説明

メラノコルチン−４受容体作動薬としてのアシル化ピペリジン誘導体

【課題】肥満、糖尿病、勃起不全および女性性的機能不全のような性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に対して応答性の疾患および障害の治療、管理または予防において有用な化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表される新規な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシル化ピペリジン誘導体、それの合成およびそれのメラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）作動薬としての使用に関する。詳細には本発明の化合物は、メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）の選択的作動薬であることで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療において有用である。
【背景技術】
【０００２】
プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来ペプチド類は、食物摂取に影響することが知られている。いくつかの系統の証拠が、メラノコルチン受容体（ＭＣ−Ｒ）ファミリー（そのうちのいくつかは脳で発現される）のＧ−蛋白結合受容体（ＧＰＣＲ）が、食物摂取および代謝の制御に関与するＰＯＭＣ由来ペプチドの標的であるという認識を裏付けている。肥満抑制の標的とすることができる具体的な１種類のＭＣ−Ｒが確認されているわけではないが、ＭＣ−４Ｒ信号伝達が摂取行動において重要であることを示す証拠が示されている（S. Q. Giraudo et al.,″Feeding effects of hypothalamic injection of melanocortin-4 receptor ligands,″Brain Research, 80 : 302-306 (1998)）。
【０００３】
肥満におけるＭＣ−Ｒ類の関与を示す証拠には、ｉ）異所的にＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび−４Ｒの拮抗薬を発現するアグーチ（Ａｖｙ）マウスが肥満であり、それら３種類のＭＣ−Ｒの作用の遮断が過食症および代謝障害を生じ得ることを示していること；ｉｉ）ＭＣ−４Ｒノックアウトマウス（D. Huszar et al., Cell, 88 : 131-141 (1997)）が、アグーチマウスの表現型を反復し、それらのマウスが肥満であること；ｉｉｉ）齧歯類において脳室内注射（ＩＣＶ）した環状ヘプタペプチドＭＴ−ＩＩ（非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬）がいくつかの動物飼料飼育モデル（ＮＰＹ、ｏｂ／ｏｂ、アグーチ、絶食）で飼料摂取を低下させ、ＩＣＶ注射ＳＨＵ−９１１９（ＭＣ−３Ｒおよび４Ｒ拮抗薬；ＭＣ−１Ｒおよび−５Ｒ作動薬）がその効果を逆転させて、過食症を誘発し得ること；ｉｖ）ズッカー（Zucker）肥満ラットに対するα−ＮＤＰ−ＭＳＨ誘導体（ＨＰ２２８）の慢性腹腔内投与が、ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒを活性化し、１２週間にわたって飼料摂取および体重増を低下させることが報告されていること（I. Corcos et al.,″HP228 is a potent agonist of melanocortin receptor-4 and significantly attenuates obesity and diabetes in Zucker fatty rats,″Society for Neuroscience abstracts, 23 : 673 (1997)）などがある。
【０００４】
そうして５種類の異なるＭＣ−Ｒが確認されており、それらは異なる組織で発現される。ＭＣ−１Ｒは最初に、チロシナーゼ制御を介してフェオメラニンからオイメラニンへの変換を制御することで毛色に影響する、延長（Extension）座での機能突然変異の優性取得を特徴とするものであった。ＭＣ−１Ｒは主として、メラニン細胞で発現される。ＭＣ−２Ｒは副腎で発現され、ＡＣＴＨ受容体を代表する。ＭＣ−３Ｒは、脳、腸および胎盤で発現され、食物摂取および熱発生の制御に関与し得る。ＭＣ−４Ｒは脳で独特の発現をされ、その失活が肥満を引き起こすことが明らかになった（A. Kask, et al.,″Selective antagonist for the melanocortin-4 receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats,″Biochem. Biophys. Res. Commun., 245 : 90-93 (1998)）。ＭＣ−５Ｒは、白色脂肪、胎盤および外分泌腺などの多くの組織で発現される。脳でも低レベルの発現が認められる。ＭＣ−５Ｒノックアウトマウスでは、皮脂腺脂質産生の低下が明らかになっている（Chen et al., Cell, 91 : 789-798 (1997)）。
【０００５】
勃起不全は、性交を奏功させるだけの陰茎勃起を得ることができない医学的状態を指す。「インポテンツ」という用語が、この一般的な状態を説明するのに用いられる場合が多い。世界中で約１億４０００万人の男性、そして国立衛生研究所の研究によれば約３０００万人の米国男性がインポテンツまたは勃起不全を患っている。後者の数字は、２０００年までに４７００万人に増えている可能性があると推定されている。勃起不全は、器官的または心因的原因によって生じ得るものであり、そのような症例の約２０％が純粋に心因的なものが発端となっている。勃起不全は、４０歳で４０％から、７５歳で６７％と増加し、５０歳を超えた男性の７５％強を占める。この状態の発生頻度は高いにも拘わらず、注入療法、陰茎補綴具埋込および真空ポンプなどの既存の治療選択肢が一様に不愉快なものであったことから、治療を受けているのはごく少数の患者である［考察については、″ABC of sexual health-erectile dysfunction,″Brit. Med. J. 318 : 387-390 (1999)参照）。最近になってやっとより実行可能性の高い治療法が利用できるようになり、特に例えばバイアグラ（登録商標）の商品名でファイザー（Pfizer）が販売しているクエン酸シルデナフィル（sildenafil）などの経口活性薬剤がある（″Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction″, Exp. Opin. Ther. Patents 9: 1689-1696 (1999)参照）。シルデナフィルは、サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼアイソ酵素であるＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）の選択的阻害薬である［R. B. Moreland et al., ″Sildenafil : A Novel Inhibitor of Phosphodiesterase Type 5 in Human Corpus Cavernosum Smooth Muscle Cells,″Life Sci., 62 : 309-318 (1998)参照）。バイアグラが上市される以前では、勃起不全を患う患者で治療を受けていたのは１０％未満であった。シルデナフィルは、女性性的機能不全の治療用にも診療所で評価を受けつつある。
【０００６】
勃起不全の経口治療用でのバイアグラ（登録商標）の規制当局による承認によって、さらに有効な勃起不全の治療方法の発見に向けた研究に拍車がかかった。いくつかの別の選択的ＰＤＥ−Ｖ阻害薬が臨床試験中である。ＵＫ−１１４５４２は、恐らく特性が改善されたファイザーからのシルデナフィルの予備薬剤である。タダラフィル（Tadalafil）またはＩＣ−３５１（ＩＣＯＳ社）は、シルデナフィルよりＰＤＥ−ＶＩと比較したＰＤＥ−Ｖに関する選択性が高いことが特許請求されている。他のＰＤＥ−Ｖ阻害薬には、バイエル社（Bayer）からのバルデナフィル（vardenafil）、持田製薬からのＭ−５４０３３およびＭ−５４０１８、ならびにエーザイからのＥ−４０１０などがある。
【０００７】
勃起不全の治療に対する他の薬理的手法についても報告がある［例えば、″Latest Findings on the Diagnosis and Treatment of Erectile Dysfunction,″Drug News & Perspectives, 9 : 572-575 (1996) ; ″Oral Pharmacotherapy in Erectile Dysfunction,″Current Opinion in Urology, 7 : 349-353 (1997)参照］。ゾナゲン社（Zonagen）が臨床開発中の製品は、バソマックス（Vasomax；登録商標）の商品名でのα−アドレナリン受容体拮抗薬であるフェントラミンメシレートの経口製剤である。バソマックス（登録商標）は、女性性的機能不全の治療についても評価を受けつつある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
勃起不全の治療薬は、末梢神経または中枢神経のいずれかに作用する。その薬剤は、事前の刺激に対して性的応答を「開始する」か、性的応答を「促進する」かに従っても分類される［考察については、″A Therapeutic Taxonomy of Treatments for Erectile Dysfunction : An Evolutionary Imperative,″Int. J. Impotence Res., 9 : 115-121 (1997)参照］。シルデナフィルおよびフェントラミンは末梢神経で作用し、性的刺激に対する性的応答の「増強剤」または「促進剤」と考えられるが、シルデナフィルは軽度の器質性および心因性の両方の勃起不全において有効であるように思われる。シルデナフィルは、経口投与から３０〜６０分後に作用開始し、その効果が約４時間持続するが、フェントラミンは開始までに５〜３０分間を要し、期間は２時間である。シルデナフィルは大多数の患者において有効であるが、その化合物が所望の効果を示すには比較的長い時間を要する。シルデナフィルと比較して相対的に速効性のフェントラミンは効果が低いように思われ、作用期間が短いように思われる。経口シルデナフィルは、それを服用する男性の約７０％で有効であるが、フェントラミンで十分な応答が認められるのは患者のうちの３５〜４０％でしかない。いずれの化合物も、効力を発揮するには性的刺激が必要である。シルデナフィルは、一酸化窒素の平滑筋弛緩効果を促進することで、全身循環における血流を間接的に増加させることから、不安定性の心臓状態または心血管疾患の患者、特に狭心症治療のためにニトログリセリンなどの硝酸化合物を服用している患者にはその薬剤は禁忌である。シルデナフィルの臨床使用に関連する他の有害効果には、頭痛、潮紅、消化不良および「異常視力」などがあり、後者は、網膜で濃縮されているサイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼであるＶＩ型ホスホジエステラーゼイソ酵素（ＰＤＥ−ＶＩ）の阻害の結果である。「異常視力」とは、視覚への軽度かつ一過性の「青みがかった」着色と定義されるが、光に対する感受性亢進またはかすみ目もある。
【０００９】
合成メラノコルチン受容体作動薬（メラノトロピック（melanotropic）ペプチド）は、心因性勃起不全の男性において勃起を生じさせることが認められている［H. Wessells et al.,″Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction : Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study,″J. Urol., 160 : 389-393 (1998) ; Fifteenth American Peptide Symposium, June 14-19, 1997 (Nashville TN)参照］。脳のメラノコルチン受容体の活性化が、性的刺激の正常な刺激を生じるように思われる。上記の試験では、中枢作用性α−メラニン細胞刺激ホルモン類縁体であるメラノタン（melanotan）−ＩＩ（ＭＴ−ＩＩ）が、心因性勃起不全の男性に対して筋肉注射または皮下注射した場合に、アポモルヒネで得られる結果と同様、７５％の応答率を示した。ＭＴ−ＩＩは、合成環状ヘプタペプチドであるＡｃ−Ｎｌｅ−ｃ［Ａｓｐ−Ｈｉｓ−ＤＰｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ］−ＮＨ２であり、α−ＭＳＨおよび副腎皮質刺激ホルモンに共通するがラクタム架橋を有する４〜１０個のメラノコルチン受容体結合領域を有する。それは非選択的ＭＣ−１Ｒ、−３Ｒ、−４Ｒおよび−５Ｒ作動薬である（Dorr et al., Life Sciences, Vol. 58, 1777-1784, 1996）。ＭＴ−ＩＩ（ＰＴ−１４とも称される）（エレクチド（Erectide；登録商標）が現在、非陰茎皮下注射製剤として、パラチン・テクノロジーズ社（Palatin Technologies, Inc.）およびテラテク社（TheraTech, Inc.）によって臨床開発中である。それは性的応答の「開始剤」であると考えられている。この薬剤による勃起開始までの時間は比較的短く（１０〜２０分）、作用期間は約２．５時間である。ＭＴ−ＩＩで認められる有害反応には、吐き気、潮紅、食欲減退、伸張およびあくびなどがあり、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果である可能性がある。ＭＴ−ＩＩは、経口経路で投与した場合に全身循環中に吸収されないことから、皮下経路、静脈経路または筋肉経路などの非経口経路で投与しなければならない。
【００１０】
ＭＴ−ＩＩの勃起誘発特性は、各種の器質的危険因子を有する男性がその化合物の皮下注射によって陰茎勃起を起こし、さらにはプラシーボ投与後と比較して、ＭＴ−投与後の方が性欲レベルが有意に高くなったという点で、心因性勃起不全の場合に限定されないように思われる（H. Wessells, ″Effect of an Alpha-Melanocyte Stimulating Hormone Analog on Penile Erection and Sexual Desire in Men with Organic Erectile Dysfunction″, Urology, 56: 641-646 (2000)参照）。
【００１１】
心因性勃起不全治療のためのメラノトロピックペプチド類の組成物および方法が、コンペティティブ・テクノロジーズ（Competitive Technologies）に譲渡された米国特許第５５７６２９０号に開示されている。メラノトロピックペプチドを用いた女性における性的応答の刺激方法が、米国特許第６０５１５５５号に開示されている。
【００１２】
スピロピペリジン誘導体およびピペリジン誘導体が、メラノコルチン受容体の作動薬として、特にはＭＣ−４Ｒ受容体の選択的作動薬としてＷＯ ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）；ＷＯ ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）；ＷＯ ０１／７０７０８（２００１年９月２７日）；ＷＯ ０１／７０３３７（２００１年９月２７日）；およびＷＯ ０１／９１７５２（２００１年１２月６日）に開示されており、それにより、肥満、糖尿病ならびに勃起不全および女性性的機能不全などの性的機能不全のような疾患および障害の治療において有用である。
【００１３】
上記の各種薬剤の未解決の欠点のため、心因性および／または器質性の性的機能不全を患う個人を治療するための改善された方法および組成物が、医薬業界では現在もなお必要とされている。そのような方法は、現在利用可能な薬剤と比較して、広い利用可能性、高い簡便性および服用遵守の容易さ、短い作用開始時間、妥当に長い作用期間、ほとんど禁忌のない最小限の副作用を有するものでなければならない。
【００１４】
従って本発明の目的は、メラノコルチン受容体作動薬であることで、肥満、糖尿病ならびに男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療において有用であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、メラノコルチン−４（ＭＣ−４Ｒ）受容体の選択的作動薬であるアシル化ピペリジン誘導体を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、薬学的に許容される担体とともに、本発明のメラノコルチン受容体作動薬を含む医薬組成物を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物においてメラノコルチン−４受容体の活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に対して本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全を治療または予防する方法を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらに別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に対して本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、勃起不全を治療する方法を提供することにある。
【００２０】
上記および他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明は、下記構造式Ｉの新規な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン類に関する。
【００２２】
【化５】

これらのアシル化ピペリジン誘導体は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、選択的メラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）作動薬として特に有効である。従ってこれらは、肥満、糖尿病ならびに男性および女性の性的機能不全、特に男性の勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防において有用である。
【００２３】
本発明はさらに、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、処置を必要とする哺乳動物でのメラノコルチン−４受容体活性化に応答する障害、疾患または状態の治療または予防方法に関する。
【００２５】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による、肥満、糖尿病、男性性的機能不全および女性性的機能不全の治療または予防方法に関する。
【００２６】
本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物の投与による勃起不全の治療方法に関する。
【００２７】
本発明はさらに、勃起不全状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、勃起不全の治療方法に関する。
【００２８】
本発明はさらに、肥満状態の予防または治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で本発明の化合物を投与することによる、肥満の治療または予防方法に関する。
【００２９】
本発明はさらに、状態の予防または治療において有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤と組み合わせて、本発明の化合物を投与することで、糖尿病を治療または予防する方法に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明は、メラノコルチン受容体作動薬として、特に選択的ＭＣ−４Ｒ作動薬として有用な４−置換Ｎ−アシル化ピペリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、下記構造式Ｉによって表されるか、それの薬学的に許容される塩である。
【００３１】
【化６】

式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｒ５におけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｘにおけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；
Ｙは、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｙにおけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されている。
【００３２】
構造式Ｉの化合物の１実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３３】
構造式Ｉの化合物の第２の実施形態ではＲ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである。この実施形態の１群ではＲ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである。
【００３４】
構造式Ｉの化合物の第３の実施形態ではＸは、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｘにおけるメチレン（ＣＨ２）基は、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている。この実施形態の１群ではＸは、（ＣＨ２）０−１−フェニル、（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリルからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ヘテロシクリルは、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ＣＨ２は未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている。この群の１小群ではＸは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３５】
式Ｉの化合物の第４の実施形態では、Ｙは水素である。
【００３６】
構造式Ｉの化合物のさらに別の実施形態では、ｒは１または２であり、ｓは１である。
【００３７】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、Ｒ２置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００３８】
【化７】

式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニル、（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）基は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１ヘテロシクリルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールである。
【００３９】
本発明の化合物のさらに別の実施形態では、フェニル置換基およびピペリジンカルボニル置換基のトランス配置を有する指定の相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００４０】
【化８】

式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）基は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成している。
【００４１】
メラノコルチン−４受容体作動薬として有用である本発明の化合物の例は、下記の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩であるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
【化９】




【００４３】
本発明のさらに別の例は、下記のものからなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００４４】
【化１０】

【００４５】
構造式Ｉの化合物は、メラノコルチン受容体作動薬として有効であり、ＭＣ−４Ｒの選択的作動薬として特に有効である。従ってそれらの化合物は、肥満、糖尿病ならびに男性および／または女性の性的機能不全、特に勃起不全、さらに詳細には男性勃起不全などのＭＣ−４Ｒの活性化に応答する障害の治療および／または予防に有用である。
【００４６】
本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物における肥満または糖尿病の治療または予防方法であって、前記哺乳動物に治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００４７】
本発明の別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に対して、治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００４８】
本発明の別の態様は、構造式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明のさらに別の態様は、勃起不全などの男性もしくは女性の性的機能不全の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に対して、その状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との併用で、治療上もしくは予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５０】
本発明のさらに別の態様は、肥満の治療または予防方法であって、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物に対して、その状態の治療に有用であることが知られている治療上有効量の別の薬剤との組み合わせで治療上または予防上有効量の構造式Ｉの化合物を投与する段階を有する方法を提供する。
【００５１】
本願を通じて、以下の用語は下記に示した意味を有する。
【００５２】
上記のアルキル基は、直鎖または分岐の配置を有する指定の長さのアルキル基を含むものである。そのようなアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００５３】
「ハロゲン」という用語は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むものである。
【００５４】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」という用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００５５】
「アリール」という用語には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」という用語には、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環などがある。「５員または６員ヘテロアリール」とは単環式ヘテロ芳香環を表し、その例にはチアゾール、オキサゾール、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどがある。二環式ヘテロ芳香環には、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
「５員または６員炭素環」という用語は、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの炭素原子のみを有する非芳香環を含むものである。
【００５８】
「５員および６員複素環」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を含むものである。５員もしくは６員複素環の例としては、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジンなどがある。
【００５９】
上記で定義された用語のある種のものは、上記式において複数回出てくることがあるが、そのような場合、各用語は他のものとは独立に定義されるものとする。そこで例えば、ＮＲ４Ｒ４はＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００６０】
「処置を必要とする哺乳動物」の１実施形態は、「処置を必要とするヒト」であり、そのヒトは男性または女性のいずれかである。
【００６１】
医薬組成物での場合のような「組成物」という用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびにいずれか２種類以上の成分の組み合わせ、錯形成もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接に生じる生成物を含む製造物を包含するものである。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混合することで製造される組成物を包含するものである。
【００６２】
「勃起不全」とは、雄哺乳動物の勃起、射精または両方の不全が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全の増加は加齢に伴う場合が多く、通常は身体疾患によって、または薬剤投与の副作用として生じる。
【００６３】
メラノコルチン受容体「作動薬」とは、メラノコルチン受容体と相互作用し、メラノコルチン受容体の薬理応答特性を開始することができる内因性または薬剤物質もしくは化合物を意味する。メラノコルチン受容体「拮抗薬」とは、通常別の生理活性薬剤によって誘発されるメラノコルチン受容体関連応答に対抗する薬剤または化合物を意味する。本発明の化合物の「作動薬」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。その機能アッセイは、メラノコルチン受容体拮抗薬からメラノコルチン受容体作動薬を区別するものである。
【００６４】
「結合アフィニティ」とは、生体標的に化合物／薬剤が結合する能力を意味し、本願の場合には構造式Ｉの化合物がメラノコルチン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【００６５】
「効力」とは、作動薬が同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それが生じさせる応答において変動する相対的強度を表すものである。効力とは、薬剤が応答を生じさせることができる特性である。化合物／薬剤の特性は２つの群に分類することができ、それらを受容体と会合させる特性（結合アフィニティ）および刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、作動薬が誘発する最大応答レベルを特徴づけるのに用いられる。受容体の作動薬が全て、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【００６６】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性および「作動薬効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。
【００６７】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
構造式Ｉの化合物は１以上の不斉中心を有することから、ラセミ体およびラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、構造式Ｉの化合物のそのような全ての異性体を包含するものである。
【００６８】
本明細書に記載の化合物の一部はオレフィン系二重結合を有し、別段の断りがない限り、ＥおよびＺの幾何異性体の両方を含むものである。
【００６９】
本明細書に記載の化合物の一部は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体として存在することができる。個々の互変異性体ならびにそれらの混合物は、構造式Ｉの化合物に包含される。
【００７０】
構造式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物などの好適な溶媒からの分別結晶によって、あるいは光学活性固定相を用いるキラルクロマトグラフィーを用いて、個々のジアステレオマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【００７１】
別法として、一般式Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物のジアステレオマーは、絶対配置が既知である光学的に純粋な原料または試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【００７２】
塩
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの薬学的に許容される無毒性の塩基もしくは酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００７３】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸などの薬学的に許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００７４】
本明細書で使用する場合に、式Ｉの化合物についての言及は、薬学的に許容される塩をも含むことは明らかであろう。
【００７５】
用途
式Ｉの化合物はメラノコルチン受容体作動薬であることから、ＭＣ−１、ＭＣ−２、ＭＣ−３、ＭＣ−４またはＭＣ−５など（これらに限定されるものではない）の１以上のメラノコルチン受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態の治療、制御または予防において有用である。そのような疾患、障害または状態には、肥満（食欲低下、代謝速度上昇、脂肪摂取低減または炭水化物欲求低下による）、糖尿病（耐糖能促進、インシュリン耐性低下による）、高血圧、高脂血症、骨関節炎、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、抑鬱、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、薬物乱用、疼痛、男性および女性性的機能不全（インポテンツ、性欲減退および勃起不全など）、発熱、炎症、免疫調節、慢性関節リウマチ、日焼け、アクネおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病治療などの神経保護および認識および記憶促進などがあるが、それらに限定されるものではない。式Ｉによって包含される一部の化合物は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３ＲおよびＭＣ−５Ｒと比較してメラノコルチン−４受容体（ＭＣ−４Ｒ）に対して高選択的アフィニティを示すことから、肥満ならびに勃起不全などの男性および／または女性性的機能不全の予防および治療において特に有用である。
【００７６】
「男性性的機能不全」には、インポテンツ、性欲減退および勃起不全などがある。
【００７７】
「勃起不全」は、雄哺乳動物の勃起、射精またはその両方が得られない状態が関与する障害である。勃起不全の症状には、勃起の達成または維持の不能、射精不首尾、早漏またはオルガスム達成不能などがある。勃起不全および性的機能不全の増加には多くの基礎原因があり得るものであり、それには（１）加齢、（ｂ）外傷、手術および末梢血管疾患などの基礎身体機能不全、ならびに（３）薬剤投与によって生じる副作用、抑鬱および他のＣＮＳ障害などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
「女性性的機能不全」は、性欲、性的刺激、性的受容力ならびにクリトリス、膣、尿道周囲腺（glans）および他の性的機能誘発箇所での障害に関係するオルガスムにおける機能不全などの複数の要素から生じるのが認められる場合がある。詳細には、そのような誘発箇所の解剖学的および機能的変化によって、乳癌患者および婦人科癌患者でのオルガスム能力が消失する場合がある。女性性的機能不全をＭＣ−４受容体作動薬で治療することで、血流の改善、潤滑の改善、感覚改善、オルガスム到達の促進、オルガスム間の不応期の短縮ならびに刺激および性欲における改善を生じさせることができる。比較的広い意味で、「女性性的機能不全」には、性的疼痛、早産および月経困難症も含まれる。
【００７９】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効な用量の本発明の化合物を投与するのに、いずれか好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、眼球投与、肺投与、経鼻投与などを用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Ｉの化合物は、経口投与または局所投与する。
【００８０】
使用する有効成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態および治療対象の状態の重度に応じて変動し得る。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【００８１】
糖尿病および／または高血糖とともにあるいは単独で肥満を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８２】
糖尿病および／または高血糖、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または障害を治療する場合、本発明の化合物を約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日用量で投与した場合、好ましくは単回投与または１日２〜６回の分割投与にてあるいは徐放剤の形で投与した場合に、ほぼ満足できる結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、至適な治療応答を得ることができる。
【００８３】
性的機能不全の治療の場合、本発明の化合物は、０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、好ましくは経口での単回投与であるいは経鼻噴霧として投与する。
【００８４】
併用療法
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患または状態の治療／予防／抑制または改善において用いられる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、それに関して一般的に使用される経路および量で、式Ｉの化合物と同時または順次投与することができる。式Ｉの化合物を１以上の他薬剤と同時使用する場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物以外に、１以上の他の有効成分を含むものが包含される。
【００８５】
別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満および／または糖尿病の治療または予防を目的として式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例としては、
（ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ＢＲＬ４９６５３など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰＰＡＲγ作動薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類のようなインシュリン増感剤；
（ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤；
（ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）；
（ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ）ニコチニルアルコールニコチン酸またはそれの塩、（ｉｉｉ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート（benzafibrate））などの増殖因子−活性化因子受容体α作動薬、（ｉｖ）例えばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、（ｖ）プロブコール、（ｖｉ）ビタミンＥおよび（ｖｉｉ）甲状腺様作用剤（thyromimetics）のようなコレステロール降下剤；
（ｆ）ＷＯ９７／２８１４９に開示のものなどのＰＰＡＲδ作動薬；
（ｇ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミンおよびスルビトラミンなどの抗肥満セロトニン作動薬；
（ｈ）β３−アドレナリン受容体作動薬；
（ｉ）オルリスタット（orlistat）などの膵リパーゼ阻害薬；
（ｊ）ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ０１／１４３７６および米国特許第６１９１１６０号に開示のものなどの神経ペプチドＹ１およびＹ５拮抗薬；ＷＯ０１／２１５７７およびＷＯ０１／２１１６９に開示のものなどのメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬；ならびにオレキシン−１受容体拮抗薬などの摂食行動調節剤；
（ｋ）グラクソ（Glaxo）によってＷＯ９７／３６５７９に記載のようなＰＰＡＲα作動薬；
（ｌ）ＷＯ９７／１０８１３に記載のようなＰＰＡＲγ拮抗薬；
（ｍ）フルオキセチン、パロキセチンおよびセルトラリン（sertraline）などのセロトニン再取り込み阻害薬；
（ｎ）ＭＫ−０６７７などの成長ホルモン分泌促進剤；
（ｏ）カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬または逆作動薬などのカンナビノイド受容体リガンド；
（ｐ）蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
式Ｉの化合物と併用することができる抗肥満薬の例は、文献に開示されている（“Patent focus on new anti-obesity agents”, Exp. Opin. Ther. Patents, 10: 819-831 (2000); “Novel anti-obesity drugs”, Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1317-1326 (2000); and “Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity”, Exp. Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001)）。肥満における神経ペプチドＹの役割について、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9: 1327-1346 (2000)）。カンナビノイド受容体リガンドについて、文献に記載されている（Exp. Opin. Invest. Drugs, 9:1553-1571 (2000)）。
【００８７】
別個にまたは同じ医薬組成物中で投与される、男性または女性の性的機能不全、特に男性勃起不全の治療または予防のために式Ｉの化合物と併用することができる他の有効成分の例には、（ａ）シルデナフィルおよび（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２′，１′：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１）などのＶ型サイクリック−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−Ｖ）阻害薬；（ｂ）フェントラミンおよびヨヒンビンまたはそれらの薬学的に許容される塩などのα−アドレナリン受容体拮抗薬；（ｃ）アポモルヒネまたはそれの薬学的に許容される塩などのドーパミン受容体作動薬；ならびに（ｄ）一酸化窒素（ＮＯ）供与体などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Ｉの化合物またはそれの薬学的に許容される塩を含有し、薬学的に許容される担体および場合によって他の治療成分を含むこともできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸を含む薬学的に許容される無毒性塩基もしくは酸から製造される塩を指す。
【００８９】
その組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与および静脈投与など）、眼球投与（点眼）、肺投与（経鼻または口腔内吸入）または経鼻投与に好適な組成物などがある。ただし、いずれか特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質および重度ならびに有効成分の性質よって決まる。それらは簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【００９０】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉの化合物を医薬担体と十分に混合して組み合わせることができる。その担体は、投与に望ましい剤型、例えば経口製剤または非経口製剤（静脈投与を含む）に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用組成物の製造では、懸濁液、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール類、オイル類、アルコール類、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬および軟カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤の場合には例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。 投与が容易であることから、錠剤およびカプセルが最も有利な経口単位製剤を代表するものであり、その場合は明らかに、固体の医薬担体を用いる。所望に応じて、標準的な水系もしくは非水系法によって錠剤をコーティングすることができる。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むものでなければならない。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であることができる。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるようなものとする。活性化合物は、例えば液体滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与することもできる。
【００９１】
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含むこともできる。単位製剤がカプセルである場合、それは上記の種類の材料以外に、脂肪油などの液体担体を含むことができる。
【００９２】
他の各種材料が、コーティングとして存在したり、あるいは単位製剤の物理的形態を変えるために存在しても良い。例えば錠剤は、シェラック、糖またはその両方でコーティングされていても良い。シロップまたはエリキシル剤は、有効成分以外に、甘味剤としてのショ糖、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにチェリー香味もしくはオレンジ香味などの香味剤を含有することができる。
【００９３】
式Ｉの化合物はまた、非経口投与することもできる。これら活性化合物の液剤または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。分散液も、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびそれらのオイル中混合物中で調製することができる。通常の保管および使用条件下では、これらの製剤は微生物成長を防止するために保存剤を含有する。
【００９４】
注射用途に好適な医薬製剤には、無菌の水系液剤または分散液ならびに無菌注射液もしくは注射分散液の即時調製のための無菌粉剤などがある。いずれの場合も、その製剤は無菌でなければならず、容易に注射器注入できる程度の流動性を有するものでなければならない。それは、製造および保管条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、多価アルコール（例：グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒体であることができる。
【００９５】
本発明の化合物の製造
本発明の構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて以下の図式および実施例の手順に従って製造することができ、下記の具体的な実施例によってさらに例示される。さらに、本明細書に含まれる開示内容とともに、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９９／６４００２（１９９９年１２月１６日）およびＷＯ００／７４６７９（２０００年１２月１４日）（それらは参照によって本明細書に組み込まれる）に詳細に記載の手順を用いることで、当業者であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造することができる。しかしながらこれら実施例に示した化合物は、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈すべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の製造についての詳細をさらに説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件および工程についての公知の変更を用いてこれら化合物を製造可能であることは明らかであろう。本発明の化合物は概して、本明細書で前述したものなどの薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基による中和、ならびに生じたアミン遊離塩基の有機溶媒への抽出とそれに続く溶媒留去によって得ることができる。このようにして単離されたアミン遊離塩基はさらに、有機溶媒に溶解させ、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿または結晶化を行うことで、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。別段の断りがない限り、温度は全て摂氏単位である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分析によって測定した。
【００９６】
「標準的なペプチドカップリング条件」という表現は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下に、塩化メチレンなどの不活性溶媒中、ＥＤＣ、ＤＣＣおよびＢＯＰなどの酸活性化剤を用いてカルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味している。アミン官能基およびカルボン酸官能基用の保護基を用いて所望の反応を促進し、望ましくない反応を低減する方法は確立されている。保護基を外すのに必要な条件は、標準的な教科書に記載されている（例えば、Greene, T, and Wuts. P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991）。ＣＢＺおよびＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの脱離条件は当業者には公知である。例えばＣＢＺは、メタノールまたはエタノールなどのプロトン性溶媒中、パラジウム／活性炭などの貴金属またはそれの酸化物存在下に、接触水素化することで脱離させることができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素化が禁忌である場合、ＣＢＺ基の脱離は、酢酸中臭化水素溶液での処理によって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することで行うこともできる。ＢＯＣ保護基の脱離は、トリフルオロ酢酸、塩酸または塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で行う。
【００９７】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称
ＢＯＣ（ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
Ｂｕ：ブチル、
ｃａｌｃ．：計算値、
ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：ベンジルオキシカルボニル、
ｃ−ｈｅｘ：シクロヘキシル、
ｃ−ｐｅｎ：シクロペンチル、
ｃ−ｐｒｏ：シクロプロピル、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）３−エチルカルボジイミドＨＣｌ、
ｅｑ．：当量、
ＥＳ−ＭＳ：電子噴霧イオン−質量分析、
Ｅｔ：エチル、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＭＣ−χＲ：メラノコルチン受容体（χは数字である）、
Ｍｅ：メチル、
ＭＦ：分子式、
ＭＳ：質量分析スペクトラム、
Ｍｓ：メタンスルホニル、
ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニル、
Ｐｈ：フェニル、
Ｐｈｅ：フェニルアラニン、
Ｐｒ：プロピル、
ｐｒｅｐ．：分取、
ＰｙＢｒｏｐ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ｒ．ｔ．：室温、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００９８】
反応図式Ａ〜Ｌには、構造式Ｉの本発明の化合物の合成で用いられる方法を示してある。置換基はいずれも、別段の断りがない限り上記で定義の通りである。
【００９９】
反応図式Ａには、本発明の構造式Ｉの新規な化合物の合成における重要な段階を示してある。反応図式Ａに示したように、１の４−置換ピペリジンもしくは４−置換テトラヒドロピリジンと式２のカルボン酸誘導体との反応によって、構造式Ｉの標題化合物を得る。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレンなどの適切な不活性溶媒中で行い、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジンホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などのアミドカップリング反応に好適な各種試薬を用いて行うことができる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応の好ましい条件は、有機合成の当業者には公知である。そのような変法には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基性試薬の使用、あるいは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの添加剤の添加などがあり得るが、これらに限定されるものではない。別法として、式１の４−置換ピペリジンまたは４−置換テトラヒドロピリジンを、活性エステルまたはカルボン酸２から誘導される酸塩化物で処理することができ、それによっても構造式Ｉの化合物が得られる。反応図式Ａに示したアミド結合カップリングは通常、０℃〜室温の温度で、場合によって高温で行われ、カップリング反応は代表的には１〜２４時間の期間で行われる。
【０１００】
１が４−置換テトラヒドロピリジンである場合、酸化白金（ＩＶ）、パラジウム／炭素または水酸化パラジウムなどの貴金属触媒／炭素を用いて、エタノール、酢酸エチル、酢酸またはそれらの混合物などの溶媒中において水素化を行うことでアミドカップリング生成物を還元して、相当するピペリジン誘導体（Ｉ）を形成することができる。
【０１０１】
Ｒ１が水素である構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ類縁体をその合成で用いることができ、例えば室温で塩化メチレンなどの溶媒中でのトリフルオロ酢酸または酢酸エチルなどの溶媒中での塩化水素を用いる等の酸性条件下で脱保護することができる。
【０１０２】
Ｒ１が水素ではない構造式Ｉの化合物を製造することが望まれる場合、下記の反応図式Ｍで記載の方法を用いて、一般式Ｉの化合物（Ｒ１＝Ｈ）をさらに修飾することができる。
【０１０３】
【化１１】

【０１０４】
反応図式Ｂ〜Ｉには、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング反応で利用される一般式２のカルボン酸の合成方法を示してある。反応図式Ｊ〜Ｌには、同じ段階で用いられる一般式１の４−置換ピペリジンの別の合成方法を示してある。
【０１０５】
反応図式Ｂには、ｒが２であり、ｓが１であることで、得られる複素環が３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸誘導体１０である一般式２の化合物の好ましい合成方法を示してある。１０の合成は、３などの市販のβ−ケトエステルを原料として行う。通常、Ｎ−ベンジル基のＮ−ＢＯＣ基による保護基交換を最初に行う。そうして、式３のβ−ケトエステルについて、水素雰囲気下、１：１エタノール−水などの溶媒系中、パラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解による脱ベンジル化を行う。得られるピペリドン４を、塩基および好適な溶媒の存在下に、無水ＢＯＣを用いてそれのｔｅｒｔ−ブチルカーバメートとして保護する。例えばそれは、図示のようなクロロホルムおよび重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。次に、２段階で３−アリール置換基の組み込みを行う。最初にβ−ケトエステル基を、塩化メチレンなどの非プロトン性溶媒中、無水トリフルオロメタンスルホン酸およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を用いて相当するビニルトリフレート６に変換する。次に、得られるビニルトリフレート６について、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム（ＩＩ）触媒を用いて、アリールボロン酸（７）とのパラジウム触媒交差カップリング反応を行う。この反応の好ましい条件は、２〜２４時間の期間にわたる、例えば５０〜１００℃という高温でのトルエン−エタノール−炭酸ナトリウム水溶液という溶媒系の使用である。得られるアリール置換テトラヒドロピリジン誘導体８は、各種公知の方法を用いて還元して、９などのピペリジンとすることができ、選択される方法は生成物の立体化学的結果を決定する。例えば、エタノールなどの溶媒中でのパラジウム／炭素触媒による８の水素化によって、一般式９のシス−３，４−ジ置換ピペリジンを得る。別法として、メタノール中マグネシウムなどの金属を用いる溶解金属還元によって８の二重結合を還元し、式９のシスおよびトランスの両方の３，４−ジ置換ピペリジンの混合物を製造する。得られるシスおよびトランスジアステレオマーの混合物はクロマトグラフィーによって分離することができるか、あるいはその混合物をメタノール中ナトリウムメトキシドなどの塩基で処理することでエピマー化して、９の純粋なトランス異性体を得ることができる。最後に、シスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸エステル９の加水分解によって、ｒが２でありｓが１である一般式２の酸に相当する一般式１０の、シスまたはトランス３−アリール−４−ピペリジンカルボン酸を得る。一般式１０のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として製造され、いずれも有機合成で公知の方法によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１０およびキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化による分割またはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用などがある。
【０１０６】
【化１２】


【０１０７】
反応図式Ｃには、ｒが１でありｓが２であることで、得られる複素環が４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸誘導体１７である一般式２の化合物の好ましい合成方法を示してある。１７の合成は、反応図式Ｂに示したものと同様であり、市販のβ−ケトエステル１１または１２を原料とすることができる。これらの原料のいずれかのＮ−ＢＯＣ−保護ピペリジン１３への変換は示したように行い、得られるβ−ケトエステルについて、前述の２段階アリール化プロトコールを行って１５を得る。シスまたはトランス１７を得るのに適切な条件を用いる１５の二重結合の還元後、エステル加水分解を行って、ｒが１でありｓが２である一般式２の酸に相当する一般式１７のシスまたはトランス４−アリール−３−ピペリジン−カルボン酸を得る。一般式１７のシスまたはトランスカルボン酸はラセミ体として得られ、いずれも有機合成で公知の方法によって分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。好ましい方法には、酸１７とキラルアミン塩基から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化あるいはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムの使用による分割などがある。
【０１０８】
【化１３】

【０１０９】
反応図式ＢおよびＣに示した一般式１０および１７のＮ−ＢＯＣ保護カルボン酸の合成は、上記の各種Ｒ１置換基を有する構造式Ｉの標題化合物の製造に有用である。構造式Ｉのある種の標題化合物の合成において、例えばＲ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望まれる場合に、合成の早期の段階でそのＲ１置換基を組み込むことが好ましい。１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル（２１）の合成を反応図式Ｄに示してある。ｔｅｒｔ−ブチル基などの望ましいＲ１置換基を有する１級アミン１８を、溶媒の不存在下に高温で４−ブロモ酪酸エチルと反応させて、Ｎ−置換４−アミノ酪酸エチル１９を得る。次に、アミノエステル１９について、トルエンなどの高沸点不活性溶媒中、粉末炭酸カリウムなどの塩基存在下に、ブロモ酢酸エチルを用いて２回目のアルキル化を行う。得られた一般式２０のアミノジエステルを、分子内ディークマン反応を用いて環化させて、２１などのピペリジンを得る。このディークマン反応は、室温から溶媒沸点の間の温度で、ＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いて行う。得られる１−置換−３−ケトピペリジン−４−カルボン酸エステル２１は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置き換わった反応図式Ｂに示した一般式５の化合物に相当する。次に、反応図式Ｂに示した反応手順を用いて、一般式２１の化合物を、Ｒ１置換基をＢＯＣ基に置き換えた一般式２の化合物に変換することができる。
【０１１０】
【化１４】

【０１１１】
ＢＯＣ基が置換基Ｒ１で置き換わった一般式１７の化合物を合成することが望ましい場合、反応図式Ｃに示したものと同様の反応手順を、反応図式Ｅに示したように用いることができる。最初に、所望のＲ１置換基を有するアミン１８について、ＴＨＦまたはエタノールなどの溶媒存在下にて、過剰のアクリル酸エチルとのマイケル付加を行う。次に、反応図式Ｃに示したものと同様の条件下での分子内ディークマン反応を用いて、得られたジエステル２２を１−置換−４−ケトピペリジン−３−カルボン酸エステル２３に変換する。置換ピペリジン２３は、ＢＯＣ基が所望のＲ１置換基で置き換わった反応図式Ｃに示した一般式１３の化合物に相当する。次に反応図式Ｃに示した方法を用いて、一般式２３の化合物を、Ｒ１置換基をＢＯＣ基に置き換えた一般式２の化合物に変換することができる。
【０１１２】
【化１５】

【０１１３】
反応図式Ｆには、得られる複素環が３−アリール−４−ピロリジンカルボン酸誘導体（２９）となるようにｒおよびｓの値を選択した場合の、一般式２の化合物の合成戦略を示してある。一般式２９の化合物の好ましい合成方法では、一般式２５のアゾメチンイリド前駆体と置換ケイ皮酸エステル２４のアゾメチンイリド３＋２付加環化反応を行う。２４および２５のアゾメチン付加環化反応によって３，４−ジ置換ピロリジン２６が得られ、新たに形成されたピロリジン環上の置換基の立体化学的関係は、ケイ皮酸エステル２４における二重結合の立体化学によって決まる。そこで、トランスエステル２４から、図示のように式２６のトランス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。相当するシスケイ皮酸エステルから、一般式２６のシス３，４−ジ置換ピロリジンが得られる。一般式２６のシスまたはトランス３−アリールピロリジン−４−カルボン酸エステルは、２６およびキラルカルボン酸から誘導されるジアステレオマー塩の結晶化による分割などの方法を用いて、あるいはキラル固定相液体クロマトグラフィーカラムを用いることで直接分割して、エナンチオマー的に純粋な化合物を得ることができる。反応図式Ｆには、トランスケイ皮酸エステル２４をトランス３，４−ジ置換ピロリジン２６に変換し、それの分割によってエナンチオマー的に純粋なトランスピロリジンエステル２７および２８を得る場合を示してある。最後に、反応図式Ｆの下で示した方法に従って、一般式２６のエステル（またはそれの純粋なエナンチオマー２７および２８）を加水分解して、一般式２９の対応するアミノ酸塩酸塩とする。
【０１１４】
一般式２９のアミノ酸は、両性イオン性である。従って場合によっては、水系の反応または後処理からこれらの化合物を効果的に分離および精製することが困難である。その場合、ジエチルエーテル中カリウムトリメチルシラノレートなどの試薬を用いて加水分解を行うことが好ましい。その条件下では、カルボン酸のカリウム塩が形成され、それがエーテル中で容易に単離される沈殿を与える。次に、酢酸エチルなどの好適な溶媒中過剰の塩化水素で処理することで、得られた塩を対応するアミノ酸塩酸塩に変換する。別法として、酸性加水分解条件下で、２６などのエステルを直接アミノ酸塩酸塩２９に変換することができる。エステル２６の加水分解は、高温下で濃塩酸と長時間反応させることで行う。例えばその反応は、８Ｍ塩酸中にて終夜還流することで行うことができる。次に、反応混合物を冷却し、減圧下に溶媒留去してアミノ酸塩酸塩２９を得る。一般式２９のアミノ酸塩酸塩は、ｒとｓの両方が１である一般式２のアミノ酸塩酸塩に相当し、反応図式Ａに示したアミド結合カップリング段階で直接用いて、構造式Ｉの本発明の化合物を製造することができる。
【０１１５】
【化１６】


【０１１６】
エナンチオマー的に純粋な３−アリールピロリジン−４−カルボン酸誘導体の別の好ましい合成方法を、反応図式Ｇに示してある。この合成方法では、最初に一般式２９の置換ケイ皮酸を、（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３０）などのキラル補助剤で誘導体化する。キラル補助剤３０の式２９のケイ皮酸によるアシル化は、最初に酸を活性化させて混成無水物を得ることで行う。代表的には、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、ＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中で、一般式２９の酸をピバロイルクロライドなどの酸塩化物と反応させる。塩化リチウム、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下に、ＴＨＦなどの溶媒中、オキサゾリジノン３０との反応によって、中間体であるシンナミル−ピバロイル無水物を、生成物３１に変換し、その反応は１〜２４時間の期間にわたり、−２０℃〜室温の温度で行う。別法として、オキサゾリジノン３０を、−７８℃などの低温で、ＴＨＦ中ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基で脱プロトン化し、上記のように酸２９およびピバロイルクロライドなどの酸塩化物から得られた混成無水物と反応させることができる。次に、これらのいずれかの方法によって製造される一般式３１のシンナミルオキサゾリジノンを、反応図式Ｆに記載のものと同様にして、アゾメチンイリド前駆体２５と反応させ、その反応の生成物は、図示した一般式３３および３４の置換ピロリジンである。生成物３３および３４は互いにジアステレオマーであることから、再結晶などの標準的な方法によって、あるいはシリカゲルなどの固体担体での液体クロマトグラフィーによって分離することができる。上記のように、一般式２９のケイ皮酸のトランス異性体を反応図式Ｇの最初の段階で用いる場合、置換シンナミルオキサゾリジノン３１のトランス異性体が製造される。そのようなトランスシンナミルオキサゾリジノンについて式２５のアゾメチンイリド前駆体とのアゾメチンイリド環状付加を行う場合、生成物は、３３および３４に関連するジアステレオマートランス−ジ置換ピロリジンである。
【０１１７】
【化１７】

【０１１８】
反応図式ＦおよびＧに示したアゾメチンイリド付加環化反応は通常、市販のアゾメチンイリド前駆体Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−ベンジルアミン（２５、Ｒ１＝−ＣＨ２Ｐｈ）を用いて行う。構造式Ｉの標題化合物におけるＲ１置換基を、ベンジル以外の基となるように選択した場合、その時点で置換ピロリジン化合物からベンジル基を脱離させ、それをＮ−ＢＯＣ基などのより容易に脱離される保護基に置き換えることが好ましい。反応図式Ｈには、式３２の汎用３，４−ジ置換ピロリジンを用いた場合のこの方法を示してある。一般式３２の化合物からのＮ−ベンジル基の脱離の好ましい方法は、Ｒ３置換基が何であるかによって決まる。その置換基が水素化条件によって影響されない場合、Ｎ−ベンジル基は、エタノールなどの溶媒中、水素ガスまたはギ酸などの水素供与体の存在下で、パラジウム／炭素触媒を用いる水素化分解によって脱離させることができる。場合によっては、置換基Ｒ３のうちの一つがハロゲンであるか、水素化条件下で反応性であると考えられる上記で定義の別の置換基であることが好ましいことがある。その場合、室温〜１１０℃の温度で、トルエンなどの不活性溶媒中、一般式３２の化合物をクロルギ酸１−クロロエチルと反応させる（Olafson, R. A. et al. J. Org. Chem. 1984, 49, 2081）。次に、トルエンを除去し、残留物を１５〜６０分間にわたってメタノール中で加熱すると、生成物は一般式３５の脱ベンジル化ピロリジンである。得られたピロリジン３５を、塩基および好適な溶媒存在下でＢＯＣ無水物を用いて、それのｔｅｒｔ−ブチルカーバメート（３６）として保護する。例えばそれは、反応図式Ｈに示したように、クロロホルムと重炭酸ナトリウム水溶液の２相混合物中で行うことができる。
【０１１９】
次に、オキサゾリジノンキラル補助部を、反応図式Ｈの下に示したように一般式３６のピロリジンから加水分解する。その加水分解反応は、水酸化リチウムおよび３０％過酸化水素水からin situで発生するリチウムヒドロペルオキシドを用いて行う。その反応は代表的には、含水ＴＨＦなどの溶媒系中で行い、その反応は１〜６時間にわたり、０℃〜室温の温度で行う。得られる一般式３７のカルボン酸は、ｒおよびｓの両方が１である一般式２のカルボン酸に相当する。反応図式Ａに示した方法を用いて、一般式３７の化合物を構造式Ｉの本発明の化合物に変換することができる。
【０１２０】
【化１８】

【０１２１】
反応図式Ｄの説明で前述したように、例えば、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基であることが望まれる場合、合成の比較的初期の段階で、一般式３７の置換ピロリジンにＲ１置換基を組み込むことが好ましい場合があり得る。そのような場合、反応図式ＦおよびＧに示した付加環化反応で、所望のＲ１置換基を有するアゾメチンイリド前駆体（２５）を用いることが可能である。反応図式Ｉには、一般式１８のアミンを原料とする式２５のアゾメチン前駆体の製造が示してある。高温および溶媒非存在下でのクロロメチルトリメチルシランと式１８のアミンとの反応によって、一般式３８のＮ−トリメチルシリルメチル−置換アミンが得られる。その後のメタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基存在下でのホルムアルデヒド水溶液と３８との反応によって、上記の付加環化反応で利用することが可能な汎用のイリド前駆体２５が得られる。
【０１２２】
【化１９】

【０１２３】
反応図式Ｊ〜Ｌには、反応図式Ａで示したアミド結合カップリング段階で必要な一般式１の４−置換ピペリジンの別の合成方法を示してある。反応図式Ｊに示したように、６〜２４時間に期間にわたり、不活性雰囲気下で約８０℃にて、メチルスルホキシドなどの極性の不活性有機溶媒中、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２）などの好適なパラジウム（ＩＩ）触媒および酢酸カリウム存在下にて、エノールトリフレート３９（Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138に記載の方法に従って製造）をビス（ピナコラト）ジボロン試薬で処理することで、ビニルジオキサボロラン４０を得た。ボロラン４０はさらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）などのパラジウム触媒およびリン酸カリウムの存在下にて、４１などのアリールハライドと反応させて、カップリングさせた４−アリールテトラヒドロピリジン生成物４２を得ることができる。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を酢酸エチルなどの不活性有機溶媒中塩化水素などのプロトン性酸または塩化メチレン中トリフルオロ酢酸で処理する等の公知の方法によって脱離させて、アミン４３を得ることができる。別法として、合成中間体４２における二重結合を還元することが望ましい場合がある。これを、エタノール、酢酸エチル、酢酸またはそれらの混合物などの不活性有機溶媒中、水素大気圧または高圧の水素およびパラジウム（０）もしくは酸化白金（ＩＶ）などの貴金属触媒／炭素で処理することで行って、４−アリールピペリジン４４を得ることができる。上記の方法によるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の脱離によって、アミン４５が得られる。両方のアミン中間体４３および４５を、反応図式Ａでのカップリング相手化合物として用いることができる。
【０１２４】
【化２０】

【０１２５】
反応図式Ｋに示したように、酸性水素を有する置換基を含むアリール基（例：４６および４８）を、公知のプロトコール下にアルキル化によって修飾することができる。例えば、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中で低温にて、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基でエステル４６または４８を処理することで、中間体のエノレートを形成することができ、それを第２段階で、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１，２−ジブロモエタンなどのアルキル化剤（Ｂ−ＬＧ）と反応させて、対応するアルキル化生成物を形成することができる。エステル基以外に、関連するアミドおよび安定なアニオンの形成を促進する官能基を、同様のプロトコール下でアルキル化することができる。
【０１２６】
【化２１】

【０１２７】
４７および４９などのエステル中間体を対応するカルボン酸への変換によってさらに修飾し、反応図式Ｌに記載の方法に従ってアミンとカップリングさせてアミドを形成することができる。約１〜約２４時間の期間にわたり、テトラヒドロフランなどの不活性有機溶媒中で室温にてのカリウムトリメチルシラノレートを用いる脱アルキル化によって、メチルエステル４７および４９のカルボン酸への変換を行って、酸性とした後に、相当するカルボン酸を得ることができる。ある場合には、当業者には公知の塩基触媒加水分解を用いて、この同じ変換を行うことができる。これらの酸をさらに、図式Ａに記載のような各種のアミドカップリングプロトコール下に１級または２級アミンで処理することで反応させてアミドを形成して、中間体５０および５１を得ることができる。
【０１２８】
【化２２】

【０１２９】
反応図式Ｍには、反応図式Ａに記載の構造式Ｉ（Ｒ１＝ＢＯＣ）の化合物の組立後におけるＲ１置換基の一般的形成方法を示してある。最初に、酢酸エチル中の塩化水素による処理、または塩化メチレン中でのトリフルオロ酢酸による等の酸性条件下で、構造式ＩのＮ−ＢＯＣ保護化合物を脱保護する。次に、得られた構造式Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物について、有機化学で公知のいくつかのアルキル化戦略のいずれかを行うことができる。例えば、化合物（Ｉ）（Ｒ１＝Ｈ）を好適なカルボニル含有反応相手（５２）との還元的アミノ化反応で用いることができる。この還元的アミノ化は最初に、式Ｉ（Ｒ１＝Ｈ）のアミンと式５２のアルデヒドもしくはケトンとの間でのイミン形成によって行う。次に、中間体イミンを水素化ホウ素シアノナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの炭素−窒素二重結合の還元を行うことができる還元剤で処理し、構造式Ｉのアルキル化生成物を製造する。別法として、構造式（Ｉ）（Ｒ１＝Ｈ）の複素環化合物を、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中、５３などのアルキル化剤を用いて直接アルキル化することができる。この反応では化合物５３の置換基Ｚは、ハライド、メシレートまたはトリフレートなどの良好な脱離基であり、生成物はＲ１置換基を有する構造式Ｉの化合物である。
【０１３０】
【化２３】

【０１３１】
下記の実施例は本発明を説明するために提供されるものであり、いかなる様式でも本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。中間体１−７は、図式Ｆに示した一般手順に従って図式Ｎに示した方法で製造した。
【０１３２】
【化２４】

段階Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（Ｎ−１）の製造
ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１８．０ｍＬ、１７１ｍｍｏｌ）および（クロロメチル）トリメチルシラン（７．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物を、肉厚ガラス管中にて２００℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨに投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（大気圧；約１３５℃）によって、標題化合物を無色液体として得た（７．６７ｇ）。
【０１３３】
段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（Ｎ−２）の製造
ホルムアルデヒド水溶液（３７重量％水溶液５．９８ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を０℃（氷冷）で撹拌しながらそれに、圧平衡型滴下漏斗を用いてＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）アミン（Ｎ−１）（８．４７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。４５分後、メタノール（６．４５ｍＬ、１５９．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を炭酸カリウムで飽和させた。約５時間激しく撹拌した後、水相を除去した。有機相を炭酸カリウムで飽和させ、終夜撹拌した。反応混合物を水に投入し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を減圧下に留去した。残留液体の蒸留（高真空；約７０℃）によって、標題化合物を無色液体として得た（３．５０ｇ）。
【０１３４】
段階Ｃ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルおよび（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（Ｎ−３）の製造
段階Ｂの生成物（３．０７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エン酸メチル（２．９９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に室温で、トリフルオロ酢酸（１１６μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでの順相中圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から９％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって残留物を精製して、標題化合物を無色液体として得た（３．５０ｇ、７８％）。キラルパック（CHIRALPAK）ＡＤ相での分取キラル高圧液体クロマトグラフィー（溶離液として５％イソプロパノール／ヘプタン）を用いて、ラセミ体の標題化合物をそれのエナンチオマー成分に分割して、溶出順に無色油状物としての（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマー（１．３７ｇ）と次に無色油状物としての（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマー（１．１８ｇ）を得た。
【０１３５】
段階Ｄ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（１−７）の製造
段階Ｃの（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチルエナンチオマー（１．３７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリメチルシラノレート（０．６８ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２３ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。塩化水素の飽和酢酸エチル溶液を加え、揮発分を留去し、残留固体をそれ以上精製せずに、以下で詳述する製造例で用いた。
【０１３６】
【化２５】



【０１３７】
（実施例１）
２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニルピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１−１１）
段階Ａ：（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸メチル（１−２）の製造
（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸（１−１）（１５．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）、濃硫酸（３６Ｎ溶液０．１５０ｍＬ）のメタノール（１２０ｍＬ）溶液を、約１５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで２回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、揮発分を留去した。残留無色液体（１５．９ｇ）を、それ以上精製せずに下記の段階Ｃで用いた。
【０１３８】
段階Ｂ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）の製造
４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−３）（１．００ｇ、３．０２ｍｍｏｌ；Rohr, M.; Chayer, S.; Garrido, F.; Mann, A.; Taddei, M.; Wermuth, C-G. Heterocycles 1996, 43, 2131-2138に記載の方法に従って製造）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．８４４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８８９ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（塩化メチレンとの１：１錯体０．１２３ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のメチルスルホキシド（２０ｍＬ）懸濁液を激しく撹拌しながら、減圧／窒素導入のサイクルを３回行って脱気し、８０℃で約１５時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を多量の酢酸エチルで溶離を行うセライト（登録商標）濾過した。濾液を水／ブライン（１：１）に投入し、有機相を分液した。水相を酢酸エチルで３回再抽出し、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、１−４を白色固体として得た（０．６６０ｇ）。
【０１３９】
段階Ｃ：４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−５）の製造
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）（１．４０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸メチル（１−２）（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．８５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２６２ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中混合物を激しく撹拌しながら、減圧／窒素導入サイクルを３回行うことで脱気し、１００℃で約１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、１−５（０．９６７ｇ）を無色油状物として得た。
【０１４０】
段階Ｄ：［５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］酢酸メチル塩酸塩（１−６）の製造
４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−５）（０．９５０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に０℃で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（６ｍＬ）を加えた。１時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで２回磨砕して、１−６（０．６９０ｇ）を綿毛状淡黄色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）２６６（ＭＨ＋））。
【０１４１】
段階Ｅ：［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］酢酸メチル（１−８）の製造
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−７）（０．８３１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、［５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］酢酸メチル塩酸塩（１−６）（０．６９０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．２ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１５％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって粗残留物を精製することで、１−８を淡黄色油状物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３１（ＭＨ＋））。
【０１４２】
段階Ｆ：［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］酢酸メチル（１−９）の製造
［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］酢酸メチル（１−８）（２．６０ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３００ｇ）のエタノール／氷酢酸（１：１、２０ｍＬ）中混合物を、約１５時間にわたって大気圧で水素化した。得られた混合物を、多量のエタノールで溶離を行うセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで２回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１５％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって粗残留物を精製して、１−９（１．２５ｇ）を無色泡状物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３３（ＭＨ＋））。
【０１４３】
段階Ｇ：［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］酢酸（１−１０）の製造
［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］酢酸メチル（１−９）（１．２５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート（０．９００ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を塩化水素の飽和酢酸エチル溶液で処理した。約５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで２回磨砕して、１−１０を非晶質白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５１９（ＭＨ＋））。
【０１４４】
段階Ｈ：２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１−１１）の製造
［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］酢酸（１−１０）（４０．０ｍｇ）、メチルアミン・ＨＣｌ（４２．９ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（４８．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１７．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６５ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６６ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって残留物を精製して、１−１１を淡黄白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３２（ＭＨ＋））。
【０１４５】
実施例１に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１４６】
【表１】





【０１４７】
【化２６】


【０１４８】
（実施例６２）
４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン（２−７）
段階Ａ：２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパン酸メチル（２−１）の製造
ジイソプロピルアミン（０．６１ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍヘキサン溶液１．６７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を注射器を用いて滴下した。約１０分後、反応混合物を昇温させて０℃とし、さらに１０分間熟成させた。再度冷却して−７８℃とした後、（２−ブロモ−５−クロロフェニル）酢酸メチル（１−２）（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を注射器を用いて滴下し、得られた黄色混合物を−７８℃で約３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．３５ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、反応混合物を昇温させて室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。得られた混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、２−１を無色油状物として得た（１．００ｇ）。
【０１４９】
段階Ｂ：４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２−２）の製造
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）プロパン酸メチル（２−１）（１．００ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２．０８ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８９ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍＬ）中混合物を激しく撹拌しながら、減圧／窒素導入のサイクルを３回行うことで脱気し、１００℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、２−２（０．７３ｇ）を無色油状物として得た。
【０１５０】
段階Ｃ：２−［５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］プロパン酸メチル（２−３）の製造
４−［４−クロロ−２−（２−メトキシ−１−メチル−２−オキソエチル）フェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に０℃で、塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（６ｍＬ）を加えた。１時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで２回磨砕して、２−３（０．６０５ｇ）を得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）２８０（ＭＨ＋））。
【０１５１】
段階Ｄ：２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロパン酸メチル（２−４）の製造
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１−７）（０．６１４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、２−［５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］プロパン酸メチル（２−３）（０．６０５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（０．８７６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３１４ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．８ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．００ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１５％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって粗残留物を精製することで、２−４を淡黄色油状物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５４５（ＭＨ＋））。
【０１５２】
段階Ｅ：２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロパン酸メチル（２−５）の製造
２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロパン酸メチル（２−４）（１．９２ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（０．３５０ｇ）のエタノール／氷酢酸（１：１、２０ｍＬ）中混合物を、約１５時間にわたって大気圧で水素化した。得られた混合物を、多量のエタノールで溶離を行うセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで２回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１５％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウム含有）／塩化メチレン）によって粗残留物を精製して、２−５（０．９５ｇ）を無色泡状物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５４７（ＭＨ＋））。
【０１５３】
段階Ｆ：２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロパン酸（２−６）の製造
２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロパン酸メチル（２−５）（１．１０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにカリウムトリメチルシラノレート（０．６４５ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。約１５時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を塩化水素の飽和酢酸エチル溶液で処理した。約５分後、反応混合物を減圧下に濃縮し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで２回磨砕して、２−６を非晶質白色固体として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５３３（ＭＨ＋））。
【０１５４】
段階Ｇ：４−［２−（２−アゼチジン−１−イル−１−メチル−２−オキソエチル）−４−クロロフェニル］−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン（２−７）の製造
２−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］プロパン酸（２−６）（５０．０ｍｇ）、アゼチジン・ＨＣｌ（７２．６ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（５９．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２１．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６２ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。ＹＭＣパックプロＣ１８相での分取逆相高圧液体クロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１００％アセトニトリル／水、調節剤として０．１％ＴＦＡ）によって粗残留物を精製して、２−７をトリフルオロ酢酸塩として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５７２（ＭＨ＋））。
【０１５５】
実施例６２に記載のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１５６】
【表２】




【０１５７】
【化２７】


【０１５８】
（実施例１０４）
Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド（３−１０）
段階Ａ：２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３−２）の製造
２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（３−１）（０．５００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・ＨＣｌ（０．３１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１０ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、３−２（０．５６ｇ）を無色固体として得た。
【０１５９】
段階Ｂ：１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノン（３−３）の製造
２−ブロモ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３−１）（０．５５４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を約０℃で撹拌しながら、それにメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍテトラヒドロフラン／トルエン溶液４．２６ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、得られた二相混合物を約１０分間激しく撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製して、３−３（０．４４ｇ）を無色油状物として得た。
【０１６０】
段階Ｃ：（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノール（３−４）の製造
（Ｓ）−（−）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（３．２４ｇ、１２．８ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５０ｍＬ）溶液を室温で撹拌しながら、それにホウ酸トリメチル（１．７４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。１．２５時間後、ボラン−メチルスルフィド錯体（２Ｍテトラヒドロフラン溶液７０．４ｍＬ、０．１４１ｍｏｌ）をゆっくり加えたところ、緩やかな発泡が認められた。得られた溶液を冷却して約０℃とし、１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノン（３−３）（３０．０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を均等に１時間かけて加えた。添加後、得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜熟成させた。反応混合物を減圧下に濃縮して最初の容量の約１／４とし、１Ｎ塩酸に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として９％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、３−４を無色固体として得た（２５．８ｇ；９８：２Ｓ／Ｒエナンチオマー比）。
【０１６１】
段階Ｄ：４−｛４−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）の製造
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，２，３−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−４）（３４．０ｇ、０．１１０ｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノール（３−４）（２５．８ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（７０．０ｇ、０．３３０ｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４４０ｍＬ）中混合物を激しく撹拌しながら、減圧／窒素導入サイクルを３回行うことで脱気し、１００℃で約１８時間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物を氷／水（約１：１）に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、３−５（２７．７ｇ）を淡黄色泡状物として得た。
【０１６２】
段階Ｅ：４−｛４−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（アジド）エチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）の製造
４−｛４−クロロ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−５）（２６．７ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（Ｎ３）２・２Ｐｙ（Viaud, M-C; Rolin, P., Synthesis, 1990: 130-131に記載の方法に従って製造）（４８．５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８２．７ｇ、０．３１５ｍｏｌ）およびイミダゾール（２１．５ｇ、０．３１５ｍｏｌ）の塩化メチレン中混合物を約０℃で撹拌しながら、それにアゾジカルボン酸ジエチルの溶液（４９．６ｍＬ、０．３１５ｍｏｌ）を滴下した。滴下後、得られた混合物を昇温させて室温とし、３日間激しく撹拌した。適切な容量の塩化メチレンで溶離を行うシリカゲルの短いカラムで反応混合物を濾過して、過剰の塩および極性副生成物を除去した。濾液を減圧下に濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として１２．５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−６（２３．９ｇ）を粘稠淡黄色油状物として得た。
【０１６３】
段階Ｆ：４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−７）の製造
４−｛４−クロロ−２−［（１Ｓ）−１−（アジド）エチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−６）（２２．９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１．０８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）のエタノール／氷酢酸（１：１、２００ｍＬ）中混合物を、大気圧下で約１５時間水素化した。得られた混合物を減圧／水素導入のサイクルを３回行うことで脱気して発生した窒素を除去し、水素化をさらに２４時間続けた。反応混合物を多量のエタノールで溶離を行うセライト（登録商標）の短いカラムで濾過した。濾液を溶媒留去し、残留物を塩化メチレンと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で分配した。有機層を分液し、水相を塩化メチレンで２回再抽出した。合わせた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して粗（純度約７０％）３−７を無色泡状物として得た。
【０１６４】
段階Ｇ：４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）エチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−８）の製造
粗４−｛２−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−７）（純度約７０％品５．４２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６９ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に約０℃で、塩化アセチル（１．７１ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として３５％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって粗残留物を精製することで、４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）エチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−８）を淡黄色泡状物として得た（４．１ｇ）。所望に応じて、キラルパックＡＤ相での分取キラル高圧液体クロマトグラフィー（溶離液として７．５％エタノール／ヘプタン）を用いて、微量の少量成分Ｒ−エナンチオマーを除去して、溶出順に無色固体としてのＲ−エナンチオマーと、次に無色固体としてのＳ−エナンチオマーを得ることができると考えられる。
【０１６５】
段階Ｈ：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］アセトアミド塩酸塩（３−９）の製造
４−｛２−［（１Ｓ）−１−（アセチルアミノ）エチル］−４−クロロフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−８）（３．６６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）を加えた。３時間後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで２回磨砕して、３−９（３．０５ｇ）を無色固体として得た。
【０１６６】
段階Ｉ：Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［２−（１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−５−クロロフェニル］エチル｝アセトアミド（３−１０）の製造
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩（３−９）（３．０７ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］アセトアミド塩酸塩（３．０５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（４．３８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を室温で撹拌しながら、それにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８６ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ）を加えた。約１８時間後、反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離；溶離液として０％から９％メタノール（１０体積％の水酸化アンモニウムを含有）／塩化メチレン）によって残留物を精製して、３−１０（５．２ｇ）を泡状物として得た（ｍ／ｚ（ＥＳ）５４６（ＭＨ＋））。
【０１６７】
高分解能質量スペクトラム：Ｃ３０Ｈ３９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２の計算値：（ＭＨ＋）：ｍ／ｚ５４６．２６９９；実測値：ｍ／ｚ５４６．２６９３。
【０１６８】
３−１０の塩酸塩を以下のように製造した。３−１０（５．２０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌しながら、それに塩化水素の飽和酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）を加えた。１０分後、揮発分を減圧下に留去し、粗残留物を脱水ジエチルエーテルで２回磨砕して、３−１０ＨＣｌ（５．５５ｇ）を無色固体として得た。
【０１６９】
上記および実施例についてのものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１７０】
【表３】







【０１７１】
（実施例１８１〜１８４）
適切に置換された４−フェニル−ピペリジン中間体とのペプチドカップリング反応において、相当する１−（ｔ−ブチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸中間体を用いた以外、実施例１について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物を製造した。
【０１７２】
【表４】

【０１７３】
（実施例１８５）
【０１７４】
【化２８】

この実施例化合物は、ペプチドカップリング反応において（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を用いた以外、実施例１について前述のものと同様の手順に従って製造した。質量スペクトラム：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１８６）
実施例１について前述のものと同様の手順に従って、下記の化合物も製造した。
【０１７６】
【化２９】

【０１７７】
生物学的アッセイ
Ａ．結合アッセイ
膜結合アッセイを用いて、マウスＬ−またはチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）−細胞で発現されるクローニングヒトＭＣＲへの１２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨ結合の競争的阻害薬を確認した。
【０１７８】
メラノコルチン受容体を発現する細胞系を、Ｌ−グルコース４．５ｇ、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓを含み、ピルビン酸ナトリウムを含まないダルベッコの調整イーグル培地（ＤＭＥＭ）１リットル（Gibco/BRI）；１０％加熱失活ウシ胎仔血清（Sigma）１００ｍＬ；１００００単位／ｍＬのペニシリンおよび１００００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；２００ｍＭＬ−グルタミン（Gibco/BRI）１０ｍＬ；１ｍｇ／ｍＬゲネチシン（Geneticin）（Ｇ４１８）（Gibco/BRI）という組成の選択培地の入ったＴ−１８０フラスコで成長させた。所望の細胞密度および細胞数が得られるまで、ＣＯ２および湿度の管理を行いながら、細胞を３７℃で成長させた。
【０１７９】
培地を注ぎ出し、酵素を含まない解離培地を１０ｍＬ／単層（Specialty Media Inc.）で加えた。細胞を３７℃で、１０分間またはフラスコを手に当てた場合に細胞が剥離するまでインキュベートした。
【０１８０】
細胞を２００ｍＬ遠心管に回収し、１０００ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。上清を廃棄し、細胞を１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２〜７．４；４μｇ／ｍＬロイペプチン（Sigma）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（Sigma）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（Sigma）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有する５ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させた。細胞を、モーター式ダウンス（dounce）（Talboy setting 40）で、１０行程を用いて均質化し、得られたホモジネートを４℃にて６０００ｒｐｍで１５分間遠心した。
【０１８１】
ペレットを０．２ｍＬ／単層膜調製緩衝液に再懸濁させ、小分けサンプルを試験管に入れ（５００〜１０００μＬ／管）、液体窒素で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
【０１８２】
被験化合物または未標識ＮＤＰ−α−ＭＳＨを、膜結合緩衝液１００μＬに最終濃度１μＭまで加えた。膜結合緩衝液は、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．２；２ｍＭＣａＣｌ２；１ｍＭ ＭｇＣｌ２；５ｍＭ ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；４μｇ／ｍＬロイペプチン（SIGMA）；１０μＭホスホラミドン（Boehringer Mannheim）；４０μｇ／ｍＬバシトラシン（SIGMA）；５μｇ／ｍＬアプロチニン（SIGMA）；１０ｍＭペファブロック（Pefabloc）（Boehringer Mannheim）という組成を有するものであった。膜蛋白１０〜４０μｇを含む膜結合緩衝液１００μＬを加え、次に１００μＭ １２５Ｉ−ＮＤＰ−α−ＭＳＨを最終濃度１００ｐＭまで加えた。得られた混合物を短時間渦撹拌し、振盪しながら９０〜１２０分間室温でインキュベートした。
【０１８３】
混合物を０．１％ポリエチレンイミン（Sigma）を含むパッカードユニフィルター（Packard Unifilter）９６ウェルＧＦ／Ｃフィルターを用いるパッカード・マイクロプレート１９６フィルター装置で濾過した。フィルターを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２および２０ｍＭ ＮａＣｌの組成を有する室温のフィルター洗浄液で洗浄した（ウェル当たり１０ｍＬの総量で５回）。フィルターを乾燥し、底を封止し、パッカード・マイクロシンチ（Microscint）−２０ ５０μＬを各ウェルに加えた。頂部を封止し、パッカード・トップカウント（Topcount）マイクロプレートシンチレーションカウンターで放射能を定量した。
【０１８４】
Ｂ．機能性アッセイ
機能細胞に基づくアッセイを開発して、メラノコルチン受容体作動薬を拮抗薬から区別した。
【０１８５】
ヒトメラノコルチン受容体を発現する細胞（例：ＣＨＯ−またはＬ−細胞あるいは他の真核細胞）（例えば、Yang-YK; Ollmann-MM; Wilson-BD; Dickinson-C; Yamada-T; Barsh-GS; Gantz-I; Mol-Endocrinol. 1997 Mar; 11 (3): 274-80参照）を、ＣａおよびＭｇを含まないリン酸緩衝生理食塩水（１４１９０−１３６、Life Technologies, Gaithersburg, MD）で洗浄することで組織培養フラスコから解離させ、酵素を含まない解離緩衝液（Ｓ−０１４−Ｂ、Specialty Media, Lavellette, NJ）とともに、３７℃で５分間インキュベートして分離した。細胞を遠心によって回収し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭグルタミンおよび１ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミンを加えたアールの平衡塩類溶液（１４０１５−０６９、Life Technologies, Gaithersburg, MD）に再懸濁させた。細胞をカウントし、希釈して１〜５×１０６／ｍＬとした。ホスホジエステラーゼ阻害薬である３−イソブチル−１−メチルキサンチンを、０．６ｍＭまで細胞に加えた。
【０１８６】
被験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し（１０−５〜１０−１０Ｍ）、化合物溶液０．１容量部を細胞懸濁液０．９容量部に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。室温で４５分間インキュベーション後、１００℃で５分間インキュベーションすることで細胞を溶解させて、蓄積ｃＡＭＰを放出させた。
【０１８７】
細胞溶解物の小分けサンプルにおいて、アマシャム（Amersham; Arlington Heights, IL）ｃＡＭＰ検出アッセイ（ＲＰＡ５５６）を用いてｃＡＭＰを測定した。未知化合物から得られたｃＡＭＰ産生の量を、１００％作動薬と定義されるα−ＭＳＨに応答して産生されたｃＡＭＰの量と比較した。ＥＣ５０は、薬剤自体の最大刺激レベルと比較して、最大値の１／２刺激を生じる化合物濃度と定義される。
【０１８８】
拮抗薬アッセイ
拮抗薬活性は、化合物がα−ＭＳＨに応答してｃＡＭＰ産生を遮断する能力と定義した。上記の方法に従って、被験化合物の溶液および受容体含有細胞の懸濁液を調製し、混合した。混合物を１５分間インキュベートし、ＥＣ５０用量（約１０ｎＭ α−ＭＳＨ）を細胞に加えた。アッセイを４５分間で終了させ、ｃＡＭＰを上記の方法に従って定量した。被験化合物非存在下で産生された量と被験化合物の存在下で産生されたｃＡＭＰの量を比較することで、阻害パーセントを求めた。
【０１８９】
Ｃ．in vivo飼料摂取モデル
１）終夜飼料摂取
スプレーグ・ドーリーラットに、５０％プロピレングリコール／人工脳脊髄液４００ｎＬ中の被験化合物を脳室内注射してから、１時間後に暗周期を開始する（１２時間）。各ラットの飼料をコンピュータでモニタリングする天秤に乗せるコンピュータ化システムを用いて測定する。化合物投与後１６時間にわたる累積飼料摂取を測定する。
【０１９０】
２）食餌誘発肥満マウスでの飼料摂取
４週齢から６．５ヶ月間にわたって高脂肪飼料（６０％脂肪カロリー）に維持した雄Ｃ５７／Ｂ１６Ｊマウスに、被験化合物を腹腔内投与する。飼料摂取および体重を８日間にわたって測定する。レプチン、インシュリン、トリグリセリド、遊離脂肪酸、コレステロールおよび血清グルコースレベルなどの肥満に関係する生化学パラメータを測定する。
【０１９１】
Ｄ．ラットex copulaアッセイ
性的に成熟した雄無菌スプレーグ・ドーリー（ＣＤ）ラット（６０日齢より上）を用い、提靭帯を手術で切除して、評価の際に陰茎が陰茎包皮に引き込まれないようにする。動物には飼料および飲料水を自由に摂取させ、通常の明／暗周期に維持する。試験は明周期時に行う。
【０１９２】
１）ex copula反射試験のための仰臥拘束への馴致
この馴致には約４日を要する。第１日に、動物を暗くした拘束装置に入れ、１５〜３０分間放置する。第２日には動物を、仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第３日には動物を、陰茎包皮を引き込んだ状態での仰臥位で拘束装置に１５〜３０分間拘束する。第４日には動物を、陰茎応答が認められるまで陰茎包皮を引き込んだ状態で、仰臥位で拘束装置に拘束する。一部の動物では、手順に完全に馴致されるまで、さらに馴致期間が必要な場合がある。応答のない動物をそれ以降の評価から除外する。取り扱いまたは評価後、動物に処置を行って、陽性強化を確認する。
【０１９３】
２）ex copula反射試験
ラットを、通常の頭部および足の毛づくろいができるだけの大きさの円筒内に前胴部を入れた仰臥位で軽く拘束する。４００〜５００ｇのラットの場合、円筒の直径は約８ｃｍである。下側胴部および後足を、非接着性材料（ベトラップ（vetrap））で拘束する。陰茎亀頭が通り抜ける穴を有する別のベトラップを動物上で固定して、包皮を引き込み位置に維持する。陰茎応答を観察し、代表的にはex copula性器反射試験と称する。代表的には、包皮引き込み後数分以内に、一連の陰茎勃起が自然に生じる。通常の反射性勃起応答の種類には、伸長、充血、カップ形状およびピクつきなどがある。伸長は、陰茎本体の膨張と分類される。充血は、陰茎包皮の膨張である。カップ形状は、陰茎包皮の遠位縁部が一瞬開いてカップを形成する強い勃起と定義される。ピクつきとは、陰茎本体の背屈である。
【０１９４】
基底線および／または媒体評価を行って、動物がどの程度応答するかおよび動物が応答するか否かを確認する。一部の動物では最初の応答があるまで長時間を要するが、他の動物では全く応答がない。この基底線評価の際、初回応答までの潜伏期間、応答の回数および種類を記録する。試験時間枠は初回応答から１５分間である。
【０１９５】
評価間で最低１日間経過した後、上記の同じ動物に２０ｍｇ／ｋｇで被験化合物を投与し、陰茎反射を評価する。評価はいずれもビデオテープに記録し、後に評点する。データを収集し、個々の動物について、薬剤投与評価に対して比較した基底線および／または媒体評価に対して対応のある両側ｔ検定を用いて解析を行う。最低４匹の動物の群を用いて、変動性を小さくする。
【０１９６】
陽性基準対照を各試験に含めて、試験の妥当性を確保する。動物には、実施する試験の性質に応じて多くの投与経路によって投与を行うことができる。投与経路には、静脈投与（ＩＶ）、腹腔内投与（ＩＰ）、皮下投与（ＳＣ）および脳室内投与（ＩＣＶ）などがある。
【０１９７】
Ｅ．女性性的機能不全のモデル
女性性的応答性に関連する齧歯類アッセイには、ロードシスの行動モデルおよび交尾活動の直接観察などがある。雄ラットおよび雌ラットの両方でのオルガスムを測定するための、麻酔背骨切開ラットでの泌尿性器反射モデルもある。上記および他の確立された女性性的機能不全の動物モデルが各種文献に記載されている（McKenna KE et al, A Model For The Study of Sexual Function In Anesthetized Male And Female Rats, Am. J. Physiol. (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30) : R1276-R1285, 1991 ; McKenna KE et al, Modulation By Peripheral Serotonin of The Threshold For Sexual Reflexes In Female Rats, Pharm. Bioch. Behav., 40 : 151-156, 1991 ; and Takahashi LK et al, Dual Estradiol Action In The Diencephalon And The Regulation Of Sociosexual Behavior In Female Golden Hamsters, Brain Res., 359 : 194-207, 1985）。
【０１９８】
本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、メラノコルチン−４受容体に結合することが認められた。これらの化合物は概して、２μＭ未満のＩＣ５０値を有することが認められた。本発明の代表的化合物について機能アッセイも行ったところ、ＥＣ５０値１μＭ未満でメラノコルチン−４受容体を活性化することが認められた。
【０１９９】
医薬組成物の例
本発明の組成物の経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１６８の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２００】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例１０４の化合物２．５ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０１】
本発明の化合物の経口組成物の別の具体的な実施形態として、実施例８８の化合物１０ｍｇを十分に微粉砕した乳糖と調合して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０２】
以上、本発明のある種の好ましい実施形態を参照しながら、本発明について記載および説明したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正および置き換えを行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に関して治療を受ける哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、認められる具体的な薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、さらには使用される製剤の種類および投与形態に応じて変動し得るものであり、そのような結果において予想される変動または差は、本発明の目的および実務により想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲のみに限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式Ｉの化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化１】

［式中、
ｒは１または２であり；
ｓは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、
水素、
アミジノ、
Ｃ１−４アルキルイミノイル、
Ｃ１−１０アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールからなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、
フェニル、
ナフチルおよび
ヘテロアリール
からなる群から選択され；ヘテロアリールは、
（１）ピリジニル、
（２）フリル、
（３）チエニル、
（４）ピロリル、
（５）オキサゾリル、
（６）チアゾリル、
（７）イミダゾリル、
（８）ピラゾリル、
（９）イソオキサゾリル、
（１０）イソチアゾリル、
（１１）ピリミジニル、
（１２）ピラジニル、
（１３）ピリダジニル、
（１４）キノリル、
（１５）イソキノリル、
（１６）ベンズイミダゾリル、
（１７）ベンゾフリル、
（１８）ベンゾチエニル、
（１９）インドリル、
（２０）ベンゾチアゾリルおよび
（２１）ベンゾオキサゾリルからなる群から選択され；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７ビシクロアルキル
からなる群から選択され；
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
各Ｒ５は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｒ５におけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは２個のＲ５基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い５〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、
Ｃ１−８アルキル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｒ５Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＣＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＣＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ５、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）、
（ＣＨ２）ｎＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、
（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ５）（Ｒ５）および
（ＣＨ２）ｎＮＲ５ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）からなる群から選択され；ヘテロアリールは上記で定義の通りであり；フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクリルは未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；Ｘにおけるメチレン（ＣＨ２）は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されている。］
ただし、下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の薬学的に許容される塩は、除く。
【化２】




【請求項２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキルおよび（ＣＨ２）０−１−フェニルからなる群から選択され；フェニルが、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルおよび
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
フェニル、ナフチルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；Ｘにおけるメチレン（ＣＨ２）基が、未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、
（ＣＨ２）０−１−フェニル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリールおよび
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル
からなる群から選択され；
フェニルおよびヘテロアリールが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ヘテロシクリルが、Ｒ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良く；ＣＨ２が未置換であるかハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基で置換されている請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｒが１または２であり、ｓが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩａもしくはＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化３】

［式中、
ｒは１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
Ｒ１は、水素、アミジノ、Ｃ１−４アルキルイミノイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ５−６シクロアルキル、（ＣＨ２）０−１フェニルまたは（ＣＨ２）０−１ヘテロアリールであり；フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかＲ３から独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかＲ３およびオキソから独立に選択される１〜３個の基によって置換されており；
Ｒ２は、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いフェニルまたはチエニルであり；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１ヘテロシクリルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；
あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４員〜８員の単環式または二環式環系を形成しており；
Ｘは、Ｒ３から独立に選択される１〜３個の基でそれぞれ置換されていても良いフェニルまたはヘテロアリールである。］
【請求項１０】
指定のトランス相対立体化学配置の構造式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの請求項１に記載の化合物または該化合物の薬学的に許容される塩。
【化４】

［式中、
ｒは１または２であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）０−１フェニルであり；
各Ｒ３は独立に、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）０−１ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３および
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され；フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルおよびＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基によって置換されており；Ｒ３におけるメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか独立にハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基によって置換されており；あるいは同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合に２個の置換基がそれらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロピル基を形成しており；
各Ｒ４は独立に、
水素、
Ｃ１−８アルキル、
フェニル、
ヘテロアリール、
（ＣＨ２）０−１−ヘテロシクリルおよび
Ｃ３−６シクロアルキル
からなる群から選択され；
アルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルは、未置換であるかハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜３個の基で置換されており；あるいは２個のＲ４基が、それらが結合している原子と一体となって、Ｏ、ＳおよびＮＣ１−４アルキルから選択される別のヘテロ原子を有していても良い４〜８員の単環式または二環式環系を形成している。］
【公開番号】特開２００８−１５０３９４（Ｐ２００８−１５０３９４Ａ）
【公開日】平成２０年７月３日（２００８．７．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２６０２８（Ｐ２００８−２６０２８）
【出願日】平成２０年２月６日（２００８．２．６）
【分割の表示】特願２００２−５６７９０２（Ｐ２００２−５６７９０２）の分割
【原出願日】平成１４年２月２５日（２００２．２．２５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ　＆　ＣＯＭＰＡＮＹ　ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】

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