説明

ヘテロアリール低級カルボン酸誘導体

【課題】S1P受容体アゴニスト活性を有し、免疫抑制剤としての優れた効果を発揮し、かつ副作用が少なく経口投与が可能な新規な化合物を提供すること。
【解決手段】一般式(I)
【化1】


[式中、
Vは、−CH−、−CH−CH−、−CH=CH−、−CH−CH−CH−、−CH−O−CH−または−CH−CH−CH−CH−などを表し;Rは水素原子または低級アルキル基を表し;Aは−N(R)−または−O−を表し;ZおよびZはそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基またはアミノ基などを表し;Qは、−CH−O−、−CH−CH−O−または−CH−O−CH−などを表し;Yは置換基を有していてもよいフェニル基、または置換基を有していてもよい5〜6員の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式(I)
【化1】

[式中、
Vは、−CH−、−CH−CH−、−CH=CH−、−CH−O−、−CH−CH−CH−、−CH=CH−CH−、−CH−O−CH−、−CH−CH−CH−CH−、−CH=CH−CH=CH−、−CH−O−CH−CH−、または−CH−CH−O−CH−CH−(ここで、基Vは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる1〜4個の基を置換基として有していてもよい。また、基V上の1個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。)を表し、
は、水素原子または低級アルキル基を表し、
Aは、−N(R)−(ここで、Rは水素原子または低級アルキル基を表す。)または−O−を表し、
およびZは、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、またはジ低級アルキルカルバモイル基を表し、
Qは、−CH−O−、−CH−CH−O−、−CH−O−CH−、−CH−CH−、−CH−CH−CH−、−CH=CH−、−C≡C−、または−CH−C≡C−(ここで、基Qは、1〜2個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。)を表し、
Yは、置換基を有していてもよいフェニル基、または、置換基を有していてもよい5〜6員の芳香族複素環基を表す。]
で表される化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項2】
一般式(I)中のVが、−CH−CH−または−CH=CH−(ここで、基Vは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、アシルアミノ基および低級アルキルスルホニルアミノ基からなる群より選ばれる1〜4個の基を置換基として有していてもよい。また、基V上の1個の炭素原子が、当該炭素原子の置換基と一体化してシクロプロパン環、シクロブタン環、ピロリジン環、またはピペリジン環を形成していてもよい。)である、請求項1に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項3】
一般式(I)中のQが、−CH−O−(ここで、基Qは、1〜2個の低級アルキル基を置換基として有していてもよい。)である、請求項1または2に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項4】
一般式(I)中のYが、置換基を有していてもよい、フェニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基およびピリダジニル基からなる群より選ばれるいずれか1つである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項5】
一般式(I)中のYが、置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基およびピラゾリル基からなる群より選ばれるいずれか1つである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項6】
一般式(I)中のYにおける置換基が、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、窒素原子を結合部位とする単環性の4〜6員の含窒素飽和複素環基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基およびフェニル基(ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい。)からなる群より選ばれる1〜3個の基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項7】
一般式(I)中のYにおける置換基が、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基およびフェニル基(ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい。)からなる群より選ばれる1〜3個の基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項8】
一般式(I)中のYにおける置換基が、ハロゲノ低級アルキル基およびフェニル基(ここで、このフェニル基はハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基およびジ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選ばれる1〜2個の基を置換基として有していてもよい。)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項9】
一般式(I)中のAが、−N(R)−(ここで、Rは水素原子または低級アルキル基を表す。)である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項10】
一般式(I)中のAが−N(R)−(ここで、Rは水素原子または低級アルキル基を表す。)であり、Qの結合位置が5位である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項11】
一般式(I)中のAが−O−である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項12】
一般式(I)中のAが−O−であり、Qの結合位置が6位である、請求項1〜8および11のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項13】
一般式(I)中のZおよびZがともに水素原子である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項14】
一般式(I)中のRが水素原子である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項15】
(E)−3−[5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロパ−2−エン酸、3−[5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、(E)−3−[1−メチル−5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロパ−2−エン酸、3−[1−メチル−5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[6−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]ベンゾフラン−2−イル]プロピオン酸、3−[5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]ベンゾフラン−2−イル]プロピオン酸、3−[3−メチル−6−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]ベンゾフラン−2−イル]プロピオン酸 ナトリウム塩、3−[5−[[2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル]メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[5−[(1−フェニル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、[[1−メチル−5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]メトキシ]酢酸、3−[5−(3,5−ビス−トリフルオロメチルベンジルオキシ)−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[5−[(2,6−ジクロロビフェニル−4−イル)メトキシ]−1−メチル−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[1−メチル−5−[(2−ニトロビフェニル−4−イル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[5−[(2−メトキシビフェニル−4−イル)メトキシ]−1−メチル−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[5−[(2−シアノビフェニル−4−イル)メトキシ]−1−メチル−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、3−[1−メチル−5−[(2−トリフルオロメチルビフェニル−4−イル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、5−[1−メチル−5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]ペンタン酸、3−[5−[(4−フェニル−3−メトキシメチルフェニル−1−イル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸、2,2−ジメチル−3−[1−メチル−5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]−3−ヒドロキシプロピオン酸、3−[1−エチル−5−[(4−フェニル−5−トリフルオロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]プロピオン酸および[[5−(4−フェニル−5−トリフロロメチル−2−チエニル)メトキシ]−1H−インドール−2−イル]酢酸から選ばれる、いずれか1つの化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項16】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項17】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するS1P受容体アゴニスト。
【請求項18】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するS1P1受容体アゴニスト。
【請求項19】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する免疫抑制剤。
【請求項20】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、移植に対する拒絶反応、自己免疫性疾患、および/またはアレルギー性疾患の治療剤および/または予防剤。
【請求項21】
請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物と、免疫抑制剤、免疫抑制に用いる抗体、拒絶反応治療薬、抗生物質およびステロイド薬から選択される1種または2種以上を組み合わせてなる医薬。

【公開番号】特開2007−262009(P2007−262009A)
【公開日】平成19年10月11日(2007.10.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2006−90310(P2006−90310)
【出願日】平成18年3月29日(2006.3.29)
【出願人】(000002831)第一製薬株式会社 (129)
【Fターム(参考)】