リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての多環式化合物
リゾリン脂質受容体(複数可)のアンタゴニストが本明細書中で開示される。本明細書中に開示される化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびにかかる化合物を単独、およびLPA依存性またはLPA介在性の病態または疾患を治療するための別の化合物と組み合わせて用いる方法もまた、本明細書中で開示される。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I):
【化1】
[式中、
R1は−CO2RD、−C(=O)NHSO2RE、−C(=O)N(RD)2、−CN、またはテトラゾリルであり;
RDはHまたはC1−C6アルキルであり;
REはC1−C6アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり;
L2は不存在、−C(=O)−、−N(RD)−、置換もしくは非置換のC1−C4アルキレン、または置換もしくは非置換のC1−C4ヘテロアルキレンであり、ここで、L2が置換される場合、L2はR12で置換され、ここで、R12はF、C1−C4アルキル、−OH、または−ORDであり;
環Aは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式C1−C5ヘテロアリーレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環Aは1から2個のR14で置換され、各R14は独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
L4は不存在であるか、あるいは置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、ここで、L4が置換される場合、L4はR13で置換され、ここで、R13はF、C1−C4アルキル、−OH、または−ORDであり;
R5はHまたはC1−C4アルキルであり;
各RAは独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各RBは独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各RCは独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
mは0、1または2であり;nは0、1または2であり;pは0、1または2であり;rは1、2、3、または4である]
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
R1が−CO2RD、または−C(=O)NHSO2REであり;
L2が不存在、−C(=O)−、−NH−、−N(CH3)−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(OH)−、−CH(ORD)−、−CH2CH(OH)−、−CH2CH(ORD)−、−CH(OH)CH2−、−CH(ORD)CH2−、−CH2NH−、−CH(CH3)NH−、−NHCH2−または−NHCH(CH3)−であり;
L4が不存在、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(OH)−、または−CH(OH)CH2−であり;
R5が−H、−CH3または−CH2CH3であり;
mが0または1であり;
nが0または1であり;
rが1、2、または3である、
請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
L2が−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(OH)−、−CH2CH(OH)−、−CH(OH)CH2−、−CH2NH−、−CH(CH3)NH−、−NHCH2−または−NHCH(CH3)−であり;
環Aが置換もしくは非置換のフェニル、または1−4個のN原子、0もしくは1個のO原子および0もしくは1個のS原子を含有する置換もしくは非置換の単環式C1−C5ヘテロアリーレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換され;
L4が不存在、−CH2−、または−CH(CH3)−であり;
R5が−CH3であり;
rが1である、
請求項2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
環Aが置換または非置換のフェニルである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
環Aが、1−4個のN原子、0または1個のO原子および0または1個のS原子を含有する置換または非置換の単環式C1−C5ヘテロアリーレンである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
環Aが、1−4個のN原子、0または1個のO原子および0または1個のS原子を含有する置換または非置換の5員の単環式C1−C4ヘテロアリーレンである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項5の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
環Aが、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項6の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
環Aが、
【化2】
である、請求項6の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
環Aが、1−3個のN原子を含有する置換または非置換の6員の単環式C3−C5ヘテロアリーレンである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
環Aが、
【化3】
である、請求項9の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
式(I)の化合物が式(II):
【化4】
の構造を有する請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項12】
R1が−CO2RD、または−C(=O)NHSO2REであり;
RDがHまたはC1−C4アルキルであり;
REがC1−C4アルキルであり;
L2が−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH(OH)−であり;
環Aが、1−4個のN原子および0または1個のO原子を含有する置換または非置換の5員の単環式C1−C4ヘテロアリーレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環AはR14で置換され;
L4が−CH2−または−CH(CH3)−であり;
pが0または1である、
請求項11の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項13】
R1が−CO2RD、または−C(=O)NHSO2REであり;
RDがHまたはC1−C4アルキルであり;
REがC1−C4アルキルであり;
L2が−NH−、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(OH)−、−NHCH2−または−NHCH(CH3)−であり;
環Aが置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環AはR14で置換され;
L4が不存在、−CH2−、または−CH(CH3)−であり;
pが0または1である、
請求項11の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項14】
該化合物が、
1−{4’−[3−メチル−4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物1);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物2);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物3);
1−{4’−[4−(4−ベンジル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物4);
1−(4’−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物5);
1−(4’−{3−メチル−4−[(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物6);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物7);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−テトラゾール−2−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物8);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物9);
1−{4’−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物10);
1−(4’−{4−[(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物11);
1−{4’−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物12);
1−(4’−{4−[(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物13);
1−{4’−[4−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物14);
1−(4’−{4−[(S)−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物15);
1−(4’−{4−[(R)−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物16);
1−(4’−{4−[ヒドロキシ−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物17);
1−(4’−{4−[(S)−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物18);
1−(4’−{4−[(R)−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物19);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物20);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物21);
1−{4’−[4−(ビフェニル−3−イル−ヒドロキシ−メチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物22);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(1−フェニル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物23);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物24);
1−[4’−(4−{[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物25);
1−(4’−{4−[(3−ベンジル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物26);
1−(4’−{4−[(5−ベンジル−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物27);
1−[4’−(4−{[1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物28);
1−[4’−(4−{[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物29);
1−[4’−(4−{(R)−[1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物30);
1−[4’−(4−{[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物31);
1−[4’−(4−{(R)−ヒドロキシ−[1−((R)−1−フェニル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物32);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物33);
1−(4’−{4−[(6−ベンジル−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物34);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物35);
1−[4’−(4−{[1−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物36);
1−[4’−(4−{[1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物37);
1−{4’−[4−(6−ベンジル−ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物38);
1−{4’−[4−(ビフェニル−3−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物39);
1−{4’−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物40);
1−(4’−{3−メチル−4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物41);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピラジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物42);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物43);
1−{4’−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物44);
1−(4’−{4−[6−(2−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物45);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物46);
1−(4’−{4−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物47);
1−(4’−{4−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物48);
1−{4’−[4−(3−ベンジル−フェニルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物49);
1−(4’−{4−[6−(2−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物50);
1−(4’−{4−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物51);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物52);
1−(4’−{4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物53);
1−(4’−{4−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物54);
1−(4’−{3−メチル−4−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物55);
1−(4’−{3−メチル−4−[(2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物56);
1−{4’−[3−メチル−4−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物57);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−ピリジン−3−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物58);
1−(4’−{4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物59);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物60);
1−(4’−{4−[ヒドロキシ−(6−フェニル−ピリジン−2−イル)−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物61);
1−{4’−[3−メチル−4−(2−フェニル−ピリジン−4−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物62);
1−(4’−{4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−4−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物63);
1−(4’−{4−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物64);
1−(4’−{4−[2−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−4−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物65);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物66);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物67);
1−(4’−{3−メチル−4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物68);
1−(4’−{3−メチル−4−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物69);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロブタンカルボン酸(化合物70);
1−(4’−{4−[ヒドロキシ−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物71);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物72);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物73);
1−(4’−{4−[6−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物74);
1−(4’−{4−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物75);
1−(4’−{4−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物76);
1−(4’−{4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物77);
1−(4’−{4−[6−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物78);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物79);
1−(4’−{4−[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物80);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物81);
1−(4’−{4−[5−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物82);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物83);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物84);
1−{4’−[4−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物85);
1−(4’−{4−[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物86);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物87);
1−(4’−{4−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物88);
1−(4’−{4−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物89);
1−(4’−{4−[6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物90);
N−[1−(4’−{4−[(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボニル]−メタンスルホンアミド(エナンチオマーB)(化合物91);
N−[1−(4’−{4−[(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボニル]−メタンスルホンアミド(エナンチオマーA)(化合物92);
N−{1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボニル}−メタンスルホンアミド(化合物93);
N−(1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボニル)−メタンスルホンアミド(化合物94);
N−(1−{4’−[4−(6−ベンジル−ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボニル)−メタンスルホンアミド(化合物95);
N−(1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボニル)−メタンスルホンアミド(化合物96);
1−{4’−[3−エチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物97);
1−{4’−[3−エチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物98);
である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項15】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項16】
該医薬組成物が、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化された、請求項15の医薬組成物。
【請求項17】
該医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼剤または点耳剤である、請求項15の医薬組成物。
【請求項18】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法。
【請求項19】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における線維症の治療方法または予防方法。
【請求項20】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸管の線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法または予防方法。
【請求項1】
式(I):
【化1】
[式中、
R1は−CO2RD、−C(=O)NHSO2RE、−C(=O)N(RD)2、−CN、またはテトラゾリルであり;
RDはHまたはC1−C6アルキルであり;
REはC1−C6アルキルまたは置換もしくは非置換のフェニルであり;
L2は不存在、−C(=O)−、−N(RD)−、置換もしくは非置換のC1−C4アルキレン、または置換もしくは非置換のC1−C4ヘテロアルキレンであり、ここで、L2が置換される場合、L2はR12で置換され、ここで、R12はF、C1−C4アルキル、−OH、または−ORDであり;
環Aは置換もしくは非置換のフェニル、または置換もしくは非置換の単環式C1−C5ヘテロアリーレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環Aは1から2個のR14で置換され、各R14は独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
L4は不存在であるか、あるいは置換または非置換のC1−C4アルキレンであり、ここで、L4が置換される場合、L4はR13で置換され、ここで、R13はF、C1−C4アルキル、−OH、または−ORDであり;
R5はHまたはC1−C4アルキルであり;
各RAは独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各RBは独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
各RCは独立してハロゲン、−CN、−OH、C1−C4アルキル、C1−C4フルオロアルキル、C1−C4フルオロアルコキシ、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4ヘテロアルキルから選択され;
mは0、1または2であり;nは0、1または2であり;pは0、1または2であり;rは1、2、3、または4である]
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項2】
R1が−CO2RD、または−C(=O)NHSO2REであり;
L2が不存在、−C(=O)−、−NH−、−N(CH3)−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(OH)−、−CH(ORD)−、−CH2CH(OH)−、−CH2CH(ORD)−、−CH(OH)CH2−、−CH(ORD)CH2−、−CH2NH−、−CH(CH3)NH−、−NHCH2−または−NHCH(CH3)−であり;
L4が不存在、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(OH)−、−CH2CH2−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH2CH(OH)−、または−CH(OH)CH2−であり;
R5が−H、−CH3または−CH2CH3であり;
mが0または1であり;
nが0または1であり;
rが1、2、または3である、
請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
L2が−NH−、−CH2−、−CH2CH2−、−CH(CH3)−、−CH2CH(CH3)−、−CH(CH3)CH2−、−CH(OH)−、−CH2CH(OH)−、−CH(OH)CH2−、−CH2NH−、−CH(CH3)NH−、−NHCH2−または−NHCH(CH3)−であり;
環Aが置換もしくは非置換のフェニル、または1−4個のN原子、0もしくは1個のO原子および0もしくは1個のS原子を含有する置換もしくは非置換の単環式C1−C5ヘテロアリーレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換され;
L4が不存在、−CH2−、または−CH(CH3)−であり;
R5が−CH3であり;
rが1である、
請求項2の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
環Aが置換または非置換のフェニルである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
環Aが、1−4個のN原子、0または1個のO原子および0または1個のS原子を含有する置換または非置換の単環式C1−C5ヘテロアリーレンである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
環Aが、1−4個のN原子、0または1個のO原子および0または1個のS原子を含有する置換または非置換の5員の単環式C1−C4ヘテロアリーレンである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項5の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
環Aが、置換もしくは非置換のフラニル、置換もしくは非置換のチエニル、置換もしくは非置換のピロリル、置換もしくは非置換のオキサゾリル、置換もしくは非置換のチアゾリル、置換もしくは非置換のイミダゾリル、置換もしくは非置換のピラゾリル、置換もしくは非置換のトリアゾリル、置換もしくは非置換のテトラゾリル、置換もしくは非置換のイソオキサゾリル、置換もしくは非置換のイソチアゾリル、置換もしくは非置換のオキサジアゾリル、または置換もしくは非置換のチアジアゾリルである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項6の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
環Aが、
【化2】
である、請求項6の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項9】
環Aが、1−3個のN原子を含有する置換または非置換の6員の単環式C3−C5ヘテロアリーレンである(ここで、環Aが置換される場合、環Aは1または2個のR14で置換される)、請求項3の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項10】
環Aが、
【化3】
である、請求項9の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項11】
式(I)の化合物が式(II):
【化4】
の構造を有する請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項12】
R1が−CO2RD、または−C(=O)NHSO2REであり;
RDがHまたはC1−C4アルキルであり;
REがC1−C4アルキルであり;
L2が−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH(OH)−であり;
環Aが、1−4個のN原子および0または1個のO原子を含有する置換または非置換の5員の単環式C1−C4ヘテロアリーレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環AはR14で置換され;
L4が−CH2−または−CH(CH3)−であり;
pが0または1である、
請求項11の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項13】
R1が−CO2RD、または−C(=O)NHSO2REであり;
RDがHまたはC1−C4アルキルであり;
REがC1−C4アルキルであり;
L2が−NH−、−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(OH)−、−NHCH2−または−NHCH(CH3)−であり;
環Aが置換または非置換のピリジニレンであり、ここで、環Aが置換される場合、環AはR14で置換され;
L4が不存在、−CH2−、または−CH(CH3)−であり;
pが0または1である、
請求項11の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項14】
該化合物が、
1−{4’−[3−メチル−4−(3−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物1);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物2);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物3);
1−{4’−[4−(4−ベンジル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物4);
1−(4’−{4−[3−(4−ブロモ−フェニル)−ピラゾール−1−イルメチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物5);
1−(4’−{3−メチル−4−[(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−メチル]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物6);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,2,3]トリアゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物7);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−テトラゾール−2−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物8);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピラゾール−1−イルメチル)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物9);
1−{4’−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物10);
1−(4’−{4−[(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物11);
1−{4’−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルメチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物12);
1−(4’−{4−[(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物13);
1−{4’−[4−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物14);
1−(4’−{4−[(S)−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物15);
1−(4’−{4−[(R)−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物16);
1−(4’−{4−[ヒドロキシ−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物17);
1−(4’−{4−[(S)−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物18);
1−(4’−{4−[(R)−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物19);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[5−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物20);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物21);
1−{4’−[4−(ビフェニル−3−イル−ヒドロキシ−メチル)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物22);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(1−フェニル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物23);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物24);
1−[4’−(4−{[1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物25);
1−(4’−{4−[(3−ベンジル−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物26);
1−(4’−{4−[(5−ベンジル−ピリジン−3−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物27);
1−[4’−(4−{[1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物28);
1−[4’−(4−{[1−(4−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物29);
1−[4’−(4−{(R)−[1−(2−クロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物30);
1−[4’−(4−{[1−(3,4−ジクロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物31);
1−[4’−(4−{(R)−ヒドロキシ−[1−((R)−1−フェニル−エチル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物32);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物33);
1−(4’−{4−[(6−ベンジル−ピリジン−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物34);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(2−メチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物35);
1−[4’−(4−{[1−(2−クロロ−6−フルオロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物36);
1−[4’−(4−{[1−(2,6−ジクロロ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−ヒドロキシ−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物37);
1−{4’−[4−(6−ベンジル−ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物38);
1−{4’−[4−(ビフェニル−3−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物39);
1−{4’−[4−(ビフェニル−4−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物40);
1−(4’−{3−メチル−4−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物41);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピラジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物42);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物43);
1−{4’−[4−(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物44);
1−(4’−{4−[6−(2−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物45);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物46);
1−(4’−{4−[6−(4−フルオロ−ベンジル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物47);
1−(4’−{4−[6−(3−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物48);
1−{4’−[4−(3−ベンジル−フェニルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物49);
1−(4’−{4−[6−(2−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物50);
1−(4’−{4−[6−(4−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物51);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物52);
1−(4’−{4−[6−(2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物53);
1−(4’−{4−[6−(2−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物54);
1−(4’−{3−メチル−4−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物55);
1−(4’−{3−メチル−4−[(2−フェニル−チアゾール−5−イルメチル)−アミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物56);
1−{4’−[3−メチル−4−(2’−トリフルオロメチル−ビフェニル−3−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物57);
1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−ピリジン−3−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物58);
1−(4’−{4−[5−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物59);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物60);
1−(4’−{4−[ヒドロキシ−(6−フェニル−ピリジン−2−イル)−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物61);
1−{4’−[3−メチル−4−(2−フェニル−ピリジン−4−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物62);
1−(4’−{4−[2−(3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−4−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物63);
1−(4’−{4−[5−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物64);
1−(4’−{4−[2−(2−クロロ−フェニル)−ピリジン−4−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物65);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピリミジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物66);
1−{4’−[3−メチル−4−(4−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物67);
1−(4’−{3−メチル−4−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物68);
1−(4’−{3−メチル−4−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物69);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロブタンカルボン酸(化合物70);
1−(4’−{4−[ヒドロキシ−(5−フェニル−ピリジン−3−イル)−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物71);
1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−3−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボン酸(化合物72);
1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニルエチニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物73);
1−(4’−{4−[6−(3−シアノ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物74);
1−(4’−{4−[6−(5−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物75);
1−(4’−{4−[6−(3−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物76);
1−(4’−{4−[6−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物77);
1−(4’−{4−[6−(2,6−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物78);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−5−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物79);
1−(4’−{4−[6−(2,3−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物80);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物81);
1−(4’−{4−[5−(2−クロロ−3−フルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物82);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−2−メチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物83);
1−(4’−{4−[6−(2−クロロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物84);
1−{4’−[4−(2’−ジメチルアミノメチル−ビフェニル−3−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物85);
1−(4’−{4−[6−(2,3−ジクロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物86);
1−(4’−{4−[6−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物87);
1−(4’−{4−[5−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物88);
1−(4’−{4−[5−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリジン−3−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物89);
1−(4’−{4−[6−(3−クロロ−フェニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボン酸(化合物90);
N−[1−(4’−{4−[(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボニル]−メタンスルホンアミド(エナンチオマーB)(化合物91);
N−[1−(4’−{4−[(5−ベンジル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ヒドロキシ−メチル]−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル}−ビフェニル−4−イル)−シクロプロパンカルボニル]−メタンスルホンアミド(エナンチオマーA)(化合物92);
N−{1−[4’−(4−{ヒドロキシ−[1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチル}−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル)−ビフェニル−4−イル]−シクロプロパンカルボニル}−メタンスルホンアミド(化合物93);
N−(1−{4’−[3−メチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボニル)−メタンスルホンアミド(化合物94);
N−(1−{4’−[4−(6−ベンジル−ピリジン−2−イルアミノ)−3−メチル−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボニル)−メタンスルホンアミド(化合物95);
N−(1−{4’−[3−メチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボニル)−メタンスルホンアミド(化合物96);
1−{4’−[3−エチル−4−(6−フェニル−ピリジン−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物97);
1−{4’−[3−エチル−4−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミノ)−イソオキサゾール−5−イル]−ビフェニル−4−イル}−シクロプロパンカルボン酸(化合物98);
である請求項1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項15】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項16】
該医薬組成物が、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化された、請求項15の医薬組成物。
【請求項17】
該医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼剤または点耳剤である、請求項15の医薬組成物。
【請求項18】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における癌の治療方法。
【請求項19】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における線維症の治療方法または予防方法。
【請求項20】
治療上の有効量の請求項1−14のいずれか1項に記載される化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸管の線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性(AMD)、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療方法または予防方法。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【公表番号】特表2013−506679(P2013−506679A)
【公表日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−532286(P2012−532286)
【出願日】平成22年9月29日(2010.9.29)
【国際出願番号】PCT/US2010/050786
【国際公開番号】WO2011/041461
【国際公開日】平成23年4月7日(2011.4.7)
【出願人】(508108590)アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド (21)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年2月28日(2013.2.28)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年9月29日(2010.9.29)
【国際出願番号】PCT/US2010/050786
【国際公開番号】WO2011/041461
【国際公開日】平成23年4月7日(2011.4.7)
【出願人】(508108590)アミラ ファーマシューティカルス,インコーポレーテッド (21)
【Fターム(参考)】
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