ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤としてのアリール及びヘテロアリール縮合イミダゾ（１，５−ａ）ピラジン
本発明は、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体と、それらを製造する方法と、これらの化合物を含む医薬製剤と、ヒトを含む哺乳類の中枢神経系疾患を治療するための活性化合物としての、ホスホジエステラーゼ１０（ＰＤＥ１０）の阻害剤であるこれらの化合物の薬学的使用とに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体と、それらの製造方法と、これらの化合物を含む医薬製剤と、中枢神経系におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するために本発明による化合物を使用することにより影響され得るヒトを含む哺乳類の疾患を治療するための活性化合物としての、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤であるこれらの化合物の薬学的使用とに関する。更に詳しくは、本発明は、神経障害及び精神障害、例えば精神病や、症状としての認知障害を含む障害の治療に関する。
【０００２】
精神病性障害、とりわけ統合失調症は、日常生活に極めて支障を来す重症の精神障害である。精神病の症状は、２つの種類に分けることができる。急性期において、それは、陽性症状と呼ばれる幻覚及び妄想に支配される。急性期が軽減すると、いわゆる陰性症状が目立ってくる。陰性症状としては、認知障害、社会恐怖症、注意力の低下、無関心並びに言語学習及び言語記憶の障害、言語流暢性及び運動機能の障害が挙げられる。
【０００３】
現在までに幾つかの抗精神病薬が利用可能であるものの、精神病の現在の治療は充分でない。ハロペリドール等、ドーパミンＤ２受容体に対する高親和性を有する古典的な抗精神病薬は、錐体外路症状（＝ＥＰＳ）等の極度の副作用を示し、統合失調症の陰性症状を改善しないため、患者を日常生活に戻すことができない。
【０００４】
クロザピンは、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知的症状を改善し、ＥＰＳがない標準治療薬として登場したが、主要な致死的副作用の可能性として無顆粒球症を示す（Ｃａｐｕａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ９：５２１−５４８，２００２）。また、依然として多くの治療抵抗性症例がある（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６３：９３１−９３５，２００２）。
【０００５】
結論としては、精神病の陽性症状、陰性症状及び認知的症状を改善し、且つ、より良好な副作用プロファイルを有する新規な抗精神病薬を開発する必要性が依然としてある。
【０００６】
精神病の正確な病理学的機序は、まだ知られていない。幾つかの神経伝達物質系の機能障害が示された。関与する２つの主要な神経伝達物質系は、ドーパミン作動系及びグルタミン酸作動系である。
従って、急性精神病性症状は、ドーパミン作働薬によって刺激される可能性があり（Ｃａｐｕａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ９：５２１−５４８，２００２）、ハロペリドール等の古典的抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体に対する高親和性を有する（Ｎｙｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６２：３７−４１，２００２）。ドーパミン作動性神経伝達物質系の活動亢進（アンフェタミン活動亢進、アポモルヒネ登攀）に基づく動物モデルは、統合失調症の陽性症状を模倣するために使用される。
【０００７】
更に、グルタミン酸作動性神経伝達物質系が統合失調症の発症に重要な役割を果たしている証拠が増えつつある（Ｍｉｌｌａｎ，Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ７０：８３−２４４，２００５）。従って、フェンシクリジンやケタミン等のＮＭＤＡ拮抗薬は、ヒト及び齧歯類における統合失調症の症状を刺激する可能性がある（Ａｂｉ−Ｓａａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３１ Ｓｕｐｐｌ ２：１０４−１０９，１９９８；Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２５：４５５−４６７，２００１）。フェンシクリジン及びＭＫ−８０１の急性投与は、精神病症状を模倣するラットにおいて、活動亢進、常同行動、及び運動失調を誘発する。その上、ドーパミン作動性モデルとは対照的に、ＮＭＤＡ拮抗薬に基づく精神病の動物モデルは、精神病の陽性症状だけでなく、陰性症状及び認知的症状をも模倣する（Ａｂｉ−Ｓａａｂ ｅｔ ａｔ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３１ Ｓｕｐｐｌ ２：１０４−１０９，１９９８；Ｊｅｎｔｓｃｈ ａｎｄ Ｒｏｔｈ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０：２０１−２２５，１９９９）。従って、ＮＭＤＡ拮抗薬は、更に、認知障害及び社会的相互作用障害を誘発する。
【０００８】
これまでのところ、哺乳類においてホスホジエステラーゼの１１のファミリーが同定されている（Ｅｓｓａｙａｎ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０８：６７１−６８０，２００１）。細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰを不活性化させることである（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ ＵＳＡ ９６（１２）：７０７１−７０７６，２０００）。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、Ｇタンパク質結合受容体のシグナルカスケードにおける重要な二次伝達物質であるので、ＰＤＥは、生体のホメオスタシスにおいて役割を果たす幅広い範囲の生理学的機序に関与する。
【０００９】
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節の機序、及び阻害剤に対する感受性が異なる。その上、ＰＤＥファミリーは、器官の細胞の間で、更に細胞内で、生体内で異なって局在する。これらの差異により、各種生理機能におけるＰＤＥファミリーの関与に差異が生じる。
【００１０】
ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）は、主に、脳内で発現し、本明細書中では側坐核及び尾状核被殻の中で発現する。中程度に発現する領域は、視床、海馬、前頭部皮質、及び嗅結節である（Ｍｅｎｎｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈａｒｖｅｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｐｏｒｔｏ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６th−８th，２００１）。全てのこれらの脳領域は、統合失調症の病理学的機序に関与することが記載され（Ｌａｐｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｅｈａｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３３：１３−２９，２００３）、その酵素の位置が、精神病の病理学的機序において主要な役割を示す。
【００１１】
線条において、ＰＤＥ１０Ａは、主に中型有棘神経細胞に見出され、主にこれらの神経細胞のシナプス後膜に結合する（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３９：５９７−６０７，２００６）。この位置により、ＰＤＥ１０Ａは、精神病の病理学的機序において主な役割を果たす２種の神経伝達物質系のドーパミン作動系及びグルタミン酸作動系の中型有棘神経細胞への入力により誘発されるシグナルカスケードに対して重要な影響を及ぼす可能性がある。
【００１２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０Ａは、特に、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解し、ｃＡＭＰに対する親和性（Ｋm＝０．０５μＭ）がｃＧＭＰに対する親和性（Ｋm＝３μＭ）よりも高い（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １２：１７４−１７９，１９９９）。
【００１３】
精神病患者は、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰのレベル並びにその下流の基質の機能障害を有することを示した（Ｋａｉｙａ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ４６：３３−３８，１９９２；Ｍｕｌｙ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ ３６：９２−１０５，２００２；Ｇａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３１：１９８７−１９９２，１９８２）。更に、ハロペリドールによる治療は、それぞれラット及び患者におけるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのレベルの増加と関連した（Ｌｅｖｅｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０：４０１１−４０２０，２０００；Ｇａｔｔａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９：１２２９−１２３５，１９８４）。ＰＤＥ１０Ａは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解するので（Ｋｏｔｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２６１：５５１−５５７，１９９９）、ＰＤＥ１０Ａの阻害はまた、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの増加を誘発することになり、それにより、環状ヌクレオチドレベルに対するハロペリドールと同様の影響を及ぼすことになる。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の抗精神病の潜在性は、パパベリン（中程度の選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤）が、ラット（精神病の動物モデル）におけるアポモルヒネ誘発常同行動を抑制し、ラットにおけるハロペリドール誘発カタレプシーを増加させるが、同時にラットの脳におけるドーパミン濃度を減少させること（古典的抗精神病薬によっても認められる活性）を示したＫｏｓｔｏｗｓｋｉら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ５：１５−１７，１９７６）の研究により更に支持される。これは、精神病の治療のためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてパパベリンを確立する特許出願により更に支持される（米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号）。
【００１５】
主に精神病の陽性症状を軽減する古典的抗精神病薬に加えて、ＰＤＥ１０Ａは、精神病の陰性症状及び認知的症状を改善する潜在性をも有する。
【００１６】
中型有棘神経細胞へのドーパミン作動性入力に焦点を当てると、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのレベルをアップレギュレートすることによるＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、Ｇｓタンパク質結合ドーパミンＤ１受容体の活性化が細胞内ｃＡＭＰを増加させるのに対して、Ｇｉタンパク質結合ドーパミンＤ２受容体の活性化はアデニリルシクラーゼ活性の阻害により細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるので、Ｄ１作動薬及びＤ２拮抗薬としての役割を果たす（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕｎｇｅｎ．８th ｅｄ．Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，２００１）。
【００１７】
Ｄ１受容体シグナル伝達によってもたらされる細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇は、前頭部皮質における作業記憶を担う一連のニューロンプロセスを調節すると思われ（Ｓａｗａｇｕｃｈｉ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ７：９−１９，２０００）、Ｄ１受容体の活性化は、統合失調症患者における作業記憶障害を改善する可能性があることが報告されている（Ｃａｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０２０−２０２２，２０００）。従って、この経路の更なる増大によっても、統合失調症の認知的症状が改善される可能性があると思われる。
【００１８】
精神病の陰性症状に対するＰＤＥ１０Ａ阻害の効果は、パパベリンが、ラットにおけるフェンシクリジン（ＮＭＤＡ拮抗薬）の亜慢性投与によって誘発される注意セットの移行障害を逆転させることを示すことができたＲｏｄｅｆｅｒら（Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１：１０７０−１０７６，２００５）により更に示された。新しい刺激に対する注意の移行の障害を含む注意障害は、統合失調症の陰性症状に属する。前記研究において、前記注意障害は、フェンシクリジンを７日間投与した後、ウォッシュアウト期間を設けることにより誘発された。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤のパパベリンは、亜慢性治療により誘発される永続的な障害を逆転させることが可能だった。
【００１９】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの合成、及び幾つかの医学的使用は、特許及び文献に十分に記載されている。
【００２０】
Ｂｅｒｌｅｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．からの文献ＥＰ０４００５８３及びＵＳ５，０５５，４６５においては、イミダゾキノキサリノンの基、それらのアザ類似体、及びそれらの製造方法が報告される。これらの化合物は、繊維抗張効果、血管拡張効果及び静脈抗張効果を有することが分かった。その治療活性は、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害に基づく。
【００２１】
ＥＰ０７３６５３２においては、ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びそれらの製造方法が報告される。これらの化合物は、抗喘息特性及び抗アレルギー特性を有することが記載されている。本発明の例は、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５の阻害剤である。
【００２２】
ＷＯ００／４３３９２においては、不十分な血液供給を伴う勃起機能不全、心不全、肺緊張亢進及び血管疾患の治療のためのＰＤＥ３及びＰＤＥ５の阻害剤であるイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの使用が報告されている。
【００２３】
ＷＯ０１／６８０９７に報告されたピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの別の群は、ＰＤＥ５の阻害剤であり、且つ、勃起機能不全の治療のために使用され得る。
【００２４】
また、イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの更なる製造方法は、Ｄ．Ｎｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２（２００１），４２９７−４２９９）にも記載されている。
【００２５】
ＷＯ９２／２２５５２においては、一般に３位でカルボン酸基及びその誘導体と置換されるイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンが言及されている。これらの化合物は、精神安定剤及び鎮静剤／催眠剤として有用であることが記載されている。
【００２６】
対照的に、ほんのわずかに限られた数のイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン、及びそれらの医学的使用は、既に公開されている。
【００２７】
ＷＯ９９／４５００９においては、式（Ｉ）
【化１】
のイミダゾピラジンの基が記載されている。
【００２８】
これらの化合物は、免疫学的障害等のタンパク質チロシンキナーゼ関連性障害の治療に使用されるタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であると記載されている。
【００２９】
ＳＡＲデータは、Ｐ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２），１３６１−１３６４及びＰ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２），３１５３−３１５６に報告されている。
【００３０】
同様の置換基を有するイミダゾキノキサリンは、ＵＳ６２３５７４０Ｂ１に特許請求されている。また、これらの化合物は、例えば免疫学的障害の治療のために使用され得るチロシンキナーゼ阻害剤であると記載されている。
【００３１】
イミダゾキノキサリンの他の基は、ＵＳ６２３９１３３Ｂ１に特許請求されており、アミノ置換（ＵＳ６２３５７４０Ｂ１）が、酸素、硫黄又は単結合を介して連結される多くの置換基と置換される。これらの化合物は、キナーゼ阻害に基づく免疫学的疾患の治療のためにも有用であると特許請求されている。
【００３２】
発明の要旨
本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物及びその製剤学的に認容性の塩を提供する。
【００３３】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）
【化３】
［式中、変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物及びその医薬品許容し得る塩を提供する。
【００３４】
本発明は、更に、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは、０であり；ＡとＮの間の結合は、二重結合であり；Ｒ3は、ＣＮであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明は、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは、０であり；ＡとＮの間の結合は、二重結合であり；Ｒ3は、ＮＨＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＳＯ2Ｒ9及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。
【００３６】
本発明は、更に、場合により製剤学的に認容性の担体と共に、活性薬剤として本発明の記載された化合物の内の１種以上又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、更に、ホスホジエステラーゼ１０活動亢進及び／又は障害に関連した、伴う、及び／又は起因した障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、更に、中枢神経系障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００３９】
本発明は、更に、哺乳類における学習能力及び記憶能力の改善のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４０】
本発明は、更に、肥満、２型糖尿病、代謝症候群又は耐糖能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４１】
本発明は、更に、患者における体脂肪又は体重を減少させるための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４２】
本発明は、更に、少なくとも１種の更なる製剤学的に有効な化合物と組み合わせて本発明の少なくとも１種の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を含有する医薬組成物又はキットを提供する。
【００４３】
本発明は、更に、治療に使用するための本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を提供する。
【００４４】
本発明は、更に、治療に使用するための医薬の製造のための本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下記の添付の明細書に記載される。本発明の他の特徴、目的及び効果は、明細書及び図面、並びに請求項から明らかであろう。
【００４６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（ＩＩ）の化合物と、製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び誘導体（例えばプロドラッグやそれらの代謝産物）とに関する。
【００４７】
式（ＩＩ）
【化４】
［式中、ＡとＮの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ａは、前記結合が二重結合である場合にＣであり、前記結合が単結合である場合にＣＨであり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ及びＮから選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺの内の１つ以下がＮであり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
３〜８個の環原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（例えばフェニル）或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、各場合において独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、又は、
基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
環状基、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、（ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、及びＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
Ｒ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8は、各場合において独立して、
環状基、
Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、
又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ−酸化物を含むＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され、及び
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され、
ここでＲ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、又は
−Ｒ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択され、及び
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及び（ＣＯ）−Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される］の化合物、
或いはそれらの製剤学的に認容性の塩及び誘導体である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）
【化５】
［式中、ＡとＮの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ａは、前記結合が二重結合である場合にＣであり、前記結合が単結合である場合にＣＨであり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ及びＮから選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺの内の１つ以下がＮであり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
３〜８個の環原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（例えばフェニル）或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、各場合において独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、又は、
基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、（ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8は、各場合において独立して、
環状基、
Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、
又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ−酸化物を含むＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され、及び
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され、
ここでＲ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、又は
−Ｒ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択され、及び
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及び（ＣＯ）−Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される］の化合物、
或いはそれらの製剤学的に認容性の塩及び誘導体である。
【００４９】
幾つかの実施形態において、ＡとＮの間の前記結合は、二重結合である。
【００５０】
幾つかの実施形態において、ｍが０であるか、若しくはｎが０であるか、若しくはｍ及びｎが両方０である。
【００５１】
幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹがＣであり且つＺがＮであり、Ｘ及びＺがＣであり且つＹがＮであり、或いはＹ及びＺがＣであり且つＸがＮである。別の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素原子である。
【００５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、特にＣ2-4アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ3-8シクロアルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
フェニル（場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される。
【００５３】
更なる実施形態において、Ｒ1は、Ｃ2-4アルキル、シクロヘキシル又はフェニル（場合により置換される）から選択される。
【００５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈ又はＣ1-4アルキル、特にメチル（場合により置換される）である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はメチル基である。
【００５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈ以外である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ1とＲ2のいずれもＨではない。
【００５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ3はＣＮである。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、特にＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ1-5アルキル（場合により上記に示すように一置換若しくは多置換される）である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、特にＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-5アルキル（場合により上記に示すように一置換若しくは多置換される）である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、ハロ（例えばＦ）、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-3アルキル（ここでアルキルは場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
テトラヒドロピロリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ1-5アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル或いはアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基、例えば
【化６】
で一置換若しくは多置換される）から選択される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、及びＯ−Ｃ1-3アルキル、例えばＯ−メチル（場合により環状基、例えばＣ3-8シクロアルキルで置換される）から選択される。例えば、Ｒ5は、特にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3又はシクロプロピルメトキシ（即ち、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル）であってよい。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｈとは異なる置換基Ｒ4又はＲ5は、環系の６位、７位及び／又は８位に位置し、即ちＺ、Ｙ及び／又は８位に結合する。
【００６５】
別の実施形態において、Ｈとは異なる置換基Ｒ4又はＲ5は、環系の８位に結合し、即ちＸに結合する。
【００６６】
また、本発明は、式（ＩＩａ）
【化７】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
又は、基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、（ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；
Ｒ8は、環状基、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され；
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され；及び
Ｒ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−或いはＲ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択される］の化合物、又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル（ハロ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で置換される）である。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、エチル又はプロピルである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である。幾つかの実施形態においては、Ｒ1はシクロヘキシルである。
【００７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、３〜８個の原子を有する多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である。
【００７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、フェニル（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である。
【００７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換されたフェニルである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、フルオロ、クロロ及び／又はメチルで一置換若しくは多置換されたフェニルである。
【００７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、クロロで一置換されたフェニルである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、２−クロロフェニルである。
【００７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈ又はＣ1-8アルキルである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキルである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、メチルである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＣＮである。
【００８１】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、Ｃ1-8アルキルである。
【００８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、メチル、エチル又はプロピルである。
【００８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、Ｃ1-8アルキルである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、メチルである。
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、環状基、及びＯ−Ｃ1-3アルキルから選択されるが、ここでＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はハロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はフルオロ又はクロロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯ−Ｃ1-3アルキルであり、そのＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ又は環状基で一置換若しくは多置換される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯＣＨ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方は、環状基で一置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。例えば、前記環状基は、シクロプロピルである。幾つかの実施形態において、前記環状基は、キノリニルである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5は、ハロで多置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯ−ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方は環状基であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。例えば、前記環状基は、ピペリジニルである。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩｂ）
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物を含む。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）
【化９】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、又はハロで一置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-8アルキルであり；
Ｒ3は、ＣＮ又はＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、ここでＲ8は、Ｃ1-8アルキルであり；及び
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル又はＯＲ11から選択され、ここでＲ11は、Ｃ1-6アルキル（場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）である］の化合物、或いはそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００９８】
式（ＩＩ）の特定の化合物の例としては、以下のものがある：
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（１−エチル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−［１−エチル−３−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド
８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−カルボニトリル
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−３−メチル−８−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（７−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
或いはそれらの薬学的な塩及び誘導体。
【００９９】
また、本発明は、式（ＩＶ）
【化１０】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物をシアニド塩と反応させる段階を含む、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは０であり；ＡとＮの間の前記結合は二重結合であり；Ｒ3はＣＮであり、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記シアニド塩は、ＫＣＮである。
【０１００】
また、本発明は、
（ａ）式（ＩＶ）
【化１１】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物をＮＨ3又はアルキルアミンと反応させて４−アミノ誘導体を形成する段階；及び
（ｂ）その後、４−アミノ誘導体をスルホン酸塩化物又は無水物と反応させて最終スルホンアミドを提供する段階を含む、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは０であり；ＡとＮの間の前記結合は二重結合であり；Ｒ3は、ＮＨＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＳＯ2Ｒ9、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；及び
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。
【０１０１】
定義
本明細書の各種箇所で、本発明の化合物の置換基は、基又は範囲で開示される。本発明は、かかる基及び範囲のメンバーのいずれの個々のサブコンビネーションも含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、個別にメチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル及びＣ6アルキルを開示することが特に意図される。
【０１０２】
本発明の化合物は安定であることが更に意図される。本明細書で使用される場合、「安定」とは、反応混合物からの有用な程度の純度での単離を存続させるのに十分に強く、且つ、好ましくは有効な治療剤への配合化が可能な化合物をいう。
【０１０３】
明確にするために別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴を、単一の実施形態における組み合わせにおいて提供することもできることが、更に理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の各種特徴は、別々に又は任意の適切なサブコンビネーションにおいて提供することも可能である。
【０１０４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【０１０５】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、場合により上記に示されるように置換してよい、例えば、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロピニル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル等、最高８個の炭素原子、好ましくは最高６個の炭素原子、より好ましくは最高５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を指す。「アルキル」基は、飽和しており、「アルケニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、「アルキニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する。
【０１０６】
本明細書に使用される場合、「環状基」は、飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環（場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）を指す。環状基は、３〜２４員の単環又は多環であり得る。幾つかの実施形態において、環状基は、３員環、４員環、５員環、６員環又は７員環である。環状基は、３〜２０個の、又は幾つかの実施形態において４〜１０個の環形成炭素原子を含有することができる。環状基は、以下で定義される通りのシクロ（ヘテロ）アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基を含む。「シクロ（ヘテロ）アルキル」は、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基の両方を指す。シクロヘテロアルキル基及びヘテロアリール基は、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び／又はＰから選択される、１〜６個の、又は幾つかの実施形態において１〜３個の環形成ヘテロ原子を含有してよい。環状基は、炭素原子を介して或いは場合によりＮ基、Ｏ基、Ｓ基、ＳＯ基又はＳＯ2基を介して結合され得る。アリール環状基の例は、フェニルである。シクロアルキル環状基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。ヘテロアリール環状基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル等が挙げられる。シクロヘテロアルキル環状基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基の例は、以下で提供される。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等、単環式又は多環式（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は、６個〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アリール基で置換したアルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジルやフェニルエチルが挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基としては、スピロ環を含む単環式又は多環式（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）の環系が挙げられる。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜約２０個の炭素原子、３個〜約１４個の炭素原子、３個〜約１０個の炭素原子、又は３個〜７個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基は、０、１、２又は３個の二重結合、及び／又は、０、１又は２個の三重結合を更に有することができる。また、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体に縮合する（即ち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環を有する部分も、シクロアルキルの定義に含まれる。１個以上の縮合芳香族環を有するシクロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかを介して結合し得る。例えばオキソ置換基又はスルフィド置換基を有するシクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子が酸化され得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素、窒素等の少なくとも１個のヘテロ原子環体を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基としては、単環式及び多環式の（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）系が挙げられる。また、ヘテロアリール基におけるいずれの環形成Ｎ原子も、酸化されてＮ−オキソ部分を形成することができる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられる。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、更なる実施形態において約３個〜約２０個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３個〜約１４個の、３個〜約７個の、又は５〜６個の環形成原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約４個の、１個〜約３個の、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」基は、ヘテロアリール基で置換したアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基の例は、ピリジルメチルである。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「シクロヘテロアルキル」は、環形成原子の内の１つ以上がヘテロ原子（例えばＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子）である非芳香族複素環を指す。シクロヘテロアルキル基としては、単環式又は多環式の（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）環系並びにスピロ環を挙げることが可能である。シクロヘテロアルキル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。また、非芳香族複素環、例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジル、及び複素環のベンゾ誘導体に縮合する（即ち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環を有する部分も、シクロヘテロアルキルの定義に含まれる。１個以上の縮合芳香族環を有するシクロヘテロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかを介して結合され得る。また、１個以上の環形成原子が１個又は２個のオキソ基又はスルフィド基で置換される部分も、シクロヘテロアルキルの定義に含まれる。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、更なる実施形態において約３個〜約２０個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、３個〜約２０個の、３個〜約１４個の、３個〜約７個の、又は５〜６個の環形成原子を含有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、１個〜約４個の、１個〜約３個の、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含有する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、分子又は基における非水素部分での水素部分の置換を指す。分子又は基は、一置換されてよい。また、分子又は基は、同じ又は異なる置換基で多置換されてもよい。置換基は、単一の非水素部分から構成されるか、或いは２個以上の非水素部分の組み合わせから、例えばハロ及びＣ1-3アルキルから構成され、しかるにＣ1-3ハロアルキル置換基である。
【０１１４】
「反応」という用語は、指示された試薬と共に、熱力学によるその分子相互作用及び化学転換並びに化学系の動力学を可能にするような方法で起こるものを指すものとする。反応は、特に固体試薬に対して、前記試薬の内の少なくとも１種が少なくとも部分的に可溶である適切な溶媒又は溶媒混合物を使用することにより容易にされ得る。典型的には、反応は、適切な時間、所望の化学転換をもたらすのに適切な条件の下で実施される。
【０１１５】
本発明は、更に、式（ＩＩ）による化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物及び誘導体に関する。式（ＩＩ）による化合物の誘導体は、例えば、アミド、エステル及びエーテルである。更に、「誘導体」という用語は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ及び代謝産物をも包含する。
【０１１６】
また、本発明は、本明細書に記載される化合物の製剤学的に認容性の塩をも含む。本明細書で使用される場合、「製剤学的に認容性の塩」は、親化合物が、存在する酸部分又は塩基部分をその塩形態に転化することにより修飾される開示された化合物の誘導体を指す。製剤学的に認容性の塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の製剤学的に認容性の塩としては、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の製剤学的に認容性の塩は、従来の化学的手法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水における、又は、有機溶媒における、又は、その２つの混合物における化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより製造することが可能であり；一般に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等の非水性媒質が好ましい。適切な塩の一覧は、各々の内容全体が参考として本明細書で援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７th ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に明らかにされている。
【０１１７】
生理学的に許容し得る塩は、無機酸又は有機酸で塩基を中和することにより、或いは、無機塩基又は有機塩基で酸を中和することにより、得ることが可能である。適切な無機酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸であり、一方で適切な有機酸の例は、カルボン酸、スルホ酸又はスルホン酸（例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸）である。適切な無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアであり、一方で適切な有機塩基の例は、アミンであるが、好ましくは、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジン、ピリミジン）である。
【０１１８】
「製剤学的に認容性の」というフレーズは、適切な医療の判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答や他の問題や合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しているそれらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書において用いられる。
【０１１９】
更に、式（ＩＩ）による化合物の生理学的に許容し得る塩は、四級化剤を使用してそれ自体公知の方法で、第三級アミノ基を有する誘導体を対応する第四級アンモニウム塩に転化することにより、得ることが可能である。適切な四級化剤の例は、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル、臭化エチル、塩化ｎ−プロピル）、更に、ハロゲン化アリールアルキル（例えば塩化ベンジルや２−フェニルエチルブロミド）である。
【０１２０】
更に、不斉炭素原子を含有する本発明の化合物の場合、本発明は、Ｄ形、Ｌ形、及びＤ、Ｌの混合型に関し、また、２個以上の不斉炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー型に関する。不斉炭素原子を含有し、概してラセミ化合物として生じる本発明のそれらの化合物は、公知の方法で、例えば光学活性酸を使用して、光学活性異性体に分離することが可能である。しかしながら、最初から光学活性出発物質を使用することも可能であり、次いで、対応する光学活性化合物又はジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
【０１２１】
また、本発明の化合物は、互変異性型をも含む。互変異性型は、プロトンの移動を伴って単結合を隣接する二重結合と交換することから生じる。互変異性型は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡する可能性があり、或いは、適切な置換により１つの型に立体配置的に固定され得る。
【０１２２】
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。全ての立体異性体（例えば鏡像異性体やジアステレオマー）は、特記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離され得る。光学活性出発材料からの光学活性型の製造方法は、本技術分野で知られており、例えばラセミ混合物の分解による、或いは、立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在する可能性があり、全てのかかる安定な異性体は、本発明において検討される。本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として又は分離した異性体型として単離され得る。
【０１２３】
また、本発明の化合物としては、中間体又は最終化合物において生じる原子の全ての同位体を挙げることもできる。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、トリチウムやジュウテリウムが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で用いられる「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むものとする。
【０１２５】
また、全ての化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩は、溶媒和形態又は水和形態をも含むものとする。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物が、形成されたか若しくは検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物において濃縮された組成物を含むことができる。実質的分離は、少なくとも約５０質量％、少なくとも約６０質量％、少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、少なくとも約９０質量％、少なくとも約９５質量％、少なくとも約９７質量％又は少なくとも約９９質量％の本発明の化合物或いはその塩を含有する組成物を含むことができる。
【０１２７】
薬学的方法
本発明による化合物は、治療的に使用され得る薬理学的に重要な特性を有することが分かった。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、又は他の活性化合物と組み合わせて使用され得る。本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤である。従って、ホスホジエステラーゼ１０の阻害が価値があるホスホジエステラーゼの活動亢進及び／又は障害に関連した、それに伴う、及び／又はそれが包摂する障害を治療又は予防するために、本発明の化合物及びそれらの塩並びに更にこれらの化合物又はそれらの塩を含む医薬製剤を使用できることは、本発明の主題の一部である。
【０１２８】
驚くべきことに、本発明の化合物は、酵素ＰＤＥ１０の強力阻害剤である。
【０１２９】
本発明の化合物（それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む）並びに更にＰＤＥ１０の阻害に有効な量の本発明の化合物又はその塩の内の１種、溶媒和物又はプロドラッグを含む医薬組成物を、ヒトを含む哺乳類の中枢神経系障害の治療に使用できることは、本発明の一実施形態である。
【０１３０】
更に詳しくは、本発明は、（１）統合失調症及び他の精神病性障害；（２）気分［感情］障害；（３）不安障害を含む神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害；（４）摂食障害；過剰な性的衝動を含む性機能不全；（５）成人の人格及び行動の障害；（６）通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害；（７）精神発達遅滞及び（８）心理的発達の障害；（９）ヒトを含む哺乳類における認知障害の症状を含む障害；（１０）虚偽性障害を含むが、これらに限定されない神経障害及び精神障害の治療に関する。
【０１３１】
（１）本発明により治療され得る統合失調症及び他の精神病性障害の例としては、異なる種類の連続性又は偶発性の統合失調症（例えば、妄想性障害、破瓜病性障害、緊張病性障害、未分化障害、残遺性障害、統合失調症様障害）；統合失調型障害（例えば、境界型統合失調症、潜伏統合失調症、精神病前統合失調症、前駆性統合失調症、偽神経症性統合失調症、偽精神病性統合失調症、統合失調型人格障害）；持続性妄想性障害；急性精神病性障害、一過性精神病性障害及び持続性精神病性障害；誘発性妄想障害；異なる種類の統合失調感情障害（例えば、躁鬱型又は混合型）；産褥精神病並びに他の且つ不特定の非器質性精神病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
（２）本発明により治療され得る気分［感情］障害の例としては、双極性障害に関連する躁病エピソード及び１回の躁病エピソード、軽躁病、精神病性症状を伴う躁病；双極性感情障害（例えば、精神病性症状がある又はない現行の軽躁病性エピソード及び躁病エピソードを伴う双極性感情障害、双極性Ｉ型障害又は双極性ＩＩ型障害を含む）；うつ病性障害（例えば、軽度、中等度又は重度の種類の１回のエピソード又は再発性の大うつ病性障害、分娩後発症のうつ病性障害、精神病性症状を伴ううつ病性障害）；持続性気分［感情］障害（例えば、循環気質、気分変調症）；月経前不快気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
（３）本発明により治療され得る神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害に属する障害の例としては、恐怖症性不安障害（例えば、精神病関連に限定されないが、主として広場恐怖症及び社会恐怖症）；他の不安障害（例えば、パニック障害、全般性不安障害）；強迫性障害；過酷なストレスへの反応及び適応障害（例えば、心的外傷後ストレス障害）；解離性障害及び他の神経症性障害（例えば、離人症−現実感喪失症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
（５）本発明により治療され得る成人の人格及び行動の障害の例としては、妄想型、分裂病型、統合失調型、反社会型、境界型、演技型、自己愛型、回避型、非社交型、情緒不安定型、強迫型、不安型及び依存型の特異的な人格障害；混合人格障害；習慣及び衝動障害（例えば、抜毛癖、放火癖、不適応攻撃性）；性的嗜好の障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
（６）本発明によって治療され得る通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害の例としては、多動性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行動障害；行動障害と情緒障害との混合障害；非器質性遺尿症、非器質性遺糞；常同性運動障害；及び他の特異的な行動情緒障害（例えば、活動亢進を伴わない注意欠陥障害、自慰過剰、咬爪癖、鼻をほじる癖及び親指を吸う癖）；心理的発達の障害、特に幼児期の分裂病的障害及び広汎性発達障害（例えば、アスペルガー症候群に関連する精神病性エピソード）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
例示的な神経障害としては、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症（例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症）、脳外傷に関連する神経変性、卒中発作に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発神経変性、てんかん発作に関連する神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、又は多系統萎縮症を含むが限定されない神経変性障害が挙げられる。
【０１３７】
（８）心理的発達の障害の例としては、発語及び言語の発達障害、学業の能力の発達障害（例えば、算術能力の特異的な障害、読字障害及び書字障害並びに他の学習障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害は、主として乳児期、幼児期及び青年期に診断される。
【０１３８】
（９）本明細書において「症状として認知障害を含む障害」の中で使用される「認知障害」というフレーズは、１つ以上の認知的局面（例えば、一般の同じ年齢集団内で他の人たちと比較した特定個人における記憶、知性、学習能力及び論理能力、又は注意力）が正常以下又は最適以下に機能することを指す。
【０１３９】
本発明により治療され得る症状として認知障害を含む障害の例としては、統合失調症、うつ病、老年性記憶障害、自閉症、自閉症圏障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、ルイス体認知症、卒中発作、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺ハンチントン病、並びにＨＩＶ疾患、脳外傷、心臓血管疾患、薬物乱用における認知障害、糖尿病関連認知障害、及び軽度の認知障害を含む、精神病関連に限定されないが、主として認知障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
（１１）更に、本発明は、大脳基底核の機能不全を伴う運動障害に関する。本発明により治療され得る大脳基底核の機能不全を伴う運動障害の例としては、異なる亜型のジストニー、例えば、局所性ジストニー、多巣性ジストニー、又は分節性ジストニー、捻転ジストニー、脳半球ジスキネジー、全般性ジスキネジー及び遅発性ジスキネジー（精神薬により誘発される）、アカシジア、ジスキネジー、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体疾患、下肢静止不能症候群、ＰＬＭＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
（１２）更に本発明は、症候性の精神障害を含む器質性障害の治療、とりわけ器質性妄想性（統合失調症様）障害、認知症に関連する初老期精神病又は老人性精神病、てんかん及びパーキンソン病における精神病並びに他の器質性及び症候性精神病；譫妄；感染性精神病；脳の疾患、損傷及び機能不全による人格障害及び行動障害に関する。
【０１４２】
（１３）本発明は、精神活性化合物による精神障害及び行動障害の治療に関し、更に詳しくは、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、他の刺激薬（カフェイン、揮発性溶剤及び他の精神活性化合物を含む）により誘発された精神病性障害並びに残遺性精神病性障害及び遅発性精神病性障害の治療に関する。
【０１４３】
（１４）本発明は、更に、ヒトを含む哺乳類における学習能力及び記憶能力の全般的な改善に関する。
【０１４４】
統合失調症を治療するために現在使用されている化合物は、幾つかの望ましくない副作用と関連していた。これらの副作用としては、体重増加、高プロラクチン血症、トリグリセリドレベル増加、代謝症候群（マーカー：糖尿病、高脂血症、高血圧及び肥満）、ブドウ糖異常（例えば、高血糖、血中ブドウ糖増加、耐糖能障害）、錐体外路症状の発現が挙げられる。リスペリドンやオランザピン等の従来の非定型抗精神病薬で観察される体重増加は、心臓血管疾患及び真性糖尿病のリスクの増加と関連していた。
【０１４５】
本発明の化合物は、体重を維持すると共に、ブドウ糖レベル及び／又は耐糖能を維持又は改善すると共に、トリグリセリドレベル及び／又は総コレステロールレベルを維持する及び／又は改善すると共に、及び／又は投与前のベースライン時測定値と同様のＥＰＳプロファイルを維持すると共に、患者におけるＰＡＮＳＳ総スコアの減少等の臨床的に関連する改善をもたらすために統合失調症を治療するのに有用である。
【０１４６】
本発明のＰＤＥ１０阻害剤は、肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能障害、並びに関連の健康リスク、症状又は障害の予防及び治療に更に有用である。従って、前記化合物は、過体重又は肥満の個体の体脂肪又は体重を減少させるためにも使用され得る。幾つかの実施形態において、ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０に対して選択的であり、このことは、ＰＤＥ１０阻害剤が他のいずれのＰＤＥに対するよりも良好なＰＤＥ１０の阻害剤であることを意味する。幾つかの実施形態において、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、他のＰＤＥのものと比較して少なくとも１０倍又は少なくとも１００倍ＰＤＥ１０活性を減少させることができる。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「過体重」及び「肥満」という用語は、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）で測定される理想体重（又は体脂肪）を超えた１８歳以上の成人を指すものとする。ＢＭＩは、キログラムでの体重をメートルでの高さの二乗で割って（ｋｇ／ｍ2）算出されるか、或いは、７０３をかけたポンドでの体重をインチでの高さの二乗で割って（ｌｂｓ×７０３／ｉｎ2）算出される。過体重の個体は、典型的には２５〜２９のＢＭＩを有するのに対して、肥満の個体は、典型的には３０以上のＢＭＩを有する（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９８−４０８３，１９９８参照）。過剰な体重、過剰な体脂肪及び肥満を示すための他の手段としては、体脂肪の直接的な測定及び／又はウエストヒップ比測定が挙げられる。
【０１４８】
「代謝症候群」という用語は、本技術分野におけるその通常の意味に従って使用される。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、代謝症候群について、以下の５つの症状の内の少なくとも３つを有するものと特徴づけている：１）胴囲増加（男性においては＞１０２ｃｍ（４０インチ）；女性においては＞８８ｃｍ（３５インチ））、２）トリグリセリド増加（＞１５０ｍｇ／ｄＬ（＞１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）又はトリグリセリド増加の薬物治療）、３）ＨＤＬ−Ｃ低下（男性においては＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性においては＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）又はＨＤＬ−Ｃ低下の薬物治療、４）血圧上昇（＞１３０／８５ｍｍＨｇ又は高血圧の薬物治療）、及び５）空腹時血中ブドウ糖増加（＞１００ｍｇ／ｄＬ又はブドウ糖増加の薬物治療）。Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１２（１７，ｅ２８５（ｏｎｌｉｎｅ ａｔ ｃｉｒｃ．ａｈａｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｒｅｐｒｉｎｔ／１１２／１７／ｅ２８５））参照。世界保健機関による代謝症候群（Ａｌｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．１５，５３９−５５３，１９９８参照）は、１）高血圧（＞１６０／９０ｍｍＨｇ）、２）高脂血症（トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄＬ、又は男性においてＨＤＬコレステロール＜３５ｍｇ／ｄＬ及び女性において＜３９ｍｇ／ｄＬ）、３）中心性肥満（男性について＞０．９０及び女性について＞０．８５のウエストヒップ比或いはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ2）、及び４）ミクロアルブミン尿症（尿中アルブミン排泄率≧２０μｇ／分又はアルブミン・クレアチン比≧２０μｇ／ｋｇ）の内の２つ以上を加えて、糖尿病、耐糖能障害、低空腹時血中ブドウ糖又はインスリン抵抗性を患う個体を含む。
【０１４９】
体脂肪又は体重の減少に関する、並びに肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能障害並びに関連の健康リスク、症状又は障害の治療又は予防に関する本方法は、本発明の１種以上の化合物の投与により実施され得る。幾つかの実施形態においては、抗肥満剤等の１種以上の更なる治療剤が投与され得る。抗肥満剤の例としては、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）、カンナビノイド受容体−Ｉ拮抗薬（例えば、リモナバン）、交感神経様作動薬、Ｐ３アドレナリン受容体作動薬、５ドーパミン作動薬；（例えばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ2C作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシン作動薬）、ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗薬（例えば、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬、例えば、米国特許第６，５６６，３６７号；第６１６４９，６２４号；第６１６３８，９４２号；第６１６０５，７２０号；第６１４９５，５６９号；第６１４６２，０５３号；第６１３８８，０７７号；第６，３３５，３４５号；及び第６，３２６，３７５号；米国特許出願公開第２００２／０１５１４５６号及び第２００３１０３６６５２号；及びＰＣＴ公開第ＷＯ０３１０１０１７５号、第ＷＯ０３／０８２１９０号に記載される化合物）並びに受容体作動薬又は拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンＵ受容体作動薬等が挙げられる。他の抗肥満剤は、本技術分野における当業者に直ちに明らかである。
【０１５０】
体脂肪又は体重の減少のための、並びに肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能障害、関連の健康リスク、症状の治療又は予防のためのＰＤＥ１０阻害剤を使用するための代表的方法は、ＷＯ２００５／１２０５１４に報告されている。
【０１５１】
また、本発明は、疼痛の症状及び障害の治療方法をも含む。かかる疼痛の症状及び障害の例としては、炎症性疼痛、痛覚過敏、炎症性痛覚過敏、片頭痛、癌疼痛、骨関節炎疼痛、術後疼痛、非炎症性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛症候群を含む神経障害性疼痛の亜範疇、化学療法誘発ニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性ニューロパシー、腫瘍浸潤に続発するニューロパシー、有痛性糖尿病性ニューロパシー、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛、三叉神経痛、中枢性神経障害性疼痛症候群、中枢性卒中後疼痛、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
更なる一実施形態において、本発明の化合物は、疼痛を治療するために有効な１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与される。かかる薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、抗うつ薬が挙げられる。各種の実施形態において、１種以上の薬剤は、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドル（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾダイアゼピン、フェノジアジン、ジスルフラム、アカンプロセート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロライド、イスラジピン、チアガビン、バクロフェン、プロプラノロール、三環系抗うつ薬、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファクシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、メマンチン、プレガバリン、カンナビノイド、トラマドール、デュロキセチン、ミルナシプラン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン及びジアゼパムから成る群から選択される。
【０１５３】
また、本発明は、１種以上の抗精神病薬との本発明の化合物の組み合わせにより統合失調症及び上記の通りの他の精神病性障害を治療する方法をも含む。本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗精神病薬の例としては、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオロペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、複素環式ジベンザゼピン（クロザピン、オランザピン及びアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）、インドロン（モリンドロン）という抗精神病薬の種類が挙げられるが、これらに限定されない。本発明における化合物と組み合わせて潜在的治療価値を有する他の抗精神病薬としては、ロクサピン、スルピリド、リスペリドンが挙げられる。
【０１５４】
本発明は、更に、１種以上の抗うつ薬との本発明の化合物の組み合わせによりうつ病又は治療抵抗性うつ病を治療する方法を含む。本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗うつ薬の例としては、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファクシン）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、非定型抗抑うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
組成物及び投与
有効量の本発明による化合物、又はそれらの塩が、生理学的に許容し得る担体、希釈剤及び／又はアジュバントに加えて、医薬組成物を製造するために使用される。活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重症度、並びに類似の因子に応じて変えてよい。１日量は単一用量として与えることができ、これは一度に投与されるか、又は２回以上の１日量に更に分割され、概して０．００１〜２０００ｍｇである。０．１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜１００ｍｇの１日量を投与することが特に好ましい。
【０１５６】
適切な投与形態は、経口製剤、非経口製剤、静脈内製剤、経皮的製剤、局所的製剤、吸入製剤、鼻腔内製剤及び舌下製剤である。本発明による化合物の経口製剤、非経口製剤（例えば、静脈内製剤や筋肉内製剤）、鼻腔内製剤（例えば、乾燥粉末）又は舌下製剤を使用することが特に好ましい。通例のガレヌス製剤の形態（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、分散性粉剤、顆粒剤、水溶液、アルコール含有水溶液、水性又は油性の懸濁剤、シロップ剤、ジュース剤又は滴剤）が使用される。
【０１５７】
固体の医薬形態は、不活性成分及び担体物質（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギナート、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散のケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、或いは植物油脂又は動物油脂、或いは固体の高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール）を含むことができ、経口投与に適切な製剤は、所望の場合、更なる香味剤及び／又は甘味剤を含むことができる。
【０１５８】
液体の医薬形態は、滅菌でき、及び／又は、適切な場合、補助物質、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための又は緩衝のための塩、糖又は糖アルコール、及び／又は粘度調節剤を含むことができる。
【０１５９】
かかる添加剤の例は、酒石酸及びクエン酸緩衝液、エタノール及び金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸及びその無毒性塩）である。高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ゼラチン）は、粘度の調節に適切である。固体担体物質の例は、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性のケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性脂肪及び植物性脂肪、固体の高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である。
【０１６０】
非経口適用又は局所適用のための油性懸濁剤は、植物性の合成油又は半合成油（例えば、各場合において脂肪酸鎖中に８〜２２Ｃ原子を有する液体脂肪酸エステル）であってよく、該脂肪酸は、例えばパルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸又はオレイン酸であり、これらは１〜６Ｃ原子を有する一価から三価のアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はそれらの異性体、グリコール、グリセロール）でエステル化されている。かかる脂肪酸エステルの例は、市販のミグリオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、エチルオレアート、蝋状脂肪酸エステル、例えば、人工ダックテイル腺脂肪、ヤシ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイルオレアート、デシルオレアート、エチルラクテート、ジブチルフタレート、ジイソプロピルアジペート、とりわけ、ポリオール脂肪酸エステルである。異なる粘度のシリコーン油、又は脂肪アルコール（例えば、イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール）又は脂肪酸（例えば、オレイン酸）も適切である。植物油（例えば、ヒマシ油、扁桃油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油、ダイズ油）を使用することが更に可能である。
【０１６１】
適切な溶媒、ゲル化剤及び可溶化剤は、水又は水混和性溶媒である。適切な物質の例は、アルコール、例えば、エタノールやイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタレート、アジペート、プロピレングリコール、グリセロール、ジ−又はトリプロピレングリコール、蝋類、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等である。
【０１６２】
水又は有機溶媒の両方において溶解又は膨潤可能なセルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はエチルセルロースや、可溶性デンプン）は、膜形成剤として使用され得る。
【０１６３】
ゲル化剤と膜形成剤との混合物もまた完全に可能である。この場合、特に、イオン性高分子（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸又はプロピレングリコールアルギナート、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアーガム又はカラゲナンが使用される。更なる製剤として以下のものが使用できる：グリセロール、異なる粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン及びノバンチソール酸。界面活性剤、乳化剤又は湿潤剤の使用、例えば、ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテルサルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油又はモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウム又はモノ−／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用もまた製剤に必要とされ得る。エマルションを安定化させるための安定剤（例えば、モンモリロナイトやコロイド状ケイ酸）又は活性物質の分解を防ぐための安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、トコフェロールやブチルヒドロキシアニソール）或いは保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）も同様に所望の製剤を製造するために使用され得る。
【０１６４】
非経口投与用製剤は、別々の用量単位形態（例えば、アンプルやバイアル）に存在してよい。活性化合物の溶液、好ましくは水溶液、特に、等張溶液そして更に懸濁液が好ましくは使用される。これらの注射形態は、必要に応じて他の固体担体物質を含有する活性化合物、例えば凍結乾燥物を、所望の溶媒又は懸濁化剤と混合することにより、すぐに使用できる製剤として利用可能にされ得るか、若しくは単に使用前に直接製造され得る。
【０１６５】
鼻腔内製剤は、水性溶液又は油性溶液として或いは水性懸濁剤又は油性懸濁剤として存在してよい。前記製剤は、適切な溶媒又は懸濁化剤を使用して使用前に製造される凍結乾燥物として存在してもよい。
【０１６６】
吸入可能製剤は、粉剤、溶液又は懸濁剤として存在してよい。好ましくは、吸入可能製剤は、粉剤の形態で、例えば、活性成分と適切な製剤助剤（例えば、ラクトース）との混合物として存在する。
【０１６７】
製剤は、通例の抗菌条件及び無菌条件の下で製造、小分け、及び密閉される。
【０１６８】
上記に示されるように、本発明の化合物は、更なる活性剤、例えば、中枢神経系障害の治療に有用な治療的に活性の化合物との併用療法として投与してよい。これらの更なる化合物は、ドーパミンＤ２受容体調節剤やＮＭＤＡ調節剤等のＰＤＥ１０阻害に基づかない活性を有するＰＤＥ１０阻害剤又は化合物であってよい。
【０１６９】
併用療法の場合、活性成分は、幾つかの活性成分を単一剤形で含有する組成物として及び／又は個々の活性成分を別々の剤形で含有するキットとして製造してよい。併用療法に使用される活性成分は、同時投与又は別々に投与してよい。
【０１７０】
実験
式（ＩＩ）の化合物の合成は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の通りである］のイミダゾ［１，５−ａ］ピラジノンから開始することができる。
【０１７１】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２６７１−２６７７に十分に記載されている。
【０１７２】
文献から公知であり且つ既にＷＯ９９／４５００９において使用されている標準的手法によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＰＯＢｒ3、ＰＢｒ3又はＰＢｒ5等のハロゲン化試薬で処理することによりハロゲン化され、例えば式（ＩＶ）
【化１３】
［式中、ＬはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記定義される通りである］の４−クロロ又は４−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンが得られる。
【０１７３】
実施例
中間体Ｂ１：４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キナゾリン
【化１４】
【０１７４】
３．８ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キナゾリン−４−オンと３０ｍＬのＰＯＣｌ3とを混合して還流まで７時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を４００ｍＬの砕氷／水で処理し、１時間攪拌する。生成物を２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。回収した有機層を、３００ｍＬの水、２００ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（５％）、１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。
収量：４．０ｇ
融点：１３７〜１４０℃
【０１７５】
中間体Ｂ２：４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化１５】
【０１７６】
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イル−ニトロベンゼン
５ｇの２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−フルオロ−ニトロベンゼンと１０ｇのピペリジンとを１００℃で３０分間加熱した。冷却後、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。溶液を、５０ｍＬの水で３回抽出した。有機層を、乾燥状態に蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製する。
収量：５．５ｇ
【０１７７】
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イル−アニリン
５．０ｇの２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−ピペリジン−イル−ニトロベンゼンを５０ｍＬのエタノールに溶解し、０．５ｇのＰｄ／Ｃ５％を添加した。反応物を４５℃及び２０バールの水素で５時間撹拌した。触媒を除去し、溶液を乾燥状態に蒸発させた。
収量：４．５ｇ
【０１７８】
１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン
４．８ｇの２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イルアニリンと１６ｇの尿素とを１７０℃で８時間加熱した。８０℃に冷却した後、８０ｍＬの水を添加した。１時間撹拌した後、生成物を濾別し、６０℃で乾燥させる。
収量：４．２ｇ
融点：３１３〜３１７℃
【０１７９】
４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３．５ｇの１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オンを２５ｍＬのホスホロキシクロライドで８時間還流させた。２５ｍＬのトルエンを２回添加し、乾燥状態に蒸留した。次いで、１００ｍＬの氷水と５０ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（２０％）とを添加した。混合物を、１００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を乾燥状態に蒸発させ、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）上で精製した。
収量：０．９９ｇ
融点１６０〜１６３℃
【０１８０】
この手法に従って、式（ＩＶ）の多くの他の中間体Ｂを製造することができる。幾つかの例は、以下のものである：
【化１６】
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
【０１８１】
【表１】
【０１８２】
式（ＩＶ）の中間体をシアニド塩（例えばＫＣＮ）で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物［式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮの間の結合は二重結合であり、Ｒ3は、−ＣＮである］を製造することができる。
【０１８３】
実施例１：８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−カルボニトリル
【化１７】
【０１８４】
５６０ｍｇの４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、６００ｍｇのシアン化カリウムを添加した。混合物を９０〜１００℃で１０時間撹拌し、冷却し、５０ｍＬの水と５０ｍＬのトルエンとを添加した。有機相を２５ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥状態に蒸留した。残渣に対して、５０％酢酸エチル、４５％ジクロロメタン、５％メタノールでシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。
収量：０．３１ｇ
融点：１８７〜１８８℃
【０１８５】
ＷＯ９９／４５００９の方法に従ってＮＨ3又はアルキルアミン、例えばＣ1-5アルキルアミンで式（ＩＶ）の中間体を処理して対応する４−アミノ誘導体を形成することにより、式（ＩＩ）［ｍ及びｎは０であり、ＡとＮの間の結合は二重結合であり、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ6、Ｎ（ＳＯ2Ｒ6）2、Ｎ（Ｒ6）（ＳＯ2Ｒ6）、ＮＨＳＯ2Ｒ7、Ｎ（ＳＯ2Ｒ7）2及びＮ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ7であり、ここでＲ6、Ｒ7及びＲ8は、上記定義される通りである］の化合物を製造することができる。これらの４−アミノ誘導体を、最終スルホンアミドを形成するスルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物で処理する。
【０１８６】
実施例２：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
【化１８】
【０１８７】
２．２６ｇの１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル−アミン（１０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのトルエンと共に撹拌した。２．１８ｇのメタンスルホン酸無水物（１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。９０℃に冷却した後、３．０ｇのトリエチルアミンを添加した。反応物を９０〜１００℃で１５分間〜２時間撹拌し、ＴＬＣで制御した。冷却後、２５ｍＬの水を添加し、室温で１時間撹拌した。生成物を濾別し、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのトルエンで２回洗浄し、乾燥させた。
収量：２．３５ｇ
融点１９５〜１９９℃
【０１８８】
５０〜６０℃でＭｅＯＨ／水性ＮａＨＣＯ3を使用して実施例２の標題化合物にジメタンスルホン化生成物を転化させることができる。
【０１８９】
実施例２について上記記載されたものと同じ手法及び反応条件を使用して、以下の実施例も合成した。
【０１９０】
【化１９】
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
Ｒ5＝Ｈ
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
実施例１について上記記載されたものと同じ手法及び反応条件を使用して、実施例８を合成した。実施例２について上記記載されたものと同じ手法及び反応条件を使用して、実施例９〜１５を合成した。
【０１９３】
【化２０】
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
Ｒ5＝Ｈ
【０１９４】
【表３】
【０１９５】
驚くべきことに、式（ＩＩ）の化合物は、酵素ＰＤＥ１０の強力阻害剤である。物質が１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50を有する場合、この物質は有効にＰＤＥ１０を阻害すると考えられる。選択化合物についてのＩＣ50値は、下記の第１表において提供され、ここで「＋」は、ＩＣ50値が１０ｎＭ以下であることを示し、「＋＋」は、ＩＣ50値が１０〜１００ｎＭの間にあることを示し、「＋＋＋」は、ＩＣ50値が１００ｎＭ以上であることを示す。
【０１９６】
ＰＤＥ１０の阻害
方法Ａ
ホスホジエステラーゼアイソエンザイム１０（ＰＤＥ１０）活性を、ラット、ブタ及びモルモットの線条体それぞれの配合物において決定した。雄のウィスターラット（１８０〜２００ｇ）、雄の雑種ブタ（１５０ｋｇ）及び雄のモルモット（ＣＲＬ（ＨＡ）、５００ｇ）それぞれからの線条体を回収し、−７０℃で冷凍した。
【０１９７】
調製の日に、０．５ｇの線条体を、４℃において５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液１０ｍＬ中で均質化し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。上清をサイトゾル画分と呼び、これを除去して氷で保存した。同じであるが１％のトリトンを含有する緩衝液中でペレットを再懸濁し、４℃で４５分間インキューベートした。両方の画分を独立してＡＥｋｔａ−ＦＰＬＣにおいて５ｍＬのＨｉ ＴｒａｐＴＭ ＱＨＰカラム上に適用した。カラムの洗浄後、結合したＰＤＥタンパク質を、サイトゾル画分用の４℃の５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液中で且つ膜画分用の１％トリトンの存在下で増大する塩化ナトリウム勾配（０ｍＭ〜５００ｍＭの塩化ナトリウム）で溶出させた。溶出されて回収した画分を、ある濃度において特定のＰＤＥ−阻害剤の存在下で及び非存在下でＰＤＥ１０−活性について１００ｎＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰにより試験した。１００％阻害が予想される。ＰＤＥ１０−活性を有する画分を、−２０℃で使用するまでアリコート中で貯留し、凍結した。
【０１９８】
ＰＤＥ１０活性をマイクロタイタープレートにおいて１段階の手順で決定した。１００μＬの反応混合物は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ（ドイツ国ダイゼンホーフェン）；Ｍｅｒｃｋ（ドイツ国ダルムシュタット））、０．１μＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ（英国バッキンガムシャー州））及び酵素を含有した。非特異的活性を酵素なしで試験した。反応を、基質溶液の添加により開始し、３７℃で３０分間実施した。酵素活性を、２５μＬのＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の添加により停止した。１時間後に混合物をマイクロタイタープレート（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ）の液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。インキュベーション混合物をピペットで取るために、ロボットＢｉｏｍｅｋ（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用する。基質ｃＡＭＰについて決定されたＫｍ値は、それぞれ、ラット線条体からのＰＤＥ１０の場合７８ｎＭ、ブタ線条体の場合８８ｎＭ、モルモット線条体の場合６６．７ｎＭである。ｃＧＭＰは、ＰＤＥ１０の第２の基質である。そのＫｍ値は、これらの種からのＰＤＥ１０の場合１８００ｎＭ、２２００ｎＭ及び１７００ｎＭである。ｃＧＭＰによる試験の場合、５００ｎＭのこの基質を使用した。アッセイにおける酵素の最適量を決定し、各酵素配合物及び基質について別々に最適化した後、その酵素を化合物試験で使用した。ＩＣ50値の決定のために、ヒルプロット、２−パラメータ−モデルを使用した。他のＰＤＥ−亜型の特異的な阻害剤は、ＰＤＥ１０配合物を有意に阻害しない。パパベリンを、最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤として使用したが、パパベリンは、ラット、ブタ及びモルモットの線条体からのＰＤＥ１０の場合それぞれ１４２ｎＭ、１１０ｎＭ及び７７ｎＭのＩＣ50値を有するＰＤＥ１０を阻害する。
【０１９９】
方法Ｂ
ホスホジエステラーゼアイソエンザイム１０（ＰＤＥ１０）活性を、それぞれヒト組換えＰＤＥ１０Ａ及びブタ線条体からのＰＤＥ１０の配合物において決定した。
【０２００】
ＰＤＥ１０Ａ１のＤＮＡ（ＡＢ０２０５９３、２３４０ｂｐ）を合成し、ベクターｐＣＲ４．ＴＯＰＯ（Ｅｎｔｅｌｅｃｈｏｎ ＧｍｂＨ（ドイツ国レーゲンスブルク））にクローニングした。次いでその遺伝子をバキュロウイルスベクターに挿入し、そのバキュロウイルスベクターをバキュロウイルスＤＮＡで連結した。ＳＦ２１−細胞において酵素タンパク質を発現させた。細胞を回収するための２００ｇでの遠心分離によりその細胞を採取することによりこれらの細胞からその酵素を単離した。細胞を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、細胞の音波処理により溶解させた。サイトゾルＰＤＥ１０Ａを、上清における４８０００ｇでの１時間の遠心分離により得て、−７０℃で保存した。
【０２０１】
雄の雑種ブタ（１５０ｋｇ）からの線条体を回収し、−７０℃で凍結した。調製の日に、０．５ｇの線条体を、４℃において５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液１０ｍＬ中で均質化し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。上清を除去し、同じであるが１％のトリトンを含有する緩衝液中でペレットを再懸濁し、４℃で４５分間インキューベートした。膜画分をＡＥｋｔａ−ＦＰＬＣにおいて５ｍＬのＨｉ ＴｒａｐＴＭ ＱＨＰカラム上に適用した。カラムの洗浄後、結合したＰＤＥタンパク質を、４℃の５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液中で１％トリトンの存在下で増大する塩化ナトリウム勾配（０ｍＭ〜５００ｍＭの塩化ナトリウム）で溶出させた。溶出されて回収した画分を、ある濃度において特定のＰＤＥ−阻害剤の存在下で及び非存在下でＰＤＥ１０−活性について１００ｎＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰにより試験した。１００％阻害が予想される。ＰＤＥ１０−活性を有する画分を、−２０℃で使用するまでアリコート中で貯留し、凍結した。
【０２０２】
ＰＤＥ１０活性をマイクロタイタープレートにおいて１段階の手順で決定した。１００μＬの反応混合物は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ（ドイツ国ダイセンホーフェン）；Ｍｅｒｃｋ（ドイツ国ダルムシュタット））、０．１μＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ（英国バッキンガムシャー州））及び酵素を含有した。非特異的活性を酵素なしで試験した。反応を、基質溶液の添加により開始し、３７℃で３０分間実施した。酵素活性を、２５μＬのＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の添加により停止した。１時間後に混合物をマイクロタイタープレート（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ）の液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。インキュベーション混合物をピペットで取るために、ロボットＢｉｏｍｅｋ（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用する。基質ｃＡＭＰについて決定されたＫｍ値は、それぞれ、ブタ線条体の場合８８ｎＭ、ヒト組換えＰＤＥ１０Ａの場合１３０ｎＭである。アッセイにおける酵素の最適量を決定し、各酵素配合物について最適化した後、その酵素を化合物試験で使用した。ＩＣ50値の決定のために、ヒルプロット、２−パラメータ−モデルを使用した。他のＰＤＥ−亜型の特異的な阻害剤は、ＰＤＥ１０配合物を有意に阻害しない。パパベリンを、最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤として使用したが、パパベリンは、ヒト組換えＰＤＥ１０ＡからのＰＤＥ１０及びブタの線条体からのＰＤＥ１０の場合それぞれ８９ｎＭ及び１０３ｎＭのＩＣ50値を有するＰＤＥ１０を阻害する。
【０２０３】
本発明による化合物は、＜１μＭのＩＣ50値を有するＰＤＥ１０の強力阻害剤である。
【０２０４】
式ＩＩの化合物は、ＭＫ−８０１−誘発性活動亢進及び常同性吸引、動物の精神病モデルに及ぼす有意な抗精神病効果を示す。
【０２０５】
試験手順：
１５０〜１８０ｇの重量の雌のウィスターラット（Ｃｒｌ：（ＷＩ）ＢＲ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ドイツ国ズルツフェルド））を、ＭＫ−８０１−誘発性精神病に使用した。動物を標準的な条件下で５匹の群で収容し、１２時間の明／暗周期（０６００時間でオンの光）で食料（固形飼料，ｓｓｎｉｆｆ Ｍ／Ｒ １５，Ｓｐｅｚｉａｅｌｄｉａｔ ＧｍｂＨ（ドイツ国ゾースト／ヴェストファーレン州））と水を自由に摂取させた。
【０２０６】
Ｂｉｏｔｒｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ ＧｍｂＨ（（ドイツ国ケルン））により配給されるＴｏｃｒｉｓによりＭＫ−８０１（ジゾシルピン、ＭＷ３３７．３７）を得た。
【０２０７】
化合物の製造：
各物質及び投与量について投与体積０．５ｍＬ／１００ｇに到達するように化合物を新たに０．５％のヒドロキシエチルセルロースに懸濁させた。ヒドロキシエチルセルロースを蒸留水に溶解させた。
【０２０８】
投与体積０．５ｍＬ／１００ｇに到達するようにＭＫ−８０１を食塩水に溶解させた。この懸濁液と溶液とを投薬処置の前及びその間に電磁攪拌機上に置いた。
【０２０９】
ＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１により誘発された行動は一般的にラットの精神病モデルとして認められる。ＭＫ−８０１は、腹腔内投与後のラットにおいて常同性吸引、活動亢進及び失調を誘発する。
【０２１０】
ラットの歩行活動をＭｏｔｉＴｅｓｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＴＳＥ，Ｂａｄ（ドイツ国ハンブルク））により記録した。試験領域は、プレキシガラス保護壁（２０ｃｍの高さ）を備えた正方形の領域（４５×４５ｃｍ）から成り、ここでラットは自由に移動できた。水平方向の移動を、この領域の各壁の底に沿って配置された３２個の赤外光電池により記録した。活動［秒］をコンピュータプログラム「ＡｃｔｉＭｏｔ」（ＴＳＥ，Ｂａｄ（ドイツ国ハンブルク））により測定した。
【０２１１】
常同性吸引について、Ａｎｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９年）により記載された方法に従って５分毎に１時間に亘り（１２間隔）実験者によりスコアをつけた。１２間隔のスコアを、記録時間の最後に総計した。
【０２１２】
【表４】
【０２１３】
実験日に雌のラットを試験室に置き、試験前の適時に試験化合物又はビヒクルの投与を受けた。０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１を試験１０分前に腹腔内投与した。
【０２１４】
試験の開始時にラットをＭｏｔｉＴｅｓｔ装置の正方形領域の中心に置いた。ラットの行動を１時間記録した。各試験動物を取り出した後、箱を完全に清浄にして乾燥させた。
【０２１５】
統計：
１つの分散分析（ＡＮＯＶＡ）方法により結果を分析した。個々の比較のためにチューキー試験を使用した。Ｐ≦０．０５を有意とみなした。
【０２１６】
経口投与又は腹腔内投与の後、本発明の化合物は、≦３０ｍｇ／ｋｇの投与量でこのモデルにおいてインビボ活性を示す。
【０２１７】
第１表：選択実施例についてのＰＤＥ１０阻害ＩＣ50値
【表５】
【０２１８】
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の各種改変は、前述の記載から当業者に明らかになるであろう。かかる改変はまた、添付の特許請求の範囲内にあることも意図される。本出願に引用される全ての特許、特許出願及び雑誌文献を含む各参考文献は、その内容全体が参考として本明細書で援用される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体と、それらの製造方法と、これらの化合物を含む医薬製剤と、中枢神経系におけるホスホジエステラーゼ１０活性を阻害するために本発明による化合物を使用することにより影響され得るヒトを含む哺乳類の疾患を治療するための活性化合物としての、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤であるこれらの化合物の薬学的使用とに関する。更に詳しくは、本発明は、神経障害及び精神障害、例えば精神病や、症状としての認知障害を含む障害の治療に関する。
【０００２】
精神病性障害、とりわけ統合失調症は、日常生活に極めて支障を来す重症の精神障害である。精神病の症状は、２つの種類に分けることができる。急性期において、それは、陽性症状と呼ばれる幻覚及び妄想に支配される。急性期が軽減すると、いわゆる陰性症状が目立ってくる。陰性症状としては、認知障害、社会恐怖症、注意力の低下、無関心並びに言語学習及び言語記憶の障害、言語流暢性及び運動機能の障害が挙げられる。
【０００３】
現在までに幾つかの抗精神病薬が利用可能であるものの、精神病の現在の治療は充分でない。ハロペリドール等、ドーパミンＤ２受容体に対する高親和性を有する古典的な抗精神病薬は、錐体外路症状（＝ＥＰＳ）等の極度の副作用を示し、統合失調症の陰性症状を改善しないため、患者を日常生活に戻すことができない。
【０００４】
クロザピンは、統合失調症の陽性症状、陰性症状及び認知的症状を改善し、ＥＰＳがない標準治療薬として登場したが、主要な致死的副作用の可能性として無顆粒球症を示す（Ｃａｐｕａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ９：５２１−５４８，２００２）。また、依然として多くの治療抵抗性症例がある（Ｌｉｎｄｅｎｍａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６３：９３１−９３５，２００２）。
【０００５】
結論としては、精神病の陽性症状、陰性症状及び認知的症状を改善し、且つ、より良好な副作用プロファイルを有する新規な抗精神病薬を開発する必要性が依然としてある。
【０００６】
精神病の正確な病理学的機序は、まだ知られていない。幾つかの神経伝達物質系の機能障害が示された。関与する２つの主要な神経伝達物質系は、ドーパミン作動系及びグルタミン酸作動系である。
従って、急性精神病性症状は、ドーパミン作働薬によって刺激される可能性があり（Ｃａｐｕａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ９：５２１−５４８，２００２）、ハロペリドール等の古典的抗精神病薬は、ドーパミンＤ２受容体に対する高親和性を有する（Ｎｙｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６２：３７−４１，２００２）。ドーパミン作動性神経伝達物質系の活動亢進（アンフェタミン活動亢進、アポモルヒネ登攀）に基づく動物モデルは、統合失調症の陽性症状を模倣するために使用される。
【０００７】
更に、グルタミン酸作動性神経伝達物質系が統合失調症の発症に重要な役割を果たしている証拠が増えつつある（Ｍｉｌｌａｎ，Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ７０：８３−２４４，２００５）。従って、フェンシクリジンやケタミン等のＮＭＤＡ拮抗薬は、ヒト及び齧歯類における統合失調症の症状を刺激する可能性がある（Ａｂｉ−Ｓａａｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３１ Ｓｕｐｐｌ ２：１０４−１０９，１９９８；Ｌａｈｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２５：４５５−４６７，２００１）。フェンシクリジン及びＭＫ−８０１の急性投与は、精神病症状を模倣するラットにおいて、活動亢進、常同行動、及び運動失調を誘発する。その上、ドーパミン作動性モデルとは対照的に、ＮＭＤＡ拮抗薬に基づく精神病の動物モデルは、精神病の陽性症状だけでなく、陰性症状及び認知的症状をも模倣する（Ａｂｉ−Ｓａａｂ ｅｔ ａｔ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ３１ Ｓｕｐｐｌ ２：１０４−１０９，１９９８；Ｊｅｎｔｓｃｈ ａｎｄ Ｒｏｔｈ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０：２０１−２２５，１９９９）。従って、ＮＭＤＡ拮抗薬は、更に、認知障害及び社会的相互作用障害を誘発する。
【０００８】
これまでのところ、哺乳類においてホスホジエステラーゼの１１のファミリーが同定されている（Ｅｓｓａｙａｎ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０８：６７１−６８０，２００１）。細胞シグナルカスケードにおけるＰＤＥの役割は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及び／又はｃＧＭＰを不活性化させることである（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ａｎｄ Ｂｅａｖｏ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ ＵＳＡ ９６（１２）：７０７１−７０７６，２０００）。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、Ｇタンパク質結合受容体のシグナルカスケードにおける重要な二次伝達物質であるので、ＰＤＥは、生体のホメオスタシスにおいて役割を果たす幅広い範囲の生理学的機序に関与する。
【０００９】
ＰＤＥファミリーは、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節の機序、及び阻害剤に対する感受性が異なる。その上、ＰＤＥファミリーは、器官の細胞の間で、更に細胞内で、生体内で異なって局在する。これらの差異により、各種生理機能におけるＰＤＥファミリーの関与に差異が生じる。
【００１０】
ＰＤＥ１０（ＰＤＥ１０Ａ）は、主に、脳内で発現し、本明細書中では側坐核及び尾状核被殻の中で発現する。中程度に発現する領域は、視床、海馬、前頭部皮質、及び嗅結節である（Ｍｅｎｎｉｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｈａｒｖｅｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｐｏｒｔｏ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６th−８th，２００１）。全てのこれらの脳領域は、統合失調症の病理学的機序に関与することが記載され（Ｌａｐｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｅｈａｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３３：１３−２９，２００３）、その酵素の位置が、精神病の病理学的機序において主要な役割を示す。
【００１１】
線条において、ＰＤＥ１０Ａは、主に中型有棘神経細胞に見出され、主にこれらの神経細胞のシナプス後膜に結合する（Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １３９：５９７−６０７，２００６）。この位置により、ＰＤＥ１０Ａは、精神病の病理学的機序において主な役割を果たす２種の神経伝達物質系のドーパミン作動系及びグルタミン酸作動系の中型有棘神経細胞への入力により誘発されるシグナルカスケードに対して重要な影響を及ぼす可能性がある。
【００１２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０Ａは、特に、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解し、ｃＡＭＰに対する親和性（Ｋm＝０．０５μＭ）がｃＧＭＰに対する親和性（Ｋm＝３μＭ）よりも高い（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １２：１７４−１７９，１９９９）。
【００１３】
精神病患者は、ｃＧＭＰ及びｃＡＭＰのレベル並びにその下流の基質の機能障害を有することを示した（Ｋａｉｙａ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｌｅｕｋｏｔ Ｅｓｓｅｎｔ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ４６：３３−３８，１９９２；Ｍｕｌｙ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｕｌｌ ３６：９２−１０５，２００２；Ｇａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ３１：１９８７−１９９２，１９８２）。更に、ハロペリドールによる治療は、それぞれラット及び患者におけるｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのレベルの増加と関連した（Ｌｅｖｅｑｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０：４０１１−４０２０，２０００；Ｇａｔｔａｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９：１２２９−１２３５，１９８４）。ＰＤＥ１０Ａは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの両方を加水分解するので（Ｋｏｔｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２６１：５５１−５５７，１９９９）、ＰＤＥ１０Ａの阻害はまた、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの増加を誘発することになり、それにより、環状ヌクレオチドレベルに対するハロペリドールと同様の影響を及ぼすことになる。
【００１４】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の抗精神病の潜在性は、パパベリン（中程度の選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤）が、ラット（精神病の動物モデル）におけるアポモルヒネ誘発常同行動を抑制し、ラットにおけるハロペリドール誘発カタレプシーを増加させるが、同時にラットの脳におけるドーパミン濃度を減少させること（古典的抗精神病薬によっても認められる活性）を示したＫｏｓｔｏｗｓｋｉら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ５：１５−１７，１９７６）の研究により更に支持される。これは、精神病の治療のためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤としてパパベリンを確立する特許出願により更に支持される（米国特許出願公開第２００３／００３２５７９号）。
【００１５】
主に精神病の陽性症状を軽減する古典的抗精神病薬に加えて、ＰＤＥ１０Ａは、精神病の陰性症状及び認知的症状を改善する潜在性をも有する。
【００１６】
中型有棘神経細胞へのドーパミン作動性入力に焦点を当てると、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰのレベルをアップレギュレートすることによるＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、Ｇｓタンパク質結合ドーパミンＤ１受容体の活性化が細胞内ｃＡＭＰを増加させるのに対して、Ｇｉタンパク質結合ドーパミンＤ２受容体の活性化はアデニリルシクラーゼ活性の阻害により細胞内ｃＡＭＰレベルを低下させるので、Ｄ１作動薬及びＤ２拮抗薬としての役割を果たす（Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｔｓｃｈｌｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋｕｎｇｅｎ．８th ｅｄ．Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ：Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｂＨ，２００１）。
【００１７】
Ｄ１受容体シグナル伝達によってもたらされる細胞内ｃＡＭＰレベルの上昇は、前頭部皮質における作業記憶を担う一連のニューロンプロセスを調節すると思われ（Ｓａｗａｇｕｃｈｉ，Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ ７：９−１９，２０００）、Ｄ１受容体の活性化は、統合失調症患者における作業記憶障害を改善する可能性があることが報告されている（Ｃａｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７：２０２０−２０２２，２０００）。従って、この経路の更なる増大によっても、統合失調症の認知的症状が改善される可能性があると思われる。
【００１８】
精神病の陰性症状に対するＰＤＥ１０Ａ阻害の効果は、パパベリンが、ラットにおけるフェンシクリジン（ＮＭＤＡ拮抗薬）の亜慢性投与によって誘発される注意セットの移行障害を逆転させることを示すことができたＲｏｄｅｆｅｒら（Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２１：１０７０−１０７６，２００５）により更に示された。新しい刺激に対する注意の移行の障害を含む注意障害は、統合失調症の陰性症状に属する。前記研究において、前記注意障害は、フェンシクリジンを７日間投与した後、ウォッシュアウト期間を設けることにより誘発された。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤のパパベリンは、亜慢性治療により誘発される永続的な障害を逆転させることが可能だった。
【００１９】
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの合成、及び幾つかの医学的使用は、特許及び文献に十分に記載されている。
【００２０】
Ｂｅｒｌｅｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．からの文献ＥＰ０４００５８３及びＵＳ５，０５５，４６５においては、イミダゾキノキサリノンの基、それらのアザ類似体、及びそれらの製造方法が報告される。これらの化合物は、繊維抗張効果、血管拡張効果及び静脈抗張効果を有することが分かった。その治療活性は、ホスホジエステラーゼ３（ＰＤＥ３）の阻害に基づく。
【００２１】
ＥＰ０７３６５３２においては、ピリド［３，２−ｅ］ピラジノン及びそれらの製造方法が報告される。これらの化合物は、抗喘息特性及び抗アレルギー特性を有することが記載されている。本発明の例は、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５の阻害剤である。
【００２２】
ＷＯ００／４３３９２においては、不十分な血液供給を伴う勃起機能不全、心不全、肺緊張亢進及び血管疾患の治療のためのＰＤＥ３及びＰＤＥ５の阻害剤であるイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの使用が報告されている。
【００２３】
ＷＯ０１／６８０９７に報告されたピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの別の群は、ＰＤＥ５の阻害剤であり、且つ、勃起機能不全の治療のために使用され得る。
【００２４】
また、イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジノンの更なる製造方法は、Ｄ．Ｎｏｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４２（２００１），４２９７−４２９９）にも記載されている。
【００２５】
ＷＯ９２／２２５５２においては、一般に３位でカルボン酸基及びその誘導体と置換されるイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンが言及されている。これらの化合物は、精神安定剤及び鎮静剤／催眠剤として有用であることが記載されている。
【００２６】
対照的に、ほんのわずかに限られた数のイミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン、及びそれらの医学的使用は、既に公開されている。
【００２７】
ＷＯ９９／４５００９においては、式（Ｉ）
【化１】
のイミダゾピラジンの基が記載されている。
【００２８】
これらの化合物は、免疫学的障害等のタンパク質チロシンキナーゼ関連性障害の治療に使用されるタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤であると記載されている。
【００２９】
ＳＡＲデータは、Ｐ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２），１３６１−１３６４及びＰ．Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２（２００２），３１５３−３１５６に報告されている。
【００３０】
同様の置換基を有するイミダゾキノキサリンは、ＵＳ６２３５７４０Ｂ１に特許請求されている。また、これらの化合物は、例えば免疫学的障害の治療のために使用され得るチロシンキナーゼ阻害剤であると記載されている。
【００３１】
イミダゾキノキサリンの他の基は、ＵＳ６２３９１３３Ｂ１に特許請求されており、アミノ置換（ＵＳ６２３５７４０Ｂ１）が、酸素、硫黄又は単結合を介して連結される多くの置換基と置換される。これらの化合物は、キナーゼ阻害に基づく免疫学的疾患の治療のためにも有用であると特許請求されている。
【００３２】
発明の要旨
本発明は、式（ＩＩ）：
【化２】
［式中、変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｘ、Ｙ、Ｘ、ｍ及びｎは、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物及びその製剤学的に認容性の塩を提供する。
【００３３】
本発明は、更に、式（ＩＩａ）
【化３】
［式中、変数Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物及びその医薬品許容し得る塩を提供する。
【００３４】
本発明は、更に、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは、０であり；ＡとＮの間の結合は、二重結合であり；Ｒ3は、ＣＮであり；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明は、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは、０であり；ＡとＮの間の結合は、二重結合であり；Ｒ3は、ＮＨＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＳＯ2Ｒ9及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8及びＲ9は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。
【００３６】
本発明は、更に、場合により製剤学的に認容性の担体と共に、活性薬剤として本発明の記載された化合物の内の１種以上又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含有する医薬組成物を提供する。
【００３７】
本発明は、更に、ホスホジエステラーゼ１０活動亢進及び／又は障害に関連した、伴う、及び／又は起因した障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００３８】
本発明は、更に、中枢神経系障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００３９】
本発明は、更に、哺乳類における学習能力及び記憶能力の改善のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４０】
本発明は、更に、肥満、２型糖尿病、代謝症候群又は耐糖能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４１】
本発明は、更に、患者における体脂肪又は体重を減少させるための医薬の製造のための、本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４２】
本発明は、更に、少なくとも１種の更なる製剤学的に有効な化合物と組み合わせて本発明の少なくとも１種の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を含有する医薬組成物又はキットを提供する。
【００４３】
本発明は、更に、治療に使用するための本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩を提供する。
【００４４】
本発明は、更に、治療に使用するための医薬の製造のための本発明の化合物又はそれらの製剤学的に認容性の塩の使用を提供する。
【００４５】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、下記の添付の明細書に記載される。本発明の他の特徴、目的及び効果は、明細書及び図面、並びに請求項から明らかであろう。
【００４６】
発明の詳細な説明
本発明は、式（ＩＩ）の化合物と、製剤学的に認容性の塩、溶媒和物及び誘導体（例えばプロドラッグやそれらの代謝産物）とに関する。
【００４７】
式（ＩＩ）
【化４】
［式中、ＡとＮの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ａは、前記結合が二重結合である場合にＣであり、前記結合が単結合である場合にＣＨであり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ及びＮから選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺの内の１つ以下がＮであり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
３〜８個の環原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（例えばフェニル）或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、各場合において独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、又は、
基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
環状基、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、（ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、及びＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
Ｒ9、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8は、各場合において独立して、
環状基、
Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、
又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ−酸化物を含むＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され、及び
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され、
ここでＲ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、又は
−Ｒ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択され、及び
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及び（ＣＯ）−Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される］の化合物、
或いはそれらの製剤学的に認容性の塩及び誘導体である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）
【化５】
［式中、ＡとＮの間の結合は、単結合又は二重結合であり、
Ａは、前記結合が二重結合である場合にＣであり、前記結合が単結合である場合にＣＨであり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、０又は１であり、
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ及びＮから選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺの内の１つ以下がＮであり、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
３〜８個の環原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（例えばフェニル）或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、各場合において独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ−酸化物を含むＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、又は、
基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、（ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され、
Ｒ8は、各場合において独立して、
環状基、
Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、
又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ−酸化物を含むＮ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され、及び
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され、
ここでＲ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、又は
−Ｒ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有することができる飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択され、及び
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及び（ＣＯ）−Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される］の化合物、
或いはそれらの製剤学的に認容性の塩及び誘導体である。
【００４９】
幾つかの実施形態において、ＡとＮの間の前記結合は、二重結合である。
【００５０】
幾つかの実施形態において、ｍが０であるか、若しくはｎが０であるか、若しくはｍ及びｎが両方０である。
【００５１】
幾つかの実施形態において、Ｘ及びＹがＣであり且つＺがＮであり、Ｘ及びＺがＣであり且つＹがＮであり、或いはＹ及びＺがＣであり且つＸがＮである。別の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺは炭素原子である。
【００５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、
Ｈ、
Ｃ1-4アルキル、特にＣ2-4アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ3-8シクロアルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
フェニル（場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される。
【００５３】
更なる実施形態において、Ｒ1は、Ｃ2-4アルキル、シクロヘキシル又はフェニル（場合により置換される）から選択される。
【００５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈ又はＣ1-4アルキル、特にメチル（場合により置換される）である。
【００５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、水素、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はメチル基である。
【００５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈ以外である。
【００５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ1とＲ2のいずれもＨではない。
【００５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ3はＣＮである。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8、特にＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＣ1-5アルキル（場合により上記に示すように一置換若しくは多置換される）である。
【００６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、特にＮＨ−ＳＯ2−Ｃ1-5アルキル（場合により上記に示すように一置換若しくは多置換される）である。
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、ハロ（例えばＦ）、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ1-3アルキル（ここでアルキルは場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
テトラヒドロピロリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｃ1-5アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル或いはアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基、例えば
【化６】
で一置換若しくは多置換される）から選択される。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5は、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、及びＯ−Ｃ1-3アルキル、例えばＯ−メチル（場合により環状基、例えばＣ3-8シクロアルキルで置換される）から選択される。例えば、Ｒ5は、特にＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ3又はシクロプロピルメトキシ（即ち、−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル）であってよい。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｈとは異なる置換基Ｒ4又はＲ5は、環系の６位、７位及び／又は８位に位置し、即ちＺ、Ｙ及び／又は８位に結合する。
【００６５】
別の実施形態において、Ｈとは異なる置換基Ｒ4又はＲ5は、環系の８位に結合し、即ちＸに結合する。
【００６６】
また、本発明は、式（ＩＩａ）
【化７】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、及び
３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
又は、基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、（ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；
Ｒ8は、環状基、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され；
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され；及び
Ｒ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−或いはＲ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択される］の化合物、又はそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル（ハロ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で置換される）である。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、Ｃ1-8アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、エチル又はプロピルである。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である。幾つかの実施形態においては、Ｒ1はシクロヘキシルである。
【００７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、３〜８個の原子を有する多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である。
【００７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、フェニル（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である。
【００７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、ハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換されたフェニルである。
【００７３】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、フルオロ、クロロ及び／又はメチルで一置換若しくは多置換されたフェニルである。
【００７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、クロロで一置換されたフェニルである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、Ｒ1は、２−クロロフェニルである。
【００７６】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｈ又はＣ1-8アルキルである。
【００７７】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、Ｃ1-8アルキルである。
【００７８】
幾つかの実施形態において、Ｒ2は、メチルである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である。
【００８０】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＣＮである。
【００８１】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、Ｃ1-8アルキルである。
【００８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、メチル、エチル又はプロピルである。
【００８３】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である。
【００８４】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、Ｃ1-8アルキルである。
【００８５】
幾つかの実施形態において、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、前記Ｒ8は、メチルである。
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の各々は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、環状基、及びＯ−Ｃ1-3アルキルから選択されるが、ここでＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はハロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はフルオロ又はクロロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００８９】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯ−Ｃ1-3アルキルであり、そのＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ又は環状基で一置換若しくは多置換される。
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯＣＨ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方は、環状基で一置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。例えば、前記環状基は、シクロプロピルである。幾つかの実施形態において、前記環状基は、キノリニルである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5は、ハロで多置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方はＯ−ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。
【００９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ4及びＲ5の内の一方は環状基であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方はＨである。例えば、前記環状基は、ピペリジニルである。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩｂ）
【化８】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物を含む。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）
【化９】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、又はハロで一置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-8アルキルであり；
Ｒ3は、ＣＮ又はＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、ここでＲ8は、Ｃ1-8アルキルであり；及び
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル又はＯＲ11から選択され、ここでＲ11は、Ｃ1-6アルキル（場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）である］の化合物、或いはそれらの製剤学的に認容性の塩を含む。
【００９８】
式（ＩＩ）の特定の化合物の例としては、以下のものがある：
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（１−エチル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
Ｎ−［１−エチル−３−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド
８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−カルボニトリル
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−３−メチル−８−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（７−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
或いはそれらの薬学的な塩及び誘導体。
【００９９】
また、本発明は、式（ＩＶ）
【化１０】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物をシアニド塩と反応させる段階を含む、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは０であり；ＡとＮの間の前記結合は二重結合であり；Ｒ3はＣＮであり、並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。幾つかの実施形態において、前記シアニド塩は、ＫＣＮである。
【０１００】
また、本発明は、
（ａ）式（ＩＶ）
【化１１】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物をＮＨ3又はアルキルアミンと反応させて４−アミノ誘導体を形成する段階；及び
（ｂ）その後、４−アミノ誘導体をスルホン酸塩化物又は無水物と反応させて最終スルホンアミドを提供する段階を含む、式（ＩＩ）［式中、ｍ及びｎは０であり；ＡとＮの間の前記結合は二重結合であり；Ｒ3は、ＮＨＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＳＯ2Ｒ9、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；及び
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、本明細書のどこかで定義される通りである］の化合物の製造方法を提供する。
【０１０１】
定義
本明細書の各種箇所で、本発明の化合物の置換基は、基又は範囲で開示される。本発明は、かかる基及び範囲のメンバーのいずれの個々のサブコンビネーションも含むことが特に意図される。例えば、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、個別にメチル、エチル、Ｃ3アルキル、Ｃ4アルキル、Ｃ5アルキル及びＣ6アルキルを開示することが特に意図される。
【０１０２】
本発明の化合物は安定であることが更に意図される。本明細書で使用される場合、「安定」とは、反応混合物からの有用な程度の純度での単離を存続させるのに十分に強く、且つ、好ましくは有効な治療剤への配合化が可能な化合物をいう。
【０１０３】
明確にするために別々の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴を、単一の実施形態における組み合わせにおいて提供することもできることが、更に理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の各種特徴は、別々に又は任意の適切なサブコンビネーションにおいて提供することも可能である。
【０１０４】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【０１０５】
「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、場合により上記に示されるように置換してよい、例えば、メチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、イソプロピル、アリル、プロピニル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ブテニル、ブチニル等、最高８個の炭素原子、好ましくは最高６個の炭素原子、より好ましくは最高５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を指す。「アルキル」基は、飽和しており、「アルケニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、「アルキニル」基は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する。
【０１０６】
本明細書に使用される場合、「環状基」は、飽和、不飽和又は芳香族の炭素環又は複素環（場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）を指す。環状基は、３〜２４員の単環又は多環であり得る。幾つかの実施形態において、環状基は、３員環、４員環、５員環、６員環又は７員環である。環状基は、３〜２０個の、又は幾つかの実施形態において４〜１０個の環形成炭素原子を含有することができる。環状基は、以下で定義される通りのシクロ（ヘテロ）アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基を含む。「シクロ（ヘテロ）アルキル」は、シクロアルキル基及びシクロヘテロアルキル基の両方を指す。シクロヘテロアルキル基及びヘテロアリール基は、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及び／又はＰから選択される、１〜６個の、又は幾つかの実施形態において１〜３個の環形成ヘテロ原子を含有してよい。環状基は、炭素原子を介して或いは場合によりＮ基、Ｏ基、Ｓ基、ＳＯ基又はＳＯ2基を介して結合され得る。アリール環状基の例は、フェニルである。シクロアルキル環状基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。ヘテロアリール環状基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル等が挙げられる。シクロヘテロアルキル環状基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニルが挙げられる。ヘテロアリール基の例は、以下で提供される。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等、単環式又は多環式（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）の芳香族炭化水素を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は、６個〜約２０個の炭素原子を有する。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」は、アリール基で置換したアルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジルやフェニルエチルが挙げられる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、環化したアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を含む非芳香族炭素環を指す。シクロアルキル基としては、スピロ環を含む単環式又は多環式（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）の環系が挙げられる。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜約２０個の炭素原子、３個〜約１４個の炭素原子、３個〜約１０個の炭素原子、又は３個〜７個の炭素原子を有することができる。シクロアルキル基は、０、１、２又は３個の二重結合、及び／又は、０、１又は２個の三重結合を更に有することができる。また、シクロアルキル環、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン等のベンゾ誘導体に縮合する（即ち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環を有する部分も、シクロアルキルの定義に含まれる。１個以上の縮合芳香族環を有するシクロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかを介して結合し得る。例えばオキソ置換基又はスルフィド置換基を有するシクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子が酸化され得る。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」基は、硫黄、酸素、窒素等の少なくとも１個のヘテロ原子環体を有する芳香族複素環を指す。ヘテロアリール基としては、単環式及び多環式の（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）系が挙げられる。また、ヘテロアリール基におけるいずれの環形成Ｎ原子も、酸化されてＮ−オキソ部分を形成することができる。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、Ｎ−オキソピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられる。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、更なる実施形態において約３個〜約２０個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３個〜約１４個の、３個〜約７個の、又は５〜６個の環形成原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個〜約４個の、１個〜約３個の、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」基は、ヘテロアリール基で置換したアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキル基の例は、ピリジルメチルである。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、「シクロヘテロアルキル」は、環形成原子の内の１つ以上がヘテロ原子（例えばＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子）である非芳香族複素環を指す。シクロヘテロアルキル基としては、単環式又は多環式の（例えば、２個、３個又は４個の縮合環を有する）環系並びにスピロ環を挙げることが可能である。シクロヘテロアルキル基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。また、非芳香族複素環、例えば、フタルイミジル、ナフタルイミジル、及び複素環のベンゾ誘導体に縮合する（即ち、共通の結合を有する）１個以上の芳香族環を有する部分も、シクロヘテロアルキルの定義に含まれる。１個以上の縮合芳香族環を有するシクロヘテロアルキル基は、芳香族部分又は非芳香族部分のいずれかを介して結合され得る。また、１個以上の環形成原子が１個又は２個のオキソ基又はスルフィド基で置換される部分も、シクロヘテロアルキルの定義に含まれる。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、更なる実施形態において約３個〜約２０個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、３個〜約２０個の、３個〜約１４個の、３個〜約７個の、又は５〜６個の環形成原子を含有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、１個〜約４個の、１個〜約３個の、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、０〜３個の二重結合を含有する。幾つかの実施形態において、シクロヘテロアルキル基は、０〜２個の三重結合を含有する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、分子又は基における非水素部分での水素部分の置換を指す。分子又は基は、一置換されてよい。また、分子又は基は、同じ又は異なる置換基で多置換されてもよい。置換基は、単一の非水素部分から構成されるか、或いは２個以上の非水素部分の組み合わせから、例えばハロ及びＣ1-3アルキルから構成され、しかるにＣ1-3ハロアルキル置換基である。
【０１１４】
「反応」という用語は、指示された試薬と共に、熱力学によるその分子相互作用及び化学転換並びに化学系の動力学を可能にするような方法で起こるものを指すものとする。反応は、特に固体試薬に対して、前記試薬の内の少なくとも１種が少なくとも部分的に可溶である適切な溶媒又は溶媒混合物を使用することにより容易にされ得る。典型的には、反応は、適切な時間、所望の化学転換をもたらすのに適切な条件の下で実施される。
【０１１５】
本発明は、更に、式（ＩＩ）による化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物及び誘導体に関する。式（ＩＩ）による化合物の誘導体は、例えば、アミド、エステル及びエーテルである。更に、「誘導体」という用語は、式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ及び代謝産物をも包含する。
【０１１６】
また、本発明は、本明細書に記載される化合物の製剤学的に認容性の塩をも含む。本明細書で使用される場合、「製剤学的に認容性の塩」は、親化合物が、存在する酸部分又は塩基部分をその塩形態に転化することにより修飾される開示された化合物の誘導体を指す。製剤学的に認容性の塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱物塩又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の製剤学的に認容性の塩としては、例えば無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性塩が挙げられる。本発明の製剤学的に認容性の塩は、従来の化学的手法により、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸形態又は遊離塩基形態を、水における、又は、有機溶媒における、又は、その２つの混合物における化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより製造することが可能であり；一般に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル等の非水性媒質が好ましい。適切な塩の一覧は、各々の内容全体が参考として本明細書で援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７th ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に明らかにされている。
【０１１７】
生理学的に許容し得る塩は、無機酸又は有機酸で塩基を中和することにより、或いは、無機塩基又は有機塩基で酸を中和することにより、得ることが可能である。適切な無機酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸であり、一方で適切な有機酸の例は、カルボン酸、スルホ酸又はスルホン酸（例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、グルコン酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸）である。適切な無機塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニアであり、一方で適切な有機塩基の例は、アミンであるが、好ましくは、第三級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、キノリン、イソキノリン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キナルジン、ピリミジン）である。
【０１１８】
「製剤学的に認容性の」というフレーズは、適切な医療の判断の範囲内で、妥当なベネフィット／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー応答や他の問題や合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しているそれらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形を指すために本明細書において用いられる。
【０１１９】
更に、式（ＩＩ）による化合物の生理学的に許容し得る塩は、四級化剤を使用してそれ自体公知の方法で、第三級アミノ基を有する誘導体を対応する第四級アンモニウム塩に転化することにより、得ることが可能である。適切な四級化剤の例は、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル、臭化エチル、塩化ｎ−プロピル）、更に、ハロゲン化アリールアルキル（例えば塩化ベンジルや２−フェニルエチルブロミド）である。
【０１２０】
更に、不斉炭素原子を含有する本発明の化合物の場合、本発明は、Ｄ形、Ｌ形、及びＤ、Ｌの混合型に関し、また、２個以上の不斉炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー型に関する。不斉炭素原子を含有し、概してラセミ化合物として生じる本発明のそれらの化合物は、公知の方法で、例えば光学活性酸を使用して、光学活性異性体に分離することが可能である。しかしながら、最初から光学活性出発物質を使用することも可能であり、次いで、対応する光学活性化合物又はジアステレオマー化合物が最終生成物として得られる。
【０１２１】
また、本発明の化合物は、互変異性型をも含む。互変異性型は、プロトンの移動を伴って単結合を隣接する二重結合と交換することから生じる。互変異性型は、同じ実験式及び総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、プロトンが複素環系の２つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡する可能性があり、或いは、適切な置換により１つの型に立体配置的に固定され得る。
【０１２２】
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。全ての立体異性体（例えば鏡像異性体やジアステレオマー）は、特記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離され得る。光学活性出発材料からの光学活性型の製造方法は、本技術分野で知られており、例えばラセミ混合物の分解による、或いは、立体選択的合成による。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物に存在する可能性があり、全てのかかる安定な異性体は、本発明において検討される。本発明の化合物のシス幾何異性体及びトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として又は分離した異性体型として単離され得る。
【０１２３】
また、本発明の化合物としては、中間体又は最終化合物において生じる原子の全ての同位体を挙げることもできる。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。例えば、水素の同位体としては、トリチウムやジュウテリウムが挙げられる。
【０１２４】
本明細書で用いられる「化合物」という用語は、示される構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むものとする。
【０１２５】
また、全ての化合物及びそれらの製剤学的に認容性の塩は、溶媒和形態又は水和形態をも含むものとする。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物及びその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物が、形成されたか若しくは検出された環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物において濃縮された組成物を含むことができる。実質的分離は、少なくとも約５０質量％、少なくとも約６０質量％、少なくとも約７０質量％、少なくとも約８０質量％、少なくとも約９０質量％、少なくとも約９５質量％、少なくとも約９７質量％又は少なくとも約９９質量％の本発明の化合物或いはその塩を含有する組成物を含むことができる。
【０１２７】
薬学的方法
本発明による化合物は、治療的に使用され得る薬理学的に重要な特性を有することが分かった。本発明の化合物は、単独で、互いに組み合わせて、又は他の活性化合物と組み合わせて使用され得る。本発明による化合物は、ホスホジエステラーゼ１０の阻害剤である。従って、ホスホジエステラーゼ１０の阻害が価値があるホスホジエステラーゼの活動亢進及び／又は障害に関連した、それに伴う、及び／又はそれが包摂する障害を治療又は予防するために、本発明の化合物及びそれらの塩並びに更にこれらの化合物又はそれらの塩を含む医薬製剤を使用できることは、本発明の主題の一部である。
【０１２８】
驚くべきことに、本発明の化合物は、酵素ＰＤＥ１０の強力阻害剤である。
【０１２９】
本発明の化合物（それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含む）並びに更にＰＤＥ１０の阻害に有効な量の本発明の化合物又はその塩の内の１種、溶媒和物又はプロドラッグを含む医薬組成物を、ヒトを含む哺乳類の中枢神経系障害の治療に使用できることは、本発明の一実施形態である。
【０１３０】
更に詳しくは、本発明は、（１）統合失調症及び他の精神病性障害；（２）気分［感情］障害；（３）不安障害を含む神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害；（４）摂食障害；過剰な性的衝動を含む性機能不全；（５）成人の人格及び行動の障害；（６）通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害；（７）精神発達遅滞及び（８）心理的発達の障害；（９）ヒトを含む哺乳類における認知障害の症状を含む障害；（１０）虚偽性障害を含むが、これらに限定されない神経障害及び精神障害の治療に関する。
【０１３１】
（１）本発明により治療され得る統合失調症及び他の精神病性障害の例としては、異なる種類の連続性又は偶発性の統合失調症（例えば、妄想性障害、破瓜病性障害、緊張病性障害、未分化障害、残遺性障害、統合失調症様障害）；統合失調型障害（例えば、境界型統合失調症、潜伏統合失調症、精神病前統合失調症、前駆性統合失調症、偽神経症性統合失調症、偽精神病性統合失調症、統合失調型人格障害）；持続性妄想性障害；急性精神病性障害、一過性精神病性障害及び持続性精神病性障害；誘発性妄想障害；異なる種類の統合失調感情障害（例えば、躁鬱型又は混合型）；産褥精神病並びに他の且つ不特定の非器質性精神病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
（２）本発明により治療され得る気分［感情］障害の例としては、双極性障害に関連する躁病エピソード及び１回の躁病エピソード、軽躁病、精神病性症状を伴う躁病；双極性感情障害（例えば、精神病性症状がある又はない現行の軽躁病性エピソード及び躁病エピソードを伴う双極性感情障害、双極性Ｉ型障害又は双極性ＩＩ型障害を含む）；うつ病性障害（例えば、軽度、中等度又は重度の種類の１回のエピソード又は再発性の大うつ病性障害、分娩後発症のうつ病性障害、精神病性症状を伴ううつ病性障害）；持続性気分［感情］障害（例えば、循環気質、気分変調症）；月経前不快気分障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
（３）本発明により治療され得る神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害に属する障害の例としては、恐怖症性不安障害（例えば、精神病関連に限定されないが、主として広場恐怖症及び社会恐怖症）；他の不安障害（例えば、パニック障害、全般性不安障害）；強迫性障害；過酷なストレスへの反応及び適応障害（例えば、心的外傷後ストレス障害）；解離性障害及び他の神経症性障害（例えば、離人症−現実感喪失症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
（５）本発明により治療され得る成人の人格及び行動の障害の例としては、妄想型、分裂病型、統合失調型、反社会型、境界型、演技型、自己愛型、回避型、非社交型、情緒不安定型、強迫型、不安型及び依存型の特異的な人格障害；混合人格障害；習慣及び衝動障害（例えば、抜毛癖、放火癖、不適応攻撃性）；性的嗜好の障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３５】
（６）本発明によって治療され得る通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害の例としては、多動性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行動障害；行動障害と情緒障害との混合障害；非器質性遺尿症、非器質性遺糞；常同性運動障害；及び他の特異的な行動情緒障害（例えば、活動亢進を伴わない注意欠陥障害、自慰過剰、咬爪癖、鼻をほじる癖及び親指を吸う癖）；心理的発達の障害、特に幼児期の分裂病的障害及び広汎性発達障害（例えば、アスペルガー症候群に関連する精神病性エピソード）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３６】
例示的な神経障害としては、パーキンソン病、ハンチントン病、認知症（例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ関連認知症、前頭側頭型認知症）、脳外傷に関連する神経変性、卒中発作に関連する神経変性、脳梗塞に関連する神経変性、低血糖誘発神経変性、てんかん発作に関連する神経変性、神経毒中毒に関連する神経変性、又は多系統萎縮症を含むが限定されない神経変性障害が挙げられる。
【０１３７】
（８）心理的発達の障害の例としては、発語及び言語の発達障害、学業の能力の発達障害（例えば、算術能力の特異的な障害、読字障害及び書字障害並びに他の学習障害が挙げられるが、これらに限定されない。これらの障害は、主として乳児期、幼児期及び青年期に診断される。
【０１３８】
（９）本明細書において「症状として認知障害を含む障害」の中で使用される「認知障害」というフレーズは、１つ以上の認知的局面（例えば、一般の同じ年齢集団内で他の人たちと比較した特定個人における記憶、知性、学習能力及び論理能力、又は注意力）が正常以下又は最適以下に機能することを指す。
【０１３９】
本発明により治療され得る症状として認知障害を含む障害の例としては、統合失調症、うつ病、老年性記憶障害、自閉症、自閉症圏障害、脆弱Ｘ症候群、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、ルイス体認知症、卒中発作、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺ハンチントン病、並びにＨＩＶ疾患、脳外傷、心臓血管疾患、薬物乱用における認知障害、糖尿病関連認知障害、及び軽度の認知障害を含む、精神病関連に限定されないが、主として認知障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４０】
（１１）更に、本発明は、大脳基底核の機能不全を伴う運動障害に関する。本発明により治療され得る大脳基底核の機能不全を伴う運動障害の例としては、異なる亜型のジストニー、例えば、局所性ジストニー、多巣性ジストニー、又は分節性ジストニー、捻転ジストニー、脳半球ジスキネジー、全般性ジスキネジー及び遅発性ジスキネジー（精神薬により誘発される）、アカシジア、ジスキネジー、例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体疾患、下肢静止不能症候群、ＰＬＭＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
（１２）更に本発明は、症候性の精神障害を含む器質性障害の治療、とりわけ器質性妄想性（統合失調症様）障害、認知症に関連する初老期精神病又は老人性精神病、てんかん及びパーキンソン病における精神病並びに他の器質性及び症候性精神病；譫妄；感染性精神病；脳の疾患、損傷及び機能不全による人格障害及び行動障害に関する。
【０１４２】
（１３）本発明は、精神活性化合物による精神障害及び行動障害の治療に関し、更に詳しくは、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、他の刺激薬（カフェイン、揮発性溶剤及び他の精神活性化合物を含む）により誘発された精神病性障害並びに残遺性精神病性障害及び遅発性精神病性障害の治療に関する。
【０１４３】
（１４）本発明は、更に、ヒトを含む哺乳類における学習能力及び記憶能力の全般的な改善に関する。
【０１４４】
統合失調症を治療するために現在使用されている化合物は、幾つかの望ましくない副作用と関連していた。これらの副作用としては、体重増加、高プロラクチン血症、トリグリセリドレベル増加、代謝症候群（マーカー：糖尿病、高脂血症、高血圧及び肥満）、ブドウ糖異常（例えば、高血糖、血中ブドウ糖増加、耐糖能障害）、錐体外路症状の発現が挙げられる。リスペリドンやオランザピン等の従来の非定型抗精神病薬で観察される体重増加は、心臓血管疾患及び真性糖尿病のリスクの増加と関連していた。
【０１４５】
本発明の化合物は、体重を維持すると共に、ブドウ糖レベル及び／又は耐糖能を維持又は改善すると共に、トリグリセリドレベル及び／又は総コレステロールレベルを維持する及び／又は改善すると共に、及び／又は投与前のベースライン時測定値と同様のＥＰＳプロファイルを維持すると共に、患者におけるＰＡＮＳＳ総スコアの減少等の臨床的に関連する改善をもたらすために統合失調症を治療するのに有用である。
【０１４６】
本発明のＰＤＥ１０阻害剤は、肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能障害、並びに関連の健康リスク、症状又は障害の予防及び治療に更に有用である。従って、前記化合物は、過体重又は肥満の個体の体脂肪又は体重を減少させるためにも使用され得る。幾つかの実施形態において、ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０に対して選択的であり、このことは、ＰＤＥ１０阻害剤が他のいずれのＰＤＥに対するよりも良好なＰＤＥ１０の阻害剤であることを意味する。幾つかの実施形態において、選択的ＰＤＥ１０阻害剤は、他のＰＤＥのものと比較して少なくとも１０倍又は少なくとも１００倍ＰＤＥ１０活性を減少させることができる。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「過体重」及び「肥満」という用語は、ボディマスインデックス（ＢＭＩ）で測定される理想体重（又は体脂肪）を超えた１８歳以上の成人を指すものとする。ＢＭＩは、キログラムでの体重をメートルでの高さの二乗で割って（ｋｇ／ｍ2）算出されるか、或いは、７０３をかけたポンドでの体重をインチでの高さの二乗で割って（ｌｂｓ×７０３／ｉｎ2）算出される。過体重の個体は、典型的には２５〜２９のＢＭＩを有するのに対して、肥満の個体は、典型的には３０以上のＢＭＩを有する（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ Ｂｌｏｏｄ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ，Ｔｈｅ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９８−４０８３，１９９８参照）。過剰な体重、過剰な体脂肪及び肥満を示すための他の手段としては、体脂肪の直接的な測定及び／又はウエストヒップ比測定が挙げられる。
【０１４８】
「代謝症候群」という用語は、本技術分野におけるその通常の意味に従って使用される。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎは、代謝症候群について、以下の５つの症状の内の少なくとも３つを有するものと特徴づけている：１）胴囲増加（男性においては＞１０２ｃｍ（４０インチ）；女性においては＞８８ｃｍ（３５インチ））、２）トリグリセリド増加（＞１５０ｍｇ／ｄＬ（＞１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）又はトリグリセリド増加の薬物治療）、３）ＨＤＬ−Ｃ低下（男性においては＜４０ｍｇ／ｄＬ（１．０３ｍｍｏｌ／Ｌ）、女性においては＜５０ｍｇ／ｄＬ（１．３ｍｍｏｌ／Ｌ）又はＨＤＬ−Ｃ低下の薬物治療、４）血圧上昇（＞１３０／８５ｍｍＨｇ又は高血圧の薬物治療）、及び５）空腹時血中ブドウ糖増加（＞１００ｍｇ／ｄＬ又はブドウ糖増加の薬物治療）。Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００５，１１２（１７，ｅ２８５（ｏｎｌｉｎｅ ａｔ ｃｉｒｃ．ａｈａｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／ｃｇｉ／ｒｅｐｒｉｎｔ／１１２／１７／ｅ２８５））参照。世界保健機関による代謝症候群（Ａｌｂｅｒｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．１５，５３９−５５３，１９９８参照）は、１）高血圧（＞１６０／９０ｍｍＨｇ）、２）高脂血症（トリグリセリド≧１５０ｍｇ／ｄＬ、又は男性においてＨＤＬコレステロール＜３５ｍｇ／ｄＬ及び女性において＜３９ｍｇ／ｄＬ）、３）中心性肥満（男性について＞０．９０及び女性について＞０．８５のウエストヒップ比或いはＢＭＩ＞３０ｋｇ／ｍ2）、及び４）ミクロアルブミン尿症（尿中アルブミン排泄率≧２０μｇ／分又はアルブミン・クレアチン比≧２０μｇ／ｋｇ）の内の２つ以上を加えて、糖尿病、耐糖能障害、低空腹時血中ブドウ糖又はインスリン抵抗性を患う個体を含む。
【０１４９】
体脂肪又は体重の減少に関する、並びに肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能障害並びに関連の健康リスク、症状又は障害の治療又は予防に関する本方法は、本発明の１種以上の化合物の投与により実施され得る。幾つかの実施形態においては、抗肥満剤等の１種以上の更なる治療剤が投与され得る。抗肥満剤の例としては、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（ａｐｏ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６又はその類似体、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（例えばシブトラミン）、カンナビノイド受容体−Ｉ拮抗薬（例えば、リモナバン）、交感神経様作動薬、Ｐ３アドレナリン受容体作動薬、５ドーパミン作動薬；（例えばブロモクリプチン）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ2C作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（例えば、テトラヒドロリプスタチン、即ち、オルリスタット）、食欲抑制剤（例えば、ボンベシン作動薬）、ニューロペプチド−Ｙ受容体拮抗薬（例えば、ＮＰＹ Ｙ５受容体拮抗薬、例えば、米国特許第６，５６６，３６７号；第６１６４９，６２４号；第６１６３８，９４２号；第６１６０５，７２０号；第６１４９５，５６９号；第６１４６２，０５３号；第６１３８８，０７７号；第６，３３５，３４５号；及び第６，３２６，３７５号；米国特許出願公開第２００２／０１５１４５６号及び第２００３１０３６６５２号；及びＰＣＴ公開第ＷＯ０３１０１０１７５号、第ＷＯ０３／０８２１９０号に記載される化合物）並びに受容体作動薬又は拮抗薬、オレキシン受容体拮抗薬、グルカゴン様ペプチド−１受容体作動薬、毛様神経栄養因子、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）、グレリン受容体拮抗薬、ヒスタミン３受容体拮抗薬又は逆作動薬、ニューロメジンＵ受容体作動薬等が挙げられる。他の抗肥満剤は、本技術分野における当業者に直ちに明らかである。
【０１５０】
体脂肪又は体重の減少のための、並びに肥満、２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、代謝症候群、耐糖能障害、関連の健康リスク、症状の治療又は予防のためのＰＤＥ１０阻害剤を使用するための代表的方法は、ＷＯ２００５／１２０５１４に報告されている。
【０１５１】
また、本発明は、疼痛の症状及び障害の治療方法をも含む。かかる疼痛の症状及び障害の例としては、炎症性疼痛、痛覚過敏、炎症性痛覚過敏、片頭痛、癌疼痛、骨関節炎疼痛、術後疼痛、非炎症性疼痛、神経障害性疼痛、末梢神経障害性疼痛症候群を含む神経障害性疼痛の亜範疇、化学療法誘発ニューロパシー、複合性局所疼痛症候群、ＨＩＶ感覚性ニューロパシー、腫瘍浸潤に続発するニューロパシー、有痛性糖尿病性ニューロパシー、幻肢痛、帯状疱疹後神経痛、乳房切除後疼痛、三叉神経痛、中枢性神経障害性疼痛症候群、中枢性卒中後疼痛、多発性硬化症疼痛、パーキンソン病疼痛、脊髄損傷疼痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
更なる一実施形態において、本発明の化合物は、疼痛を治療するために有効な１種以上の他の薬剤と組み合わせて投与される。かかる薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、オピオイド、抗うつ薬が挙げられる。各種の実施形態において、１種以上の薬剤は、ブプレノルフィン、ナロキソン、メタドン、酢酸レボメタジル、Ｌ−αアセチルメタドル（ＬＡＡＭ）、ヒドロキシジン、ジフェノキシレート、アトロピン、クロルジアゼポキシド、カルバマゼピン、ミアンセリン、ベンゾダイアゼピン、フェノジアジン、ジスルフラム、アカンプロセート、トピラメート、オンダンセトロン、セルトラリン、ブプロピオン、アマンタジン、アミロライド、イスラジピン、チアガビン、バクロフェン、プロプラノロール、三環系抗うつ薬、デシプラミン、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリジン、ドキセピン、フルオキセチン、イミプラミン、モクロベミド、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリン、トリプトファン、ベンラファクシン、トラゾドン、クエチアピン、ゾルピデム、ゾピクロン、ザレプロン、ガバペンチン、メマンチン、プレガバリン、カンナビノイド、トラマドール、デュロキセチン、ミルナシプラン、ナルトレキソン、パラセタモール、メトクロプラミド、ロペラミド、クロニジン、ロフェキシジン及びジアゼパムから成る群から選択される。
【０１５３】
また、本発明は、１種以上の抗精神病薬との本発明の化合物の組み合わせにより統合失調症及び上記の通りの他の精神病性障害を治療する方法をも含む。本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗精神病薬の例としては、フェノチアジン（クロルプロマジン、メソリダジン、チオリダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン及びトリフルオロペラジン）、チオキサンチン（クロルプロチキセン、チオチキセン）、複素環式ジベンザゼピン（クロザピン、オランザピン及びアリピプラゾール）、ブチロフェノン（ハロペリドール）、ジフェニルブチルピペリジン（ピモジド）、インドロン（モリンドロン）という抗精神病薬の種類が挙げられるが、これらに限定されない。本発明における化合物と組み合わせて潜在的治療価値を有する他の抗精神病薬としては、ロクサピン、スルピリド、リスペリドンが挙げられる。
【０１５４】
本発明は、更に、１種以上の抗うつ薬との本発明の化合物の組み合わせによりうつ病又は治療抵抗性うつ病を治療する方法を含む。本発明の化合物と組み合わせた使用に適切な抗うつ薬の例としては、ノルエピネフリン再取込み阻害剤（第三級アミン三環系及び第二級アミン三環系）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）（イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン）、モノアミン酸化酵素の可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）（モクロベミド）、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファクシン）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗薬、αアドレナリン作動性受容体拮抗薬、非定型抗抑うつ薬（ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドン及びビロキサジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
組成物及び投与
有効量の本発明による化合物、又はそれらの塩が、生理学的に許容し得る担体、希釈剤及び／又はアジュバントに加えて、医薬組成物を製造するために使用される。活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重症度、並びに類似の因子に応じて変えてよい。１日量は単一用量として与えることができ、これは一度に投与されるか、又は２回以上の１日量に更に分割され、概して０．００１〜２０００ｍｇである。０．１〜５００ｍｇ、例えば、０．１〜１００ｍｇの１日量を投与することが特に好ましい。
【０１５６】
適切な投与形態は、経口製剤、非経口製剤、静脈内製剤、経皮的製剤、局所的製剤、吸入製剤、鼻腔内製剤及び舌下製剤である。本発明による化合物の経口製剤、非経口製剤（例えば、静脈内製剤や筋肉内製剤）、鼻腔内製剤（例えば、乾燥粉末）又は舌下製剤を使用することが特に好ましい。通例のガレヌス製剤の形態（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、分散性粉剤、顆粒剤、水溶液、アルコール含有水溶液、水性又は油性の懸濁剤、シロップ剤、ジュース剤又は滴剤）が使用される。
【０１５７】
固体の医薬形態は、不活性成分及び担体物質（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、デンプン、マンニトール、アルギナート、ゼラチン、グアーガム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散のケイ酸、シリコーン油、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、或いは植物油脂又は動物油脂、或いは固体の高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール）を含むことができ、経口投与に適切な製剤は、所望の場合、更なる香味剤及び／又は甘味剤を含むことができる。
【０１５８】
液体の医薬形態は、滅菌でき、及び／又は、適切な場合、補助物質、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、浸透剤、乳化剤、展着剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための又は緩衝のための塩、糖又は糖アルコール、及び／又は粘度調節剤を含むことができる。
【０１５９】
かかる添加剤の例は、酒石酸及びクエン酸緩衝液、エタノール及び金属イオン封鎖剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸及びその無毒性塩）である。高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシド、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ゼラチン）は、粘度の調節に適切である。固体担体物質の例は、デンプン、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性のケイ酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性脂肪及び植物性脂肪、固体の高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）である。
【０１６０】
非経口適用又は局所適用のための油性懸濁剤は、植物性の合成油又は半合成油（例えば、各場合において脂肪酸鎖中に８〜２２Ｃ原子を有する液体脂肪酸エステル）であってよく、該脂肪酸は、例えばパルミチン酸、ラウリン酸、トリデカン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデカン酸、リノール酸、エライジン酸、ブラシジン酸、エルカ酸又はオレイン酸であり、これらは１〜６Ｃ原子を有する一価から三価のアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はそれらの異性体、グリコール、グリセロール）でエステル化されている。かかる脂肪酸エステルの例は、市販のミグリオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ＰＥＧ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ポリオキシエチレングリセロールトリオレアート、エチルオレアート、蝋状脂肪酸エステル、例えば、人工ダックテイル腺脂肪、ヤシ脂肪酸イソプロピルエステル、オレイルオレアート、デシルオレアート、エチルラクテート、ジブチルフタレート、ジイソプロピルアジペート、とりわけ、ポリオール脂肪酸エステルである。異なる粘度のシリコーン油、又は脂肪アルコール（例えば、イソトリデシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリルアルコール、オレイルアルコール）又は脂肪酸（例えば、オレイン酸）も適切である。植物油（例えば、ヒマシ油、扁桃油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生油、ダイズ油）を使用することが更に可能である。
【０１６１】
適切な溶媒、ゲル化剤及び可溶化剤は、水又は水混和性溶媒である。適切な物質の例は、アルコール、例えば、エタノールやイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、ポリエチレングリコール、フタレート、アジペート、プロピレングリコール、グリセロール、ジ−又はトリプロピレングリコール、蝋類、メチルセロソルブ、セロソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等である。
【０１６２】
水又は有機溶媒の両方において溶解又は膨潤可能なセルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース又はエチルセルロースや、可溶性デンプン）は、膜形成剤として使用され得る。
【０１６３】
ゲル化剤と膜形成剤との混合物もまた完全に可能である。この場合、特に、イオン性高分子（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸及びそれらの塩、アミロペクチンセミグリコール酸ナトリウム、ナトリウム塩としてのアルギン酸又はプロピレングリコールアルギナート、アラビアゴム、キサンタンゴム、グアーガム又はカラゲナンが使用される。更なる製剤として以下のものが使用できる：グリセロール、異なる粘度のパラフィン、トリエタノールアミン、コラーゲン、アラントイン及びノバンチソール酸。界面活性剤、乳化剤又は湿潤剤の使用、例えば、ラウリル硫酸Ｎａ、脂肪アルコールエーテルサルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ポリエトキシル化ヒマシ油又はモノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（例えば、Ｔｗｅｅｎ）、セチルアルコール、レシチン、グリセロールモノステアレート、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、塩化セチルトリメチルアンモニウム又はモノ−／ジアルキルポリグリコールエーテルオルトリン酸モノエタノールアミン塩の使用もまた製剤に必要とされ得る。エマルションを安定化させるための安定剤（例えば、モンモリロナイトやコロイド状ケイ酸）又は活性物質の分解を防ぐための安定剤（例えば、酸化防止剤、例えば、トコフェロールやブチルヒドロキシアニソール）或いは保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）も同様に所望の製剤を製造するために使用され得る。
【０１６４】
非経口投与用製剤は、別々の用量単位形態（例えば、アンプルやバイアル）に存在してよい。活性化合物の溶液、好ましくは水溶液、特に、等張溶液そして更に懸濁液が好ましくは使用される。これらの注射形態は、必要に応じて他の固体担体物質を含有する活性化合物、例えば凍結乾燥物を、所望の溶媒又は懸濁化剤と混合することにより、すぐに使用できる製剤として利用可能にされ得るか、若しくは単に使用前に直接製造され得る。
【０１６５】
鼻腔内製剤は、水性溶液又は油性溶液として或いは水性懸濁剤又は油性懸濁剤として存在してよい。前記製剤は、適切な溶媒又は懸濁化剤を使用して使用前に製造される凍結乾燥物として存在してもよい。
【０１６６】
吸入可能製剤は、粉剤、溶液又は懸濁剤として存在してよい。好ましくは、吸入可能製剤は、粉剤の形態で、例えば、活性成分と適切な製剤助剤（例えば、ラクトース）との混合物として存在する。
【０１６７】
製剤は、通例の抗菌条件及び無菌条件の下で製造、小分け、及び密閉される。
【０１６８】
上記に示されるように、本発明の化合物は、更なる活性剤、例えば、中枢神経系障害の治療に有用な治療的に活性の化合物との併用療法として投与してよい。これらの更なる化合物は、ドーパミンＤ２受容体調節剤やＮＭＤＡ調節剤等のＰＤＥ１０阻害に基づかない活性を有するＰＤＥ１０阻害剤又は化合物であってよい。
【０１６９】
併用療法の場合、活性成分は、幾つかの活性成分を単一剤形で含有する組成物として及び／又は個々の活性成分を別々の剤形で含有するキットとして製造してよい。併用療法に使用される活性成分は、同時投与又は別々に投与してよい。
【０１７０】
実験
式（ＩＩ）の化合物の合成は、式（ＩＩＩ）：
【化１２】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の通りである］のイミダゾ［１，５−ａ］ピラジノンから開始することができる。
【０１７１】
式（ＩＩＩ）の化合物の製造は、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２６７１−２６７７に十分に記載されている。
【０１７２】
文献から公知であり且つ既にＷＯ９９／４５００９において使用されている標準的手法によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ3、ＰＣｌ3、ＰＣｌ5、ＳＯＣｌ2、ＰＯＢｒ3、ＰＢｒ3又はＰＢｒ5等のハロゲン化試薬で処理することによりハロゲン化され、例えば式（ＩＶ）
【化１３】
［式中、ＬはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ及びＺは、上記定義される通りである］の４−クロロ又は４−ブロモ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンが得られる。
【０１７３】
実施例
中間体Ｂ１：４−クロロ−８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キナゾリン
【化１４】
【０１７４】
３．８ｇの８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キナゾリン−４−オンと３０ｍＬのＰＯＣｌ3とを混合して還流まで７時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を４００ｍＬの砕氷／水で処理し、１時間攪拌する。生成物を２×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出する。回収した有機層を、３００ｍＬの水、２００ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（５％）、１００ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除去する。
収量：４．０ｇ
融点：１３７〜１４０℃
【０１７５】
中間体Ｂ２：４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
【化１５】
【０１７６】
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イル−ニトロベンゼン
５ｇの２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−フルオロ−ニトロベンゼンと１０ｇのピペリジンとを１００℃で３０分間加熱した。冷却後、１５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。溶液を、５０ｍＬの水で３回抽出した。有機層を、乾燥状態に蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）で精製する。
収量：５．５ｇ
【０１７７】
２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イル−アニリン
５．０ｇの２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−ピペリジン−イル−ニトロベンゼンを５０ｍＬのエタノールに溶解し、０．５ｇのＰｄ／Ｃ５％を添加した。反応物を４５℃及び２０バールの水素で５時間撹拌した。触媒を除去し、溶液を乾燥状態に蒸発させた。
収量：４．５ｇ
【０１７８】
１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オン
４．８ｇの２−（２−エチル−４−メチル−イミダゾリル）−４−ピペリジン−イルアニリンと１６ｇの尿素とを１７０℃で８時間加熱した。８０℃に冷却した後、８０ｍＬの水を添加した。１時間撹拌した後、生成物を濾別し、６０℃で乾燥させる。
収量：４．２ｇ
融点：３１３〜３１７℃
【０１７９】
４−クロロ−１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン
３．５ｇの１−エチル−３−メチル−８−ピペリジン−１−イル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−オンを２５ｍＬのホスホロキシクロライドで８時間還流させた。２５ｍＬのトルエンを２回添加し、乾燥状態に蒸留した。次いで、１００ｍＬの氷水と５０ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（２０％）とを添加した。混合物を、１００ｍＬのジクロロメタンで２回抽出した。有機層を乾燥状態に蒸発させ、残渣をシリカゲル（ジクロロメタン／メタノール＝９５／５）上で精製した。
収量：０．９９ｇ
融点１６０〜１６３℃
【０１８０】
この手法に従って、式（ＩＶ）の多くの他の中間体Ｂを製造することができる。幾つかの例は、以下のものである：
【化１６】
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
【０１８１】
【表１】
【０１８２】
式（ＩＶ）の中間体をシアニド塩（例えばＫＣＮ）で処理することにより、式（ＩＩ）の化合物［式中、ｍ及びｎは０であり、ＡとＮの間の結合は二重結合であり、Ｒ3は、−ＣＮである］を製造することができる。
【０１８３】
実施例１：８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−カルボニトリル
【化１７】
【０１８４】
５６０ｍｇの４−クロロ−８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン（２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦに溶解させ、６００ｍｇのシアン化カリウムを添加した。混合物を９０〜１００℃で１０時間撹拌し、冷却し、５０ｍＬの水と５０ｍＬのトルエンとを添加した。有機相を２５ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥状態に蒸留した。残渣に対して、５０％酢酸エチル、４５％ジクロロメタン、５％メタノールでシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。
収量：０．３１ｇ
融点：１８７〜１８８℃
【０１８５】
ＷＯ９９／４５００９の方法に従ってＮＨ3又はアルキルアミン、例えばＣ1-5アルキルアミンで式（ＩＶ）の中間体を処理して対応する４−アミノ誘導体を形成することにより、式（ＩＩ）［ｍ及びｎは０であり、ＡとＮの間の結合は二重結合であり、Ｒ3は、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ6、Ｎ（ＳＯ2Ｒ6）2、Ｎ（Ｒ6）（ＳＯ2Ｒ6）、ＮＨＳＯ2Ｒ7、Ｎ（ＳＯ2Ｒ7）2及びＮ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ7であり、ここでＲ6、Ｒ7及びＲ8は、上記定義される通りである］の化合物を製造することができる。これらの４−アミノ誘導体を、最終スルホンアミドを形成するスルホン酸塩化物又はスルホン酸無水物で処理する。
【０１８６】
実施例２：Ｎ−（１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド
【化１８】
【０１８７】
２．２６ｇの１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル−アミン（１０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのトルエンと共に撹拌した。２．１８ｇのメタンスルホン酸無水物（１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で３０分間加熱した。９０℃に冷却した後、３．０ｇのトリエチルアミンを添加した。反応物を９０〜１００℃で１５分間〜２時間撹拌し、ＴＬＣで制御した。冷却後、２５ｍＬの水を添加し、室温で１時間撹拌した。生成物を濾別し、２０ｍＬの水及び２０ｍＬのトルエンで２回洗浄し、乾燥させた。
収量：２．３５ｇ
融点１９５〜１９９℃
【０１８８】
５０〜６０℃でＭｅＯＨ／水性ＮａＨＣＯ3を使用して実施例２の標題化合物にジメタンスルホン化生成物を転化させることができる。
【０１８９】
実施例２について上記記載されたものと同じ手法及び反応条件を使用して、以下の実施例も合成した。
【０１９０】
【化１９】
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
Ｒ5＝Ｈ
【０１９１】
【表２】
【０１９２】
実施例１について上記記載されたものと同じ手法及び反応条件を使用して、実施例８を合成した。実施例２について上記記載されたものと同じ手法及び反応条件を使用して、実施例９〜１５を合成した。
【０１９３】
【化２０】
Ｘ、Ｙ、Ｚ＝Ｃ
Ｒ5＝Ｈ
【０１９４】
【表３】
【０１９５】
驚くべきことに、式（ＩＩ）の化合物は、酵素ＰＤＥ１０の強力阻害剤である。物質が１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満のＩＣ50を有する場合、この物質は有効にＰＤＥ１０を阻害すると考えられる。選択化合物についてのＩＣ50値は、下記の第１表において提供され、ここで「＋」は、ＩＣ50値が１０ｎＭ以下であることを示し、「＋＋」は、ＩＣ50値が１０〜１００ｎＭの間にあることを示し、「＋＋＋」は、ＩＣ50値が１００ｎＭ以上であることを示す。
【０１９６】
ＰＤＥ１０の阻害
方法Ａ
ホスホジエステラーゼアイソエンザイム１０（ＰＤＥ１０）活性を、ラット、ブタ及びモルモットの線条体それぞれの配合物において決定した。雄のウィスターラット（１８０〜２００ｇ）、雄の雑種ブタ（１５０ｋｇ）及び雄のモルモット（ＣＲＬ（ＨＡ）、５００ｇ）それぞれからの線条体を回収し、−７０℃で冷凍した。
【０１９７】
調製の日に、０．５ｇの線条体を、４℃において５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液１０ｍＬ中で均質化し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。上清をサイトゾル画分と呼び、これを除去して氷で保存した。同じであるが１％のトリトンを含有する緩衝液中でペレットを再懸濁し、４℃で４５分間インキューベートした。両方の画分を独立してＡＥｋｔａ−ＦＰＬＣにおいて５ｍＬのＨｉ ＴｒａｐＴＭ ＱＨＰカラム上に適用した。カラムの洗浄後、結合したＰＤＥタンパク質を、サイトゾル画分用の４℃の５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液中で且つ膜画分用の１％トリトンの存在下で増大する塩化ナトリウム勾配（０ｍＭ〜５００ｍＭの塩化ナトリウム）で溶出させた。溶出されて回収した画分を、ある濃度において特定のＰＤＥ−阻害剤の存在下で及び非存在下でＰＤＥ１０−活性について１００ｎＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰにより試験した。１００％阻害が予想される。ＰＤＥ１０−活性を有する画分を、−２０℃で使用するまでアリコート中で貯留し、凍結した。
【０１９８】
ＰＤＥ１０活性をマイクロタイタープレートにおいて１段階の手順で決定した。１００μＬの反応混合物は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ（ドイツ国ダイゼンホーフェン）；Ｍｅｒｃｋ（ドイツ国ダルムシュタット））、０．１μＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ（英国バッキンガムシャー州））及び酵素を含有した。非特異的活性を酵素なしで試験した。反応を、基質溶液の添加により開始し、３７℃で３０分間実施した。酵素活性を、２５μＬのＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の添加により停止した。１時間後に混合物をマイクロタイタープレート（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ）の液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。インキュベーション混合物をピペットで取るために、ロボットＢｉｏｍｅｋ（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用する。基質ｃＡＭＰについて決定されたＫｍ値は、それぞれ、ラット線条体からのＰＤＥ１０の場合７８ｎＭ、ブタ線条体の場合８８ｎＭ、モルモット線条体の場合６６．７ｎＭである。ｃＧＭＰは、ＰＤＥ１０の第２の基質である。そのＫｍ値は、これらの種からのＰＤＥ１０の場合１８００ｎＭ、２２００ｎＭ及び１７００ｎＭである。ｃＧＭＰによる試験の場合、５００ｎＭのこの基質を使用した。アッセイにおける酵素の最適量を決定し、各酵素配合物及び基質について別々に最適化した後、その酵素を化合物試験で使用した。ＩＣ50値の決定のために、ヒルプロット、２−パラメータ−モデルを使用した。他のＰＤＥ−亜型の特異的な阻害剤は、ＰＤＥ１０配合物を有意に阻害しない。パパベリンを、最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤として使用したが、パパベリンは、ラット、ブタ及びモルモットの線条体からのＰＤＥ１０の場合それぞれ１４２ｎＭ、１１０ｎＭ及び７７ｎＭのＩＣ50値を有するＰＤＥ１０を阻害する。
【０１９９】
方法Ｂ
ホスホジエステラーゼアイソエンザイム１０（ＰＤＥ１０）活性を、それぞれヒト組換えＰＤＥ１０Ａ及びブタ線条体からのＰＤＥ１０の配合物において決定した。
【０２００】
ＰＤＥ１０Ａ１のＤＮＡ（ＡＢ０２０５９３、２３４０ｂｐ）を合成し、ベクターｐＣＲ４．ＴＯＰＯ（Ｅｎｔｅｌｅｃｈｏｎ ＧｍｂＨ（ドイツ国レーゲンスブルク））にクローニングした。次いでその遺伝子をバキュロウイルスベクターに挿入し、そのバキュロウイルスベクターをバキュロウイルスＤＮＡで連結した。ＳＦ２１−細胞において酵素タンパク質を発現させた。細胞を回収するための２００ｇでの遠心分離によりその細胞を採取することによりこれらの細胞からその酵素を単離した。細胞を５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、細胞の音波処理により溶解させた。サイトゾルＰＤＥ１０Ａを、上清における４８０００ｇでの１時間の遠心分離により得て、−７０℃で保存した。
【０２０１】
雄の雑種ブタ（１５０ｋｇ）からの線条体を回収し、−７０℃で凍結した。調製の日に、０．５ｇの線条体を、４℃において５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液１０ｍＬ中で均質化し、１０００００ｇで１時間遠心分離した。上清を除去し、同じであるが１％のトリトンを含有する緩衝液中でペレットを再懸濁し、４℃で４５分間インキューベートした。膜画分をＡＥｋｔａ−ＦＰＬＣにおいて５ｍＬのＨｉ ＴｒａｐＴＭ ＱＨＰカラム上に適用した。カラムの洗浄後、結合したＰＤＥタンパク質を、４℃の５０ｍＭのＴｒｉｓ／Ｍｇ緩衝液中で１％トリトンの存在下で増大する塩化ナトリウム勾配（０ｍＭ〜５００ｍＭの塩化ナトリウム）で溶出させた。溶出されて回収した画分を、ある濃度において特定のＰＤＥ−阻害剤の存在下で及び非存在下でＰＤＥ１０−活性について１００ｎＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰにより試験した。１００％阻害が予想される。ＰＤＥ１０−活性を有する画分を、−２０℃で使用するまでアリコート中で貯留し、凍結した。
【０２０２】
ＰＤＥ１０活性をマイクロタイタープレートにおいて１段階の手順で決定した。１００μＬの反応混合物は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／５ｍＭ ＭｇＣｌ2緩衝液（ｐＨ＝７．４）（Ｓｉｇｍａ（ドイツ国ダイセンホーフェン）；Ｍｅｒｃｋ（ドイツ国ダルムシュタット））、０．１μＭの［3Ｈ］−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ（英国バッキンガムシャー州））及び酵素を含有した。非特異的活性を酵素なしで試験した。反応を、基質溶液の添加により開始し、３７℃で３０分間実施した。酵素活性を、２５μＬのＹＳｉ−ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）の添加により停止した。１時間後に混合物をマイクロタイタープレート（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ）の液体シンチレーションカウンターにおいて測定した。インキュベーション混合物をピペットで取るために、ロボットＢｉｏｍｅｋ（Ｆａ．Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用する。基質ｃＡＭＰについて決定されたＫｍ値は、それぞれ、ブタ線条体の場合８８ｎＭ、ヒト組換えＰＤＥ１０Ａの場合１３０ｎＭである。アッセイにおける酵素の最適量を決定し、各酵素配合物について最適化した後、その酵素を化合物試験で使用した。ＩＣ50値の決定のために、ヒルプロット、２−パラメータ−モデルを使用した。他のＰＤＥ−亜型の特異的な阻害剤は、ＰＤＥ１０配合物を有意に阻害しない。パパベリンを、最も一般的なＰＤＥ１０阻害剤として使用したが、パパベリンは、ヒト組換えＰＤＥ１０ＡからのＰＤＥ１０及びブタの線条体からのＰＤＥ１０の場合それぞれ８９ｎＭ及び１０３ｎＭのＩＣ50値を有するＰＤＥ１０を阻害する。
【０２０３】
本発明による化合物は、＜１μＭのＩＣ50値を有するＰＤＥ１０の強力阻害剤である。
【０２０４】
式ＩＩの化合物は、ＭＫ−８０１−誘発性活動亢進及び常同性吸引、動物の精神病モデルに及ぼす有意な抗精神病効果を示す。
【０２０５】
試験手順：
１５０〜１８０ｇの重量の雌のウィスターラット（Ｃｒｌ：（ＷＩ）ＢＲ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ（ドイツ国ズルツフェルド））を、ＭＫ−８０１−誘発性精神病に使用した。動物を標準的な条件下で５匹の群で収容し、１２時間の明／暗周期（０６００時間でオンの光）で食料（固形飼料，ｓｓｎｉｆｆ Ｍ／Ｒ １５，Ｓｐｅｚｉａｅｌｄｉａｔ ＧｍｂＨ（ドイツ国ゾースト／ヴェストファーレン州））と水を自由に摂取させた。
【０２０６】
Ｂｉｏｔｒｅｎｄ Ｃｈｅｍｉｋａｌｉｅｎ ＧｍｂＨ（（ドイツ国ケルン））により配給されるＴｏｃｒｉｓによりＭＫ−８０１（ジゾシルピン、ＭＷ３３７．３７）を得た。
【０２０７】
化合物の製造：
各物質及び投与量について投与体積０．５ｍＬ／１００ｇに到達するように化合物を新たに０．５％のヒドロキシエチルセルロースに懸濁させた。ヒドロキシエチルセルロースを蒸留水に溶解させた。
【０２０８】
投与体積０．５ｍＬ／１００ｇに到達するようにＭＫ−８０１を食塩水に溶解させた。この懸濁液と溶液とを投薬処置の前及びその間に電磁攪拌機上に置いた。
【０２０９】
ＮＭＤＡ拮抗薬ＭＫ−８０１により誘発された行動は一般的にラットの精神病モデルとして認められる。ＭＫ−８０１は、腹腔内投与後のラットにおいて常同性吸引、活動亢進及び失調を誘発する。
【０２１０】
ラットの歩行活動をＭｏｔｉＴｅｓｔ Ａｐｐａｒａｔｕｓ（ＴＳＥ，Ｂａｄ（ドイツ国ハンブルク））により記録した。試験領域は、プレキシガラス保護壁（２０ｃｍの高さ）を備えた正方形の領域（４５×４５ｃｍ）から成り、ここでラットは自由に移動できた。水平方向の移動を、この領域の各壁の底に沿って配置された３２個の赤外光電池により記録した。活動［秒］をコンピュータプログラム「ＡｃｔｉＭｏｔ」（ＴＳＥ，Ｂａｄ（ドイツ国ハンブルク））により測定した。
【０２１１】
常同性吸引について、Ａｎｄｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９年）により記載された方法に従って５分毎に１時間に亘り（１２間隔）実験者によりスコアをつけた。１２間隔のスコアを、記録時間の最後に総計した。
【０２１２】
【表４】
【０２１３】
実験日に雌のラットを試験室に置き、試験前の適時に試験化合物又はビヒクルの投与を受けた。０．１ｍｇ／ｋｇのＭＫ−８０１を試験１０分前に腹腔内投与した。
【０２１４】
試験の開始時にラットをＭｏｔｉＴｅｓｔ装置の正方形領域の中心に置いた。ラットの行動を１時間記録した。各試験動物を取り出した後、箱を完全に清浄にして乾燥させた。
【０２１５】
統計：
１つの分散分析（ＡＮＯＶＡ）方法により結果を分析した。個々の比較のためにチューキー試験を使用した。Ｐ≦０．０５を有意とみなした。
【０２１６】
経口投与又は腹腔内投与の後、本発明の化合物は、≦３０ｍｇ／ｋｇの投与量でこのモデルにおいてインビボ活性を示す。
【０２１７】
第１表：選択実施例についてのＰＤＥ１０阻害ＩＣ50値
【表５】
【０２１８】
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の各種改変は、前述の記載から当業者に明らかになるであろう。かかる改変はまた、添付の特許請求の範囲内にあることも意図される。本出願に引用される全ての特許、特許出願及び雑誌文献を含む各参考文献は、その内容全体が参考として本明細書で援用される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、
ＡとＮの間の結合は、単結合又は二重結合であり；
Ａは、前記結合が二重結合である場合にＣであり、前記結合が単結合である場合にＣＨであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ及びＮから選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺの内の１つ以下がＮであり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
３〜８個の環原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各環系は、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、各場合において独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ、Ｎ−酸化物Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
又は、基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、及びＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；
Ｒ8は、各場合において独立して、
環状基、
Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、
又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、
ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され、及び
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され；
Ｒ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、又は
−或いはＲ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択され；及び
Ｒ6は、
Ｈ、
Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及び（ＣＯ）−Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される］の化合物、或いはその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２】
ＡとＮの間の前記結合が二重結合である、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３】
ｍ及びｎが両方０である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル又はフェニル（各々場合によりハロ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項６】
Ｒ3が、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項７】
Ｒ3がＣＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項８】
Ｒ3が、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項９】
Ｒ3が、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１０】
Ｒ4及びＲ5が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、及びＯ−Ｃ1-3アルキルであり、ここでアルキルは場合によりハロ、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１１】
式（ＩＩａ）
【化２】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
又は、基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；
Ｒ8は、環状基、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され；
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され；及び
Ｒ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−或いはＲ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択される］の化合物、又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１２】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で置換される）である、請求項１１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキルである、請求項１１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、エチル又はプロピルである、請求項１３に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１５】
Ｒ1が、３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１６】
Ｒ1がシクロヘキシルである、請求項１５に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、３〜８個の原子を有する多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１５に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、フェニル（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１７に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１９】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２０】
Ｒ1が、フルオロ、クロロ及び／又はメチルで一置換若しくは多置換されたフェニルである、請求項１９に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２１】
Ｒ1が、クロロで一置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２２】
Ｒ1が、２−クロロフェニルである、請求項２１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２３】
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1-8アルキルである、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２４】
Ｒ2が、Ｃ1-8アルキルである、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２５】
Ｒ2が、メチルである、請求項２４に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２６】
Ｒ3が、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２７】
Ｒ3が、ＣＮである、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２８】
Ｒ3が、ＳＯ2Ｒ8である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ8が、Ｃ1-8アルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３０】
Ｒ8が、メチル、エチル又はプロピルである、請求項２８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３１】
Ｒ3が、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３２】
Ｒ3が、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３３】
Ｒ8が、Ｃ1-8アルキルである、請求項３２に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３４】
Ｒ8が、メチルである、請求項３３に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３５】
Ｒ4及びＲ5の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、環状基、及びＯ−Ｃ1-3アルキルから選択されるが、ここでＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される、請求項１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３６】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がハロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３７】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がフルオロ又はクロロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３６に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３８】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯ−Ｃ1-3アルキルであり、そのＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ又は環状基で一置換若しくは多置換される、請求項１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３９】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４０】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯＣＨ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３９に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４１】
Ｒ4及びＲ5の内の一方が、環状基で一置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４２】
前記環状基が、シクロプロピルである、請求項４１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４３】
前記環状基が、キノリニルである、請求項４１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４４】
Ｒ4及びＲ5の内の一方が、ハロで多置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４５】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯ−ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項４４に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４６】
Ｒ4及びＲ5の内の一方が環状基であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３５に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４７】
前記環状基が、ピペリジニルである、請求項４６に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４８】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）
【化３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜４７のいずれか１項に定義される］を有する、請求項１１〜４７のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４９】
前記化合物が、式（ＩＩａ）
【化４】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、又はハロで一置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-8アルキルであり；
Ｒ3は、ＣＮ又はＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、ここでＲ8は、Ｃ1-8アルキルであり；及び
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル又はＯＲ11から選択され、ここでＲ11は、Ｃ1-6アルキル（場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）である］を有する、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項５０】
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−エチル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−エチル−３−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−カルボニトリル；
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−３−メチル−８−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（７−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミドから選択される請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項５１】
式（ＩＶ）
【化５】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜５０のいずれか１項に定義される通りである］の化合物をシアニド塩と反応させる段階を含む、
ｍ及びｎが０であり；
ＡとＮの間の前記結合が二重結合であり；及び
Ｒ3がＣＮである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５２】
前記シアニド塩が、ＫＣＮである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
（ａ）式（ＩＶ）
【化６】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜５０のいずれか１項に定義される通りである］の化合物をＮＨ3又はアルキルアミンと反応させて４−アミノ誘導体を形成する段階；及び
（ｂ）その後、４−アミノ誘導体をスルホン酸塩化物又は無水物と反応させて最終スルホンアミドを提供する段階を含む、
ｍ及びｎが０であり；
ＡとＮの間の前記結合が二重結合であり；
Ｒ3が、ＮＨＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＳＯ2Ｒ9、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；及び
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、請求項１〜５０のいずれか１項に定義される通りである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５４】
場合により製剤学的に認容性の担体と共に、活性薬剤として請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を含む医薬組成物。
【請求項５５】
ホスホジエステラーゼ１０活動亢進及び／又は障害に関連した、伴う、及び／又は起因した障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項５６】
中枢神経系障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項５７】
前記障害が、統合失調症及び他の精神病性障害；気分障害；神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害；摂食障害；過剰な性的衝動を含む性機能不全；成人の人格及び行動の障害；通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害、精神発達遅滞；心理的発達の障害；認知障害の症状を含む障害；及び虚偽性障害から選択される、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記統合失調症及び他の精神病性障害が、連続性又は偶発性の統合失調症；統合失調型障害；持続性妄想性障害；急性精神病性障害、一過性精神病性障害及び持続性精神病性障害；誘発性妄想障害；異なる種類の統合失調感情障害；産褥精神病；並びに他の且つ不特定の非器質性精神病から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記気分障害が、双極性障害に関連する躁病エピソード及び１回の躁病エピソード、軽躁病、精神病性症状を伴う躁病；双極性感情障害；うつ病性障害；持続性気分障害；及び月経前不快気分障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害に属する前記障害が、恐怖症性不安障害；パニック障害又は全般性不安障害；強迫性障害；過酷なストレスへの反応及び適応障害；解離性障害、及び他の神経症性障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
成人の人格及び行動の前記障害が、妄想型、分裂病型、統合失調型、反社会型、境界型、演技型、自己愛型、回避型、非社交型、情緒不安定型、強迫型、不安型及び依存型の特異的な人格障害；混合人格障害；習慣及び衝動障害；及び性的嗜好の障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される前記障害が、多動性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行動障害；行動障害と情緒障害との混合障害；非器質性遺尿症、非器質性遺糞；常同性運動障害；活動亢進を伴わない注意欠陥障害、自慰過剰、咬爪癖、鼻をほじる癖及び親指を吸う癖；心理的発達の障害、特に幼児期の分裂病的障害及び広汎性発達障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６３】
心理的発達の前記障害が、発語及び言語の発達障害、学業の能力の発達障害（これらの障害は、主として乳児期、幼児期及び青年期に診断される）から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６４】
症状として認知障害を含む前記障害が、精神病関連に限定されないが、主として認知障害；老年性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ルイス体認知症、卒中発作、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺ハンチントン病、並びにＨＩＶ疾患、脳外傷、薬物乱用における認知障害、及び軽度の認知障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６５】
前記障害が、局所性ジストニー、多巣性ジストニー、又は分節性ジストニー、捻転ジストニー、脳半球ジスキネジー、全般性ジスキネジー及び遅発性ジスキネジー、アカシジア、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体疾患、下肢静止不能症候群及びＰＬＭＳから選択されるジスキネジーから選択される大脳基底核の機能不全を伴う運動障害から選択される、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項６６】
前記障害が、症候性の精神障害；器質性妄想性（統合失調症様）障害；認知症に関連する初老期精神病又は老人性精神病、てんかん及びパーキンソン病における精神病並びに他の器質性及び症候性精神病；譫妄；感染性精神病；並びに脳の疾患、損傷及び機能不全による人格障害及び行動障害から選択される器質性障害である、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項６７】
前記障害が、精神活性化合物による精神障害及び行動障害、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、カフェイン、揮発性溶剤及び他の精神活性化合物により誘発された精神病性障害並びに残遺性精神病性障害及び遅発性精神病性障害である、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項６８】
哺乳類における学習能力及び記憶能力の改善のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項６９】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群又は耐糖能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項７０】
前記患者が過体重又は肥満である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記化合物が、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である、請求項６９又は７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記医薬が、更なる治療剤を含む、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
前記更なる治療剤が抗肥満剤である、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
患者における体脂肪又は体重を減少させるための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項７５】
前記患者が過体重又は肥満である、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記化合物が、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である、請求項７４又は７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記医薬が、更なる治療剤を含む、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記更なる治療剤が抗肥満剤である、請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
ヒト用医薬における、又は、動物用医薬品における、請求項５５〜７８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８０】
少なくとも１種の更なる製剤学的に有効な化合物と組み合わせて請求項１〜５０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を含む医薬組成物又はキット。
【請求項８１】
前記更なる活性化合物が、ＰＤＥ１０阻害に基づかない中枢神経系障害の治療に有用な治療的に活性の化合物である、請求項８０に記載の組成物又はキット。
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
［式中、
ＡとＮの間の結合は、単結合又は二重結合であり；
Ａは、前記結合が二重結合である場合にＣであり、前記結合が単結合である場合にＣＨであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１であり；
Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＣ及びＮから選択され、ここでＸ、Ｙ及びＺの内の１つ以下がＮであり；
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
３〜８個の環原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各環系は、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、各場合において独立してＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ、Ｎ−酸化物Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
又は、基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、及びＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；
Ｒ8は、各場合において独立して、
環状基、
Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、
Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、
又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、
ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され、及び
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり、
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され；
Ｒ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、又は
−或いはＲ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択され；及び
Ｒ6は、
Ｈ、
Ｃ1-5アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル及び（ＣＯ）−Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択される］の化合物、或いはその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２】
ＡとＮの間の前記結合が二重結合である、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３】
ｍ及びｎが両方０である、請求項１又は２に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｃ2-4アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル又はフェニル（各々場合によりハロ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項５】
Ｒ2が、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ又はメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項６】
Ｒ3が、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項７】
Ｒ3がＣＮである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項８】
Ｒ3が、−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ8である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項９】
Ｒ3が、−ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１０】
Ｒ4及びＲ5が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、及びＯ−Ｃ1-3アルキルであり、ここでアルキルは場合によりハロ、ＯＨ及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１１】
式（ＩＩａ）
【化２】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、
Ｈ、ハロ、
環状基、
Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルケニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
Ｃ2-8アルキニル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１５個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、ＣＦ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ7、ＣＯＮ（Ｒ7）2及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）から選択され；
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、或いはＮ、Ｎ−酸化物、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜６個の環原子を有する複素環系（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
又は、基ＣＯＮ（Ｒ7）2における２個のＲ7は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成し（場合により、ハロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）；
Ｒ3は、
Ｈ、
Ｎ3、
ＣＮ、
ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、
ＮＨ（ＣＯ）ＯＲ8、Ｎ（（ＣＯ）ＯＲ8）2、ＮＲ8（（ＣＯ）ＯＲ8）、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ2、
ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、ＮＲ8−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＲ8、
ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、
ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；
Ｒ8は、環状基、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルキル、Ｃ2-8アルケニル、Ｃ3-8シクロ（ヘテロ）アルケニル、又はＣ2-8アルキニル（各々場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル、及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
Ｒ9は、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-5アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ1-5アルキルであり、ここでアリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個の原子を含有する５〜１５個の環原子の芳香族複素環系であり、ここでアリール及びヘテロアリールは、場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換され；
Ｒ10は、Ｃ1-5アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）であり；
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、
Ｈ、
ハロ、
環状基、
Ｒ11、
ＯＨ又はＯＲ11、
ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）
ＮＨ2、ＮＨＲ11及びＮＲ11Ｒ12から選択され；及び
Ｒ11及びＲ12は、独立して、
−環状基、
−Ｃ1-6アルキル又はＣ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル（場合によりハロ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−アリール−Ｃ1-5−アルキル（ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）、
−或いはＲ11及びＲ12（それらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、Ｎ−酸化物、Ｓ及びＯから選択される最高３個のヘテロ原子を含有する飽和若しくは不飽和の５員環、６員環又は７員環を形成する（場合により、ハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル又はアリール−Ｃ1-5−アルキルで一置換若しくは多置換され、ここでアリールはフェニルであり、そのフェニルは場合によりハロ、アミノ、Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ニトロ、Ｃ1-3アルキル、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される））から選択される］の化合物、又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１２】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキル（場合によりハロ、Ｏ−Ｃ1-3アルキル及び／又は環状基で置換される）である、請求項１１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１３】
Ｒ1が、Ｃ1-8アルキルである、請求項１１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１４】
Ｒ1が、エチル又はプロピルである、請求項１３に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１５】
Ｒ1が、３〜８個の原子を有する飽和、一価不飽和若しくは多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１６】
Ｒ1がシクロヘキシルである、請求項１５に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１７】
Ｒ1が、３〜８個の原子を有する多価不飽和の炭素環系（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１５に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１８】
Ｒ1が、フェニル（場合によりハロ、Ｃ1-3アルキル、及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換される）である、請求項１７に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項１９】
Ｒ1が、ハロ、Ｃ1-3アルキル及び／又はＯ−Ｃ1-3アルキルで一置換若しくは多置換されたフェニルである、請求項１７に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２０】
Ｒ1が、フルオロ、クロロ及び／又はメチルで一置換若しくは多置換されたフェニルである、請求項１９に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２１】
Ｒ1が、クロロで一置換されたフェニルである、請求項２０に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２２】
Ｒ1が、２−クロロフェニルである、請求項２１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２３】
Ｒ2が、Ｈ又はＣ1-8アルキルである、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２４】
Ｒ2が、Ｃ1-8アルキルである、請求項１１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２５】
Ｒ2が、メチルである、請求項２４に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２６】
Ｒ3が、Ｈ、Ｎ3、ＣＮ、ＳＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、Ｎ（ＳＯ2Ｒ9）2、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２７】
Ｒ3が、ＣＮである、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項２８】
Ｒ3が、ＳＯ2Ｒ8である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ8が、Ｃ1-8アルキルである、請求項２８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３０】
Ｒ8が、メチル、エチル又はプロピルである、請求項２８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３１】
Ｒ3が、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8、ＮＲ8（ＳＯ2Ｒ8）、ＮＨＳＯ2Ｒ9、又はＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３２】
Ｒ3が、ＮＨ−ＳＯ2Ｒ8である、請求項１１〜２５のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３３】
Ｒ8が、Ｃ1-8アルキルである、請求項３２に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３４】
Ｒ8が、メチルである、請求項３３に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３５】
Ｒ4及びＲ5の各々が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ1-3アルキル、環状基、及びＯ−Ｃ1-3アルキルから選択されるが、ここでＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される、請求項１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３６】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がハロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３７】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がフルオロ又はクロロであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３６に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３８】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯ−Ｃ1-3アルキルであり、そのＯ−Ｃ1-3アルキルは、場合によりハロ又は環状基で一置換若しくは多置換される、請求項１１〜３４のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項３９】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４０】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯＣＨ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３９に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４１】
Ｒ4及びＲ5の内の一方が、環状基で一置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４２】
前記環状基が、シクロプロピルである、請求項４１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４３】
前記環状基が、キノリニルである、請求項４１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４４】
Ｒ4及びＲ5の内の一方が、ハロで多置換されたＯ−Ｃ1-3アルキルであり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３８に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４５】
Ｒ4及びＲ5の内の一方がＯ−ＣＨ2ＣＦ3であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項４４に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４６】
Ｒ4及びＲ5の内の一方が環状基であり、Ｒ4及びＲ5の内の他方がＨである、請求項３５に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４７】
前記環状基が、ピペリジニルである、請求項４６に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４８】
前記化合物が、式（ＩＩｂ）
【化３】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜４７のいずれか１項に定義される］を有する、請求項１１〜４７のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項４９】
前記化合物が、式（ＩＩａ）
【化４】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1-8アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、又はハロで一置換されたフェニルであり；
Ｒ2は、Ｃ1-8アルキルであり；
Ｒ3は、ＣＮ又はＮＨ−ＳＯ2Ｒ8であり、ここでＲ8は、Ｃ1-8アルキルであり；及び
各場合においてＲ4及びＲ5は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ3-6シクロ（ヘテロ）アルキル又はＯＲ11から選択され、ここでＲ11は、Ｃ1-6アルキル（場合によりハロ及び／又は環状基で一置換若しくは多置換される）である］を有する、請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項５０】
Ｎ−（１−エチル−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−エチル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（２−クロロフェニル）−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−フルオロ−３−メチル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−エチル−３−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
８−フルオロ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ（１，５−ａ）キノキサリン−４−カルボニトリル；
１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−カルボニトリル；
Ｎ−（８−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−８−シクロプロピルメトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−３−メチル−８−（キノリン−２−イルメトキシ）−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［１−（２−クロロ−フェニル）−７−メトキシ−３−メチル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ−（７−メトキシ−３−メチル−１−プロピル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン−４−イル）−メタンスルホンアミドから選択される請求項１に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩。
【請求項５１】
式（ＩＶ）
【化５】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜５０のいずれか１項に定義される通りである］の化合物をシアニド塩と反応させる段階を含む、
ｍ及びｎが０であり；
ＡとＮの間の前記結合が二重結合であり；及び
Ｒ3がＣＮである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５２】
前記シアニド塩が、ＫＣＮである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
（ａ）式（ＩＶ）
【化６】
［式中、Ｌは、Ｃｌ又はＢｒであり；並びにＲ1、Ｒ2、Ｒ4及びＲ5は、請求項１〜５０のいずれか１項に定義される通りである］の化合物をＮＨ3又はアルキルアミンと反応させて４−アミノ誘導体を形成する段階；及び
（ｂ）その後、４−アミノ誘導体をスルホン酸塩化物又は無水物と反応させて最終スルホンアミドを提供する段階を含む、
ｍ及びｎが０であり；
ＡとＮの間の前記結合が二重結合であり；
Ｒ3が、ＮＨＳＯ2Ｒ8、Ｎ（ＳＯ2Ｒ8）2、Ｎ（Ｒ8）ＳＯ2Ｒ8、ＮＨＳＯ2Ｒ9、及びＮ（Ｒ10）ＳＯ2Ｒ9から選択され；及び
Ｒ8、Ｒ9及びＲ10が、請求項１〜５０のいずれか１項に定義される通りである、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項５４】
場合により製剤学的に認容性の担体と共に、活性薬剤として請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を含む医薬組成物。
【請求項５５】
ホスホジエステラーゼ１０活動亢進及び／又は障害に関連した、伴う、及び／又は起因した障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項５６】
中枢神経系障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項５７】
前記障害が、統合失調症及び他の精神病性障害；気分障害；神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害；摂食障害；過剰な性的衝動を含む性機能不全；成人の人格及び行動の障害；通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される障害、精神発達遅滞；心理的発達の障害；認知障害の症状を含む障害；及び虚偽性障害から選択される、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記統合失調症及び他の精神病性障害が、連続性又は偶発性の統合失調症；統合失調型障害；持続性妄想性障害；急性精神病性障害、一過性精神病性障害及び持続性精神病性障害；誘発性妄想障害；異なる種類の統合失調感情障害；産褥精神病；並びに他の且つ不特定の非器質性精神病から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
前記気分障害が、双極性障害に関連する躁病エピソード及び１回の躁病エピソード、軽躁病、精神病性症状を伴う躁病；双極性感情障害；うつ病性障害；持続性気分障害；及び月経前不快気分障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６０】
神経症性障害、ストレス関連性障害及び身体表現性障害に属する前記障害が、恐怖症性不安障害；パニック障害又は全般性不安障害；強迫性障害；過酷なストレスへの反応及び適応障害；解離性障害、及び他の神経症性障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６１】
成人の人格及び行動の前記障害が、妄想型、分裂病型、統合失調型、反社会型、境界型、演技型、自己愛型、回避型、非社交型、情緒不安定型、強迫型、不安型及び依存型の特異的な人格障害；混合人格障害；習慣及び衝動障害；及び性的嗜好の障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６２】
通常、乳児期、幼児期及び青年期に最初に診断される前記障害が、多動性障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤ／ＨＤ）、行動障害；行動障害と情緒障害との混合障害；非器質性遺尿症、非器質性遺糞；常同性運動障害；活動亢進を伴わない注意欠陥障害、自慰過剰、咬爪癖、鼻をほじる癖及び親指を吸う癖；心理的発達の障害、特に幼児期の分裂病的障害及び広汎性発達障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６３】
心理的発達の前記障害が、発語及び言語の発達障害、学業の能力の発達障害（これらの障害は、主として乳児期、幼児期及び青年期に診断される）から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６４】
症状として認知障害を含む前記障害が、精神病関連に限定されないが、主として認知障害；老年性記憶障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ルイス体認知症、卒中発作、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺ハンチントン病、並びにＨＩＶ疾患、脳外傷、薬物乱用における認知障害、及び軽度の認知障害から選択される、請求項５７に記載の使用。
【請求項６５】
前記障害が、局所性ジストニー、多巣性ジストニー、又は分節性ジストニー、捻転ジストニー、脳半球ジスキネジー、全般性ジスキネジー及び遅発性ジスキネジー、アカシジア、ハンチントン病、パーキンソン病、ルイス体疾患、下肢静止不能症候群及びＰＬＭＳから選択されるジスキネジーから選択される大脳基底核の機能不全を伴う運動障害から選択される、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項６６】
前記障害が、症候性の精神障害；器質性妄想性（統合失調症様）障害；認知症に関連する初老期精神病又は老人性精神病、てんかん及びパーキンソン病における精神病並びに他の器質性及び症候性精神病；譫妄；感染性精神病；並びに脳の疾患、損傷及び機能不全による人格障害及び行動障害から選択される器質性障害である、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項６７】
前記障害が、精神活性化合物による精神障害及び行動障害、アルコール、オピオイド、カンナビノイド、コカイン、幻覚剤、カフェイン、揮発性溶剤及び他の精神活性化合物により誘発された精神病性障害並びに残遺性精神病性障害及び遅発性精神病性障害である、請求項５５又は５６に記載の使用。
【請求項６８】
哺乳類における学習能力及び記憶能力の改善のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項６９】
肥満、２型糖尿病、代謝症候群又は耐糖能障害の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項７０】
前記患者が過体重又は肥満である、請求項６９に記載の使用。
【請求項７１】
前記化合物が、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である、請求項６９又は７０に記載の使用。
【請求項７２】
前記医薬が、更なる治療剤を含む、請求項６９に記載の使用。
【請求項７３】
前記更なる治療剤が抗肥満剤である、請求項７２に記載の使用。
【請求項７４】
患者における体脂肪又は体重を減少させるための医薬の製造のための、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の化合物又はその製剤学的に認容性の塩の使用。
【請求項７５】
前記患者が過体重又は肥満である、請求項７４に記載の使用。
【請求項７６】
前記化合物が、選択的ＰＤＥ１０阻害剤である、請求項７４又は７５に記載の使用。
【請求項７７】
前記医薬が、更なる治療剤を含む、請求項７６に記載の使用。
【請求項７８】
前記更なる治療剤が抗肥満剤である、請求項７７に記載の使用。
【請求項７９】
ヒト用医薬における、又は、動物用医薬品における、請求項５５〜７８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８０】
少なくとも１種の更なる製剤学的に有効な化合物と組み合わせて請求項１〜５０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物又はその製剤学的に認容性の塩を含む医薬組成物又はキット。
【請求項８１】
前記更なる活性化合物が、ＰＤＥ１０阻害に基づかない中枢神経系障害の治療に有用な治療的に活性の化合物である、請求項８０に記載の組成物又はキット。
【公表番号】特表２０１１−５０４８９２（Ｐ２０１１−５０４８９２Ａ）
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３５３０２（Ｐ２０１０−５３５３０２）
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０１８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８３２０
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５０２３３２９５７）ビオティエ セラピーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (9)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｔｉｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １９１， Ｄ−０１４４５ Ｒａｄｅｂｅｕｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１日（２００８．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０１０１８４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６８３２０
【国際公開日】平成２１年６月４日（２００９．６．４）
【出願人】（５０２３３２９５７）ビオティエ セラピーズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (9)
【氏名又は名称原語表記】Ｂｉｏｔｉｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｍｅｉｓｓｎｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １９１， Ｄ−０１４４５ Ｒａｄｅｂｅｕｌ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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