ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
本発明は、ホスホジエステラーゼタンパク質に結合し、それを調節する化合物をスクリーニングするための方法を提供する。さらに、本発明は、ホスホジエステラーゼ結合化合物を対象に投与することによって、アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物であって、式中、
ＡはＯ又はＮであり、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ６又はＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ５は水素又はＯＲ６であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ｎは１、２、又は３である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項２】
ＡはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５はＯＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、式（Ｖ−１）
（Ｖ−１）
の化合物であり、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ６又はＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項６】
Ｒ６はＣである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、式（Ｖ−１ａ）
（Ｖ−１ａ）
の化合物であり、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ６又はＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項８】
Ｒ２はＣＨ２−ＯＨである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３はＨである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３はハロゲンである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は塩素である、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はＣＮである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４はフッ素である、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式（Ｖ−１ａ１）
（Ｖ−１ａ１）
の化合物であり、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項１６】
Ｒ１は水素である、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１はシクロアルキルである、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はシクロプロピルである、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はジメチルアミノである、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）の化合物をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
ａ）アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルに式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を投与することと、
ｂ）アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルでのＰＤＥ５阻害剤化合物の投与の完了後少なくとも１ヶ月間、セクレターゼ活性を調節できる式（Ｖ）の前記ＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することと、を含む、方法。
【請求項２３】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）の化合物をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することを含み、前記化合物は以下の特徴、
ｉ．前記化合物は、ホスホジエステラーゼタンパク質の２個以上のアミノ酸残基と相互作用し、前記アミノ酸残基は、Ｆ７８７、Ｌ８０４、Ｉ８１３、Ｍ８１６、又はそれらの組み合わせを含む、あるいは
ｉｉ．前記化合物とホスホジエステラーゼタンパク質との間の第２の架橋リガンド（ＢＬ２）は、ＯＨ−である、
のうちの１つ又は双方を含む、方法。
【請求項２４】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）のホスホジエステラーゼ結合化合物を同定するための方法であって、前記方法は、式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することを含み、式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物は以下の特徴、
ａ）前記化合物のＩＣ５０は約１０００ｎＭを越えない、
ｂ）前記化合物の前記選択性は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、又はＰＤＥ１１と比較して、ＰＤＥ５に対して、少なくとも５０倍大きな効力である、
ｃ）前記化合物のインビトロでの前記ＰＤＥ５阻害活性は、約５０ｎＭを越えないＩＣ５０を有する、
ｄ）前記化合物は血液脳関門を透過する、
ｅ）前記化合物はｃＧＭＰを約２０％〜約８０％加水分解する、
ｆ）前記化合物とホスホジエステラーゼタンパク質との間の第２の架橋リガンド（ＢＬ２）は、ＯＨ−である、あるいは
ｇ）前記化合物は、ホスホジエステラーゼタンパク質の２個以上のアミノ酸残基と相互作用し、前記アミノ酸残基は、Ｆ７８７、Ｌ８０４、Ｉ８１３、Ｍ８１６、又はそれらの組み合わせを含む、
のうちの１つ以上を有する、方法。
【請求項２５】
前記選択されたＰＤＥ５阻害剤が、アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルでの投与後少なくとも１ヶ月間、セクレターゼ活性を調節するかを試験することをさらに含む、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、血液脳関門を透過するために、約５００Ｄａ未満の分子量を有するか、約９０Å２未満の極性表面積を有するか、８個未満の水素結合を有するか、又はそれらの組み合わせである、請求項２２、請求項２３、又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
対象におけるαセクレターゼタンパク質活性又は発現を増加させるための方法であり、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を含む有効量の組成物を前記対象に投与し、
それによって、前記対象におけるαセクレターゼタンパク質活性又は発現を増加させることを含む、方法。
【請求項２８】
対象におけるβセクレターゼタンパク質活性又は発現を低下させるための方法であり、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を含む有効量の組成物を前記対象に投与し、
それによって、前記対象におけるβセクレターゼタンパク質活性又は発現を低下させることを含む、方法。
【請求項２９】
対象におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質沈着物を減少するための方法であって、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を含む有効量の組成物を対象に投与し、
それによって、対象におけるＡβタンパク質沈着物を低下させることを含む、方法。
【請求項３０】
前記対象は異常に上昇したアミロイドβプラークを示す、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、又は脳アミロイド血管症を患っている、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物はシルデナフィル、タダラフィル、もしくはバルデナフィル、又はそれらの誘導体である、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物は、最大１８日間、最大１９日間、最大２０日間、最大２１日間、最大２２日間、最大２３日間、最大２４日間、又は最大２５日間、少なくとも１日１回投与される、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
αセクレターゼタンパク質活性又は発現は、治療後最大３ヶ月、治療後最大４ヶ月、治療後最大５ヶ月、又は治療後最大６ヶ月増加される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
β−セクレターゼタンパク質活性又は発現は、治療後最大３ヶ月、治療後最大４ヶ月、治療後最大５ヶ月、又は治療後最大６ヶ月低下される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ａβタンパク質沈着物はＡβ４０異性体、Ａβ４２異性体、又はその組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｖ）
（Ｖ）
の化合物であって、式中、
ＡはＯ又はＮであり、
Ｘは−（ＣＨ２）ｎ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、又はＳ（Ｏ）２であり、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ６又はＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ５は水素又はＯＲ６であり、
Ｒ６は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ｎは１、２、又は３である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項２】
ＡはＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５はＯＣである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、式（Ｖ−１）
（Ｖ−１）
の化合物であり、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ６又はＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ６は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項６】
Ｒ６はＣである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、式（Ｖ−１ａ）
（Ｖ−１ａ）
の化合物であり、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ２は−ＣＨ２ＯＲ６又はＣＯ２Ｒ８であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＣＮ又はハロゲンであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項８】
Ｒ２はＣＨ２−ＯＨである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３はＨである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３はハロゲンである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は塩素である、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４はＣＮである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４はフッ素である、請求項１、請求項５、又は請求項７に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物は、式（Ｖ−１ａ１）
（Ｖ−１ａ１）
の化合物であり、式中、
Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＲ７、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、又はＣ（Ｏ）Ｒ９であり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、任意に−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＲ９、又はヘテロシクリルで置換され、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩又は互変異性体。
【請求項１６】
Ｒ１は水素である、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１はシクロアルキルである、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１はシクロプロピルである、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１はジメチルアミノである、請求項１、請求項５、請求項７又は請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物は、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）の化合物をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
ａ）アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルに式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を投与することと、
ｂ）アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルでのＰＤＥ５阻害剤化合物の投与の完了後少なくとも１ヶ月間、セクレターゼ活性を調節できる式（Ｖ）の前記ＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することと、を含む、方法。
【請求項２３】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）の化合物をスクリーニングするための方法であって、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することを含み、前記化合物は以下の特徴、
ｉ．前記化合物は、ホスホジエステラーゼタンパク質の２個以上のアミノ酸残基と相互作用し、前記アミノ酸残基は、Ｆ７８７、Ｌ８０４、Ｉ８１３、Ｍ８１６、又はそれらの組み合わせを含む、あるいは
ｉｉ．前記化合物とホスホジエステラーゼタンパク質との間の第２の架橋リガンド（ＢＬ２）は、ＯＨ−である、
のうちの１つ又は双方を含む、方法。
【請求項２４】
アミロイドβペプチド沈着物の蓄積に関連する状態を治療するための式（Ｖ）のホスホジエステラーゼ結合化合物を同定するための方法であって、前記方法は、式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を選択することを含み、式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物は以下の特徴、
ａ）前記化合物のＩＣ５０は約１０００ｎＭを越えない、
ｂ）前記化合物の前記選択性は、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０、又はＰＤＥ１１と比較して、ＰＤＥ５に対して、少なくとも５０倍大きな効力である、
ｃ）前記化合物のインビトロでの前記ＰＤＥ５阻害活性は、約５０ｎＭを越えないＩＣ５０を有する、
ｄ）前記化合物は血液脳関門を透過する、
ｅ）前記化合物はｃＧＭＰを約２０％〜約８０％加水分解する、
ｆ）前記化合物とホスホジエステラーゼタンパク質との間の第２の架橋リガンド（ＢＬ２）は、ＯＨ−である、あるいは
ｇ）前記化合物は、ホスホジエステラーゼタンパク質の２個以上のアミノ酸残基と相互作用し、前記アミノ酸残基は、Ｆ７８７、Ｌ８０４、Ｉ８１３、Ｍ８１６、又はそれらの組み合わせを含む、
のうちの１つ以上を有する、方法。
【請求項２５】
前記選択されたＰＤＥ５阻害剤が、アミロイドβペプチド沈着物の蓄積の動物モデルでの投与後少なくとも１ヶ月間、セクレターゼ活性を調節するかを試験することをさらに含む、請求項２３又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物は、血液脳関門を透過するために、約５００Ｄａ未満の分子量を有するか、約９０Å２未満の極性表面積を有するか、８個未満の水素結合を有するか、又はそれらの組み合わせである、請求項２２、請求項２３、又は請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
対象におけるαセクレターゼタンパク質活性又は発現を増加させるための方法であり、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を含む有効量の組成物を前記対象に投与し、
それによって、前記対象におけるαセクレターゼタンパク質活性又は発現を増加させることを含む、方法。
【請求項２８】
対象におけるβセクレターゼタンパク質活性又は発現を低下させるための方法であり、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を含む有効量の組成物を前記対象に投与し、
それによって、前記対象におけるβセクレターゼタンパク質活性又は発現を低下させることを含む、方法。
【請求項２９】
対象におけるアミロイドβ（Ａβ）タンパク質沈着物を減少するための方法であって、前記方法は、
ａ）式（Ｖ）のＰＤＥ５阻害剤化合物を含む有効量の組成物を対象に投与し、
それによって、対象におけるＡβタンパク質沈着物を低下させることを含む、方法。
【請求項３０】
前記対象は異常に上昇したアミロイドβプラークを示す、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象はアルツハイマー病、レビー小体型認知症、封入体筋炎、又は脳アミロイド血管症を患っている、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物はシルデナフィル、タダラフィル、もしくはバルデナフィル、又はそれらの誘導体である、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３３】
前記有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約２ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約４ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約６ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約７ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約８ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約９ｍｇ／ｋｇ体重、又は少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物は、最大１８日間、最大１９日間、最大２０日間、最大２１日間、最大２２日間、最大２３日間、最大２４日間、又は最大２５日間、少なくとも１日１回投与される、請求項２７、請求項２８、又は請求項２９に記載の方法。
【請求項３５】
αセクレターゼタンパク質活性又は発現は、治療後最大３ヶ月、治療後最大４ヶ月、治療後最大５ヶ月、又は治療後最大６ヶ月増加される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
β−セクレターゼタンパク質活性又は発現は、治療後最大３ヶ月、治療後最大４ヶ月、治療後最大５ヶ月、又は治療後最大６ヶ月低下される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３７】
前記Ａβタンパク質沈着物はＡβ４０異性体、Ａβ４２異性体、又はその組み合わせを含む、請求項２９に記載の方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図７Ｆ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２−１】
【図６２−２】
【図６３】
【図６４】
【図６５−１】
【図６５−２】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図３Ｄ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図６Ｅ】
【図６Ｆ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図７Ｃ】
【図７Ｄ】
【図７Ｅ】
【図７Ｆ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図８Ｄ】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２−１】
【図６２−２】
【図６３】
【図６４】
【図６５−１】
【図６５−２】
【公表番号】特表２０１２−５１３４６４（Ｐ２０１２−５１３４６４Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４３５１１（Ｐ２０１１−５４３５１１）
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８８１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７４７８３
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５０５３４６７０２）ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク (12)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２９日（２００９．９．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０５８８１３
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７４７８３
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５０５３４６７０２）ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク (12)
【Ｆターム（参考）】
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