酸クロライドとした後、塩基存在下、式Ａｒ−ＮＨ２で表される化合物を反応させることにより本発明化合物（４−ｊ）を製造することができる。
【００２２】
スキーム５：化合物（４−ｈ）から化合物（５−ｃ）の製造方法
【化１１】
（スキーム中Ｒ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｒ１２はＣ２−８アルカノイル基又はＣ１−８アルキルスルホニル基を示す。）
工程（５−１）：溶媒中、スキーム４の化合物（４−ｈ）とアジ化ナトリウムを反応させることにより化合物（５−ａ）を製造することができる。
工程（５−２）：溶媒中、化合物（５−ａ）を、１０％パラジウムカーボン存在下、水素気流下反応させることにより化合物（５−ｂ）を製造することができる。
工程（５−３）：溶媒中、化合物（５−ｂ）と式Ｒ１２−ＨＡＬ（式中、ＨＡＬは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す）又は式（Ｒ１２）２Ｏで表される化合物を、塩基存在下反応させることにより本発明化合物（５−ｃ）を製造することができる。
【００２３】
スキーム６：化合物（４−ｇ）から化合物（６−ｃ）、（６−ｆ）及び（６−ｇ）の製造方法
【化１２】
（スキーム中Ｒ２及びＡｒは前記と同意義である。）
工程（６−１）：溶媒中、スキーム４の化合物（４−ｇ）に１，１，１−トリスアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）などの酸化剤を作用させることにより化合物（６−ａ）を製造することができる。
工程（６−２）：溶媒中、化合物（６−ａ）に２−ブロモピリジンとノルマルブチルリチウムより調製した２−リチオピリジンを作用させることにより化合物（６−ｂ）を製造することができる。
工程（６−３）：溶媒中、化合物（６−ｂ）にトリフェニルホスフィン、四臭化炭素を作用させ、続いて１０％パラジウムカーボン存在下、水素気流下にて反応させることにより本発明化合物（６−ｃ）を製造することができる。
工程（６−４）：溶媒中、化合物（６−ａ）にベンジルホスホノアセテート及び塩基を作用させることにより化合物（６−ｄ）を製造することができる。
工程（６−５）：溶媒中、化合物（６−ｄ）を１０％パラジウムカーボン存在下、水素気流下、反応させることにより化合物（６−ｅ）を製造することができる。
工程（６−６）：溶媒中、化合物（６−ｅ）を水酸化ナトリウム水溶液などの塩基を作用させることにより本発明化合物（６−ｆ）を製造することができる。
工程（６−７）：溶媒中、本発明化合物（６−ｆ）に水素化ホウ素ナトリウム及び１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ボップ試薬）を作用させることにより本発明化合物（６−ｇ）を製造することができる。
【００２４】
スキーム７：化合物（６−ａ）から化合物（７−ａ）及び（７−ｂ）の製造方法
【化１３】
（スキーム中、Ｒ２及びＡｒは前記と同意義であり、Ｅは前記式（４）で表されるＣ２−９ヘテロシクリル基を示す。）
工程（７−１）：溶媒中、スキーム６の化合物（６−ａ）にメチルマグネシウムブロマイドを作用させることにより本発明化合物（７−ａ）を製造することができる。
工程（７−２）：溶媒中、本発明化合物（７−ａ）をトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン試薬、及びジエチルアゾジカルボキシレートなどのアゾ試薬を反応させ、続いて式Ｅ−Ｈで表される化合物を用いて光延反応を行うことにより、本発明化合物（７−ｂ）を製造することができる。
【００２５】
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどのアルカリ金属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどのアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、マグネシウムモノパーフタレート６水和物、過酢酸、過ぎ酸などの有機過酸、過酸化水素、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどの無機及び有機過酸化物、過ヨウ素酸ナトリウム、オキソン（登録商標）、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、クロラミン−Ｔ、次亜塩素酸t−ブチル、ヨードベンゼンジアセテート、臭素−１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン付加錯体が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法の記載における溶媒とは、当該反応条件下にて安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸、ベンゼン、トルエン及びこれらの混合溶媒が挙げられる。
本発明化合物の一般的な製造方法における反応温度は、−７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択することができ、本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【実施例】
【００２６】
以下に、本発明化合物を更に詳細に示すため、実施例及び試験例を示すが、例示に限定はされない。
【００２７】
実施例１
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、シクロペンチルブロマイド（５１ｍｌ、３５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２ｇ、５９８ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色ゲル状物質の４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４１．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 258 (M+Na)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.54 - 2.27 (m, 8 H) 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.77 - 5.11 (m, 1 H) 6.92 (dd, J=5.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.52 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
（２）４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４１．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（６０ｇ、３５２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、淡黄色粉末状物質の４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（３４．７ｇ）を得た。
MS (ESI): 274 (M+Na)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.56 - 2.14 (m, 8 H) 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.66 - 4.88 (m, 1 H) 6.82 (dd, J=7.2, 3.5 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
（３）４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（３４．７ｇ、９８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１５０ｍｌ）溶液を外温１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を放冷し濃縮して得られた残渣に１０％塩酸水溶液（８０ｍｌ）を加え、外温８０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷し炭酸カリウム水溶液で塩基性としたのちクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、淡黄色粉末状物質の４−シクロペンチルオキシ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１７．７ｇ）を得た。
MS (ESI): 252 (M+1), 250 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.52 - 2.04 (m, 8 H) 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.64 - 4.79 (m, 1 H) 6.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 9.14 - 9.49 (br, 1 H)
（４）４−シクロペンチルオキシ−６−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１０ｍｌ）溶液を、外温１１０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、淡褐色粉末状物質の６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．２ｇ）を得た。
MS (ESI): 270 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.57 - 2.19 (m, 8 H) 4.46 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.77 - 5.00 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（５）６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．６８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸（４．１ｇ）を得た。
MS (ESI): 242 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 2.19 (m, 8 H) 4.72 - 5.00 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（６）６−クロロ−４−シクロペンチルオキシピリジン−２−カルボン酸（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．１７ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３．６４ｇ、１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．６２ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 338 (M+1), 336 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.48 - 2.17 (m, 8 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 4.73 - 5.07 (m, 1 H) 6.96 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 10.68 - 11.02 (br, 1 H)
（７）６−クロロ−４−シクロペンチルオキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、外温１８０℃にて８時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]次にＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色アモルファス状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］ピリジン−２−カルボキシアミド（６０ｍｇ）を得た。
【００２８】
実施例２
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸メチルエステル（化合物番号２）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール（２６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（８３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加え室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１]で精製することにより、無色油状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．４ｇ）を得た。
MS (ESI): 286 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.36 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.89 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1 H) 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.65 - 4.84 (m, 1 H) 6.90 (dd, J=5.6, 2.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.39 (m, 5 H) 7.63 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=5.6 Hz, 1 H)
（２）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１６．２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１３０ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１９．６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、淡黄色油状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（９．１ｇ）を得た。
MS (ESI): 302 (M+1), 300 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.01 - 3.11 (m, 1 H) 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.52 - 4.66 (m, 1 H) 6.76 (dd, J=7.3, 3.4 Hz, 1 H) 6.96 (d, J=3.4 Hz, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 5 H) 8.08 (d, J=7.3 Hz, 1 H)
（３）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル １−オキシド（９．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３５ｍｌ）溶液を外温１６０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷し濃縮して得られた残渣に１０％塩酸水溶液（８０ｍｌ）を加え、外温８０℃にて１時間攪拌した。反応液を放冷し炭酸カリウムで塩基性としたのちクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、淡黄色粉末状物質の６−ヒドロキシ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 302 (M+1), 300 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.86 (dd, J=13.8, 6.2 Hz, 1 H) 3.07 (dd, J=13.8, 6.2 Hz, 1 H) 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.51 - 4.66 (m, 1 H) 6.02 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.13 - 7.38 (m, 5 H)
（４）６−ヒドロキシ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１５ｍｌ）溶液を、外温１１０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、無色油状物質の６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５８ｇ）を得た。
MS (ESI): 320 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 2.82 - 2.97 (m, 1 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 4.64 - 4.88 (m, 1 H) 6.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.13 - 7.38 (m, 5 H) 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（５）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（４．５８ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の溶液に水酸化カリウム（１．５７ｇ、２８ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍｌ）を加え、氷冷下２時間攪拌した。反応液に氷冷下１０％塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（４．２７ｇ）を得た。
MS (ESI): 292 (M+1), 290 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.83 - 3.00 (m, 1 H) 3.02 - 3.13 (m, 1 H) 4.61 - 4.88 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.14 - 7.41 (m, 5 H) 7.59 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（６）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（４．２７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（２．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４．１ｇ、２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．９６ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（４．８ｇ）を得た。
MS (ESI): 388 (M+1), 386 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 2.79 - 2.98 (m, 1 H) 3.01 - 3.14 (m, 1 H) 4.64 - 4.85 (m, 1 H) 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.12 - 7.40 (m, 6 H) 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 10.45 - 11.04 (br, 1 H)
（７）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３８９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、メルカプト酢酸メチルエステル（０．２７ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、外温１１０℃にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、淡黄色油状物質の［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸メチルエステル（１５７ｍｇ）を得た。
【００２９】
実施例３
実施例１、実施例２の製造法に準拠し、シクロペンチルブロマイド、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノールを用いるか、あるいは代わりにイソプロピルブロマイド、フェネチルアルコール、（Ｓ）−１−フェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（２−メチルフェニル）−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（４−メチルフェニル）−２−プロパノールを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに２−アミノピリジン、３−アミノ−１−メチルピラゾール、３−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール、３−アミノ−１−イソプロピルピラゾールを用い、３−メルカプト−４−メチル−１，２，４−トリアゾールを用いるか、あるいは代わりにチオフェノール、２−メルカプトピリジン、４−メルカプトピリジン、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール、２−メルカプトピリミジン、２−プロパンチオール、シクロペンタンチオール、２−メチル−１−プロパンチオール、３−メチル−１−ブタンチオール、２−メルカプトエタノール、３−メルカプト−１−プロパノール、（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエタンチオール、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−チオール、２−メトキシ−エタンチオール、Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド、２−（ジメチルアミノ）エタンチオール、メルカプトアセトニトリルを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フェニルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（シクロペンチルチオ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（イソブチルチオ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３−メチルブチル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１３）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３−ヒドロキシプロピル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１４）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１５）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１６）
６−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１７）
６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］チオ｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１８）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルチオ］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１９）
６−［（２−ヒドロキシエチル）チオ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２０）
６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］チオ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−｛［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］チオ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２２）
６−［（２−メトキシエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２３）
６−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］チオ｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２４）
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］チオ｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２５）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２６）
６−［（シアノメチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２７）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２８）
４−（２−フェニルエトキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号２９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３０）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３１）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−ピリジン−２−イル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３２）
４−イソプロポキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３３）
４−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３４）
Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３５）
Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３６）
４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３７）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（２−メチルフェニル）エトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３８）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−（４−メチルフェニル）エトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号３９）
【００３０】
実施例４
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸（化合物番号４０）の製造
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に氷冷下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、淡黄色粉末状物質の［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸（１０２ｍｇ）を得た。
【００３１】
実施例５
６−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４１）の製造
［（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）チオ］酢酸（９２ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、２８％アンモニア水（０．０５６ｍｌ）を加え、室温下、１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより、無色固体状物質の６−［（２−アミノ−２−オキソエチル）チオ］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２５ｍｇ）を得た。
【００３２】
実施例６
６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸メチルエステル（化合物番号４２）の製造
（１）６−クロロ−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（６．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に氷冷下、塩化オキザリル（５．６３ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、２０分攪拌した。反応液にジメチルアミン塩酸塩（２．６２ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．１４ｍｌ、６５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより無色油状物質の６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボキシアミド（５．５ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 319 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 2.99 - 3.15 (m, 7 H) 4.57 - 4.83 (m, 1 H) 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.17 - 7.43 (m, 5 H)
（２）６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボキシアミド（１．１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍｌ）溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１］で精製することにより、無色ガム状物質のＮ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．５３ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 384 (M+1), 382 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.88 (dd, J=13.9, 5.8 Hz, 1 H) 2.99 (s, 3 H) 3.05 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, 1 H) 3.13 (s, 3 H) 4.59 - 4.76 (m, 1 H) 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.09 - 7.36 (m, 5 H) 8.08 (s, 1 H)
（３）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．５３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（８ｍｌ）混合溶液に水酸化カリウム（６７１ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、水（４ｍｌ）を加え、６０℃にて６時間攪拌した。放冷後、反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、酸性とし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、無色ガム状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボン酸（１．１０ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 357 (M+1), 355 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3 H) 2.82 - 3.00 (m, 1 H) 3.03 - 3.20 (m, 1 H) 4.64 - 4.87 (m, 1 H) 6.94 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 7.36 (m, 5 H) 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H)
（４）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボン酸（１８７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４ｍｌ）溶液に、６−アミノニコチン酸メチルエステル（１７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１から２０：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−ニコチン酸メチルエステル（４５ｍｇ）を得た。
【００３３】
実施例７
実施例６の製造法に準拠し、６−アミノニコチン酸メチルエステルの代わりに、（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステル、３−アミノ−１−エチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
［２−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸メチルエステル（化合物番号４３）
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４４）
【００３４】
実施例８
６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸（化合物番号４５）の製造
６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１４３ｍｌ）、水（０．５ｍｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで未反応のエステル体を抽出除去後、１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にしたのちクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：１から２０：１]で精製しメタノールより再結晶することにより、無色粉末状物質の６−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）ニコチン酸（１３ｍｇ）を得た。
【００３５】
実施例９
実施例６、実施例８の製造法に準拠し、６−アミノニコチン酸メチルエステルの代わりに、（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステルを用いることにより以下の本発明の化合物を得た。
［２−（｛［４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝アミノ）−１，３−チアゾール−４−イル］酢酸（化合物番号４６）
【００３６】
実施例１０
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４７）の製造
（１）６−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸（１．２０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１．００ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（２．２７ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．６４ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．４０ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 299 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.61 - 7.74 (m, 1 H) 7.75 - 7.85 (m, 1 H) 8.24 (dd, J=7.5, 0.93 Hz, 1 H) 10.68 - 10.95 (br, 1 H)
（２）６−ブロモ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４０６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウエーブ反応装置を用い１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、無色固体状物質のＮ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ）を得た。
【００３７】
実施例１１
実施例１０の製造法に準拠し、２−アミノ−５−メチルチアゾールの代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４８）
【００３８】
実施例１２
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号４９）の製造
（１）４，６−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（８８０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−メチルチアゾール（８３０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．３９ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム]で精製することにより淡黄色粉末状物質の４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．１２ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 288 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 10.62 - 10.85 (br, 1 H)
（２）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（３８２ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（９７７ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を氷冷し４，６−ジクロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（７２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）懸濁液を加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２]で精製することにより、無色粉末状物質の６−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（３６８ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 354 (M+1), 352 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 1.92 (m, 2 H) 1.98 - 2.18 (m, 2 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 3.55 - 3.69 (m, 2 H) 3.92 - 4.07 (m, 2 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H) 7.01 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H)
（３）６−クロロ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３６８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−チオール（４２０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；クロロホルム：７Ｍアンモニア含有メタノール＝２０：１から１０：１］で精製することにより、無色固体状物質のＮ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（６５ｍｇ）を得た。
【００３９】
実施例１３
実施例１２の製造法に準拠し、４−ヒドロキシテトラヒドロピランの代わりに、２−インダノール、イソプロパノール、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−２−プロパノール、（Ｓ）−１−フェニル−２−ブタノール、フェノール、４−（メチルチオ）フェノール、２−フェニルエチルメルカプタン、３−ヒドロキシピリジンを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
４−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５０）
４−イソプロポキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５１）
４−［（１Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５２）
４−｛［（１Ｓ）−１−ベンジルプロピル］オキシ｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５３）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシ−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５４）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５５）
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［（２−フェニルエチル）チオ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５６）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−フェノキシ−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５７）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５８）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号５９）
【００４０】
実施例１４
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６０）の製造
Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１５５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）、メタノール（４ｍｌ）及び水（２ｍｌ）の混合溶液に、オキソン（商標登録）（２５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をメタノールより再結晶することで、無色粉末状物質のＮ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（５１ｍｇ）を得た。
【００４１】
実施例１５
実施例１３及び実施例１４の製造法に準拠し、２−アミノ−５−メチルチアゾールの代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６１）
【００４２】
実施例１６
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６２）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２１ｇ、９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（２７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）、シクロペンチルブロマイド（１７ｍｌ、１９８ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷後、水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、淡褐色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７ｇ）を得た。
MS (ESI): 280 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 - 2.56 (m, 8 H) 4.01 (s, 6 H) 4.61 - 5.31 (m, 1 H) 7.77 (s, 2 H)
（２）４−（シクロペンチルオキシ）ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７ｇ、６１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、６１ｍｍｏｌ）を徐々に加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチルのみ］で精製することにより、淡褐色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１４ｇ）を得た。
MS (ESI): 252 (M+1), 250 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 - 2.05 (m, 8 H) 3.98 (s, 3 H) 4.78 (s, 2 H) 4.84 - 5.00 (m, 1 H) 6.97 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、室温下水酸化カリウム（１．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にして濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン、エタノールの混合液に懸濁させろ過し、ろ液を濃縮することにより得た４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、２−アミノ−５−メチルチアゾール（８５６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；酢酸エチル］で精製することにより、無色固体状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９９５ｍｇ）を得た。
【００４３】
実施例１７
６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６３）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２７．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノール（１９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（６０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１から１：１］で精製することにより、無色油状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２５ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 330 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.85 - 3.03 (m, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 4.00 (s, 6 H) 4.73 - 4.95 (m, 1 H) 7.11 - 7.43 (m, 5 H) 7.75 (s, 2 H)
（２）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（２３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍｌ）溶液に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２．６４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下４時間攪拌した。反応液を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色油状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５ｇ）を得た。
MS (ESI): 302 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.79 - 2.97 (m, 1 H) 3.01 - 3.17 (m, 1 H) 3.29 - 3.41 (br, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 4.66 - 4.86 (m, 3 H) 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.14 - 7.41 (m, 5 H) 7.52 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（０．５３ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に１０％塩酸水溶液を加え酸性にしたのち溶媒を留去した。得られた残渣にエタノール（４０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え攪拌したのち不溶物を除去し、ろ液を濃縮することにより無色固体状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１．７９ｇ）を得た。
MS (ESI): 288 (M+1), 286 (M-1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.34 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.88 - 3.15 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.09 - 5.25 (m, 1 H) 7.13 - 7.37 (m, 5 H) 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（４）６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ピリジン−２−カルボン酸（１．７９ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（０．７８ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４３ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１．７８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．２９ｇ）を得た。
【００４４】
実施例１８
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６４）の製造
（１）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（９９５ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、１，１，１−トリスアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソル−３（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）（１．９ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液をクロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−ホルミル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５５７ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 330 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 - 2.80 (m, 8 H) 2.92 - 3.18 (br, 3 H) 5.32 - 5.72 (br, 1 H) 7.43 - 7.94 (br, 1 H) 8.04 - 8.25 (br, 1 H) 8.42 - 8.71 (br, 1 H) 10.55 - 10.65 (br, 1 H)
（２）２−ブロモピリジン（０．０８７ｍｌ、０．９０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に外温−７８℃にてノルマルブチルリチウム（２．６４Ｍ）ヘキサン溶液（０．３４２ｍｌ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。そこへ４−（シクロペンチルオキシ）−６−ホルミル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１５０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５５ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 411 (M+1), 409 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.64 - 2.08 (m, 8 H) 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 4.73 - 5.04 (m, 1 H) 5.56 - 5.76 (m, 1 H) 5.80 - 5.97 (m, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 3 H) 7.47 - 7.60 (m, 1 H) 7.62 - 7.75 (m, 2 H) 8.49 - 8.65 (m, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（４２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（５３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をメタノール（１ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１ｍｌ）の混合液に溶解し、１０％パラジウムカーボンを加え、水素ガス気流下室温にて２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］で精製することにより、無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１０ｍｇ）を得た。
【００４５】
実施例１９
３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸（化合物番号６５）の製造
（１）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）懸濁液に氷冷下ベンジルジメチルホスフォノアセテート（５１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、氷冷下１０分間攪拌した。そこへ、実施例１７及び１８の製造法に準拠して得られた、６−ホルミル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、氷冷下２時間３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］で精製することにより、無色油状物質の（２Ｅ）−３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アクリル酸ベンジルエステル（４３４ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 514 (M+1), 512 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 2.85 - 2.98 (m, 1 H) 3.03 - 3.19 (m, 1 H) 4.74 - 4.88 (m, 1 H) 5.29 (s, 2 H) 6.98 - 7.02 (m, 1 H) 7.04 (d, J=15 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.17 - 7.52 (m, 10 H) 7.62 (d, J=15 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.89 - 11.02 (br, 1 H)
（２）（２Ｅ）−３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）アクリル酸ベンジルエステル（４３４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウムカーボン（４０ｍｇ）を加え、水素ガス気流下室温にて２日間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１]で精製することにより、無色油状物質の３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（２６７ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 2.78 - 2.97 (m, 3 H) 3.01 - 3.25 (m, 3 H) 4.61 - 4.85 (m, 1 H) 5.15 (s, 2 H) 6.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 10 H) 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.75 - 11.02 (br, 1 H)
（３）３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸ベンジルエステル（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２ｍｌ）混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３６ｍｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にしたのち、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、無色粉末状物質の３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸（２２ｍｇ）を得た。
【００４６】
実施例２０
６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６６）の製造
３−（４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）プロピオン酸（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ボップ試薬）（２０５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色油状物質６−（３−ヒドロキシプロピル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１７ｍｇ）を得た。
【００４７】
実施例２１
実施例１９の製造法に準拠し、ベンジルジメチルホスフォノアセテートの代わりにシクロペンチルトリフェニルホスフォニウムブロマイド、イソプロピルトリフェニルホスフォニウムヨードを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
６−（シクロペンチルメチル）−４−フェノキシ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６７）
６−イソブチル−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６８）
【００４８】
実施例２２
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号６９）の製造
（１）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液にフェノール（１１２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（５２２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 328 (M+1), 326 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 - 2.08 (m, 8 H) 4.01 (s, 3 H) 4.76 - 5.01 (m, 1 H) 5.25 (s, 2 H) 6.91 - 7.04 (m, 3 H) 7.21 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.25 - 7.37 (m, 2 H) 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（２）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２７０ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、水（１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 314 (M+1), 312 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55 - 2.10 (m, 8 H) 4.82 - 4.98 (m, 1 H) 5.17 (s, 2 H) 6.90 - 7.07 (m, 3 H) 7.19 - 7.39 (m, 3 H) 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１１４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１９１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から２：１]で精製することにより、無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（フェノキシメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２９０ｍｇ）を得た。
【００４９】
実施例２３
実施例１７、実施例２２の製造法に準拠し、フェノールの代わりに、スクシンイミドを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７０）
【００５０】
実施例２４
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７１）の製造
（１）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に氷冷下、４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え、５分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル（４２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下し室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより黄色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 266 (M+1), 264 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 - 2.21 (m, 8 H) 3.48 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.62 (s, 2 H) 4.79 - 5.04 (m, 1 H) 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
（２）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２１０ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液に加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）を得た。
MS (ESI) 252 (M+1), 250 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.59 - 2.07 (m, 8 H) 3.50 (s, 3 H) 4.57 (s, 2 H) 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３８３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：３]で精製することにより、無色固体状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（メトキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（６８ｍｇ）を得た。
【００５１】
実施例２５
実施例２４の製造法に準拠し、ヨウ化メチルの代わりに、ヨウ化エチルを用いることにより以下の本発明の化合物を得た。
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（エトキシメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７２）
【００５２】
実施例２６
６−［（アセチルアミノ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７３）の製造
（１）６−（ヒドロキシメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（６８６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３．４ｍｌ）および四塩化炭素（３．４ｍｌ）混合溶液にトリフェニルホスフィン（６０９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、外温９０℃にて２時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（クロロメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５７０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 402 (M+1), 400 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.44 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.91 (dd, J= 13.9, 5.7 Hz, 1 H) 3.10 (dd, J= 13.9, 6.5 Hz, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 4.77 - 4.83 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.19 - 7.32 (m, 5 H) 7.69 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.94 (s, 1 H)
（２）６−（クロロメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（２４４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１]で精製することにより、無色油状物質の６−（アジドメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８９０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 409 (M+1), 407 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.1 Hz, 3 H) 2.82 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 - 3.22 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H) 4.55 - 4.95 (m, 1 H) 6.98 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.39 (m, 5 H) 7.70 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 10.88 - 11.02 (br, 1 H)
（３）６−（アジドメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８９０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（１００ｍｇ）を加え、水素ガス気流下室温にて１５時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、セライトろ過して得られたろ液を濃縮、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（アミノメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８３２ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 383 (M+1), 381 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (d, J=6.1 Hz, 3 H) 2.45 (d, J=1.2 Hz, 3 H) 2.90 (dd, J=13.9, 6.0 Hz, 1 H) 3.09 (dd, J=13.9, 6.5 Hz, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.67 - 4.91 (m, 1 H) 6.95 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7.18 - 7.38 (m, 5 H) 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（４）６−（アミノメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍｌ）溶液に氷冷下、ピリジン（０．１２６ｍｌ、１．５６６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０９８ｍｌ、１．０４４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の６−［（アセチルアミノ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１５２ｍｇ）を得た。
【００５３】
実施例２７
実施例２６の製造法に準拠し、無水酢酸の代わりにメチルスルホニルクロライドを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７４）
【００５４】
実施例２８
６−［１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７５）の製造
（１）６−ホルミル−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、外温−７８℃にて３Ｍメチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン溶液（０．７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、−３０℃にて２時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー［展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から酢酸エチルのみ）で精製することにより、無色粉末状物質の４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 398 (M+1), 396 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.42 (m, 3 H) 1.50 - 1.58 (m, 3 H) 2.42 - 2.47 (m, 3 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 4.65 - 5.01 (m, 2 H) 6.94 - 7.08 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 5 H) 7.66 - 7.69 (m, 1 H) 10.85 - 11.02 (br, 1 H)
（２）４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２２０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）、スクシンイミド（６０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート４０％トルエン溶液（１０５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]さらにプレパラティブ薄層板シリカゲルクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−［１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（３５ｍｇ）を得た。
【００５５】
実施例２９
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７６）の製造
（１）４−（シクロペンチルオキシ）−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１８０ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（９．４０ｇ、３５．８２ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて６時間攪拌した。反応液を放冷し、水にあけクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、淡黄色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６．１３ｇ）を得た。
MS (ESI): 270 (M+1), 268 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 - 1.93 (m, 8 H) 2.25 (s, 3 H) 2.28 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.68 - 4.82 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 5.90 (s, 1 H) 6.22 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H)
（２）水素化ナトリウム（流動パラフィン３０％添加）（３５６ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）懸濁液に、室温にて３，５−ジメチルピラゾール（８５５ｍｇ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を加え１０分間攪拌した。そこに４−（シクロペンチルオキシ）−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２４ｍｌ、８．９０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１８：１]で精製することにより、得られた無色油状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルをメタノール（２４ｍｌ）に溶解し、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を放冷し、濃塩酸を加え酸性としたのち酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（１．１４ｇ）を得た。
MS (ESI/APCI Dual): 316 (M+1), 314 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.52 - 2.05 (m, 8 H) 2.22 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.68 - 4.87 (m, 1 H) 5.30 (s, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（３）４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２]で精製することにより、無色粉末状物質の４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（６５ｍｇ）を得た。
【００５６】
実施例３０
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７７）の製造
（１）４−ヒドロキシピリジン−２，６−ジカルボン酸（９．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１８ｍｌ）溶液を外温９０℃にて３時間攪拌した。反応液を氷冷し、クロロホルムで希釈し、メタノールに徐々にあけた。そこに水を加え、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（９．５ｇ）を得た。
MS (ESI): 230 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.04 (s, 6 H) 8.30 (s, 2 H)
（２）４−クロロピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）、フェノール（３．３８ｇ、３６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（９．９５ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて５時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１から１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の４−フェノキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．１６ｇ）を得た。
MS (ESI): 288 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00 (s, 6 H) 6.94 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.55 (m, 2 H) 7.81 (s, 2 H)
（３）４−フェノキシピリジン−２，６−ジカルボン酸ジメチルエステル（１．１６ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を徐々に加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 260 (M+1), 258 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.97 (s, 3 H) 4.78 (s, 2 H) 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 - 7.50 (m, 2 H) 7.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
（４）４−フェノキシ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（６１０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍｌ）および四塩化炭素（１０ｍｌ）混合溶液にトリフェニルホスフィン（６８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて１時間加熱還流した。反応液を水にあけ、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の４−フェノキシ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 278 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (s, 3 H) 4.71 (s, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 - 7.41 (m, 2 H) 7.42 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (d, J=2.33 Hz, 1 H)
（５）４−フェノキシ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（１９２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５０６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色油状物質の４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 338 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 6.32 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 6.92 - 7.09 (m, 2 H) 7.20 - 7.33 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H)
（６）４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（１６０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にしクロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色粉末状物質の４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 324 (M+1), 322 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.22 (s, 6 H) 5.32 (s, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 6.61 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 6.93 - 7.10 (m, 2 H) 7.21 - 7.37 (m, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 2 H) 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H)
（７）４−フェノキシ−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−メチルチアゾール（９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１５７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１１３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサン混合液で洗浄することにより淡褐色粉末状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−フェノキシピリジン−２−カルボキシアミド（１４０ｍｇ）を得た。
【００５７】
実施例３１
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７８）の製造
（１）実施例３０の製造法に準拠して得られた６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルチオ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）溶液にオキソン（商標登録）（１．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 338 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.12 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 7.18 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.9 Hz, 2 H)
（２）６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２２０ｍｇ、０．６５）のクロロホルム（３ｍｌ）および四塩化炭素（３ｍｌ）の混合溶液にトリフェニルホスフィン（２０４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて１時間加熱還流した。反応液を水にあけ、クロロホルム抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−（クロロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 356 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.13 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 7.29 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
（３）６−（クロロメチル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール（４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、外温８０℃にて８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色油状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８１ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 416 (M+1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 5.43 (s, 2 H) 5.88 (s, 1 H) 6.45 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.9 Hz, 2 H)
（４）６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（２０１ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、クロロホルムで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより無色粉末状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.13 (s, 3 H) 5.36 (s, 2 H) 5.91 (s, 1 H) 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.11 - 7.30 (m, 2 H) 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=9.0 Hz, 2 H)
（５）６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］ピリジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、２−アミノ−５−メチルチアゾール（１０２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（１７２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（水、飽和食塩水の順）、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１]で精製することにより、無色粉末状物質の６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２５０ｍｇ）を得た。
【００５８】
実施例３２
実施例１６、実施例１７、実施例２９の製造法に準拠し、シクロペンチルブロマイド、（Ｒ）−１−フェニル−２−プロパノールを用いるか、あるいは代わりに、１−ブロモ−２−メチルプロパン、２−フェニルエタノール、２−（４−フルオロ）フェニルエタノール、ベンジルブロマイド、シクロヘキサノール、（Ｒ）−１−（４−フルオロ）フェニル−２−プロパノール、（Ｒ）−１−（４−メトキシ）フェニル−２−プロパノールを用い、３，５−ジメチルピラゾールを用いるか、あるいは代わりに３，５−ジエチルピラゾール、３，５−ジイソプロピルピラゾール、３−メチルピロール、３，４，５−トリメチルピラゾール、ピロリジン、３−メルカプト−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、チオフェノール、Ｎ−メチルアニリン、メチルメルカプタンナトリウム塩、ピラゾール、イミダゾール、エチルメルカプタンナトリウム塩、ジメチルアミン塩酸塩、ピロール、１，２，４−１Ｈ−トリアゾール、メチルアミン塩酸塩、エチレングリコール、２−ピロリドン、２−オキサゾリドン、２，６−ピペリジンジオン、１−メチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン、３（２Ｈ）−ピリダジノン、１，１−ジオキソイソチアゾリジン、４（３Ｈ）−ピリミジノン、４，５−ジクロロ−６−メトキシ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、５−ヒドロキシ−３−メチルピラゾール、１−メチル−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、及び６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに２−アミノ−５−クロロチアゾール、チアゾロ［５，４−Ｂ］ピリジン−２−アミン、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号７９）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８０）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８２）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８３）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８４）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８５）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（３，４，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８６）
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−４−イソブトキシ−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８７）
６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（２−フェニルエトキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８８）
４−（ベンジルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号８９）
４−（シクロヘキシルオキシ）−６−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９０）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９１）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−｛［（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオ］メチル｝ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９２）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（フェニルチオ）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９３）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−｛［メチル（フェニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９４）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（メチルチオ）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９５）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９６）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９７）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（エチルチオ）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９８）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号９９）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−ピロール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１００）
４−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０１）
４−（シクロペンチルオキシ）−６−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０２）
６−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０３）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（２−オキソピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０４）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０５）
６−［（２，６−ジオキソピペリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０６）
６−［（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０７）
６−［（３−メチル−２，４−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０８）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）エトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１０９）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１０）
６−［（１，１−ジオキソイソチアゾリジン−２−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１１）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１２）
４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１３）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１４）
４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１５）
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１６）
４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−［（６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１７）
４−[（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ]−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−[（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル]ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１８）
６−[（４，５−ジクロロ−３−メトキシ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル]−４−[（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ]−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１１９）
６−［５−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２０）
６−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２１）
６−［（３−メチル−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２２）
６−［（４，５−ジクロロ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２３）
【００５９】
実施例３３
実施例３１の製造法に準拠し、３，５−ジメチルピラゾールの代わりに３（２Ｈ）−ピリダジノンを用い、２−アミノ−５−メチルチアゾールを用いるか、あるいは代わりに３−アミノ−１−メチルピラゾールを用いることにより、以下の本発明の化合物を得た。
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２４）
４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−６−［（６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２５）
【００６０】
実施例３４
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２６）の製造
６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、外温−７８℃にて１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（２ｍｌ) を加え、同温にて一晩攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出後、乾燥（無水硫酸マグネシウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、無色アモルファス状物質の６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（６８ｍｇ）を得た。
【００６１】
実施例３５
６−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル}−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（化合物番号１２７）の製造
（１）水素化ナトリウム（流動パラフィン４５％添加）（１０４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液に、４，５−ジブロモ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（５０５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。そこに６−（クロロメチル）−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（４００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８ｍｌ）溶液を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１から１：１]で精製することにより、無色アモルファス状物質の６−［（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（５２０ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 618 (M+1), 616 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (d, J=6.1Hz, 3H), 2.45 (d, J=1.1Hz, 3H), 2.87 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 3.08 (dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 4.73-4.83 (m, 1H), 5.41 (d, J=3.0Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.70 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 10.79-11.02 (br, 1H)
（２）６−［（４，５−ジブロモ−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）混合溶液にジメチルアミン５０％水溶液（０．０１ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷し、水にあけクロロホルムで抽出後、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２]で精製することにより、無色油状物質の６−｛［５−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１４３ｍｇ）を得た。
MS (ESI): 583 (M+1), 581 (M-1)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (d, J=6.1Hz, 3H), 2.44 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.85 (dd, J=13.6, 6.5Hz, 1H), 3.05-3.16 (m, 7H), 4.72-4.82 (m, 1H), 5.39 (d, J=4.4Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 6H), 7.60 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.4Hz, 1H), 10.86-11.03 (br, 1H)
（３）６−｛［５−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル｝−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（１３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、ギ酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、外温１００℃にて４時間攪拌した。さらにギ酸ナトリウム（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を追加し、外温１００℃にて４時間攪拌した。反応液を放冷し、水にあけ酢酸エチルで抽出後、洗浄（飽和塩化アンモニウム水溶液）、乾燥（無水硫酸ナトリウム）、濾過、濃縮して得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー[展開溶媒；酢酸エチル]で精製することにより、淡黄色アモルファス状物質の６−｛［４−（ジメチルアミノ）−６−オキソピリダジン−１（６Ｈ）−イル］メチル}−４−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］−Ｎ−（５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）ピリジン−２−カルボキシアミド（２７ｍｇ）を得た。
実施例で得られた化合物の構造、ＮＭＲデータ、及びＭＳデータを表１−１から１−１６に示す。
【００６２】
【表１−１】
【００６３】
【表１−２】
【００６４】
【表１−３】
【００６５】
【表１−４】
【００６６】
【表１−５】
【００６７】
【表１−６】
【００６８】
【表１−７】
【００６９】
【表１−８】
【００７０】
【表１−９】
【００７１】
【表１−１０】
【００７２】
【表１−１１】
【００７３】
【表１−１２】
【００７４】
【表１−１３】
【００７５】
【表１−１４】
【００７６】
【表１−１５】
【００７７】
【表１−１６】
【００７８】
本発明化合物のＧＫ活性化作用を評価するには、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行なうことができる。
【００７９】
本発明化合物のＧＫ活性化作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。
【００８０】
（試験例１.） −ＧＫ活性化試験−
試験化合物のＧＫ活性化試験は、Ｉｒｗｉｎ Ａ．Ｒｏｓｅら（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９６４ Ｊａｎ；２３９：１２−７）の方法を一部改変して実施した。
本アッセイで使用する酵素源ヒト肝臓型ＧＫは、アミノ末端にＧＳＴ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）を付加した融合タンパク質として大腸菌に発現させ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ ４Ｂ（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて精製した。
プレートは平底の９６ウェルプレート（住友ベークライト社）を用いて行った。プレートに試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度１％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＡＴＰ、４ｍＭ １４Ｃ標識グルコース（アマシャムファルマシア）、１ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）を添加した。最後に、ヒト肝臓型ＧＫをウェルあたり０．２４マイクログラムになるように添加して、反応開始した。本系は１００μｌの系で実施した。反応は室温で行った。
２０分後、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）で懸濁した６６％ ＡＧ１−Ｘ４（ＢｉｏＲａｄ社）を添加し、標識グルコース６リン酸を結合させた。全量をマルチスクリーンプレート（ミリポア社）に移して、水で洗浄後に、０．５Ｍ ＮａＣｌ溶液で標識グルコース６リン酸を溶出した。標識グルコース６リン酸の標識活性を測定することで、ＧＫ活性の指標とした。
ＤＭＳＯのみを添加したウェル（対照群）のＧＫ活性を１００％として、試験化合物によって最大に活性化されたＧＫ活性を最大活性化能Ｅｍａｘ値として表記した。さらに、最大活性化能の５０％を活性化するのに必要な試験化合物濃度をＥＣ５０値として表記した。
結果を以下の表１−１７に示す。
【表１−１７】
【００８１】
（試験例２.） −血糖低下作用−
本発明化合物の血糖低下作用を、ＳＤラットを用いて実施した。
自由摂食で飼育した８週齢のＳＤラットの体重測定を行い、体重の平均値に差がないように、６匹ずつ群分けを行った。薬物投与群に、０.５％メチルセルロース水溶液に懸濁した化合物を経口投与し、一方、対照群は０.５％メチルセルロース水溶液を経口投与した。投与後１０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分、４８０分で、エーテル麻酔下で眼窩静脈から血液を採取した。
得られた血液から遠心分離で血漿を回収し、グルコースＣＩＩテストワコーにより血糖を測定した。また、血漿中インスリンは、超高感度ラットインスリン測定キット（森永生化学研究所）にて測定した。各時間での血糖値から、血糖推移をグラフ化し、血糖曲線下面積にて血糖低下作用を評価した。得られた数値は、Ｔ検定あるいはＤｕｎｎｅｔｔ検定を行い、その統計学的有意差を算出した。
本試験に供した本発明化合物は、血糖低下作用を示した。
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 10mg
乳糖 700mg
コーンスターチ 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
式（１）で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒 孔径0.5〜1mm）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12／60メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 10mg
乳糖 79mg
コーンスターチ 10mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
式（１）で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。10倍散100mgを5号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 15mg
乳糖 90mg
コーンスターチ 42mg
ＨＰＣ−Ｌ 3mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖を60メッシュのふるいに通す。コーンスターチを120メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（12／60メッシュ）で篩過し整粒し、その150mgを4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式（１）で表される化合物 10mg
乳糖 90mg
微結晶セルロース 30mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
CMC-Na 15mg
150mg
式（１）で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、CMC-Na(カルボキシメチルセルロース ナトリウム塩)を60メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し150mgの錠剤を得る。
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式（１）で表される化合物 100mg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、1分間に1mlの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、糖尿病治療だけでなく、肥満治療、高脂血症などの糖尿病関連疾患、又は網膜症、腎症、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防薬を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基（該（Ｃ１−８アルキル）アミノ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、及びＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−８アルカノイル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化２】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、及びＣ２−９ヘテロシクリル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ５−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（１）
【化３】
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールチオ基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ１−９ヘテロアリールチオ基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化４】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、
Ｘが−Ｓ−である請求項１又は２に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1がトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又は１から２個のＣ１−８アルキル基で置換されている。）である請求項３に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、３−ピラゾリル基（該ピラゾリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である請求項４に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2がＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）であり、Ｙが−Ｏ−である請求項５に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1がＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、
Ｘが−ＣＲ３Ｒ４−（該Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を表す。）であり、Ｙが−Ｏ−である請求項１又は２に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ1がＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）である請求項７に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が式（３）
【化５】
で示されるＣ２−９ヘテロシクリル基（該式（３）中、環Ｂは置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、Ｘが−ＣＨ２−である請求項８に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防若しくは治療するための請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
糖尿病または肥満の予防・治療薬である請求項１１に記載の医薬。
【請求項１】
式（１）
【化１】
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基（該（Ｃ１−８アルキル）アミノ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、カルボキシ基、シアノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ１−９ヘテロアリールチオ基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、又はＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、Ｃ７−１４アリールアルキル基、及びＣ１−９ヘテロアリールＣ１−６アルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−８アルキルスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、及びＣ２−８アルカノイル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化２】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、カルバモイル基、カルバモイルＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシＣ１−８アルキル基、アミノＣ１−８アルキル基、（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルカノイル基、及びＣ２−９ヘテロシクリル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ５−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式（１）
【化３】
（式（１）中、
Ｒ1はＣ１−８アルキル基（該Ｃ１−８アルキル基は置換されていないか、又はヒドロキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びシアノ基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基（該Ｃ１−６アルコキシ基は置換されていないか、又はヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、ヒドロキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ１−９ヘテロアリールチオ基（該フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、Ｎ−（Ｃ１−８アルキル）アニリノ基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ１−９ヘテロアリールチオ基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）を示し、
Ｒ2は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ２−９ヘテロシクリル基、フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、又はＣ７−１４アリールアルキル基（該フェニル基、Ｃ１−９ヘテロアリール基、及びＣ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、及びＣ１−８アルキルスルホニル基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示し、
Ａｒは、式（２）
【化４】
で示される単環系又は縮合多環系Ｃ１−９ヘテロアリール基（該式（２）中、環Ａは置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）を示し、
Ｘは−ＣＲ３Ｒ４−、又は−Ｓ−を示し、
Ｙは単結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−を示し、
Ｒ３、及びＲ４は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表されるピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1がＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基及びヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、
Ｘが−Ｓ−である請求項１又は２に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1がトリアゾリル基（該トリアゾリル基は置換されていないか、又は１から２個のＣ１−８アルキル基で置換されている。）である請求項３に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、３−ピラゾリル基（該ピラゾリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、Ｃ１−８アルキル基、カルボキシ基、カルボキシＣ１−８アルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニルＣ１−８アルキル基、及びヒドロキシＣ１−８アルキル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。）である請求項４に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ2がＣ７−１４アリールアルキル基（該Ｃ７−１４アリールアルキル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−８アルキル基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）であり、Ｙが−Ｏ−である請求項５に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1がＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）、又はＣ１−９ヘテロアリール基（該Ｃ１−９ヘテロアリール基は置換されていないか、又はＣ１−８アルキル基、ヒドロキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、
Ｘが−ＣＲ３Ｒ４−（該Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、若しくはＣ１−６アルキル基を表す。）であり、Ｙが−Ｏ−である請求項１又は２に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ1がＣ２−９ヘテロシクリル基（該Ｃ２−９ヘテロシクリル基は置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から４個の基で置換されている。）である請求項７に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が式（３）
【化５】
で示されるＣ２−９ヘテロシクリル基（該式（３）中、環Ｂは置換されていないか、又はハロゲン原子、オキソ基、Ｃ１−８アルキル基、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ基、及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一若しくは異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）であり、Ｘが−ＣＨ２−である請求項８に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載のピコリン酸アミド化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防若しくは治療するための請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
糖尿病または肥満の予防・治療薬である請求項１１に記載の医薬。
【公開番号】特開２０１０−１３８０７３（Ｐ２０１０−１３８０７３Ａ）
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−９４８７７（Ｐ２００７−９４８７７）
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年６月２４日（２０１０．６．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月３０日（２００７．３．３０）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【出願人】（０００００３９８６）日産化学工業株式会社 (510)
【Ｆターム（参考）】
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