フェニルアゾール化合物、製造法および抗酸化薬
本発明は、 式（１）
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中、Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは置換されていても良いイミダソール又はピラゾール基を表し、
Ｅは、下記式（１ａ）等を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ又は式：Ｎ−Ｒ９を表し、
Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は前記式（１ａ）を表し、
Ｚは、ＮＨＲ１０又はＯＲ１１で置換された（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基等）を表す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物を有効成分として含有してなる抗酸化薬、腎疾患治療薬、脳血管障害治療薬又は網膜の酸化障害抑制薬等である。
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中、Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは置換されていても良いイミダソール又はピラゾール基を表し、
Ｅは、下記式（１ａ）等を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ又は式：Ｎ−Ｒ９を表し、
Ｙは、炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は前記式（１ａ）を表し、
Ｚは、ＮＨＲ１０又はＯＲ１１で置換された（クロマン−２−イル基、クロマン−４−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基等）を表す。］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、該化合物を有効成分として含有してなる抗酸化薬、腎疾患治療薬、脳血管障害治療薬又は網膜の酸化障害抑制薬等である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、新規なフェニルアゾール化合物、その製造法、当該化合物を有効成分とする抗酸化薬及びこれを用いた、網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥ産生阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬に関する。
【背景技術】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬の医薬への応用が種々試みられており、多種の抗酸化薬の研究がなされている。かかる抗酸化薬として、特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物や、細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体や、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（例えば、特許文献１）等が知られている。また、抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（例えば、特許文献２）や、抗関節炎活性を有する下記式で表されるベンゾチアジンカルボキサミド（例えば、特許文献３）が知られている。
更に、カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献４参照）や、動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献５）や、フェニルアゾール化合物を含有する抗高脂血症薬（特許文献６）や、抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡに損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献７）や、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献８）等が知られている。
エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。種々の原因により脳血流が途絶え脳虚血に陥るとミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすといわれている。このような病態に対する治療として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。
また、アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（ＬＯ）としては、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。このうち５−ＬＯは強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加をすることが知られている。マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となり、これが、動脈硬化巣形成の最初のステップとなることは広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である。
前駆体脂肪酸のアラキドン酸は細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）シンターゼにより２０−ＨＥＴＥとなる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている。更に、フェニルアゾール誘導体が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている。
また、白内障や黄班変性症など老化に伴って多発する眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている。眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。紫外線は波長の違いにより、ＵＶ−Ａ（３２０〜４００ｎｍ）、ＵＶ−Ｂ（２８０〜３２０ｎｍ）、ＵＶ−Ｃ（１９０〜２８０ｎｍ）、に区分され、生体に対する作用や強さが異なっているが、これまで、細胞毒性が特に強い２９０ｎｍ以下の紫外線は成層圏のオゾン層により吸収され、地上にはほとんど到達しないと考えられてきた。しかしながら、近年、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜に到達するＵＶ−Ａの影響により、網膜障害は非常に高くなると考えられている。
眼疾患の中で加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている。急激な老齢化社会に突入しているわが国においてもこの疾病の増加が懸念される。黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性が考えられる。
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤や、プロピオニルＬ−カルニチン又は薬理学上許容される塩と、カロテノイドを含有する網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤等が知られている。
【特許文献１】特開平２−１２１９７５号公報
【特許文献２】国際公開第９５／２９１６３号パンフレット
【特許文献３】独国特許出願公開第ＤＥ３，４０７，５０５号明細書
【特許文献４】特開昭５５−６９５６７号公報
【特許文献５】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献６】国際公開第００／００６５５０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９６／２８４３７号パンフレット
【特許文献８】特開平６−２２８１３６号公報
【発明の開示】
本発明は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾患の治療に有効な抗酸化薬を提供し、更に、酸化、特に光酸化による網膜障害を抑制する網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考え、より臓器移行性のよい、特に血液脳関門又は血液網膜関門を通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、式（１）で示される化合物が所期の目的を達成した。更に、投与経路によらず優れたｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を持つことを見い出し、本発明を完成するに至った。
更に、本発明者らは、網膜一定線量のＵＶ−Ａをラット眼にスポット照射することにより網膜への影響を検討した。黄斑変性症などの失明度の高い網膜疾患の発症前期にはしばしば、過酸化脂質由来アルデヒドとタンパク質との反応生成物によるリポフスチン様の蛍光物質が検出される。ＵＶ−Ａ照射眼網膜組織の変化とよく比例する６６ｋＤａ付近のタンパク質の増加が見られ、このタンパク質は機器分析や無アルブミンラットを使用した検討結果から、アルブミン様物質であることが認められている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ下、網膜組織の自動酸化反応において、アルブミンを共存させることにより、リポスフチン様蛍光物質の有意な増加が認められることから、ＵＶ−Ａ照射による網膜組織での一部のタンパク質の異常な増加は網膜での蛍光物質の増加と関係し、網膜障害の引き金となる可能性が高い。本発明者らは、この網膜タンパク質の変化を第一の生化学的指標として、網膜障害抑制薬の検討をこれまでおこなってきた。その過程で、強い抗酸化能を有する本特許化合物が、経口投与により網膜に短時間で移行し、ＵＶ−Ａスポット照射による６６ｋＤａタンパク質の増加を顕著に抑制することが認められた。この結果は、本特許化合物が酸化による網膜障害に対し有効であり、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることの知見を得て、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は第１に式（１）
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）又は（Ａ−４）で表されるイミダゾリル基又はピラゾリル基を表し、Ｂが（Ｂ−３）のときは水素原子又はＲ１を表してもよく、
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＧ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ１で置換されていてもよいベンゾイル基又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｓは、０又は１〜３のいずれかの整数を表し、
ｔは、０、１又は２の整数を表し、
ｓ又はｔが２以上のとき、Ｒ４同士又はＲ５同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（一つ又は二つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノ基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｒ２は、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｇ２はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｎは０又は１〜１０のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｏは１又は２の整数を表し、
ｐは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｐが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｑ、及びｒはそれぞれ独立して１又は２の整数を表し、
式（Ｂ−１）中、点線は単結合又は二重結合を表し、同時に二重結合となることはなく、
Ｙは、価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｙが炭素原子を表すとき、Ｅは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
（式中、Ｒ６０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｇ２で置換していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、又はＧ２で置換していてもよいフェニル基を表し、
ｊ及びｋは、独立して、０又は１の整数を表し、Ｂが（Ｂ−２）のときはｊ及びｋは０を表し、
ｌは０、又は１〜１６のいずれかの整数を表し、
ｌが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｙが窒素原子を表すとき、Ｅは、前記式（１ａ）を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は前記式（１ａ）を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ（式中、ｕは０、１又は２の整数を表す。）又は式：Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表す。）を表し、
Ｚは、Ｇ３で置換されたクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換されたクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又はＧ３で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ３は、式：ＮＨＲ１０
｛式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝、
又は式：ＯＲ１１
｛式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
第２にＺが、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ３は、前記と同じ意味を表す。］
で表される基を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
第３に．（１）又は（２）に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬であり、
第３に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬であり、
第４に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬であり、
第５に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬であり、
第６に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬であり、
第７に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬であり、
第８に網膜の酸化障害が加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする（８）記載の治療薬であり、
第９に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬であり、
第１０に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬である。
本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療に有効な抗酸化活性を有し、光等の酸化による網膜障害を有効に抑制することができ、本発明のフェニルアゾール化合物を含有する優れた抗酸化薬とすることができ、副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール化合物において、式（１）中、
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）又は（Ａ−４）で表されるイミダゾリル基又はピラゾリル基を表し、Ｂが（Ｂ−３）のときは水素原子又はＲ１を表してもよく、
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＧ１で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ１で置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；Ｇ１で置換されていてもよいメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、Ｒ６は、水素原子；Ｇ１で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ１で置換されていてもよいメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；Ｇ１で置換されていてもよいベンゾイル基；又はテトラヒドロピラニル基；を表し、
Ｇ１はシアノ基；ホルミル基；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；アミノ基；モノメチルアミノ基；ジメチルアミノ基；又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、
ｓは、０又は１〜３のいずれかの整数を表し、
ｔは、０、１又は２の整数を表し、
ｓ又はｔが２以上のとき、Ｒ４同士又はＲ５同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
また、Ｒ６が水素原子のとき、Ａが表すイミダゾリル基又はピラゾリル基は下記に示した互変異性構造をとりうる。
好ましいＡとして、１−Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１−ピラゾール基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−５−イル基、１−メチルイミダゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、１−ベンゾイルピラゾール−４−イル基、１−（２−テトラヒドロピラニル）−ピラゾール−３−イル基、さらに好ましいＡとしては、ベンゼン環の３位又は４位に結合した１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基を挙げることができる。
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ２で置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基、Ｇ２で置換されていてもよいメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基；Ｇ２で置換されていてもよいメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基：（一つ又は二つのメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノ基；Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基；又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基；を表し、
Ｒ２は、Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ２で置換されていてもよいメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基；又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基；を表し、
Ｇ２はシアノ基；ホルミル基；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；ニトロ基；アミノ基；モノメチルアミノ基；ジメチルアミノ基又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、
ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｎは０又は１〜１０のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｏは１又は２の整数を表し、
ｐは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｐが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｑ、及びｒはそれぞれ独立して１又は２の整数を表し、
式（Ｂ−１）中、点線は単結合又は二重結合を表し、同時に二重結合となることはなく、
Ｙは、価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｙが炭素原子を表すとき、Ｅは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
（式中、Ｒ６０は、水素原子；Ｃ１−６アルキルカルボニル基；（ニトロ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子；シアノ基；水酸基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル基；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−ヘキシニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル等のＣ２−６アルキニル基；アリルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−メチル−３−プロペニルオキシ等のＣ２−６アルケニルオキシ基；２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、１−メチル−２−プロピニルオキシ等のＣ２−６アルキニルオキシ基；アセトキシ、プロピオニロキシ、ブチリロキシ等のＣ１−６アシルオキシ基；Ｇ２で置換していてもよいシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基；又はＧ２で置換していてもよいフェニル基；を表し、
ｊ及びｋは、独立して、０又は１の整数を表し、Ｂが（Ｂ−２）のときはｊ及びｋは０を表し、
ｌは０、又は１〜１６のいずれかの整数を表し、
ｌが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｙが窒素原子を表すとき、Ｅは、前記式（１ａ）を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ（式中、ｕは０、１又は２の整数を表す。）又は式：Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表す。）を表し、
Ｚは、Ｇ３で置換されたクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換されたクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又はＧ３で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
好ましいものＺとして、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）を挙げることができる。
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；を表す。］
Ｇ３は、式：ＮＨＲ１０
｛式中、Ｒ１０は、水素原子；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；（ニトロ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；水酸基；Ｃ１−６アルコキシ基；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝、
又は式：ＯＲ１１
｛式中、Ｒ１１は、水素原子；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；（水酸基；Ｃ１−６アルコキシ基；ニトロ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（化合物の製造方法）
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール化合物のうちＢ部がＢ−１である化合物は、例えば、次の製造法１〜７により製造することができる。
製造法１：工程１
｛式（２）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、前記式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、式（３）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基、又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、工程１により、式（３）で示されるカルボン酸と式（２）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、式（１’）（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（２）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄ’及びＺ’は、式（３）におけるＤ’及びＺ’とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフェニルアゾール化合物を得ることができる。
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略記する）、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法２：
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
｛式（２）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、前記式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、式（３’）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基、又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（３’）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、式（２）で示されるアミンと反応させ、式（１’）（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（２）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄ’及びＺ’は、式（３）におけるＤ’及びＺ’とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフェニルアゾール化合物を得ることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（以下ＤＢＵと略記する）等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法３：
｛式（２）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、前記式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、式（５）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式ＣＨ２−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基、又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（５）で示されるアルデヒドと式（２）で示されるアミンとを、常法により還元的アミノ化させることにより、式（１’’）（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（２）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄ’及びＺ’は、式（５）におけるＤ’及びＺ’とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフェニルアゾール化合物を得ることができる。
この還元的アミノ化反応は、適当な酸触媒の存在下、還元剤を添加することにより行うことができる。この場合、酸触媒としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸等の無機酸類を挙げることができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温で行われる。
製造法４：工程２
本発明のフェニルアゾール化合物であるアニリン化合物は、以下の方法により製造することができる。
｛式（１’’）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基のときのＺを表す。｝
即ち、工程２により、上記製造法１〜３で得られた式（１’’）で示されるニトロ基を有する本発明のフェニルアゾール化合物を触媒を用いて水素添加を行うことにより、Ｚ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となった式（１）で示される本発明のフェニルアゾール系化合物であるアニリン化合物を得る。
触媒としては、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは２０〜８０℃で行われる。
製造法５：
｛式（１’’）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基のときのＺを表す。｝
即ち、式（１’’）で示されるニトロ基を有する本発明のフェニルアゾール化合物を金属触媒と酸を用いて水素添加を行うことにより、Ｚ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となった式（１）で示される本発明のフェニルアゾール化合物であるアニリン化合物を得るものである。
金属触媒としては、例えば、塩化第一スズ等を挙げることができる。
酸としては、例えば、硫酸、塩酸等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル，ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類等、及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは６０〜８０℃で行われる。
製造法６：
工程１：
工程２：
｛式（１ｃ’）中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（７ａ）におけるＡ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄは、式（１）におけるＤと同じ基を表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。式（６）中、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１）におけるＥ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｙは炭素原子を表し、Ｒ３４はアシル基を示し、Ｒ３３はハロゲン原子を示す。式（１’ｂ）中、Ｒ４及びｓは、式（Ａ−１）におけるＲ４及びｓとそれぞれ同じものを表す。式（７）中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ３４及びｏは、式（６）におけるＡ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ３４及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ａは式（１’ｂ）から誘導されるイミダゾリル基を示す。式（７ａ）中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（７）におけるＡ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表す。式（８）中、Ｄは、式（１）におけるＤと同じ基を表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表し、Ｒ３４は、パーフルオロアルキル基を表す。｝
式（１ｃ’）で表されるフェニルアゾール化合物の製造は、式（６）で表される化合物と、式（１’ｂ）で表されるイミダゾール化合物とを、溶媒中で触媒存在下で反応させ、式（７）で表される化合物を脱水及び脱アシル化して式（７ａ）で表される化合物を得る工程１と、式（７ａ）で表される化合物と、式（８）で表されるパーフルオロアルカンスルホン酸エステル化合物とを、溶媒中で反応させる工程２とを有する方法によることができる。
即ち、工程１において原料とされる式（６）で表される化合物において、Ｒ３４が示すアシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等を挙げることができ、Ｒ３３が示すハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等を挙げることができ、かかる基を有する式（６）と式（１’ｂ）で表されるイミダゾール化合物又との反応は、キシレン、トルエン、メシチレン等のＢＴＸ溶媒等の溶媒中で、触媒として１，１０−フェナンスロリンと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オンと炭酸セシウムとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス等を用いて行うことができる。反応は、アルゴン気流中、１００〜１５０℃等の溶媒の沸点に対応した温度で加熱還流して行い、式（７）で表される生成物を得る。式（７）で表される反応生成物の脱水は、濃塩酸等を用いて加熱還流して行うことができ、反応後、アルカリで中和し、式（７ａ）で表される化合物を得る。
工程２において用いられる式（８）で表されるパーフルオロアルカンスルホン酸エステル化合物としては、Ｒ３５としてトリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基等を有するものを挙げることができ、これらのうちトリフルオロメチル基等が好ましい。かかるパーフルオロアルカンスルホン酸化合物と、工程１で得られた式（７ａ）で表される化合物との反応は、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等のＢＴＸ系溶媒等の溶媒中で、触媒として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用い、１００〜１５０℃で加熱還流して行うことができる。
製造法７：
本発明のフェニルアゾール化合物であるアニリン化合物は、以下の方法により製造することができる。
工程３：
｛式（１ｃ）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１ｃ’）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｚは、式（１ｃ’）におけるＺ’において、置換基Ｇ３がＮＨＲ１０となった基を表す。式（１ｄ）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１ｃ）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表す。｝
即ち、工程３により、工程２で得られた式（１ｃ’）で表されるニトロ基を有するフェニルアゾール化合物を還元し、Ｚ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となった式（１ｃ）で表されるフェニルアゾール系化合物を得る。式（１ｃ’）で表されるフェニルアゾール系化合物の還元は、塩化第一スズ・２水和物等の触媒を用い酸性溶液中で、１００〜１５０℃等の温度に加熱還流をして反応終了後、アルカリで中和する方法等によることができる。
更に、工程３により得られた（１ｃ）で表されるフェニルアゾール系化合物を還元して、式（１ｄ）で表されるフェニルアゾール系化合物を得る反応は、パラジウム炭素等の触媒を用い、メタノール、エタノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、これらの混合溶媒等の室温又は０〜６０℃の溶媒中で、水素添加して行うことができる。
３−イミダゾール体についても上記と同様な方法で合成することができる。またアミドタイプについても同様な方法で合成することができる。
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体のうちＢ部が（Ｂ−２）である化合物は、例えば、次の製造法８〜１１に示すように製造することができる。
製造法８：
｛式（９）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ９及びｍは式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ９及びｍとそれぞれ同じものを表し、式（１０）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式ＣＨ２−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（１０）で示されるアルデヒドと式（９）で示されるアミンとを出発原料として、常法による還元的アミノ化反応により、本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体（１ｅ）を得るものである。
かかる還元的アミノ化反応は、適当な酸触媒の存在下、還元剤を添加することにより行うことができる。この場合、酸触媒としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸等の無機酸類を挙げることができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はしないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温で行うことができる。
製造法９：
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体は、例えば、次に示すように製造することができる。
｛式（９’）中、Ａ、Ｒ１、ｍ及びＸは式（１）におけるＡ、Ｒ１、ｍ及びＸとそれぞれ同じものを表し、式（１０’）中、Ｄは式（１）におけるＤと同じ意味を表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表し、Ｒ３６はアルコールから誘導される脱離基で塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオルメタンスルホネート等のスルホン酸エステルを表す。｝
即ち、式（９’）で表される化合物を式（１０’）で表される化合物を用いてアルキル化を行い、本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体である化合物（１ｅ’）を得るものである。
かかる反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等の塩基存在下−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０℃から８０℃で行うことができる。
式（６’）で表される４−（イミダゾール−１−イル）チオフェノールは、文献記載の既知の方法（例えば独国特許出願公開第２２６７１０１号明細書）などによって製造することができる。
製造法１０：
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体は、例えば、次の式に示すように製造することができる。
｛式（１０’’）中、Ｒ９は式（１）におけるＲ９と同じものを表し、式（９’’）中、Ａ、Ｒ１、ｍ及びＤは式（１）におけるＡ、Ｒ１、ｍ及びＤとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１基のときのＺを表し、式（１０’’）中、Ｒ３７は脱離基で塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオルメタンスルホネート等のスルホン酸エステルを表す。｝
即ち、式（９’’）で表される化合物を式（１０’’）で表される化合物を用いてアルキル化を行い、本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体である化合物（１ｅ’’）を得るものである。
かかる反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等の塩基存在下−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０℃から１００℃で行うことができる。
製造法１１：
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体は、例えば、次の式に示すように製造することができる。
｛式（１ｅ’’’）中、Ａ、Ｒ１、ｍ、Ｄ及びＸは式（１）におけるＡ、Ｒ１、ｍ、Ｄ及びＸとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基のときのＺを表す。｝
この還元反応は式（１ｅ’’’）で表されるニトロ化合物を、触媒を用いて水素添加を行うか、あるいは還元剤を用いて還元することにより、本発明の式（１）で表されるＺ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となったフェニルアゾール誘導体のアニリン化合物（１ｆ）を得るものである。
かかる水素添加の触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
かかる還元剤を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール中、塩酸と塩化第一スズを用いるか、アセトン、メチルエチルケトン等と水の混合溶媒中、酢酸と鉄を用いて還元を行うことができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度で行うことができる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明のフェニルアゾール系化合物のうちＢ部が（Ｂ−３）である前記式（１）で表される化合物は、例えば、次のような製造法１２〜１５にして製造することができる。
製造法１２：
｛式（１ｇ）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、式（３）および式（４）中、Ｄ’は式（１）におけるＤと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価の関係が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（３）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル，五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、式（１１）で示されるアミンと反応させることにより、式（１ｇ）で示されるニトロ化合物であるアミド誘導体を得ることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法１３：
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
｛式（１１）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、式（３）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（３）で示されるカルボン酸と式（１１）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、式（１ｇ）で示されるニトロ化合物であるアミド誘導体を得るものである。
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙げることができる。
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
一般式（２）で示される化合物は文献記載の既知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９８０年，第２３巻，Ｐ．６３５−６４３、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９７７年、Ｐ．６４５−６４６、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９７７年，第２０巻，Ｐ．６００−６０２など］によって製造することができる。
製造法１４：
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
｛式（１１）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、式（５）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式ＣＨ２−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（５）で示されるアルデヒドと式（１１）で示されるアミンとを、常法により還元的アミノ化させることにより、式（１ｈ）で示されるニトロ化合物であるアミン誘導体を得ることができる。
この還元的アミノ化反応は、適当な酸触媒の存在下、還元剤を添加することにより行うことができる。この場合、酸触媒としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸等の無機酸類を挙げることができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温で行われる。
製造法１５：
｛式中、Ａ、Ｄ’’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基のときのＺを表す。｝
即ち、式（１ｇ）、（１ｈ）等の式（１ｉ）で示されるニトロ化合物を触媒を用いて水素添加を行うことにより、式（１ｊ）で示されるアニリン化合物を得るものである。
触媒としては、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは２０〜８０℃で行われる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳ等から決定した。
なお、式（１）で表される本発明のフェニルアゾール化合物には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれるものである。
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール化合物の薬学的に許容される塩は、式（１）で表されるフェニルアゾール化合物の塩であって薬学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、かかる塩として、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
本発明のフェニルアゾール化合物は、抗酸化作用を有することから、低比重リポ蛋白（Ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下ＬＤＬと略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療薬に適用することができると共に、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療薬としても有用である。更に、脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪されるが、本発明のフェニルアゾール化合物は、その抗酸化活性により種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬に適用することができる。また、本発明のフェニルアゾール化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼの作用を阻害することによりアラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換するのを抑制し、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。また、本発明の化合物のなかには、ドーパミン放出抑制作用が少なく、パーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
更に、本発明のフェニルアゾール化合物は、網膜の酸化障害に起因する疾病、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、テイ−ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病やフォークト−シュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性及び変性病変、また、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患、先天的な網膜変性疾患等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができ、特に光酸化障害により発症する加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症等の疾患の治療薬として有用である。
（抗酸化薬）
本発明の抗酸化薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有するものであれば、特に限定されるものではなく、上記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
また、本発明の抗酸化薬は、有効成分と、慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とするものである。
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
本発明の抗酸化薬において、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される１種又は２種以上の塩０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含することが好ましい。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等を用いることができる。このような注射剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
（網膜の酸化障害抑制薬）
本発明の網膜の酸化障害抑制薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する抗酸化薬を含有するものであれば、特に限定されるものではなく、投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
本発明の網膜の酸化障害抑制薬を点眼剤とする場合は、本発明のフェニルアゾール化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤の本発明のフェニルアゾール化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
上記点眼剤には、本発明のフェニルアゾール化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができ、等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができ、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができ、ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができ、キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
また、本発明の網膜の酸化障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、本発明のフェニルアゾール化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。眼軟膏剤における本発明のフェニルアゾール化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
本発明の網膜の酸化障害抑制薬は、優れた抗酸化作用を有するので、例えば、加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症等の加齢に伴う網膜の変性疾患の予防および治療に有効である。
本発明のリポキシゲナーゼ阻害薬や、２０−ヒドロエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する抗酸化薬を含有するものであれば、特に限定されるものではなく、投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態とすることができる。
以下、実施例により本発明のフェニルアゾール化合物を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：
［工程１］
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン２０．ｇとイミダゾール７．９ｇをキシレン１２０ｍｌに懸濁した反応液に、触媒として室温で１，１０−フェナンスロリン１６．９ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン１．４ｇと炭酸セシウム２８．９ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス１．８ｇを加え、アルゴン気流中、１２５℃で２４時間、加熱還流した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１からクロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的とする１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン１５．２ｇ（融点１８１−１８２℃）を得た。
１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン１５．２ｇに濃塩酸１００ｍｌを加え、３時間加熱還流を行った。反応終了後、反応液を冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過し、少量の水で水洗、乾燥することで、目的とする１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン１２ｇ（融点１７７−１８０℃）を得た。
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジンの製造
１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン０．７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド０．７ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、触媒として酢酸１ｍｌを添加し、室温で３０分攪拌した。得られた反応液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．２ｇを添加し、室温で３０分攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的物１．３ｇを得た。
実施例２：
［工程２］
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジンの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジン１．３ｇにエタノール３０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物４．４ｇと濃塩酸１５ｍｌを添加し、６時間加熱還流を行った。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的物０．５ｇ融点１６５−１６７℃を得た。
実施例３：
［工程１］
（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン０．４３ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．５ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．４４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．３１ｇ、トリエチルアミン０．２３ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物０．８８ｇを得た。
実施例４：
［工程２］
（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
オートクレーブに（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミド０．８８ｇと１０％パラジウム炭素０．５ｇにエタノール１０ｍｌと酢酸５ｍｌを加え、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２で一晩撹拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、目的物０．５６ｇ（融点１８９−１９１℃）を得た。
３−イミダゾール体についても同様な方法で合成することができた。
実施例５：
［工程１］
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−ジメチルアミノプロペノンの製造
１−アセチル−４−（４−アセチルフェニル）−ピペラジン５．７ｇとジメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２４ｍｌをキシレン２５ｍｌに溶解し、メタノールを除きながら１８時間、加熱還流した。反応終了後、反応液を冷却すると結晶が析出し、エーテル−ヘキサン＝１０：１で洗浄することで、目的とする１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−ジメチルアミノプロペノン６．３ｇを得た。
１−アセチル−４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−ジメチルアミノプロペノン６．３ｇと胞水ヒドラジン１．６ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸０．３ｇを加え、１時間加熱還流した。反応終了後、反応液を冷却すると結晶が析出し、エーテルで洗浄することで、目的とする１−アセチル−４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン５．１ｇ（融点２５７−２５９℃）を得た。
１−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−アセチル−４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン５．１ｇに濃塩酸６０ｍｌを加え、３時間加熱還流を行った。反応終了後、反応液を冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して結晶を析出させた。得られた結晶は濾過し、少量の水で水洗、乾燥することで、目的とする１−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン４．３ｇ（融点２９０℃以上）を得た。
（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
１−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン０．３８ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．４ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．３５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．２５ｇ、トリエチルアミン０．１９ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物０．６５ｇを得た。
実施例６：
［工程２］
（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
オートクレーブに（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−１Ｈ−ピラゾール−フェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミド０．６５ｇと１０％パラジウム炭素０．２ｇにエタノール５ｍｌと酢酸５ｍｌを加え、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２で２日間撹拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、目的物０．２５ｇ（融点１２８−１３０℃）を得た。
３−１Ｈ−ピラゾール体についても同様な方法で合成することができた。
実施例７：
［工程１］
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造
１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン３ｇとイミダゾール１．１ｇをキシレン１８ｍｌに懸濁した反応液に、室温で触媒として１，１０−フェナンスロリン２．４ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン０．２ｇと炭酸セシウム４．３ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス０．３ｇを加え、アルゴン気流中、１２５℃で２４時間、加熱還流した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的とする１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．５ｇを得た。
４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．５ｇに濃塩酸３０ｍｌを加え、４時間加熱還流を行う。反応終了後、反応液を冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄、乾燥することで、目的とする４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．５ｇ（ｍｐ１５０−１５３℃）を得た。
実施例８：
［工程２］
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネートの製造
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 ６．７ｇをジクロロメタン ５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。溶液中に、ジクロロメタン ５０ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン ５．０ｇとトリエチルアミン ２．４ｇを３０分で滴下した。滴下後、０℃で１時間撹拌後、室温に昇温しさらに１．５時間撹拌した。反応後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で生成し、目的物を７．３ｇ得た。
実施例９：
［工程２］
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．２ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．３５ｇを加え、２４時間加熱還流する。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的物１．２ｇを得た。
実施例１０：
［工程３］
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．２ｇにエタノール３０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物３．６ｇと濃塩酸１５ｍｌを添加し、８時間加熱還流を行う。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的物０．９３ｇ（ｍｐ１６１−１６３℃）を得た。
実施例１１：
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペリジンの製造
オートクレーブに４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．４５ｇと１０％パラジウム炭素０．１ｇにエタノール５ｍｌと酢酸５ｍｌを加え、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２、５０℃で、７時間撹拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄、乾燥することで、目的物０．３９ｇ（ｍｐ１７０−１７２℃）を得た。
３−イミダゾール体についても同様な方法で合成することができる。また、アミドタイプについても同様な方法で合成することができる。
実施例１２：
工程１：４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル−１−イミダゾールの製造
１−（４−アミノフェニル）イミダゾール１．７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド１．０９ｇを塩化メチレン５３ｍｌに溶解し、酢酸０．８ｍｌを添加し、室温で１０分攪拌した。得られた反応液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．９１ｇを添加し、室温で一夜攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し目的物１．２ｇを得た。
工程２：４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル−１−イミダゾールの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニルイミダゾール０．９３ｇと２０％水酸化パラジウム炭素０．５ｇに酢酸１０ｍｌを加え、水素圧１０Ｋｇ／ｃｍ２、５０℃で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し目的物０．５７ｇを得た。（屈折率ｎＤ２０．４ １．５６９３）
実施例１３：
工程１：５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾールの製造
５−（４−アミノフェニル）ピラゾール０．７７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド１．００ｇを塩化メチレン３３ｍｌに溶解し、酢酸０．５ｍｌを添加し、室温で３０分攪拌した。得られた反応液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．７０ｇを添加し、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を塩酸水で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し目的物１．５ｇを得た。
工程２：３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾールの製造
５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾール０．５０ｇとｐ−トルエンスルホン酸・水和物０．０１ｇとを酢酸エチル２ｍｌに溶解し、５０℃に加熱した。溶液中に、酢酸エチル２ｍｌに溶解した３，４−ジヒドロ−２Ｈピラン０．１３ｇを３０分で滴下し、その後５５℃で１０時間攪拌した。反応液を冷却後、３Ｎアンモニア水２ｍｌで洗浄し、その後有機層のｐＨが７になるまで水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することで、目的物を０．６０ｇ得た。
工程３：３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾールの製造
３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール０．２３ｇ、よう化メチル１ｍｌ及び炭酸カリウム０．０８ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３時間還流した。濃縮後、クロロホルムを加え濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物を０．１４ｇ得た。
工程４：５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）ピラゾールの製造
３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール０．３２ｇを乾燥した塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。溶液中に塩化水素ガスを５分間吹き込み、その後室温で６時間撹拌後し、そのまま１１時間放置した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を０．２６ｇ得た。
工程５：５−（４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）ピラゾールの製造
５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）ピラゾール０．２６ｇにエタノール１０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物０．４３ｇと濃塩酸３ｍｌを添加し、２時間加熱還流した。反応液を水にあけ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物を０．２２ｇ得た。（融点１１３−１１７℃）
実施例１４：
工程１：２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネートの製造
トリフルオロメタンスルホン酸無水物６．７ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。溶液中に、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン５．０ｇとトリエチルアミン２．４ｇを３０分で滴下した。滴下後、０℃で１時間撹拌後、室温に昇温しさらに１．５時間撹拌した。反応後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的物を７．３ｇ得た。
工程２：４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル−１−イミダゾールの製造
４−イミダゾール−１−イル−フェノール０．２５ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、撹拌下、６０％水素化ナトリウム０．０６ｇを添加した。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート０．５ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣を４日間放置後、水 １０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過し、加熱乾燥することで、目的物を０．３ｇ得た。
工程３：４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル−１−イミダゾールの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル−１−イミダゾール０．３ｇにエタノール１０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物０．５ｇと濃塩酸３ｍｌを添加し、２時間加熱還流した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を０．２ｇ得た。（融点１２９−１３１℃）
実施例１５：
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアミノ）−フェニル−５−１Ｈ−ピラゾール（化合物Ｂ−２−５−１）を光学異性体分離用カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業（株））を用いて分離し、最初に流出してくるフラクション１と後から流出してくるフラクション２を得た。それぞれのフラクションをエタノール−水から再結晶した。塩酸塩は常法により調整した。
フラクション１ 保持時間 １３．７ｍｉｎ
（−）−（化合物Ｂ−２−５−１） ｍｐ［１０７−１１０］
［α］Ｄ−１６．６°（Ｃ １．０１，ＥｔＯＨ）
ＨＰＬＣ ＞９９．９％ｅｅ
２ＨＣｌ塩 融点１８３−１８７℃
フラクション２ 保持時間 ２７ｍｉｎ
（＋）−（化合物Ｂ−２−５−１） ｍｐ［１０５−１０８］
［α］Ｄ＋１６．９°（Ｃ １．００，ＥｔＯＨ）
ＨＰＬＣ ９９．８％ｅｅ
２ＨＣｌ塩 融点１８４−１８８℃
ＨＰＬＣ条件 カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層 ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール：ジエチルアミン
＝６００：４００：１
流速 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ ２５４ｎｍ
カラム温度 ４０℃
実施例１６：
工程１：（±）−２−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリンの製造
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド２．０ｇ、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリン１．５２ｇ、塩化メチレン５０ｍｌ、酢酸０．８ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．０４ｇを加え、室温で一晩撹拌した。氷−水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、目的物を１．４９ｇ得た。
工程２：（±）−２−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリンの製造
（±）−２−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリン１．４９ｇ、塩化第一すず２．４９ｇ、塩酸１１ｍｌ、エタノール２５ｍｌを加え、加熱還流を６．５時間したのち、氷−水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、目的物を１．０７ｇ得た。（融点１５０−１５３℃）
実施例１７：
工程１：（±）−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータカルボリン−２−イル）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノンの製造
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．５ｇ、塩化メチレン２０ｍｌ、塩化チオニル０．２７ｇを加え、２時間加熱還流した。室温に戻し、溶媒を留去し、２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニルクロライドを得た。２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリン０．３３ｇ、トリエチルアミン０．２３ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌにＤＭＦに溶解した２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニルクロライドを加え、室温で一晩撹拌した。氷−水中に注ぎ、結晶をろ取した。結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的物を０．５４ｇ得た。
工程２：（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータカルボリン−２−イル）−メタノンの製造
（±）−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータカルボリン−２−イル）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノン０．５４ｇ、亜鉛１．８６ｇ、塩化カルシウム２水和物０．１９ｇ、エタノール３０ｍｌを加え、一晩加熱還流した。不溶物をセライトろ過し、溶媒を留去した。水を加え、クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、目的物を０．１９ｇ得た。（融点１２９−１３３℃）
参考例１：
２、３、５−トリメチルフェニル−２−メチル−２−プロペニルエーテルの製造
２、３、５−トリメチルフェノール９１．１ｇ、３−クロロ−２−メチルプロペン６５．３ｇ、炭酸カリウム９９ｇをＤＭＦ７００ｍｌに加え、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を１０２ｇ得た。
参考例２：
２−（２−メチル−２−プロペニル）−３、５、６−トリメチルフェノールの製造
２、３、５−トリメチルフェニル−２−メチル−２−プロペニルエーテル２６．６ｇをジエチルアニリン１３１ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下２００℃で２時間撹拌した。冷却後、６Ｎ−塩酸中に注ぎエーテル抽出した。希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を２１．４ｇ得た。
参考例３：
２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの製造
２−（２−メチル−２−プロペニル）−３、５、６−トリメチルフェノール３１．８６ｇを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、０℃を維持しながら徐々にメタクロロ過安息香酸４７．５ｇを投入した。０℃で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。有機層をクロロホルム抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を１７ｇ得た。
参考例４：
２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフランの製造
２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン２．３ｇを無水酢酸３０ｍｌに溶解し、０℃を維持しながら硝酸１．９ｍｌを滴下した。０℃で１時間撹拌した後、氷−水中に注ぎ、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテル抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を１．３４ｇ得た。
参考例５：
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジクロリド０．５７ｍｌを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液中に塩化メチレン２ｍｌに溶解したＤＭＳＯ１．１ｍｌを−６５℃以下で滴下し、そのまま１０分撹拌した。さらに、塩化メチレン４ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン１．３４ｇを滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン４．２ｍｌを滴下し、室温まで昇温し、１Ｎ−塩酸を加えた。有機層をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を０．８６ｇ得た。
参考例６：
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の製造
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド２．３９ｇ、２−メチル−２−ブテン３１ｇをｔ−ブタノール１９０ｍｌに溶解し、氷冷下で、亜塩素酸ナトリウム７．７７ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１０．１ｇを溶解した水７８ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。２−メチル−２−ブテンとｔ−ブタノールを減圧留去した後、水を加え、エーテル抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル−ヘキサンを加え、結晶化させることにより目的物を１．２０ｇ得た。
参考例７：
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オンの製造
５−ニトロ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルアセトフェノン６６．５ｇとメトキシアセトン７８．８ｇをトルエン５００ｍｌに溶解した反応液に、室温でピロリジン６．４ｇを加え、室温で２４時間攪拌し、さらに３時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１から３：１）に付し、目的物２９．２ｇを得た。
参考例８：
６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン１０ｇに、メタノール１００ｍｌを加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的化合物１０．１ｇを得た。
参考例９：
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル（２Ｈ）クロメンの製造
６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン１０．１ｇにベンゼン２００ｍｌを加え、ｐ−トルエンスルホン酸を１．０ｇ添加し、ディーンスタークを用いて２時間加熱還流を行った。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、オイル状の目的化合物９．４ｇを得た。
参考例１０：
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル（２Ｈ）クロメン９．４ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒１．０ｇを加え、次に水素を封入し、室温で常圧下、２４時間接触水素付加反応を行った。反応終了後、反応液を濾過し、減圧濃縮し、オイル状の目的化合物９．５ｇを得た。
参考例１１：
６−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン９．５ｇを塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、０℃で窒素気流下、１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液３１．４ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物４．５ｇを得た。
参考例１２：
６−ニトロ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
−６０℃で窒素気流下、シュウ酸ジクロリド１．６ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、−６０℃でＤＭＳＯ３．１ｍｌを滴下した後、５分間攪拌した。次に６−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン３．９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した液を、−６０℃で窒素気流下滴下した後、−６０℃で３０分間攪拌した。次にトリエチルアミン１２ｍｌを−６０℃で添加し、徐々に室温に上げ、反応を終了させる。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物３．４ｇの結晶を得た。
参考例１３：
６−ニトロ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造
６−ニトロ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン２．３ｇをｔ−ブタノール１５０ｍｌに溶解し、２−メチル−２−ブテン２３ｇを室温で加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム５．８ｇとリン酸二水素ナトリウム二水和物７．６ｇを水６０ｍｌに溶解した水溶液を室温で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、エーテルで抽出した。有機層は５％炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、エーテル層は廃棄した。水層は、１０％塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄する事で、目的物１．６ｇを得た。
本発明化合物の具体例を表１〜２９に示す。表中の物理恒数に＆ ＮＭＲと記載した化合物については、表の最後にＮＭＲデーターを示した。表中のｄｅｃｏｍｐ．は分解を表す。表中の略号、記号は下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｈ：フェニル、ａ１：１−イミダゾリル、ａ２：１Ｈ−ピラゾール−５−イルを表す。Ａ欄の、ａ１、ａ２に付した数字は結合するフェニル基の位置を表す。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（重クロロ溶媒、内部標準ＴＭＳ）
単位はδ、なお括弧内の数値はプロトン比を表し、記号はｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒｓ：ブロードシングレットを表す。
化合物Ｂ−１−１１
１．７（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），３．０−３．４（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−１３
１．６（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０−４．２（ｍ，８Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−２８
１．４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），６．７（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−３７
１．７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），３．０−３．４（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）
化合物Ｂ−１−３９
１．６（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），３．０−４．２（ｍ，８Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）
化合物Ｂ−１−１４８
１．１（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−３２６
１．４３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−３３２
１．４３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４−２．８（ｍ，４Ｈ），２．６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．４（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−１−４
１．３（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．７（ｂｒ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−１−２２
１．４（ｓ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），３．８（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−２−２
１．３（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．５−６．７（ｍ，３Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−５−７
１．５（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｂｒ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−８−１
１．５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．３（ｂｒ，２Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，２Ｈ）
化合物Ｂ−２−８−４１
１．０（ｔ，３ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，２Ｈ）
化合物Ｂ−２−１３−１
１．６（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−３−５５
１．５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，７Ｈ），３．０−３．２（ｍ，３Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．７（ｂｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−３−１４５
１．４（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３−２．４（ｍ，４Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）
［製剤の調製］
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）
本発明化合物 １０ｍｇ
乳糖 ８１．４ｍｇ
コンスターチ ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合計 １２０ｍｇ
上記のような組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１８：
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用］
本発明化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，ｃ．，ｅｔ ａｌ．，）バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８０年、第９５巻、ｐ．７３４−７３７）に準じて、ラット脳ホモジネートでの過酸化脂質活性の測定により評価した。即ち、ラット脳を摘出し、氷冷下、脳に５倍量のリン酸緩衝−生理食塩水溶液（ｐＨ７．４）（以下ＰＢＳと略記する。）を加え、テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、１０，０００ｇで２０分間遠心分離し、上清の脳ホモジネートを調製した。調製した脳ホモジネートに５００μＭシステイン及び５μＭ硫酸第一鉄及び１００ｍＭ ＫＣｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートし、過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法で測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（以下ＩＣ５０と略記する。）を求めた。結果を第３０表に示す。本発明化合物はＩｎ ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用を有していることが分かった。
実施例１９：
［組織移行性］
本発明化合物の組織移行性は、ｅｘ ｖｉｖｏ抗過酸化脂質作用を測定することにより評価した。生理食塩水溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）生理食塩水溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を、一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６週齢）（日光ＳＬＣ株式会社より入手）に１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。投与３０分後に頚動脈を切断して放血死させ、脳、心臓、腎臓を摘出した。実施例１８に記載した方法で、各組織ホモジネートの過酸化脂質活性を測定した。本発明化合物の各組織における阻害率は対照群（生理食塩水投与群）と試験化合物投与群の過酸化脂質生成量から求めた。結果を第３１表に示す。結果から、本発明化合物は組織移行性が高いことが明かである。
実施例２０：
［Ｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用］
本発明化合物のＩｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用をジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第４０巻、ｐ．５５９−５７３）記載の方法に準じて、塩化第一鉄のマウス脊髄くも膜下腔内投与による異常行動や死亡率の抑制効果から評価した。Ｓｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウス（５週）（日光ＳＬＣ株式会社より入手）、一群３〜７匹を用い、５０ｍＭ塩化第一鉄の生理食塩水溶液をマウスの第５−第６腰椎間より脊柱管に５μｌ投与した。症状観察は、塩化第一鉄投与２０分から６０分行い、第３２表に示す症状から６０分後のスコアを求めた。試験化合物は生理食塩水溶液又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製 ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）生理食塩水溶液に溶解又は懸濁し、塩化第一鉄投与３０分前に腹腔内或いは経口投与した。本発明化合物の５０％阻害用量（以下ＩＤ５０と略記する）は対照群（生理食塩水投与群）のスコアと試験化合物投与群のスコアから求めた。結果を第３３表に示す。結果から、本発明化合物はｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することが分かった。
対照として国際公開第００／００６５５０号に記載された下記式に示す化合物（Ｒ−１）、（Ｒ−２）を用いた。
実施例２１：
［網膜移行性］
本発明化合物の網膜移行性を評価した。一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６週齢）に、０．１Ｎ塩酸溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）溶液に溶解或いは懸濁した試験化合物を経口投与し、３０分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。網膜を氷冷下、０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ポリトロン微量ホモジナイザー（ＮＳ−３１０Ｅ：日音医理科器機社製）で、５％ホモジネート液を調製し、３７℃で、１時間自動酸化させ、生成した過酸化脂質量をチオバルビツール酸法（真杉ら、ビタミン５１、２１−２９、１９７７）で定量した。各投与量における阻害率から３０％阻害する投与量（ＩＤ３０）を求めた。その結果を第３４表に示す。結果から、本発明化合物はｅｘ ｖｉｖｏ網膜過酸化脂質生成抑制作用を有し、網膜移行性が高いことが分かった。
実施例２２：
［６６ｋＤａタンパク質の増加抑制作用］
本発明化合物の紫外線照射ラット網膜中の６６ｋＤａタンパク質の増加抑制作用を評価した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７〜９週齢）に、試験化合物を０．１Ｎ塩酸溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）溶液に溶解或いは懸濁して経口投与し、３０分後に右眼にＵＶスポット光源を用いて、ＵＶ−Ａ（１２ｍＷ／ｃｍ２）を３０分間照射した。また、左眼は照射せずにコントロールとした。ＵＶ−Ａ照射中及び前後２時間以内は、室内光を遮断した環境でラットを飼育した。照射４８時間後に網膜を分離し、実施例２１記載したと同様の方法で、５％ホモジネート液を調製した。網膜タンパク質の変化は、Ｌａｍｍｌｉの方法（Ｎａｔｕｒｅ，２７７，６８０−６８５，１９７０）に準じ、ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動を行った。即ち、濃縮ゲルは４．５％ゲル（ｐＨ６．８）を、分離ゲルは、１０％（ｐＨ８．８）を用いて泳動用緩衝液（２５ｍＭトリス、１９２ｍＭグリシン０．１％ＳＤＳ）、２０ｍＭ定電流（ｌｉｍｉｔ ３００Ｖ）で泳動した。泳動後、ゲル１５％ＴＣＡ、次いでエタノール：酢酸：水（２５：８：６５）で固定し、０．２５％クマシブリリアントブルーＲ−２５０を含むエタノール：酢酸：水（９：２：９）で染色した。その後、エタノール：酢酸：水（２５：８：６５）で脱色し、泳動後の６６ｋＤａタンパク質をデンシトグラフにより解析した。試料中のタンパク質量は、Ｌｏｗｒｙ法で求めた。結果を第３５表に示す。結果から、本発明化合物は６６ｋＤａタンパク質の増加を顕著に抑制することが分かった。
実施例２３：
［５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害作用］
５−ＬＯ阻害活性はＣａｒｔｅｒら（Ｃａｒｔｅｒ Ｇ．Ｗ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．：２５６，９２９−３７、１９９１）の方法を一部改変して測定した。 即ち、ハンクス溶液中でヒト末梢血単核細胞とＤＭＳＯ（最終濃度は１％）に溶解した試験化合物をプレインキュベーション（３７℃、１５分）した後、さらに３０μＭ Ａ２３１８７を加えインキュベーション（３７℃、３０分）した。その結果生成するロイコトリエンＢ４をエンザイムイムノアッセイによって定量し、その値から試験化合物の５−ＬＯに対する５０％生成抑制濃度（μＭ）を算出した。結果を第３６表に示す。
１５−ＬＯ阻害活性はＡｕｅｒｂａｃｈら（Ａｕｅｒｂａｃｈ Ｂ．Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．：２０１，３７５−８０、１９９２）の方法を一部改変して測定した。即ち、ウサギ網状赤血球より得た１５−ＬＯとＤＭＳＯ（最終濃度は１％）に溶解した試験化合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でプレインキュベーション（４℃、１５分）した後、２５６μＭリノレイン酸を加えさらにインキュベーション（４℃、１０分）した。その結果生成する１５−ＨＥＴＥを分光測光法（ＯＤ６６０ｎｍ）によって定量し、その値から試験化合物の１５−ＬＯに対する５０％生成抑制濃度（μＭ）を算出した。結果を第３６表に示す。対照薬として下記式に示す化合物（Ｒ−３）、（Ｒ−４）（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）を用いた。
結果から、本発明化合物は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害作用を有することが分かった。
実施例２４：
［急性経口毒性］
雄性マウスに本発明化合物の一回用量を経口投与した後、７日間観察し死亡率を求めた。結果を第３７表に示す。対照薬として（Ｒ−３）を用いた。結果から本発明化合物は急性経口毒性が低いことが分かった。
【技術分野】
本発明は、新規なフェニルアゾール化合物、その製造法、当該化合物を有効成分とする抗酸化薬及びこれを用いた、網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥ産生阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬に関する。
【背景技術】
近年、生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、膜障害や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになってきた。それに伴い、抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬の医薬への応用が種々試みられており、多種の抗酸化薬の研究がなされている。かかる抗酸化薬として、特定のキノン誘導体を含有する炎症、感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及び予防に用いる医薬組成物や、細胞増殖抑制作用、血管新生抑制作用を有する自己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体や、抗酸化剤、ラジカルスカベンジャーとして有用な２，３−ジヒドロベンゾフラン誘導体（例えば、特許文献１）等が知られている。また、抗高脂血症作用を有し、動脈硬化症の治療及び予防に有用なイミダゾール系化合物（例えば、特許文献２）や、抗関節炎活性を有する下記式で表されるベンゾチアジンカルボキサミド（例えば、特許文献３）が知られている。
更に、カルボニルアミノフェニルイミダゾール誘導体（特許文献４参照）や、動脈硬化、肝疾患、脳血管障害等の種々の疾患の予防・治療剤として有用な過酸化脂質生成抑制作用を有するアミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献５）や、フェニルアゾール化合物を含有する抗高脂血症薬（特許文献６）や、抗酸化防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、タンパク質、炭水化物およびＤＮＡに損傷を有意に改善するジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献７）や、脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、治療及び予防に有効である光学活性アミノジヒドロベンゾフラン誘導体（特許文献８）等が知られている。
エネルギー需要が大きいにもかかわらず、その供給が循環血液に依存していることから、脳は虚血に対して極めて脆弱である。種々の原因により脳血流が途絶え脳虚血に陥るとミトコンドリア障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き金となって活性酸素種が発生し、また、虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが爆発的に発生することが知られている。これらの活性酸素種が最終的には脂質、蛋白質、核酸などに対して作用し、それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすといわれている。このような病態に対する治療として抗酸化薬があり、日本ではエダラボンが脳保護薬として認可され、用いられている。
また、アラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナーゼ（ＬＯ）としては、酸素添加部位により、５−ＬＯ、８−ＬＯ、１２−ＬＯ及び１５−ＬＯ等が知られている。このうち５−ＬＯは強力な炎症メディエーターであるロイコトリエンを合成する初発酵素である。ロイコトリエン類は、喘息、リュウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、その制御は、これらの疾患の治療に有用である。１２−ＬＯや１５−ＬＯは、アラキドン酸以外にも、リノール酸やコレステロールエステル、リン脂質、低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）とも反応し、その不飽和脂肪酸に酸素添加をすることが知られている。マクロファージは、スカベンジャー受容体を介して、酸化修飾されたＬＤＬを無制限に取りこんで泡沫細胞となり、これが、動脈硬化巣形成の最初のステップとなることは広く知られている。１２−ＬＯ及び１５−ＬＯは、マクロファージに高レベルで発現しており、ＬＤＬの酸化修飾の引き金として必須であることも明らかにされている。これらの制御は、動脈硬化に起因する各種疾患の治療に有用である。
前駆体脂肪酸のアラキドン酸は細胞膜のリン脂質から切り離されると、２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ）シンターゼにより２０−ＨＥＴＥとなる。２０−ＨＥＴＥは、腎臓、脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、生体内で重要な生理作用に関わり、腎疾患、脳血管疾患、循環器疾患等の病態に深く関与していることが示唆されている。更に、フェニルアゾール誘導体が、２０−ＨＥＴＥシンターゼの阻害作用を有することが報告されている。
また、白内障や黄班変性症など老化に伴って多発する眼疾患の多くは、フリーラジカル・活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考えられている。眼組織中で、網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織として知られている。網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、網膜血管及び脈絡膜血管の両方から栄養を受けており、酸素消費が多いこと等から種々のフリーラジカルの影響を受けやすく、例えば太陽光など生涯に亘って受ける光は網膜にとっての酸化ストレスの代表的なものである。地上に到達する太陽光の大部分が可視光線と赤外線とで占められ、そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。紫外線は波長の違いにより、ＵＶ−Ａ（３２０〜４００ｎｍ）、ＵＶ−Ｂ（２８０〜３２０ｎｍ）、ＵＶ−Ｃ（１９０〜２８０ｎｍ）、に区分され、生体に対する作用や強さが異なっているが、これまで、細胞毒性が特に強い２９０ｎｍ以下の紫外線は成層圏のオゾン層により吸収され、地上にはほとんど到達しないと考えられてきた。しかしながら、近年、環境破壊が原因と考えられるオゾンホールの出現により、地球に到達する紫外線量が増加し、南半球では紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、網膜に到達するＵＶ−Ａの影響により、網膜障害は非常に高くなると考えられている。
眼疾患の中で加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、アメリカでは１０００万人が軽度の症状を呈しており、４５万人以上がこの疾病による視覚障害をもっているとされている。急激な老齢化社会に突入しているわが国においてもこの疾病の増加が懸念される。黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多いが、この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの指摘がある。また、その発症前期にはドルーゼと言われるリポフスチン様蛍光物質の出現が認められており、リポフスチンは、過酸化脂質の二次的分解産物であるアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、紫外線や可視光線による網膜での脂質過酸化反応が、この網膜障害を誘起する可能性が考えられる。
このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、治療に有用な特定のジヒドロフラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤や、プロピオニルＬ−カルニチン又は薬理学上許容される塩と、カロテノイドを含有する網膜の黄斑変性を含む視力及び網膜変化の薬剤等が知られている。
【特許文献１】特開平２−１２１９７５号公報
【特許文献２】国際公開第９５／２９１６３号パンフレット
【特許文献３】独国特許出願公開第ＤＥ３，４０７，５０５号明細書
【特許文献４】特開昭５５−６９５６７号公報
【特許文献５】特開平５−１４０１４２号公報
【特許文献６】国際公開第００／００６５５０号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９６／２８４３７号パンフレット
【特許文献８】特開平６−２２８１３６号公報
【発明の開示】
本発明は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾患の治療に有効な抗酸化薬を提供し、更に、酸化、特に光酸化による網膜障害を抑制する網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬を提供することを課題とする。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、既存の抗酸化薬の効力が十分でない原因は、薬剤が標的部位に到達しないか、標的部位到達前に活性を失活してしまうためであると考え、より臓器移行性のよい、特に血液脳関門又は血液網膜関門を通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、式（１）で示される化合物が所期の目的を達成した。更に、投与経路によらず優れたｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を持つことを見い出し、本発明を完成するに至った。
更に、本発明者らは、網膜一定線量のＵＶ−Ａをラット眼にスポット照射することにより網膜への影響を検討した。黄斑変性症などの失明度の高い網膜疾患の発症前期にはしばしば、過酸化脂質由来アルデヒドとタンパク質との反応生成物によるリポフスチン様の蛍光物質が検出される。ＵＶ−Ａ照射眼網膜組織の変化とよく比例する６６ｋＤａ付近のタンパク質の増加が見られ、このタンパク質は機器分析や無アルブミンラットを使用した検討結果から、アルブミン様物質であることが認められている。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ下、網膜組織の自動酸化反応において、アルブミンを共存させることにより、リポスフチン様蛍光物質の有意な増加が認められることから、ＵＶ−Ａ照射による網膜組織での一部のタンパク質の異常な増加は網膜での蛍光物質の増加と関係し、網膜障害の引き金となる可能性が高い。本発明者らは、この網膜タンパク質の変化を第一の生化学的指標として、網膜障害抑制薬の検討をこれまでおこなってきた。その過程で、強い抗酸化能を有する本特許化合物が、経口投与により網膜に短時間で移行し、ＵＶ−Ａスポット照射による６６ｋＤａタンパク質の増加を顕著に抑制することが認められた。この結果は、本特許化合物が酸化による網膜障害に対し有効であり、特に、老化に伴って増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることの知見を得て、かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は第１に式（１）
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）又は（Ａ−４）で表されるイミダゾリル基又はピラゾリル基を表し、Ｂが（Ｂ−３）のときは水素原子又はＲ１を表してもよく、
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＧ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ１で置換されていてもよいベンゾイル基又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｓは、０又は１〜３のいずれかの整数を表し、
ｔは、０、１又は２の整数を表し、
ｓ又はｔが２以上のとき、Ｒ４同士又はＲ５同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（一つ又は二つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノ基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｒ２は、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｇ２はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｎは０又は１〜１０のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｏは１又は２の整数を表し、
ｐは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｐが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｑ、及びｒはそれぞれ独立して１又は２の整数を表し、
式（Ｂ−１）中、点線は単結合又は二重結合を表し、同時に二重結合となることはなく、
Ｙは、価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｙが炭素原子を表すとき、Ｅは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
（式中、Ｒ６０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｇ２で置換していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、又はＧ２で置換していてもよいフェニル基を表し、
ｊ及びｋは、独立して、０又は１の整数を表し、Ｂが（Ｂ−２）のときはｊ及びｋは０を表し、
ｌは０、又は１〜１６のいずれかの整数を表し、
ｌが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｙが窒素原子を表すとき、Ｅは、前記式（１ａ）を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は前記式（１ａ）を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ（式中、ｕは０、１又は２の整数を表す。）又は式：Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表す。）を表し、
Ｚは、Ｇ３で置換されたクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換されたクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又はＧ３で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ３は、式：ＮＨＲ１０
｛式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝、
又は式：ＯＲ１１
｛式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
第２にＺが、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ３は、前記と同じ意味を表す。］
で表される基を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、
第３に．（１）又は（２）に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬であり、
第３に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬であり、
第４に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬であり、
第５に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬であり、
第６に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬であり、
第７に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬であり、
第８に網膜の酸化障害が加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする（８）記載の治療薬であり、
第９に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬であり、
第１０に（３）記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬である。
本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、脳梗塞などの虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾病の治療に有効な抗酸化活性を有し、光等の酸化による網膜障害を有効に抑制することができ、本発明のフェニルアゾール化合物を含有する優れた抗酸化薬とすることができ、副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬等として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール化合物において、式（１）中、
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）又は（Ａ−４）で表されるイミダゾリル基又はピラゾリル基を表し、Ｂが（Ｂ−３）のときは水素原子又はＲ１を表してもよく、
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＧ１で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ１で置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；Ｇ１で置換されていてもよいメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、Ｒ６は、水素原子；Ｇ１で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ１で置換されていてもよいメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；Ｇ１で置換されていてもよいベンゾイル基；又はテトラヒドロピラニル基；を表し、
Ｇ１はシアノ基；ホルミル基；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；アミノ基；モノメチルアミノ基；ジメチルアミノ基；又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、
ｓは、０又は１〜３のいずれかの整数を表し、
ｔは、０、１又は２の整数を表し、
ｓ又はｔが２以上のとき、Ｒ４同士又はＲ５同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
また、Ｒ６が水素原子のとき、Ａが表すイミダゾリル基又はピラゾリル基は下記に示した互変異性構造をとりうる。
好ましいＡとして、１−Ｈ−イミダゾール−２−イル基、１−Ｈ−イミダゾール−４−イル基、１−ピラゾール基、１−メチルイミダゾール−２−イル基、１−メチルイミダゾール−５−イル基、１−メチルイミダゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−４−イル基、１−イミダゾリル基、１Ｈ−ピラゾール−５−イル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イル基、１−メチルピラゾール−５−イル基、１−メチルピラゾール−３−イル基、１−ベンゾイルピラゾール−４−イル基、１−（２−テトラヒドロピラニル）−ピラゾール−３−イル基、さらに好ましいＡとしては、ベンゼン環の３位又は４位に結合した１−イミダゾリル基又は１−Ｈ−ピラゾール−５−イル基を挙げることができる。
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ２で置換されていてもよいメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基、Ｇ２で置換されていてもよいメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基；Ｇ２で置換されていてもよいメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基：（一つ又は二つのメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノ基；Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基；又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基；を表し、
Ｒ２は、Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等のＣ１−６アルキル基；Ｇ２で置換されていてもよいメチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基；又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基；を表し、
Ｇ２はシアノ基；ホルミル基；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；ニトロ基；アミノ基；モノメチルアミノ基；ジメチルアミノ基又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、
ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｎは０又は１〜１０のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｏは１又は２の整数を表し、
ｐは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｐが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｑ、及びｒはそれぞれ独立して１又は２の整数を表し、
式（Ｂ−１）中、点線は単結合又は二重結合を表し、同時に二重結合となることはなく、
Ｙは、価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｙが炭素原子を表すとき、Ｅは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
（式中、Ｒ６０は、水素原子；Ｃ１−６アルキルカルボニル基；（ニトロ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子；シアノ基；水酸基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル基；エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−ヘキシニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル等のＣ２−６アルキニル基；アリルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−メチル−３−プロペニルオキシ等のＣ２−６アルケニルオキシ基；２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、１−メチル−２−プロピニルオキシ等のＣ２−６アルキニルオキシ基；アセトキシ、プロピオニロキシ、ブチリロキシ等のＣ１−６アシルオキシ基；Ｇ２で置換していてもよいシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−６シクロアルキル基；又はＧ２で置換していてもよいフェニル基；を表し、
ｊ及びｋは、独立して、０又は１の整数を表し、Ｂが（Ｂ−２）のときはｊ及びｋは０を表し、
ｌは０、又は１〜１６のいずれかの整数を表し、
ｌが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｙが窒素原子を表すとき、Ｅは、前記式（１ａ）を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ（式中、ｕは０、１又は２の整数を表す。）又は式：Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表す。）を表し、
Ｚは、Ｇ３で置換されたクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換されたクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又はＧ３で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
好ましいものＺとして、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）を挙げることができる。
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；を表す。］
Ｇ３は、式：ＮＨＲ１０
｛式中、Ｒ１０は、水素原子；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；（ニトロ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；水酸基；Ｃ１−６アルコキシ基；又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝、
又は式：ＯＲ１１
｛式中、Ｒ１１は、水素原子；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；（水酸基；Ｃ１−６アルコキシ基；ニトロ基；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
（化合物の製造方法）
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール化合物のうちＢ部がＢ−１である化合物は、例えば、次の製造法１〜７により製造することができる。
製造法１：工程１
｛式（２）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、前記式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、式（３）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基、又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、工程１により、式（３）で示されるカルボン酸と式（２）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、式（１’）（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（２）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄ’及びＺ’は、式（３）におけるＤ’及びＺ’とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフェニルアゾール化合物を得ることができる。
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略記する）、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略記する）、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略記する）、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法２：
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
｛式（２）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、前記式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、式（３’）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基、又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（３’）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル、五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、式（２）で示されるアミンと反応させ、式（１’）（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（２）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄ’及びＺ’は、式（３）におけるＤ’及びＺ’とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフェニルアゾール化合物を得ることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（以下ＤＢＵと略記する）等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法３：
｛式（２）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、前記式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、式（５）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式ＣＨ２−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基、又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（５）で示されるアルデヒドと式（２）で示されるアミンとを、常法により還元的アミノ化させることにより、式（１’’）（式中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（２）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄ’及びＺ’は、式（５）におけるＤ’及びＺ’とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフェニルアゾール化合物を得ることができる。
この還元的アミノ化反応は、適当な酸触媒の存在下、還元剤を添加することにより行うことができる。この場合、酸触媒としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸等の無機酸類を挙げることができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温で行われる。
製造法４：工程２
本発明のフェニルアゾール化合物であるアニリン化合物は、以下の方法により製造することができる。
｛式（１’’）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基のときのＺを表す。｝
即ち、工程２により、上記製造法１〜３で得られた式（１’’）で示されるニトロ基を有する本発明のフェニルアゾール化合物を触媒を用いて水素添加を行うことにより、Ｚ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となった式（１）で示される本発明のフェニルアゾール系化合物であるアニリン化合物を得る。
触媒としては、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは２０〜８０℃で行われる。
製造法５：
｛式（１’’）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基のときのＺを表す。｝
即ち、式（１’’）で示されるニトロ基を有する本発明のフェニルアゾール化合物を金属触媒と酸を用いて水素添加を行うことにより、Ｚ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となった式（１）で示される本発明のフェニルアゾール化合物であるアニリン化合物を得るものである。
金属触媒としては、例えば、塩化第一スズ等を挙げることができる。
酸としては、例えば、硫酸、塩酸等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル，ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類等、及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは６０〜８０℃で行われる。
製造法６：
工程１：
工程２：
｛式（１ｃ’）中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（７ａ）におけるＡ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｄは、式（１）におけるＤと同じ基を表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。式（６）中、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１）におけるＥ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｙは炭素原子を表し、Ｒ３４はアシル基を示し、Ｒ３３はハロゲン原子を示す。式（１’ｂ）中、Ｒ４及びｓは、式（Ａ−１）におけるＲ４及びｓとそれぞれ同じものを表す。式（７）中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ３４及びｏは、式（６）におけるＡ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、Ｒ３４及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ａは式（１’ｂ）から誘導されるイミダゾリル基を示す。式（７ａ）中、Ａ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（７）におけるＡ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表す。式（８）中、Ｄは、式（１）におけるＤと同じ基を表し、Ｚ’は、前記式：（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）におけるＧ３が、ニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表し、Ｒ３４は、パーフルオロアルキル基を表す。｝
式（１ｃ’）で表されるフェニルアゾール化合物の製造は、式（６）で表される化合物と、式（１’ｂ）で表されるイミダゾール化合物とを、溶媒中で触媒存在下で反応させ、式（７）で表される化合物を脱水及び脱アシル化して式（７ａ）で表される化合物を得る工程１と、式（７ａ）で表される化合物と、式（８）で表されるパーフルオロアルカンスルホン酸エステル化合物とを、溶媒中で反応させる工程２とを有する方法によることができる。
即ち、工程１において原料とされる式（６）で表される化合物において、Ｒ３４が示すアシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等を挙げることができ、Ｒ３３が示すハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等を挙げることができ、かかる基を有する式（６）と式（１’ｂ）で表されるイミダゾール化合物又との反応は、キシレン、トルエン、メシチレン等のＢＴＸ溶媒等の溶媒中で、触媒として１，１０−フェナンスロリンと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オンと炭酸セシウムとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス等を用いて行うことができる。反応は、アルゴン気流中、１００〜１５０℃等の溶媒の沸点に対応した温度で加熱還流して行い、式（７）で表される生成物を得る。式（７）で表される反応生成物の脱水は、濃塩酸等を用いて加熱還流して行うことができ、反応後、アルカリで中和し、式（７ａ）で表される化合物を得る。
工程２において用いられる式（８）で表されるパーフルオロアルカンスルホン酸エステル化合物としては、Ｒ３５としてトリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基等を有するものを挙げることができ、これらのうちトリフルオロメチル基等が好ましい。かかるパーフルオロアルカンスルホン酸化合物と、工程１で得られた式（７ａ）で表される化合物との反応は、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等のＢＴＸ系溶媒等の溶媒中で、触媒として炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用い、１００〜１５０℃で加熱還流して行うことができる。
製造法７：
本発明のフェニルアゾール化合物であるアニリン化合物は、以下の方法により製造することができる。
工程３：
｛式（１ｃ）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１ｃ’）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表し、Ｚは、式（１ｃ’）におけるＺ’において、置換基Ｇ３がＮＨＲ１０となった基を表す。式（１ｄ）中、Ａ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏは、式（１ｃ）におけるＡ、Ｅ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ及びｏとそれぞれ同じものを表す。｝
即ち、工程３により、工程２で得られた式（１ｃ’）で表されるニトロ基を有するフェニルアゾール化合物を還元し、Ｚ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となった式（１ｃ）で表されるフェニルアゾール系化合物を得る。式（１ｃ’）で表されるフェニルアゾール系化合物の還元は、塩化第一スズ・２水和物等の触媒を用い酸性溶液中で、１００〜１５０℃等の温度に加熱還流をして反応終了後、アルカリで中和する方法等によることができる。
更に、工程３により得られた（１ｃ）で表されるフェニルアゾール系化合物を還元して、式（１ｄ）で表されるフェニルアゾール系化合物を得る反応は、パラジウム炭素等の触媒を用い、メタノール、エタノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、これらの混合溶媒等の室温又は０〜６０℃の溶媒中で、水素添加して行うことができる。
３−イミダゾール体についても上記と同様な方法で合成することができる。またアミドタイプについても同様な方法で合成することができる。
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体のうちＢ部が（Ｂ−２）である化合物は、例えば、次の製造法８〜１１に示すように製造することができる。
製造法８：
｛式（９）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ９及びｍは式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ９及びｍとそれぞれ同じものを表し、式（１０）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式ＣＨ２−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（１０）で示されるアルデヒドと式（９）で示されるアミンとを出発原料として、常法による還元的アミノ化反応により、本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体（１ｅ）を得るものである。
かかる還元的アミノ化反応は、適当な酸触媒の存在下、還元剤を添加することにより行うことができる。この場合、酸触媒としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸等の無機酸類を挙げることができる。還元剤としては、例えば、ＮａＢＨ４、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はしないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温で行うことができる。
製造法９：
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体は、例えば、次に示すように製造することができる。
｛式（９’）中、Ａ、Ｒ１、ｍ及びＸは式（１）におけるＡ、Ｒ１、ｍ及びＸとそれぞれ同じものを表し、式（１０’）中、Ｄは式（１）におけるＤと同じ意味を表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表し、Ｒ３６はアルコールから誘導される脱離基で塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオルメタンスルホネート等のスルホン酸エステルを表す。｝
即ち、式（９’）で表される化合物を式（１０’）で表される化合物を用いてアルキル化を行い、本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体である化合物（１ｅ’）を得るものである。
かかる反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等の塩基存在下−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０℃から８０℃で行うことができる。
式（６’）で表される４−（イミダゾール−１−イル）チオフェノールは、文献記載の既知の方法（例えば独国特許出願公開第２２６７１０１号明細書）などによって製造することができる。
製造法１０：
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体は、例えば、次の式に示すように製造することができる。
｛式（１０’’）中、Ｒ９は式（１）におけるＲ９と同じものを表し、式（９’’）中、Ａ、Ｒ１、ｍ及びＤは式（１）におけるＡ、Ｒ１、ｍ及びＤとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１基のときのＺを表し、式（１０’’）中、Ｒ３７は脱離基で塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、トリフルオルメタンスルホネート等のスルホン酸エステルを表す。｝
即ち、式（９’’）で表される化合物を式（１０’’）で表される化合物を用いてアルキル化を行い、本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体である化合物（１ｅ’’）を得るものである。
かかる反応は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯの不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等の塩基存在下−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０℃から１００℃で行うことができる。
製造法１１：
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール誘導体は、例えば、次の式に示すように製造することができる。
｛式（１ｅ’’’）中、Ａ、Ｒ１、ｍ、Ｄ及びＸは式（１）におけるＡ、Ｒ１、ｍ、Ｄ及びＸとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基のときのＺを表す。｝
この還元反応は式（１ｅ’’’）で表されるニトロ化合物を、触媒を用いて水素添加を行うか、あるいは還元剤を用いて還元することにより、本発明の式（１）で表されるＺ’における置換基Ｇ３のニトロ基がＮＨＲ１０となったフェニルアゾール誘導体のアニリン化合物（１ｆ）を得るものである。
かかる水素添加の触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
かかる還元剤を用いる場合は、メタノール、エタノール等のアルコール中、塩酸と塩化第一スズを用いるか、アセトン、メチルエチルケトン等と水の混合溶媒中、酢酸と鉄を用いて還元を行うことができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度で行うことができる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明のフェニルアゾール系化合物のうちＢ部が（Ｂ−３）である前記式（１）で表される化合物は、例えば、次のような製造法１２〜１５にして製造することができる。
製造法１２：
｛式（１ｇ）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、式（３）および式（４）中、Ｄ’は式（１）におけるＤと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価の関係が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（３）で示されるカルボン酸誘導体を、塩化チオニル，五塩化リン、シュウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、酸クロリド（４）を得たのち、得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、塩基存在下に、式（１１）で示されるアミンと反応させることにより、式（１ｇ）で示されるニトロ化合物であるアミド誘導体を得ることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を用いることができる。
反応に用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等のアミン類、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
製造法１３：
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
｛式（１１）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、式（３）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式（Ｃ＝Ｏ）−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（３）で示されるカルボン酸と式（１１）で示されるアミンとを、常法により脱水縮合させることにより、式（１ｇ）で示されるニトロ化合物であるアミド誘導体を得るものである。
この脱水縮合反応は、適当な縮合剤の存在下に行うことができる。この場合、縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を挙げることができる。
また、この反応において、反応系に、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンを共存させることにより、反応をより速やかに進行させることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃で行われる。
一般式（２）で示される化合物は文献記載の既知の方法［例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９８０年，第２３巻，Ｐ．６３５−６４３、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），１９７７年、Ｐ．６４５−６４６、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９７７年，第２０巻，Ｐ．６００−６０２など］によって製造することができる。
製造法１４：
別法として、下記反応式に従って製造することもできる。
｛式（１１）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、式（５）中、Ｄ’は式（１）におけるＤに対し、Ｄと式ＣＨ２−Ｄ’との間の等価が成り立ち、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基又はＯＲ１１のときのＺを表す。｝
即ち、式（５）で示されるアルデヒドと式（１１）で示されるアミンとを、常法により還元的アミノ化させることにより、式（１ｈ）で示されるニトロ化合物であるアミン誘導体を得ることができる。
この還元的アミノ化反応は、適当な酸触媒の存在下、還元剤を添加することにより行うことができる。この場合、酸触媒としては、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類、硫酸、塩酸等の無機酸類を挙げることができる。還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ピリジン等を挙げることができる。
反応は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは室温で行われる。
製造法１５：
｛式中、Ａ、Ｄ’’、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒは、式（１）におけるＡ、Ｄ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、ｐ、ｑ及びｒとそれぞれ同じものを表し、Ｚ’は式（１）におけるＺにおいて、Ｇ３がニトロ基のときのＺを表す。｝
即ち、式（１ｇ）、（１ｈ）等の式（１ｉ）で示されるニトロ化合物を触媒を用いて水素添加を行うことにより、式（１ｊ）で示されるアニリン化合物を得るものである。
触媒としては、パラジウム炭素、二酸化白金、ラネーニッケル等を挙げることができる。
反応溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ＤＭＦ等のアミド類、ギ酸、酢酸等の有機酸類、酢酸エチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応は、０℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは２０〜８０℃で行われる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ、ＮＭＲ及びＭＳ等から決定した。
なお、式（１）で表される本発明のフェニルアゾール化合物には、いくつかの光学活性体及び互変異性体が存在し得る。これらは、すべて本発明の範囲に含まれるものである。
本発明の式（１）で表されるフェニルアゾール化合物の薬学的に許容される塩は、式（１）で表されるフェニルアゾール化合物の塩であって薬学的に許容されるものであれば特に制限されるものではなく、かかる塩として、具体的には、塩酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸の塩や、酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、ニコチン酸、ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。これらは、通常の合成化学的手法により容易に製造することができる。
本発明のフェニルアゾール化合物は、抗酸化作用を有することから、低比重リポ蛋白（Ｌｏｗ ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ、以下ＬＤＬと略記する。）の酸化的変性を防ぐことによって動脈硬化病変の発生、進展を阻止することができ、動脈硬化の治療薬に適用することができると共に、酸化作用に基づく各種疾病、例えば、老化痴呆性疾患、心臓病、癌、糖尿病、消化器疾患、熱傷、眼疾患、腎疾患等の治療薬としても有用である。更に、脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、虚血部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、脂質過酸化反応による細胞膜破壊等により組織障害が増悪されるが、本発明のフェニルアゾール化合物は、その抗酸化活性により種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、虚血臓器障害の治療薬に適用することができる。また、本発明のフェニルアゾール化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用及び２０−ＨＥＴＥシンターゼ阻害作用を有し、リポキシゲナーゼの作用を阻害することによりアラキドン酸をＨＰＥＴＥに変換するのを抑制し、２０−ＨＥＴＥシンターゼを阻害することにより２０−ＨＥＴＥが産生されるのを抑制することができる。また、本発明の化合物のなかには、ドーパミン放出抑制作用が少なく、パーキンソン様等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。
更に、本発明のフェニルアゾール化合物は、網膜の酸化障害に起因する疾病、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデスや強皮症等の結合組織疾患、テイ−ザックス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病やフォークト−シュピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病等の先天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性及び変性病変、また、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎等の網膜血管の障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、加齢黄斑変性症等の加齢に伴う網膜の変性疾患、先天的な網膜変性疾患等の網膜局所の疾患の予防および治療に用いることができ、特に光酸化障害により発症する加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症等の疾患の治療薬として有用である。
（抗酸化薬）
本発明の抗酸化薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有するものであれば、特に限定されるものではなく、上記疾病の医薬として、任意の様式で投与することができる。例えば、経口、経鼻、非経口、局所、経皮又は経直腸で投与することができ、その形態も、固体、半固体、凍結乾燥粉末又は液体の剤形、例えば、錠剤、坐薬、丸薬、軟質及び硬質カプセル、散薬、液剤、注射剤、懸濁剤、エアゾル剤、持続放出製剤等とすることができ、正確な投与量を処方でき、かつ、簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。
また、本発明の抗酸化薬は、有効成分と、慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、他の薬剤、アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とすることができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を１〜９９重量％、適当な医薬用担体又は賦形剤を９９〜１重量％含有するものとすることができ、好ましくは、有効成分を５〜７５重量％、残部を適当な医薬用担体又は賦形剤とするものである。
本発明の抗酸化薬には、投与様式に拘わらず、所望により、少量の補助物質、例えば、湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤等、他の成分と反応しない範囲で、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ブチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。
このような製剤は、通常の方法、例えば、レミントン・ファルマスーテイカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）第１８版、マック・パブリシング・カンパニー、イーストン、ペンシルバニア（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）１９９０年刊等に教示される記載に従って製造することができる。
本発明の抗酸化薬において、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、個人及び処置される疾病の病状により変動される。通常、治療有効１日用量は、体重１ｋｇあたり、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される１種又は２種以上の塩０．１４ｍｇ〜１４．３ｍｇ／日とすることができ、好ましくは、体重１ｋｇあたり０．７ｍｇ〜１０ｍｇ／日、より好ましくは、体重１ｋｇあたり１．４ｍｇ〜７．２ｍｇ／日とすることができる。例えば、体重７０ｋｇのヒトに投与する場合、式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、１日１０ｍｇ〜１．０ｇ、好ましくは、１日５０ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは、１日１００ｍｇ〜５００ｍｇとなるが、これは飽く迄目安であって、処置の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。
本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸化薬に適用される賦形剤としては、任意の通常用いられる賦形剤、例えば、医薬用のマニトール、乳糖、デンプン、ゼラチン化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、スクロース、クエン酸塩、没食子酸プロピル等を挙げることができる。また、経口用の抗酸化薬には、希釈剤として、例えば、乳糖、スクロース、リン酸二カルシウム等を、崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム又はその誘導体等を、結合剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム等を、滑沢剤として、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体等を含有させることができる。
本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含することが好ましい。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート（商品名）等を用いることができる。このような注射剤は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
また、本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、担体として体内で徐々に溶解する担体、例えば、ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール（以下ＰＥＧと略記する）、具体的には、ＰＥＧ１０００（９６％）又はＰＥＧ４０００（４％）を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩０．５〜５０重量％を分散したものを挙げることができる。
本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、担体として水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノール等を使用し、かかる担体に式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩を０．５〜５０重量％と共に、任意の医薬アジュバントを溶解、分散させる等の処理を行い、溶液又は懸濁液としたものが好ましい。
（網膜の酸化障害抑制薬）
本発明の網膜の酸化障害抑制薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する抗酸化薬を含有するものであれば、特に限定されるものではなく、投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、点眼剤、眼軟膏剤とすることができる。
本発明の網膜の酸化障害抑制薬を点眼剤とする場合は、本発明のフェニルアゾール化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、ｐＨを４〜１０、好ましくは５〜９に調整することができる。点眼剤は無菌製品とするため滅菌処理を行なうことが好ましく、かかる滅菌処理は製造工程のいずれの段階においても行うことができる。点眼剤の本発明のフェニルアゾール化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回、各数滴等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
上記点眼剤には、本発明のフェニルアゾール化合物と反応しない範囲の緩衝剤、等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、増粘剤、キレート剤、可溶化剤等の各種添加剤を適宜、添加してもよい。かかる緩衝剤としては、例えば、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、アミノ酸等を挙げることができ、等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム等の塩類等を挙げることができ、防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸又はその塩等を挙げることができ、ｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸、水酸化ナトリウム等を挙げることができ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができ、キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を挙げることができ、可溶化剤としては、例えば、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。
また、本発明の網膜の酸化障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、本発明のフェニルアゾール化合物を通常使用される眼軟膏基剤、例えば、精製ラノリン、白色ワセリン、マクロゴール、プラスチベース、流動パラフィン等と混合したものとすることができ、無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。眼軟膏剤における本発明のフェニルアゾール化合物の濃度は、０．００１〜３％（Ｗ／Ｗ）、好ましくは０．０１〜１％（Ｗ／Ｗ）であり、投与量も症状の程度、患者の体質等の種々の状態により１日１〜４回等とすることができる。上記投与量は飽く迄目安であり、この範囲を超えて投与することもできる。
本発明の網膜の酸化障害抑制薬は、優れた抗酸化作用を有するので、例えば、加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症等の加齢に伴う網膜の変性疾患の予防および治療に有効である。
本発明のリポキシゲナーゼ阻害薬や、２０−ヒドロエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬、腎疾患、脳血管又は循環器疾患治療薬や、脳梗塞治療薬は、上記抗酸化作用を有する本発明のフェニルアゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する抗酸化薬を含有するものであれば、特に限定されるものではなく、投与様式、投与形態、投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、形態、投与量とすることができ、また、上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュバント等を包含させることができ、賦形剤、崩壊剤、結合剤等や、有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の１種又は２種以上を適宜加えてもよく、また、上記の他に、他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。また、投与形態としては、上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態とすることができる。
以下、実施例により本発明のフェニルアゾール化合物を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１：
［工程１］
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−ピペラジン２０．ｇとイミダゾール７．９ｇをキシレン１２０ｍｌに懸濁した反応液に、触媒として室温で１，１０−フェナンスロリン１６．９ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン１．４ｇと炭酸セシウム２８．９ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス１．８ｇを加え、アルゴン気流中、１２５℃で２４時間、加熱還流した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液３００ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１からクロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的とする１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン１５．２ｇ（融点１８１−１８２℃）を得た。
１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン１５．２ｇに濃塩酸１００ｍｌを加え、３時間加熱還流を行った。反応終了後、反応液を冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過し、少量の水で水洗、乾燥することで、目的とする１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン１２ｇ（融点１７７−１８０℃）を得た。
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジンの製造
１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン０．７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド０．７ｇを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、触媒として酢酸１ｍｌを添加し、室温で３０分攪拌した。得られた反応液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．２ｇを添加し、室温で３０分攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的物１．３ｇを得た。
実施例２：
［工程２］
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジンの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペラジン１．３ｇにエタノール３０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物４．４ｇと濃塩酸１５ｍｌを添加し、６時間加熱還流を行った。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）に付し、目的物０．５ｇ融点１６５−１６７℃を得た。
実施例３：
［工程１］
（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン０．４３ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．５ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．４４ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．３１ｇ、トリエチルアミン０．２３ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物０．８８ｇを得た。
実施例４：
［工程２］
（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
オートクレーブに（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミド０．８８ｇと１０％パラジウム炭素０．５ｇにエタノール１０ｍｌと酢酸５ｍｌを加え、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２で一晩撹拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、目的物０．５６ｇ（融点１８９−１９１℃）を得た。
３−イミダゾール体についても同様な方法で合成することができた。
実施例５：
［工程１］
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−ジメチルアミノプロペノンの製造
１−アセチル−４−（４−アセチルフェニル）−ピペラジン５．７ｇとジメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２４ｍｌをキシレン２５ｍｌに溶解し、メタノールを除きながら１８時間、加熱還流した。反応終了後、反応液を冷却すると結晶が析出し、エーテル−ヘキサン＝１０：１で洗浄することで、目的とする１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−ジメチルアミノプロペノン６．３ｇを得た。
１−アセチル−４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３−ジメチルアミノプロペノン６．３ｇと胞水ヒドラジン１．６ｇをエタノール５０ｍｌに溶解し、触媒としてｐ−トルエンスルホン酸０．３ｇを加え、１時間加熱還流した。反応終了後、反応液を冷却すると結晶が析出し、エーテルで洗浄することで、目的とする１−アセチル−４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン５．１ｇ（融点２５７−２５９℃）を得た。
１−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジンの製造
１−アセチル−４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン５．１ｇに濃塩酸６０ｍｌを加え、３時間加熱還流を行った。反応終了後、反応液を冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和して結晶を析出させた。得られた結晶は濾過し、少量の水で水洗、乾燥することで、目的とする１−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン４．３ｇ（融点２９０℃以上）を得た。
（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
１−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン０．３８ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．４ｇに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を０．３５ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩０．２５ｇ、トリエチルアミン０．１９ｇを加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水とエーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、目的化合物０．６５ｇを得た。
実施例６：
［工程２］
（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−１Ｈ−ピラゾール−５−イルフェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミドの製造
オートクレーブに（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）−［４−（４−１Ｈ−ピラゾール−フェニル）−ピペラジン−１−イル］カルボキサミド０．６５ｇと１０％パラジウム炭素０．２ｇにエタノール５ｍｌと酢酸５ｍｌを加え、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２で２日間撹拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）に付し、目的物０．２５ｇ（融点１２８−１３０℃）を得た。
３−１Ｈ−ピラゾール体についても同様な方法で合成することができた。
実施例７：
［工程１］
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジンの製造
１−アセチル−４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン３ｇとイミダゾール１．１ｇをキシレン１８ｍｌに懸濁した反応液に、室温で触媒として１，１０−フェナンスロリン２．４ｇと１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン０．２ｇと炭酸セシウム４．３ｇとトリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）ベンゼンコンプレックス０．３ｇを加え、アルゴン気流中、１２５℃で２４時間、加熱還流した。反応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝３：１→クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的とする１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．５ｇを得た。
４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
１−アセチル−４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン２．５ｇに濃塩酸３０ｍｌを加え、４時間加熱還流を行う。反応終了後、反応液を冷却し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄、乾燥することで、目的とする４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．５ｇ（ｍｐ１５０−１５３℃）を得た。
実施例８：
［工程２］
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネートの製造
トリフルオロメタンスルホン酸無水物 ６．７ｇをジクロロメタン ５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。溶液中に、ジクロロメタン ５０ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン ５．０ｇとトリエチルアミン ２．４ｇを３０分で滴下した。滴下後、０℃で１時間撹拌後、室温に昇温しさらに１．５時間撹拌した。反応後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で生成し、目的物を７．３ｇ得た。
実施例９：
［工程２］
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
４−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート１．２ｇをアセトニトリル３０ｍｌに溶解し、炭酸ナトリウム０．３５ｇを加え、２４時間加熱還流する。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的物１．２ｇを得た。
実施例１０：
［工程３］
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン１．２ｇにエタノール３０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物３．６ｇと濃塩酸１５ｍｌを添加し、８時間加熱還流を行う。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）に付し、目的物０．９３ｇ（ｍｐ１６１−１６３℃）を得た。
実施例１１：
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）ピペリジンの製造
オートクレーブに４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−１−（４−イミダゾール−１−イルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン０．４５ｇと１０％パラジウム炭素０．１ｇにエタノール５ｍｌと酢酸５ｍｌを加え、水素圧１０ｋｇ／ｃｍ２、５０℃で、７時間撹拌した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄、乾燥することで、目的物０．３９ｇ（ｍｐ１７０−１７２℃）を得た。
３−イミダゾール体についても同様な方法で合成することができる。また、アミドタイプについても同様な方法で合成することができる。
実施例１２：
工程１：４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル−１−イミダゾールの製造
１−（４−アミノフェニル）イミダゾール１．７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド１．０９ｇを塩化メチレン５３ｍｌに溶解し、酢酸０．８ｍｌを添加し、室温で１０分攪拌した。得られた反応液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．９１ｇを添加し、室温で一夜攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し目的物１．２ｇを得た。
工程２：４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル−１−イミダゾールの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニルイミダゾール０．９３ｇと２０％水酸化パラジウム炭素０．５ｇに酢酸１０ｍｌを加え、水素圧１０Ｋｇ／ｃｍ２、５０℃で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し目的物０．５７ｇを得た。（屈折率ｎＤ２０．４ １．５６９３）
実施例１３：
工程１：５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾールの製造
５−（４−アミノフェニル）ピラゾール０．７７ｇと２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド１．００ｇを塩化メチレン３３ｍｌに溶解し、酢酸０．５ｍｌを添加し、室温で３０分攪拌した。得られた反応液にナトリウムトリアセトキシボロハイドライド１．７０ｇを添加し、室温で２０時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を塩酸水で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧濃縮し目的物１．５ｇを得た。
工程２：３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾールの製造
５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）ピラゾール０．５０ｇとｐ−トルエンスルホン酸・水和物０．０１ｇとを酢酸エチル２ｍｌに溶解し、５０℃に加熱した。溶液中に、酢酸エチル２ｍｌに溶解した３，４−ジヒドロ−２Ｈピラン０．１３ｇを３０分で滴下し、その後５５℃で１０時間攪拌した。反応液を冷却後、３Ｎアンモニア水２ｍｌで洗浄し、その後有機層のｐＨが７になるまで水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することで、目的物を０．６０ｇ得た。
工程３：３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾールの製造
３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）アミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール０．２３ｇ、よう化メチル１ｍｌ及び炭酸カリウム０．０８ｇをアセトニトリル５ｍｌに溶解し、３時間還流した。濃縮後、クロロホルムを加え濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物を０．１４ｇ得た。
工程４：５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）ピラゾールの製造
３（５）−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール０．３２ｇを乾燥した塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、５℃に冷却した。溶液中に塩化水素ガスを５分間吹き込み、その後室温で６時間撹拌後し、そのまま１１時間放置した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を０．２６ｇ得た。
工程５：５−（４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）ピラゾールの製造
５−（４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）メチルアミノフェニル）ピラゾール０．２６ｇにエタノール１０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物０．４３ｇと濃塩酸３ｍｌを添加し、２時間加熱還流した。反応液を水にあけ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物を０．２２ｇ得た。（融点１１３−１１７℃）
実施例１４：
工程１：２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネートの製造
トリフルオロメタンスルホン酸無水物６．７ｇをジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。溶液中に、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン５．０ｇとトリエチルアミン２．４ｇを３０分で滴下した。滴下後、０℃で１時間撹拌後、室温に昇温しさらに１．５時間撹拌した。反応後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的物を７．３ｇ得た。
工程２：４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル−１−イミダゾールの製造
４−イミダゾール−１−イル−フェノール０．２５ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、撹拌下、６０％水素化ナトリウム０．０６ｇを添加した。室温で１時間撹拌した後、ＤＭＦ５ｍｌに溶解した２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−トリフルオロメタンスルホネート０．５ｇを添加し、室温で１時間撹拌した。反応後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣を４日間放置後、水 １０ｍｌを加え、析出した結晶を濾過し、加熱乾燥することで、目的物を０．３ｇ得た。
工程３：４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル−１−イミダゾールの製造
４−（±）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメトキシ）−フェニル−１−イミダゾール０．３ｇにエタノール１０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物０．５ｇと濃塩酸３ｍｌを添加し、２時間加熱還流した。反応液を水にあけ１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和し、クロロホルム抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、目的物を０．２ｇ得た。（融点１２９−１３１℃）
実施例１５：
４−（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチルアミノ）−フェニル−５−１Ｈ−ピラゾール（化合物Ｂ−２−５−１）を光学異性体分離用カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（ダイセル化学工業（株））を用いて分離し、最初に流出してくるフラクション１と後から流出してくるフラクション２を得た。それぞれのフラクションをエタノール−水から再結晶した。塩酸塩は常法により調整した。
フラクション１ 保持時間 １３．７ｍｉｎ
（−）−（化合物Ｂ−２−５−１） ｍｐ［１０７−１１０］
［α］Ｄ−１６．６°（Ｃ １．０１，ＥｔＯＨ）
ＨＰＬＣ ＞９９．９％ｅｅ
２ＨＣｌ塩 融点１８３−１８７℃
フラクション２ 保持時間 ２７ｍｉｎ
（＋）−（化合物Ｂ−２−５−１） ｍｐ［１０５−１０８］
［α］Ｄ＋１６．９°（Ｃ １．００，ＥｔＯＨ）
ＨＰＬＣ ９９．８％ｅｅ
２ＨＣｌ塩 融点１８４−１８８℃
ＨＰＬＣ条件 カラム ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（４．６×２５０ｍｍ）
移動層 ｎ−ヘキサン：ｉ−プロパノール：ジエチルアミン
＝６００：４００：１
流速 １．０ｍｌ／ｍｉｎ
ＵＶ ２５４ｎｍ
カラム温度 ４０℃
実施例１６：
工程１：（±）−２−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリンの製造
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド２．０ｇ、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリン１．５２ｇ、塩化メチレン５０ｍｌ、酢酸０．８ｍｌ、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド２．０４ｇを加え、室温で一晩撹拌した。氷−水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、目的物を１．４９ｇ得た。
工程２：（±）−２−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリンの製造
（±）−２−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イルメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリン１．４９ｇ、塩化第一すず２．４９ｇ、塩酸１１ｍｌ、エタノール２５ｍｌを加え、加熱還流を６．５時間したのち、氷−水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製し、目的物を１．０７ｇ得た。（融点１５０−１５３℃）
実施例１７：
工程１：（±）−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータカルボリン−２−イル）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノンの製造
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸０．５ｇ、塩化メチレン２０ｍｌ、塩化チオニル０．２７ｇを加え、２時間加熱還流した。室温に戻し、溶媒を留去し、２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニルクロライドを得た。２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベータカルボリン０．３３ｇ、トリエチルアミン０．２３ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌにＤＭＦに溶解した２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボニルクロライドを加え、室温で一晩撹拌した。氷−水中に注ぎ、結晶をろ取した。結晶をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、目的物を０．５４ｇ得た。
工程２：（±）−（５−アミノ−２，４，６，７−テトラメチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータカルボリン−２−イル）−メタノンの製造
（±）−（１，３，４，９−テトラヒドロ−ベータカルボリン−２−イル）−（５−ニトロ−２，４，６，７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン−２−イル）メタノン０．５４ｇ、亜鉛１．８６ｇ、塩化カルシウム２水和物０．１９ｇ、エタノール３０ｍｌを加え、一晩加熱還流した。不溶物をセライトろ過し、溶媒を留去した。水を加え、クロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：１）で精製し、目的物を０．１９ｇ得た。（融点１２９−１３３℃）
参考例１：
２、３、５−トリメチルフェニル−２−メチル−２−プロペニルエーテルの製造
２、３、５−トリメチルフェノール９１．１ｇ、３−クロロ−２−メチルプロペン６５．３ｇ、炭酸カリウム９９ｇをＤＭＦ７００ｍｌに加え、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応液を氷−水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を１０２ｇ得た。
参考例２：
２−（２−メチル−２−プロペニル）−３、５、６−トリメチルフェノールの製造
２、３、５−トリメチルフェニル−２−メチル−２−プロペニルエーテル２６．６ｇをジエチルアニリン１３１ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下２００℃で２時間撹拌した。冷却後、６Ｎ−塩酸中に注ぎエーテル抽出した。希塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：ヘキサン＝１：１）で精製し、目的物を２１．４ｇ得た。
参考例３：
２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチルジヒドロベンゾフランの製造
２−（２−メチル−２−プロペニル）−３、５、６−トリメチルフェノール３１．８６ｇを塩化メチレン６００ｍｌに溶解し、０℃を維持しながら徐々にメタクロロ過安息香酸４７．５ｇを投入した。０℃で２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ込んだ。有機層をクロロホルム抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を１７ｇ得た。
参考例４：
２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフランの製造
２−ヒドロキシメチル−２、４、６、７−テトラメチルジヒドロベンゾフラン２．３ｇを無水酢酸３０ｍｌに溶解し、０℃を維持しながら硝酸１．９ｍｌを滴下した。０℃で１時間撹拌した後、氷−水中に注ぎ、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテル抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を１．３４ｇ得た。
参考例５：
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒドの製造
アルゴン雰囲気下、シュウ酸ジクロリド０．５７ｍｌを塩化メチレン１２ｍｌに溶解し、−７８℃まで冷却した。この溶液中に塩化メチレン２ｍｌに溶解したＤＭＳＯ１．１ｍｌを−６５℃以下で滴下し、そのまま１０分撹拌した。さらに、塩化メチレン４ｍｌに溶解した２−ヒドロキシメチル−２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン１．３４ｇを滴下し、−７８℃で３時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン４．２ｍｌを滴下し、室温まで昇温し、１Ｎ−塩酸を加えた。有機層をクロロホルム抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、目的物を０．８６ｇ得た。
参考例６：
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−カルボン酸の製造
２，４，６，７−テトラメチル−５−ニトロジヒドロベンゾフラン−２−アルデヒド２．３９ｇ、２−メチル−２−ブテン３１ｇをｔ−ブタノール１９０ｍｌに溶解し、氷冷下で、亜塩素酸ナトリウム７．７７ｇ、リン酸二水素ナトリウム二水和物１０．１ｇを溶解した水７８ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌した。２−メチル−２−ブテンとｔ−ブタノールを減圧留去した後、水を加え、エーテル抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣にエーテル−ヘキサンを加え、結晶化させることにより目的物を１．２０ｇ得た。
参考例７：
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オンの製造
５−ニトロ−２−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルアセトフェノン６６．５ｇとメトキシアセトン７８．８ｇをトルエン５００ｍｌに溶解した反応液に、室温でピロリジン６．４ｇを加え、室温で２４時間攪拌し、さらに３時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：１から３：１）に付し、目的物２９．２ｇを得た。
参考例８：
６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−４−オン１０ｇに、メタノール１００ｍｌを加え、０℃で水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇを添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、目的化合物１０．１ｇを得た。
参考例９：
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル（２Ｈ）クロメンの製造
６−ニトロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン１０．１ｇにベンゼン２００ｍｌを加え、ｐ−トルエンスルホン酸を１．０ｇ添加し、ディーンスタークを用いて２時間加熱還流を行った。反応液を水にあけ、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、オイル状の目的化合物９．４ｇを得た。
参考例１０：
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチル（２Ｈ）クロメン９．４ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素触媒１．０ｇを加え、次に水素を封入し、室温で常圧下、２４時間接触水素付加反応を行った。反応終了後、反応液を濾過し、減圧濃縮し、オイル状の目的化合物９．５ｇを得た。
参考例１１：
６−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
６−ニトロ−２−メトキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン９．５ｇを塩化メチレン８０ｍｌに溶解し、０℃で窒素気流下、１Ｍ三臭化ホウ素塩化メチレン溶液３１．４ｍｌを加え、０℃で３時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物４．５ｇを得た。
参考例１２：
６−ニトロ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造
−６０℃で窒素気流下、シュウ酸ジクロリド１．６ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解し、−６０℃でＤＭＳＯ３．１ｍｌを滴下した後、５分間攪拌した。次に６−ニトロ−２−ヒドロキシメチル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン３．９ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解した液を、−６０℃で窒素気流下滴下した後、−６０℃で３０分間攪拌した。次にトリエチルアミン１２ｍｌを−６０℃で添加し、徐々に室温に上げ、反応を終了させる。反応終了後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）に付し、目的物３．４ｇの結晶を得た。
参考例１３：
６−ニトロ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸の製造
６−ニトロ−２−ホルミル−２，５，７，８−テトラメチルクロマン２．３ｇをｔ−ブタノール１５０ｍｌに溶解し、２−メチル−２−ブテン２３ｇを室温で加えた。次に、亜塩素酸ナトリウム５．８ｇとリン酸二水素ナトリウム二水和物７．６ｇを水６０ｍｌに溶解した水溶液を室温で滴下し、室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応液を水にあけ、エーテルで抽出した。有機層は５％炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、エーテル層は廃棄した。水層は、１０％塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶をヘキサンで洗浄する事で、目的物１．６ｇを得た。
本発明化合物の具体例を表１〜２９に示す。表中の物理恒数に＆ ＮＭＲと記載した化合物については、表の最後にＮＭＲデーターを示した。表中のｄｅｃｏｍｐ．は分解を表す。表中の略号、記号は下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｈ：フェニル、ａ１：１−イミダゾリル、ａ２：１Ｈ−ピラゾール−５−イルを表す。Ａ欄の、ａ１、ａ２に付した数字は結合するフェニル基の位置を表す。
１Ｈ−ＮＭＲデータ（重クロロ溶媒、内部標準ＴＭＳ）
単位はδ、なお括弧内の数値はプロトン比を表し、記号はｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｑ：カルテット、ｍ：マルチプレット、ｂｒ：ブロード、ｂｒｓ：ブロードシングレットを表す。
化合物Ｂ−１−１１
１．７（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），３．０−３．４（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−１３
１．６（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．０−４．２（ｍ，８Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．２（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ）７．３（ｓ，１Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−２８
１．４（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．６（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，３Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．１（ｍ，４Ｈ），６．７（ｍ，３Ｈ），７．２（ｍ，３Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−３７
１．７（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．９（ｄ，１Ｈ），３．０−３．４（ｍ，４Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，２Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）
化合物Ｂ−１−３９
１．６（ｓ，３Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．５−２．６（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｍ，１Ｈ），３．０−４．２（ｍ，８Ｈ），６．５（ｄ，１Ｈ），６．８（ｄ，２Ｈ），７．１（ｄ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ）
化合物Ｂ−１−１４８
１．１（ｓ，３Ｈ），１．６（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），２．５（ｍ，４Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．９（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），６．５（ｓ，１Ｈ），６．６（ｍ，２Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−３２６
１．４３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ），２．５−２．８（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−１−３３２
１．４３（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４−２．８（ｍ，４Ｈ），２．６（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．４（ｂｒ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−１−４
１．３（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），２．１（ｓ，６Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．７（ｔ，２Ｈ），３．３（ｄ，２Ｈ），４．２（ｔ，１Ｈ），４．７（ｂｒ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−１−２２
１．４（ｓ，３Ｈ），１．４−１．８（ｍ，１０Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．１（ｔ，２Ｈ），３．８（ｂｒ，１Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．２（ｍ，４Ｈ），７．７（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−２−２
１．３（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ），４．３（ｍ，１Ｈ），６．５−６．７（ｍ，３Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−５−７
１．５（ｓ，３Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．３（ｓ，３Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．０（ｂｒ，１Ｈ），６．４（ｄ，１Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）
化合物Ｂ−２−８−１
１．５（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），４．３（ｂｒ，２Ｈ），６．６（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，２Ｈ）
化合物Ｂ−２−８−４１
１．０（ｔ，３ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．８（ｄ，１Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，４Ｈ），６．７（ｄ，２Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．７（ｓ，２Ｈ）
化合物Ｂ−２−１３−１
１．６（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．０（ｓ，３Ｈ），２．１（ｓ，３Ｈ），２．５（ｂｒ，２Ｈ），３．０（ｄ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），３．３（ｓ，２Ｈ），７．２（ｓ，１Ｈ），７．３（ｄ，２Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−３−５５
１．５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．７−２．９（ｍ，７Ｈ），３．０−３．２（ｍ，３Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．９（ｄ，１Ｈ），７．０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３（ｄ，１Ｈ），７．７（ｂｓ，１Ｈ）
化合物Ｂ−３−１４５
１．４（ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．３−２．４（ｍ，４Ｈ），２．５−２．８（ｍ，２Ｈ），３．０（ｍ，３Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），４．０（ｄ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，１Ｈ），６．３（ｄ，１Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ）
［製剤の調製］
本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。
経口剤（有効成分１０ｍｇ錠）
本発明化合物 １０ｍｇ
乳糖 ８１．４ｍｇ
コンスターチ ２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ｍｇ
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
合計 １２０ｍｇ
上記のような組成となるように、本発明化合物５０ｇ、乳糖４０７ｇ及びコンスターチ１００ｇを、流動造粒コーティング装置（大川原製作所（株）製）を使用して、均一に混合した。これに、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩を通し、これに、カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３ｇを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工所（株）製）で７ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を使用して、一錠当たり１２０ｍｇの錠剤を得た。
実施例１８：
［Ｉｎ ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用］
本発明化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用を、Ｍａｌｖｙらの方法（Ｍａｌｖｙ，ｃ．，ｅｔ ａｌ．，）バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１９８０年、第９５巻、ｐ．７３４−７３７）に準じて、ラット脳ホモジネートでの過酸化脂質活性の測定により評価した。即ち、ラット脳を摘出し、氷冷下、脳に５倍量のリン酸緩衝−生理食塩水溶液（ｐＨ７．４）（以下ＰＢＳと略記する。）を加え、テフロンホモジナイザーでホモジナイズし、１０，０００ｇで２０分間遠心分離し、上清の脳ホモジネートを調製した。調製した脳ホモジネートに５００μＭシステイン及び５μＭ硫酸第一鉄及び１００ｍＭ ＫＣｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートし、過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチオバルビツール酸法で測定した。測定値から本発明化合物の５０％阻害濃度（以下ＩＣ５０と略記する。）を求めた。結果を第３０表に示す。本発明化合物はＩｎ ｖｉｔｒｏ抗酸化脂質作用を有していることが分かった。
実施例１９：
［組織移行性］
本発明化合物の組織移行性は、ｅｘ ｖｉｖｏ抗過酸化脂質作用を測定することにより評価した。生理食塩水溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製：ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）生理食塩水溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を、一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６週齢）（日光ＳＬＣ株式会社より入手）に１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与した。投与３０分後に頚動脈を切断して放血死させ、脳、心臓、腎臓を摘出した。実施例１８に記載した方法で、各組織ホモジネートの過酸化脂質活性を測定した。本発明化合物の各組織における阻害率は対照群（生理食塩水投与群）と試験化合物投与群の過酸化脂質生成量から求めた。結果を第３１表に示す。結果から、本発明化合物は組織移行性が高いことが明かである。
実施例２０：
［Ｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用］
本発明化合物のＩｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用をジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第４０巻、ｐ．５５９−５７３）記載の方法に準じて、塩化第一鉄のマウス脊髄くも膜下腔内投与による異常行動や死亡率の抑制効果から評価した。Ｓｌｃ：ＩＣＲ系雄性マウス（５週）（日光ＳＬＣ株式会社より入手）、一群３〜７匹を用い、５０ｍＭ塩化第一鉄の生理食塩水溶液をマウスの第５−第６腰椎間より脊柱管に５μｌ投与した。症状観察は、塩化第一鉄投与２０分から６０分行い、第３２表に示す症状から６０分後のスコアを求めた。試験化合物は生理食塩水溶液又は１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製 ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）生理食塩水溶液に溶解又は懸濁し、塩化第一鉄投与３０分前に腹腔内或いは経口投与した。本発明化合物の５０％阻害用量（以下ＩＤ５０と略記する）は対照群（生理食塩水投与群）のスコアと試験化合物投与群のスコアから求めた。結果を第３３表に示す。結果から、本発明化合物はｉｎ ｖｉｖｏ抗酸化作用を有することが分かった。
対照として国際公開第００／００６５５０号に記載された下記式に示す化合物（Ｒ−１）、（Ｒ−２）を用いた。
実施例２１：
［網膜移行性］
本発明化合物の網膜移行性を評価した。一群３匹のＳＤ系雄性ラット（６週齢）に、０．１Ｎ塩酸溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）溶液に溶解或いは懸濁した試験化合物を経口投与し、３０分後に両眼を摘出し、氷冷下で網膜を分離した。網膜を氷冷下、０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中、ポリトロン微量ホモジナイザー（ＮＳ−３１０Ｅ：日音医理科器機社製）で、５％ホモジネート液を調製し、３７℃で、１時間自動酸化させ、生成した過酸化脂質量をチオバルビツール酸法（真杉ら、ビタミン５１、２１−２９、１９７７）で定量した。各投与量における阻害率から３０％阻害する投与量（ＩＤ３０）を求めた。その結果を第３４表に示す。結果から、本発明化合物はｅｘ ｖｉｖｏ網膜過酸化脂質生成抑制作用を有し、網膜移行性が高いことが分かった。
実施例２２：
［６６ｋＤａタンパク質の増加抑制作用］
本発明化合物の紫外線照射ラット網膜中の６６ｋＤａタンパク質の増加抑制作用を評価した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７〜９週齢）に、試験化合物を０．１Ｎ塩酸溶液或いは１％ポリエチレン硬化ヒマシ油（ＮＩＫＫＯＬ ＨＣＯ−６０）溶液に溶解或いは懸濁して経口投与し、３０分後に右眼にＵＶスポット光源を用いて、ＵＶ−Ａ（１２ｍＷ／ｃｍ２）を３０分間照射した。また、左眼は照射せずにコントロールとした。ＵＶ−Ａ照射中及び前後２時間以内は、室内光を遮断した環境でラットを飼育した。照射４８時間後に網膜を分離し、実施例２１記載したと同様の方法で、５％ホモジネート液を調製した。網膜タンパク質の変化は、Ｌａｍｍｌｉの方法（Ｎａｔｕｒｅ，２７７，６８０−６８５，１９７０）に準じ、ＳＤＳ−ポリアクリルアミド電気泳動を行った。即ち、濃縮ゲルは４．５％ゲル（ｐＨ６．８）を、分離ゲルは、１０％（ｐＨ８．８）を用いて泳動用緩衝液（２５ｍＭトリス、１９２ｍＭグリシン０．１％ＳＤＳ）、２０ｍＭ定電流（ｌｉｍｉｔ ３００Ｖ）で泳動した。泳動後、ゲル１５％ＴＣＡ、次いでエタノール：酢酸：水（２５：８：６５）で固定し、０．２５％クマシブリリアントブルーＲ−２５０を含むエタノール：酢酸：水（９：２：９）で染色した。その後、エタノール：酢酸：水（２５：８：６５）で脱色し、泳動後の６６ｋＤａタンパク質をデンシトグラフにより解析した。試料中のタンパク質量は、Ｌｏｗｒｙ法で求めた。結果を第３５表に示す。結果から、本発明化合物は６６ｋＤａタンパク質の増加を顕著に抑制することが分かった。
実施例２３：
［５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害作用］
５−ＬＯ阻害活性はＣａｒｔｅｒら（Ｃａｒｔｅｒ Ｇ．Ｗ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．：２５６，９２９−３７、１９９１）の方法を一部改変して測定した。 即ち、ハンクス溶液中でヒト末梢血単核細胞とＤＭＳＯ（最終濃度は１％）に溶解した試験化合物をプレインキュベーション（３７℃、１５分）した後、さらに３０μＭ Ａ２３１８７を加えインキュベーション（３７℃、３０分）した。その結果生成するロイコトリエンＢ４をエンザイムイムノアッセイによって定量し、その値から試験化合物の５−ＬＯに対する５０％生成抑制濃度（μＭ）を算出した。結果を第３６表に示す。
１５−ＬＯ阻害活性はＡｕｅｒｂａｃｈら（Ａｕｅｒｂａｃｈ Ｂ．Ｊ，ｅｔ ａｌ，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．：２０１，３７５−８０、１９９２）の方法を一部改変して測定した。即ち、ウサギ網状赤血球より得た１５−ＬＯとＤＭＳＯ（最終濃度は１％）に溶解した試験化合物をリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でプレインキュベーション（４℃、１５分）した後、２５６μＭリノレイン酸を加えさらにインキュベーション（４℃、１０分）した。その結果生成する１５−ＨＥＴＥを分光測光法（ＯＤ６６０ｎｍ）によって定量し、その値から試験化合物の１５−ＬＯに対する５０％生成抑制濃度（μＭ）を算出した。結果を第３６表に示す。対照薬として下記式に示す化合物（Ｒ−３）、（Ｒ−４）（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）を用いた。
結果から、本発明化合物は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）及び１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害作用を有することが分かった。
実施例２４：
［急性経口毒性］
雄性マウスに本発明化合物の一回用量を経口投与した後、７日間観察し死亡率を求めた。結果を第３７表に示す。対照薬として（Ｒ−３）を用いた。結果から本発明化合物は急性経口毒性が低いことが分かった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）又は（Ａ−４）で表されるイミダゾリル基又はピラゾリル基を表し、Ｂが（Ｂ−３）のときは水素原子又はＲ１を表してもよく、
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＧ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ１で置換されていてもよいベンゾイル基又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｓは、０又は１〜３のいずれかの整数を表し、
ｔは、０、１又は２の整数を表し、
ｓ又はｔが２以上のとき、Ｒ４同士又はＲ５同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（一つ又は二つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノ基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｒ２は、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｇ２はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｎは０又は１〜１０のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｏは１又は２の整数を表し、
ｐは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｐが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｑ、及びｒはそれぞれ独立して１又は２の整数を表し、
式（Ｂ−１）中、点線は単結合又は二重結合を表し、同時に二重結合となることはなく、
Ｙは、価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｙが炭素原子を表すとき、Ｅは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
（式中、Ｒ６０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｇ２で置換していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、又はＧ２で置換していてもよいフェニル基を表し、
ｊ及びｋは、独立して、０又は１の整数を表し、Ｂが（Ｂ−２）のときはｊ及びｋは０を表し、
ｌは０、又は１〜１６のいずれかの整数を表し、
ｌが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｙが窒素原子を表すとき、Ｅは、前記式（１ａ）を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は前記式（１ａ）を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ（式中、ｕは０、１又は２の整数を表す。）又は式：Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表す。）を表し、
Ｚは、Ｇ３で置換されたクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換されたクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又はＧ３で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ３は、式：ＮＨＲ１０
｛式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝、
又は式：ＯＲ１１
｛式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ３は、前記と同じ意味を表す。］
で表される基を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬。
【請求項４】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
【請求項５】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
【請求項６】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
【請求項７】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
【請求項８】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
【請求項９】
網膜の酸化障害が加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする請求項８記載の治療薬。
【請求項１０】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
【請求項１１】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬。
【請求項１】
式（１）
Ｂ−Ｄ−Ｚ （１）
［式中Ｂは下記式（Ｂ−１）、（Ｂ−２）又は（Ｂ−３）を表し、
Ａは、下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）又は（Ａ−４）で表されるイミダゾリル基又はピラゾリル基を表し、Ｂが（Ｂ−３）のときは水素原子又はＲ１を表してもよく、
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＧ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、ハロゲン原子を表し、Ｒ６は、水素原子、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ１で置換されていてもよいベンゾイル基又はテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｇ１はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｓは、０又は１〜３のいずれかの整数を表し、
ｔは、０、１又は２の整数を表し、
ｓ又はｔが２以上のとき、Ｒ４同士又はＲ５同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｒ１は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、（一つ又は二つのＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）アミノ基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｒ２は、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキルカルボニル基、Ｇ２で置換されていてもよいベンゾイル基、又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表し、
Ｇ２はシアノ基、ホルミル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基又はハロゲン原子を表し、
ｍは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｍが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｎは０又は１〜１０のいずれかの整数を表し、ｎが２以上のとき、Ｒ２同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｏは１又は２の整数を表し、
ｐは０又は１〜４のいずれかの整数を表し、ｐが２以上のとき、Ｒ１同士は、同一又は相異なっていても良く、
ｑ、及びｒはそれぞれ独立して１又は２の整数を表し、
式（Ｂ−１）中、点線は単結合又は二重結合を表し、同時に二重結合となることはなく、
Ｙは、価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子を表し、
Ｙが炭素原子を表すとき、Ｅは、酸素原子、硫黄原子又は下記式（１ａ）を表し、
（式中、Ｒ６０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、シアノ基、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アシルオキシ基、Ｇ２で置換していてもよいＣ３−６シクロアルキル基、又はＧ２で置換していてもよいフェニル基を表し、
ｊ及びｋは、独立して、０又は１の整数を表し、Ｂが（Ｂ−２）のときはｊ及びｋは０を表し、
ｌは０、又は１〜１６のいずれかの整数を表し、
ｌが２以上のとき、Ｒ７同士及びＲ８同士はそれぞれ同一でも相異なっていてもよい。）
Ｙが窒素原子を表すとき、Ｅは、前記式（１ａ）を表し、
Ｄは、酸素原子、硫黄原子又は前記式（１ａ）を表し、
Ｘは酸素原子、式：ＳＯｕ（式中、ｕは０、１又は２の整数を表す。）又は式：Ｎ−Ｒ９（式中、Ｒ９は、水素原子、Ｇ２で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又はＧ２で置換されていてもよいベンジル基を表す。）を表し、
Ｚは、Ｇ３で置換されたクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換されたクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−２−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−２−イル基、Ｇ３で置換されたチオクロマン−４−イル基、Ｇ３で置換された２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３−イル基、又はＧ３で置換された１，３−ベンゾキサチオール−２−イル基を表し、
Ｇ３は、式：ＮＨＲ１０
｛式中、Ｒ１０は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ニトロ基、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、又はＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝、
又は式：ＯＲ１１
｛式中、Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい）ベンゾイル基を表す。｝を表す。］
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚが、下記式（Ｚ−１）、（Ｚ−２）、（Ｚ−３）、（Ｚ−４）又は（Ｚ−５）
［式中、＊は、不斉炭素原子を表し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ１２〜Ｒ３２は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキル基を表し、Ｇ３は、前記と同じ意味を表す。］
で表される基を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬。
【請求項４】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。
【請求項５】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬。
【請求項６】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。
【請求項７】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬。
【請求項８】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。
【請求項９】
網膜の酸化障害が加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特徴とする請求項８記載の治療薬。
【請求項１０】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。
【請求項１１】
請求項３記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする２０−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０−ＨＥＴＥ）シンターゼ阻害薬。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２９３
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【発行日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１２５９１（Ｐ２００５−５１２５９１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１１２９７
【国際出願日】平成１６年７月３０日（２００４．７．３０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【発行日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１１２９７
【国際出願日】平成１６年７月３０日（２００４．７．３０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
テフロン
【出願人】（０００００４３０７）日本曹達株式会社 (434)
【Ｆターム（参考）】
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