ポリマー部分を含む多価ＶＬＡ−４拮抗薬
ＶＬＡ−４を結合するコンジュゲートが開示されている。これらコンジュゲートのいくつかは、白血球接着も阻害し、詳細にはＶＬＡ−４によって媒介される白血球接着を阻害する。そのようなコンジュゲートは、喘息やアルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ、痴呆、糖尿病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、組織移植、腫瘍転移、及び心筋虚血など、哺乳類患者、例えばヒトの炎症性疾患の治療に有用である。コンジュゲートは、多発性硬化症などの炎症性脳疾患を治療するために投与することもできる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｉのコンジュゲート
【化１】
（式中、Ｂは、分枝状アームハブ分子に任意選択で共有結合した生体適合性ポリマー部分であり；
ｑは、約２から約１００までであり；
Ａは、出現するごとに独立に、式ＩＩの化合物又は医薬品として許容されるその塩であり、
【化２】
上式でＪは、
ａ）下記の式（ａ）の群及び
ｂ）下記の式（ｂ）の群から選択され、
【化３】
【化４】
但しＲ３１は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’、−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環、−ＯＲ３１’、及び−ＳＲ３１’からなる群から選択され、各Ｒ３１’は独立に、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ３２は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキル、及び−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２からなる群から選択され、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、又は−ＯＲ４１’であり、
各Ｒ４１’は、独立に、水素、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロ環、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４２は、水素、Ｒ４１’、アルキニル、又は置換されたアルキニルであり；並びに
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をＡｒ１に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、及び置換アルキルアミノからなる群から選択され、Ａｒ２は、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をＡｒ２に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２、及び任意選択で置換された−ＣＨ２−であってポリマー部分に任意選択で共有結合するものからなる群から選択され、それぞれの場合において、ポリマー部分は、このポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり；
Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｔは、
ａ）下記の式（ｃ）の群及び
ｂ）下記の式（ｄ）の群から選択され、
【化５】
【化６】
但しＹは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−からなる群から選択され、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにＲ２及びＲ３は、これらに結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合し；
ｍは、０、１、又は２に等しい整数であり；
ｎは、０、１、又は２に等しい整数であり；並びに
Ｇは、０から３個の窒素を含有する任意選択で置換されたアリール或いは任意選択で置換されたヘテロアリール５又は６員環であり、前記アリール又はヘテロアリールは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合を任意選択でさらに含み；
Ｒ６は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、或いはＲ６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、又は−ＮＨＲ１８であり、Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５５は、−ＯＨ又は加水分解性エステルであり、又はＲ５５は、任意選択でリンカーを介してポリマー部分と加水分解性ポリマーエステルを形成し；
但し
Ａ．Ｊ、Ｒ５５、及びＴの少なくとも１つが、ポリマー部分との共有結合を含有し；
Ｂ．Ｘが−Ｏ−の場合、ｍは２であり；且つ
Ｃ．式Ｉのコンジュゲートが、約８０，０００以下の分子量を有することを条件とする）。
【請求項２】
Ｊ、Ｒ５５、及びＴの少なくとも１つが、ポリマー部分との共有結合を含有する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
ｎが２であり、Ｒは出現するごとにＣ１〜Ｃ３アルキルであり、いずれのＲ基も同じ炭素上にある、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
ｑが２から約２０までの整数である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
ｑが２から約８までの整数である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩａの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化７】
【請求項７】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｂの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化８】
【請求項８】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｃの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化９】
【請求項９】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｄの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１０】
【請求項１０】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｅの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１１】
【請求項１１】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｆの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１２】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し；
Ｒ５は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され；並びに
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される）。
【請求項１２】
Ａが、出現するごとに独立に、下式の化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１３】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し；
Ｒ５は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され；並びに
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
ｎは、０、１、又は２に等しい整数である）。
【請求項１３】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩｈの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１４】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される）。
【請求項１４】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｉの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１５】
【請求項１５】
ｍが１であり、ＸがＳであり、及びＲが出現するごとに独立に、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、又はポリマー部分との共有結合から選択される、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
ｎが２であり、Ｒが共に出現するときにメチルである、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩｊの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１６】
【請求項１８】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩｋの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１７】
【請求項１９】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩＬの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１８】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合される。）
【請求項２０】
Ｇがピリジニルであり、Ｒ３１が水素又はジアルキルアミノであり、及びＲ３２がスルホンアミド、アミド、又は尿素である、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
Ａ及びＢが、以下に示す通りである、請求項１に記載のコンジュゲート
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
（式中、Ｚは下式の通りであり、
【化１９】
ＺＺは下式の通りであり、
【化２０】
ＺＺＺは下式の通りであり、
【化２１】
但しすべてのｐの合計は、１００から１３６０までである）。
【請求項２２】
下式の化合物及び医薬品として許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化２２−１】
【化２２−２】
【化２２−３】
【請求項２３】
医薬品として許容される担体、及び治療上有効な量の請求項１に記載のコンジュゲート、又はこれらの混合物を含む、医薬品組成物。
【請求項２４】
医薬品として許容される担体が、非経口投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
医薬品として許容される担体が、皮下投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
医薬品として許容される担体が、注入による投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
医薬品として許容される担体が、注射による投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
医薬品として許容される担体が、経口投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
医薬品として許容される担体が、直腸投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項３０】
医薬品として許容される担体が、パッチを使用した投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項３１】
医薬品として許容される担体が、吸入による投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項３２】
少なくとも一部には、患者におけるα４インテグリン媒介型白血球結合により引き起こされ又は悪化した疾患状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１に記載のコンジュゲートを投与することを含む方法。
【請求項３３】
阻害されるａ４結合相互作用が、ＶＣＡＭ−１によるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
阻害されるａ４結合相互作用が、フィブロネクチンによるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
阻害されるａ４結合相互作用が、ＭａｄＣＡＭによるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患状態が、自己免疫疾患状態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１に記載のコンジュゲートによる治療が、自己免疫反応によって引き起こされる炎症及び後続の組織損傷を軽減する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患状態が、多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、卒中、及びその他の小脳性外傷である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患状態が多発性硬化症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患状態が、喘息、成人呼吸困難症候群、及び急性白血球媒介型肺損傷からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患状態が喘息である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患状態が関節リウマチである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患状態が、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、一過性動脈炎、心外膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、及び甲状腺炎、ＡＩＤＳ、痴呆、糖尿病、アルツハイマー病、痴呆、アテローム性動脈硬化症、腫瘍転移、及び移植拒絶からなる群から選択される炎症性疾患状態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患状態が、シェーグレン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患状態が、クローン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患状態が、炎症性腸疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患状態が、潰瘍性大腸炎である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記コンジュゲートが、α４β１及びα４β７阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１に記載のコンジュゲートを、α４β７阻害剤と組み合わせて含む、医薬品組成物。
【請求項５０】
少なくとも一部には、患者におけるα４インテグリン媒介型白血球結合により引き起こされ又は悪化した疾患状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１に記載のコンジュゲートと、有効量のα４β７阻害剤とを同時投与することを含む方法。
【請求項１】
下記の式Ｉのコンジュゲート
【化１】
（式中、Ｂは、分枝状アームハブ分子に任意選択で共有結合した生体適合性ポリマー部分であり；
ｑは、約２から約１００までであり；
Ａは、出現するごとに独立に、式ＩＩの化合物又は医薬品として許容されるその塩であり、
【化２】
上式でＪは、
ａ）下記の式（ａ）の群及び
ｂ）下記の式（ｂ）の群から選択され、
【化３】
【化４】
但しＲ３１は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’、−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環、−ＯＲ３１’、及び−ＳＲ３１’からなる群から選択され、各Ｒ３１’は独立に、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ３２は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、又はＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキル、及び−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２からなる群から選択され、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、又は−ＯＲ４１’であり、
各Ｒ４１’は、独立に、水素、任意選択で置換された直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロ環、又は任意選択で置換されたヘテロアリールであり、任意選択の置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４２は、水素、Ｒ４１’、アルキニル、又は置換されたアルキニルであり；並びに
Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をＡｒ１に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり；
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルキル、置換アルキル、アルキルアミノ、及び置換アルキルアミノからなる群から選択され、Ａｒ２は、ポリマー部分に任意選択で共有結合し、ポリマー部分は、このポリマー部分をＡｒ２に共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり；
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２、及び任意選択で置換された−ＣＨ２−であってポリマー部分に任意選択で共有結合するものからなる群から選択され、それぞれの場合において、ポリマー部分は、このポリマー部分を共有結合させるリンカーを任意選択で含むものであり；
Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｔは、
ａ）下記の式（ｃ）の群及び
ｂ）下記の式（ｄ）の群から選択され、
【化５】
【化６】
但しＹは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−からなる群から選択され、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、並びにＲ２及びＲ３は、これらに結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、及び置換ヘテロ環のそれぞれは、リンカーをさらに任意選択で含むポリマー部分に任意選択で共有結合し；
ｍは、０、１、又は２に等しい整数であり；
ｎは、０、１、又は２に等しい整数であり；並びに
Ｇは、０から３個の窒素を含有する任意選択で置換されたアリール或いは任意選択で置換されたヘテロアリール５又は６員環であり、前記アリール又はヘテロアリールは、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合を任意選択でさらに含み；
Ｒ６は、リンカーを任意選択で含むポリマー部分との共有結合であり、或いはＲ６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、又は−ＮＨＲ１８であり、Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、又は置換ヘテロアリールであり；
Ｒ５５は、−ＯＨ又は加水分解性エステルであり、又はＲ５５は、任意選択でリンカーを介してポリマー部分と加水分解性ポリマーエステルを形成し；
但し
Ａ．Ｊ、Ｒ５５、及びＴの少なくとも１つが、ポリマー部分との共有結合を含有し；
Ｂ．Ｘが−Ｏ−の場合、ｍは２であり；且つ
Ｃ．式Ｉのコンジュゲートが、約８０，０００以下の分子量を有することを条件とする）。
【請求項２】
Ｊ、Ｒ５５、及びＴの少なくとも１つが、ポリマー部分との共有結合を含有する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
ｎが２であり、Ｒは出現するごとにＣ１〜Ｃ３アルキルであり、いずれのＲ基も同じ炭素上にある、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
ｑが２から約２０までの整数である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
ｑが２から約８までの整数である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩａの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化７】
【請求項７】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｂの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化８】
【請求項８】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｃの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化９】
【請求項９】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｄの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１０】
【請求項１０】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｅの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１１】
【請求項１１】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｆの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１２】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し；
Ｒ５は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され；並びに
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される）。
【請求項１２】
Ａが、出現するごとに独立に、下式の化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１３】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し；
Ｒ５は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され；並びに
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され；並びに
ｎは、０、１、又は２に等しい整数である）。
【請求項１３】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩｈの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１４】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合し；
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される）。
【請求項１４】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｉの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１５】
【請求項１５】
ｍが１であり、ＸがＳであり、及びＲが出現するごとに独立に、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキル、又はポリマー部分との共有結合から選択される、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
ｎが２であり、Ｒが共に出現するときにメチルである、請求項１５に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩｊの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１６】
【請求項１８】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩｋの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化１７】
【請求項１９】
Ａが、出現するごとに独立に、下記の式ＩＩＬの化合物又は医薬品として許容されるその塩である、請求項１に記載のコンジュゲート
【化１８】
（式中、Ｒ４は、任意選択でリンカーを含むポリマー部分に共有結合される。）
【請求項２０】
Ｇがピリジニルであり、Ｒ３１が水素又はジアルキルアミノであり、及びＲ３２がスルホンアミド、アミド、又は尿素である、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
Ａ及びＢが、以下に示す通りである、請求項１に記載のコンジュゲート
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
（式中、Ｚは下式の通りであり、
【化１９】
ＺＺは下式の通りであり、
【化２０】
ＺＺＺは下式の通りであり、
【化２１】
但しすべてのｐの合計は、１００から１３６０までである）。
【請求項２２】
下式の化合物及び医薬品として許容されるその塩からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【化２２−１】
【化２２−２】
【化２２−３】
【請求項２３】
医薬品として許容される担体、及び治療上有効な量の請求項１に記載のコンジュゲート、又はこれらの混合物を含む、医薬品組成物。
【請求項２４】
医薬品として許容される担体が、非経口投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２５】
医薬品として許容される担体が、皮下投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２６】
医薬品として許容される担体が、注入による投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２７】
医薬品として許容される担体が、注射による投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２８】
医薬品として許容される担体が、経口投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項２９】
医薬品として許容される担体が、直腸投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項３０】
医薬品として許容される担体が、パッチを使用した投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項３１】
医薬品として許容される担体が、吸入による投与に適している、請求項２３に記載の医薬品組成物。
【請求項３２】
少なくとも一部には、患者におけるα４インテグリン媒介型白血球結合により引き起こされ又は悪化した疾患状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１に記載のコンジュゲートを投与することを含む方法。
【請求項３３】
阻害されるａ４結合相互作用が、ＶＣＡＭ−１によるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
阻害されるａ４結合相互作用が、フィブロネクチンによるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
阻害されるａ４結合相互作用が、ＭａｄＣＡＭによるものである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患状態が、自己免疫疾患状態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１に記載のコンジュゲートによる治療が、自己免疫反応によって引き起こされる炎症及び後続の組織損傷を軽減する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記疾患状態が、多発性硬化症、髄膜炎、脳炎、卒中、及びその他の小脳性外傷である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３９】
前記疾患状態が多発性硬化症である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患状態が、喘息、成人呼吸困難症候群、及び急性白血球媒介型肺損傷からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項４１】
前記疾患状態が喘息である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疾患状態が関節リウマチである、請求項３２に記載の方法。
【請求項４３】
前記疾患状態が、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、一過性動脈炎、心外膜炎、心筋炎、うっ血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−ストラウス症候群、慢性閉塞性肺疾患、過敏性肺炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫内分泌不全、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫再生不良性貧血、慢性持続性肝炎、及び甲状腺炎、ＡＩＤＳ、痴呆、糖尿病、アルツハイマー病、痴呆、アテローム性動脈硬化症、腫瘍転移、及び移植拒絶からなる群から選択される炎症性疾患状態である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４４】
前記疾患状態が、シェーグレン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４５】
前記疾患状態が、クローン病である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４６】
前記疾患状態が、炎症性腸疾患である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４７】
前記疾患状態が、潰瘍性大腸炎である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４８】
前記コンジュゲートが、α４β１及びα４β７阻害剤である、請求項３２に記載の方法。
【請求項４９】
請求項１に記載のコンジュゲートを、α４β７阻害剤と組み合わせて含む、医薬品組成物。
【請求項５０】
少なくとも一部には、患者におけるα４インテグリン媒介型白血球結合により引き起こされ又は悪化した疾患状態を治療するための方法であって、有効量の請求項１に記載のコンジュゲートと、有効量のα４β７阻害剤とを同時投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００８−５０５９２７（Ｐ２００８−５０５９２７Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２０５６１（Ｐ２００７−５２０５６１）
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１００５４
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０３００７３１３）イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (22)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月８日（２００５．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０２４３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１００５４
【国際公開日】平成１８年１月２６日（２００６．１．２６）
【出願人】（５０３００７３１３）イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド (22)
【Ｆターム（参考）】
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