不安、抑うつ及びてんかんの処置のためのＧＡＢＡレセプターリガンドとしての４−（スルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン誘導体及び関連する化合物
本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−Ｏ−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；Ｒ2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり；Ｒ3／Ｒ4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非芳香族の５、６又は７員環を形成してもよく、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ2、−ＣＯＮＲ2、−ＣＯ−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか；或いはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；Ｒは、水素又は低級アルキルであり；Ｒ5は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに薬学的に適切なその酸付加塩に関する。この化合物は、ＧＡＢＡBレセプターに対して活性であり、したがって不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１４】
【０００３】
〔式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−Ｏ−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非芳香族の５、６又は７員環を形成してもよく、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ2、−ＣＯＮＲ2、−ＣＯ−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか；或いは
それらが結合しているＮ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物及びそれら塩は、貴重な治療特性により区別される。この化合物は、ＧＡＢＡBレセプターに対して活性であることが見出されている。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、最も豊富な阻害性神経伝達物質であり、イオンチャンネル型ＧＡＢＡA/Cと代謝調節型ＧＡＢＡBレセプターの両方を活性化する（Hill and Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。哺乳類の脳のシナプス前終末及びシナプス後ニューロンのほとんどの領域に存在するＧＡＢＡBレセプターは、阻害性シナプス伝達の微調整に係わる。シナプス前ＧＡＢＡBレセプターは、高電位活性化型Ｃａ2+チャンネル（Ｐ／Ｑ−及びＮ−型）の調節を通して、多くの神経伝達物質の放出を阻害する。後シナプス型ＧＡＢＡBレセプターは、内向きに整流するＫ＋（ＧＩＲＫ）チャンネルに共役するＧタンパク質を活性化し、アデニリルシクラーゼを調節する（Billinton et al., Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery et al., Pharmacol. Rev.. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡBレセプターが種々の神経伝達物質系の活性を調節するために戦略的に配置されるので、ＧＡＢＡBレセプターリガンドは、したがって、不安、抑うつ、てんかん、統合失調症及び認知障害の治療における治療薬としての潜在的な用途を有することができる（Vacher and Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler et al., Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。
【０００６】
天然のＧＡＢＡBレセプターは、２種類のサブユニット、ＧＡＢＡBＲ１及びＧＡＢＡBＲ２サブユニットから構成されるヘテロメリック構造である（Kaupmann et al., Nature, 386, 239-246, 1997 及び Nature, 396, 683-687,1998）。ＧＡＢＡBＲ１及びＲ２の構造は、これらが、ファミリー３と呼ばれるＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属していることを示す。ファミリー３ＧＰＣＲの他のメンバーには、代謝調節型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）レセプター、カルシウム感知レセプター、鋤鼻レセプター、フェロモンレセプター及び推定味覚レセプターが含まれる（Pin etal., Pharmaco..Ther.98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡBレセプターを含む）は、明確に分けられる２つのトポロジードメイン：アゴニスト結合（オルトステリックサイト）のためのハエジゴクモジュール（venus flytrap module）を含有する著しく長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvez et al., J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）と、７ＴＭヘリカルセグメント＋レセプター活性化及びＧタンパク質共役に係わる細胞内カルボキシル末端ドメインとにより特徴付けられる。ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２ヘテロ二量体におけるアゴニストによるレセプター活性化の機構は、ＧＰＣＲのなかで独特である。へテロマーでは、ＧＡＢＡBＲ１サブユニットのみがＧＡＢＡに結合するが、ＧＡＢＡBＲ２は、Ｇタンパク質の共役及び活性化に関与する（Havlickova et al., Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeff et al., J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schuler et al, Neuron, 31, 47-58, 2001 は、ＧＡＢＡBＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが自発的発作及び痛覚過敏を示すことを実証した。これらのＫＯマウスは、生化学的及び電気生理学的ＧＡＢＡB反応を全て失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡBＲ１ＫＯマウスは、２つの不安パラダイム、すなわち明暗ボックス（明の時間の減少）及び階段試験（上る後方及び階段の減少）においてより不安であった。これらは、受動的回避動作モデルの明かな機能障害を示し、記憶プロセスが障害を受けていることを示唆した。ＧＡＢＡBＲ１ＫＯは、また、新たな環境で増加した移動運動亢進及び活動亢進を示した。ＧＡＢＡBＲ１遺伝子は染色体６ｐ２１．３に位置し、これはＨＬＡクラスＩの範囲内であり、統合失調症、てんかん及び失読症につながる領域である（Peters et al., Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。Mondabon et al., Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003 は、ＧＡＢＡBＲ１遺伝子のＡｌａ２０Ｖａｌ多型と、統合失調症との弱い関連性について報告している。更に、Gassmann et al., J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004 は、ＧＡＢＡBＲ２ＫＯマウスが、ＧＡＢＡBＲ１ＫＯマウスと比較して、自発的発作、痛覚過敏、移動運動活性亢進及び重篤な記憶障害を患っていることを示している。したがって、異なったＧＡＢＡBＲ１Ｒ２レセプターがこれらの表現型に関与している。
【０００８】
バクロフェン（リオレサールθ、β−クロロフェニルＧＡＢＡ）は、天然レセプターでＥＣ50＝２１０nMの選択的ＧＡＢＡBレセプターアゴニストであり、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺の後の患者における痙縮及び骨格筋硬直の治療のための臨床研究に１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェン及びＧＡＢＡBレセプターアゴニストで実施されるほとんどの前臨床及び臨床研究は、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症の治療のためであった（Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46,423-462, 1995; Enna et al., Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson and Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebner et al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson et al., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004）。パニック障害の患者では、バクロフェンは、パニック発作の数、並びにハミルトン不安スケール、ツンク（Zung）不安スケール及びカッツ−Ｒ（Katz-R）神経質サブスケールで評価した不安症状の数を低減するのに著しく有効であることが示された（Breslow et al, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。戦闘関連の慢性的な心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を持つ退役軍人の小集団による研究では、バクロフェンは、有効であり耐性の良好な治療であることが見出された。これは、全体的なＰＴＳＤの症状において、最も顕著には、回避、感情の麻痺及び過覚醒の症状において、また併発する不安及び抑うつの低減において、著しい改善をもたらした（Drake et al., Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003）。前臨床試験において、バクロフェンは、精神病のラットＰＰＩモデルにおいてアポモルヒネでは誘発されないがジゾシルピンにより誘発される聴覚性驚愕反応（acoustic startle response）の前パルス阻害（ＰＰＩ）の低減を逆転することができた（Bortolato et al, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。したがって、ＧＡＢＡBレセプターアゴニストは、精神障害の薬理学的治療において可能性を有する。残念なことに、バクロフェンは、その有用性を制限する、乏しい血液脳関門透過性、非常に短い作用時間及び狭い治療濃度域（筋肉弛緩、鎮静及び耐性）を含む多数の不利な副作用を有する。
【０００９】
Urwyler et al., Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001 は、正のアロステリックモジュレーターと呼ばれる新規のＧＡＢＡBレセプターリガンドである、ＣＧＰ７９３０〔２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール〕及びそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１を報告している。これらのリガンドは、それ自体ではＧＡＢＡBレセプターに対して効果がないが、内在性ＧＡＢＡと協力して、ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２においてＧＡＢＡの効力と最大有効性の両方を増大する（Pin et al., Mol. Pharmacol., 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０の最近の研究（Binet et al., J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、この正のモジュレーターがＧＡＢＡBＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接活性化することを示している。Mombereau et al., Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004 は、近年、不安の明暗ボックス及び高架式ゼロ迷路試験（elevated zero maze test）モデルにおける、ＧＡＢＡBレセプターの正のモジュレーターＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwyler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003) による急性及び慢性治療の抗不安効果を報告している。ＧＡＢＡBエンハンサーは、ＧＡＢＡの不在下でレセプター活性に対して効果はないが、内在性ＧＡＢＡへのＧＡＢＡBレセプターの親和性をアロステリックに向上するので、これらのリガンドは、バクロフェンと比較して改善された副作用プロフィールを有するはずであることが期待される。事実、０．１〜２００mg/kg、経口でのＧＳ３９７８３は、バクロフェン（２．５〜１５mg/kg、経口で副作用を示した）と比較して、自発的運動活性、ロータロッド、体温及び牽引試験において効果がなかった。ＧＳ３９７８３は、マウス及びラットでの受動的回避挙動試験により評価すると、認知機能に対して効果が全くなかった。更に、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウス及びラット）及びストレス誘発性過温症（マウス）試験パラダイムにおいて抗不安様効果を示した。したがって、ＧＳ３９７８３は、バクロフェン又はベンゾジアゼピンと関連する副作用のない、新規の抗不安剤を表わす（Cryan et al., J Phannacol. Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０及びＧＳ３９７８３の前臨床調査は、両方の化合物がラットにおけるコカインの自己投与を減少するのに効果的であったことを示している（Smith et al., Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。正のモジュレーターであるＣＧＰ７９３０も胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床研究され、有効であることが見出された（ＷＯ０３／０９０７３１、胃腸障害におけるＧＡＢＡBレセプターの正のモジュレーターの使用（Use of GABAB receptor positive modulators in gastro-intestinal disorders））。
【００１０】
正のアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann et al., Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳ Ｒ−４６７及びＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerland et al., Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998)(US 6,313,146)、ｍＧｌｕ２レセプター〔ＬＹ４８７３７９、Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミン及びその類似体〕（ＷＯ０１／５６９９０、グルタミン酸レセプターの増強剤（Potentiators of glutamate receptors)）及びｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brien et al., J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む、他のファミリー３ＧＰＣＲについても報告されている。興味深いことに、これらの正のモジュレーターは、７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）内に位置している新規アロステリック部位に結合しており、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定化してアゴニストの親和性を向上させることが実証されている（Knoflach et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003）。更に、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（テカルセット（Tecalcet））及び関連する化合物は、そのアロステリック様式の作用のために臨床試験に取り込まれた最初の正のアロステリックモジュレータを表わす。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加塩、式Ｉの化合物及びその塩の調製、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含有する薬剤、そのような薬剤の製造、並びに病気の抑制又は予防における、特に不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害のような前記で言及された種類の病気及び障害の抑制又は予防における、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、及びそれぞれ対応する薬剤の製造である。
【００１２】
本記載で使用される一般用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、ペンチル、へキシル、オクチル、ノニルなどである。
【００１４】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどである。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」又は「アリールアルケニル」は、上記で定義されたアルキル又はアルケニル炭素鎖に結合する、不飽和芳香族環（例えば、フェニル又はナフチル）を意味する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「ハロゲン−アルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。
【００１９】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、アルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の炭素環を意味し、好ましくはシクロプロピルである。
【００２１】
用語「５，６又は７員環であり、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい」は、非芳香族環を意味し、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、ピペラジン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンなどである。
【００２２】
用語「Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成し、それは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい」は、例えば下記の基：
【００２３】
【化１５】
【００２４】
を意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが−Ｓ−であるものである。この群の特に好ましい化合物は、Ｒ1がアルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよく、非置換であるか又は低級アルキルで置換されているものである。
【００２７】
この群の好ましい化合物は、Ｒ3及びＲ4がＮ原子と一緒になってモルホリン環を形成するものであり、例えば下記の化合物：
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（６−メチル−２−ペンチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−へキシルスルファニル−６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン及び
４−〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリン
である。
【００２８】
この群の好ましい化合物は、更に、Ｒ3及びＲ4がＮ原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成し、これが低級アルキルで場合により置換されているものであり、例えば下記の化合物：
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン、
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン、
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン及び
４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
である。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、更に、Ｒ1が、低級アルキルで場合により置換されているアリールアルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよいものであり、例えば下記の化合物：
４−〔２−（４−tert−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
である。
【００３０】
更に好ましいものは、Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成し、それが、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい化合物であり、例えば下記の化合物：
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−α〕〔１，５〕ジアゾシン−８−オンである。
Ｒ5が水素である式Ｉの化合物が最も好ましい。
本発明の更なる目的は、Ｒ5がメチルであるか、又はＸが−ＮＨ−である、更なる化合物である。
【００３１】
上記の式Ｉの化合物は、下記の方法の変形：
ａ）式Ｖ：
【００３２】
【化１６】
【００３３】
で示される化合物を、式ＶＩ−ａ：
【００３４】
【化１７】
【００３５】
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【００３６】
【化１８】
【００３７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物とすること、又は
ｂ）下記式：
【００３８】
【化１９】
【００３９】
で示される化合物を、下記式：
【００４０】
【化２０】
【００４１】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｂ：
【００４２】
【化２１】
【００４３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物とすること、又は
ｃ）式ＸＩ：
【００４４】
【化２２】
【００４５】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【００４６】
【化２３】
【００４７】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉａ：
【００４８】
【化２４】
【００４９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｄ）下記式：
【００５０】
【化２５】
【００５１】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【００５２】
【化２６】
【００５３】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｃ：
【００５４】
【化２７】
【００５５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物を得ること、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
により本発明に従って製造することができる。
【００５６】
下記において式Ｉの化合物の調製がより詳細に記載されている。
【００５７】
スキーム１〜４において、既知の化合物、市販の生成物又は常法により調製できる化合物から出発する、式Ｉの化合物の調製方法が記載されている。
【００５８】
式Ｉの化合物の調製は、実施例１〜４３で更に詳細に記載されている。
【００５９】
方法の記載において、下記の略語が使用されている：
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
OXONE（登録商標）＝一過硫酸カリウムトリプル塩
ＤＣＭ＝４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００６０】
【化２８】
ａ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、還流、２４時間
ｂ）ＮＨ2ＯＨ ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流、２４時間
ｃ）ＭｓＯＨ、ラネーニッケル、ＥｔＯＨ、Ｈ2、３時間
【００６１】
スキーム１に従って、式ＶＩ−ａ及びＶＩ−ｂの中間体を下記のように調製することができる。
【００６２】
工程ａ：
チオ尿素及び式：Ｒ1Ｂｒの対応する化合物、例えば１−ブロモヘキサンを窒素下でアルコール中、例えばエタノール中で約２０時間加熱還流する。アルコールを蒸発させ、通常の単離及び精製の後、式ＶＩ−ａの対応するイソチオ尿素臭化水素酸塩を得る。
【００６３】
工程ｂ：
式：Ｒ1ＣＮのシアニド及びヒドロキシルアミン塩酸塩をアルコール、例えばエタノールに溶解し、トリエチルアミンで処理する。単離及び精製の後、対応するＮ−ヒドロキシ−アミジンを得る。
【００６４】
工程ｃ：
工程ｂで得られたＮ−ヒドロキシ−アミジンとアルコール、例えばエタノールの溶液に、新しいラネーニッケル及びメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下、室温で約３時間撹拌する。単離及び精製の後、対応するアミジンメシラートを得る。
【００６５】
【化２９】
Ａ１）Ｋ2ＣＯ3、ＭｅＯＨ、０〜２０℃
Ａ２）ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＨＦ、−２０℃又はＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７０℃
Ａ３）ＴＥＡ、ＴＨＦ、２０℃又はＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ
Ａ４）OXONE（登録商標）（一過硫酸カリウムトリプル塩）、ＭｅＯＨ
Ａ５）ＴＨＦ、２０℃
【００６６】
スキーム２に従って、式ＶＩ−ａ及びＶＩ−ｂの中間体を下記のように調製することができる。
【００６７】
式ＩＶの中間体化合物:
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌを窒素下でＤＣＭ中に懸濁し、氷中で冷却する。トリエチルアミンをゆっくりと加え、次に塩化アセチルをゆっくりと加えると、氷冷及びゆっくりとした添加にもかかわらず、温度は約２０℃に達した。冷却しないで撹拌を約３０分間続ける。抽出及び精製の後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得る。
或いは
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌを窒素下でＤＣＭ中に懸濁し、氷中で冷却する。トリエチルアミンをゆっくりと加え、次にシクロプロパンカルボニルクロリドをゆっくりと加える。冷却しないで撹拌を１時間続ける。抽出：２×ＤＣＭ、１×１N ＨＣｌ、１×ＮａＣｌ。蒸留：７５℃／２０mbar。シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得る。
【００６８】
工程Ａ１：
式：ＨＮＲ3Ｒ4（ＩＩ）の化合物、例えばモルホリンをアルコール、例えばＭｅＯＨに溶解し、窒素下で氷中で冷却し、次に、炭酸カリウム及び臭化プロパルギルを氷中で撹拌しながら加える。冷却しないで撹拌を約４時間続けた。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式ＩＩＩの化合物、例えば４−プロパ−２−イニル−モルホリンを得た。
【００６９】
工程Ａ２：
工程Ａ１で得られた化合物を窒素下でＴＨＦに溶解し、約−４０℃に冷却する。次にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を、温度を−２０℃未満に保持しながら加える。−４０〜−３０℃で撹拌を約３０分間続ける。別のフラスコの中で、式ＩＶの化合物、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを窒素下でＴＨＦに溶解し、氷／ＭｅＯＨで−１０℃に冷却する。上記で調製したグリニャール溶液を、容器１中で僅かに正圧の窒素下でテフロン管を介してWeinrebアミド溶液に−１０℃で移した。−１０〜０℃で撹拌を約２時間続ける。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式Ｖの化合物、例えば５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オンを得た。
【００７０】
工程Ａ３：
工程Ａ２で得られた化合物、例えば５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン及び式ＶＩ−ａの化合物、例えば、２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩を窒素下でＤＭＦに溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温での撹拌を約１８時間続ける。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式Ｉａの化合物、例えば４−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリンを得た。
【００７１】
工程Ａ４：
工程Ａ３で得られた式Ｉａの化合物、例えば４−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリンをＭｅＯＨに溶解し、一過硫酸カリウムトリプル塩（OXONE（登録商標））で約２時間処理する。式ＶＩＩの化合物、例えば４−（２−ヘキシルスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリンを得た。
【００７２】
工程Ａ５：
ＴＨＦ中に溶解した、工程Ａ４で得られた式ＶＩＩの化合物及び式：Ｒ1ＮＨ2のアミンを２０℃で一晩撹拌する。式Ｉｂの化合物を得た。
【００７３】
【化３０】
Ｂ１）ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７０℃〜−３０℃
Ｂ２）ＴＥＡ、ＴＨＦ、２０℃
Ｂ３）４N ＨＣl又はＴＦＡ／Ｈ2Ｏ
Ｂ４）ＮａＢＨ3ＣＮ若しくはｐｙＢＨ3、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ １０：１、２０℃又はＴｉ（ＯｉＰｒ）4、未希釈、ＮａＢＨ3ＣＮ、ｉＰｒＯＨ
【００７４】
スキーム３に従って、式Ｉａの化合物を下記のように調製することができる：
【００７５】
工程Ｂ１：
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタールをアルゴン下でＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却する。次にヘキサン中のブチルリチウムの溶液を加え、撹拌を−３０℃で約３０分間続ける。次にＴＨＦ中の式ＩＶの対応する化合物、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを加える。−３０℃で３０分後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加で停止させた。通常の処理の後、式ＩＸの対応する化合物、例えば５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オンを得た。
【００７６】
工程Ｂ２：
工程Ｂ１で得られた化合物、例えば５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オン及び式ＶＩ−ａの対応する化合物、例えば２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩を窒素下でＴＨＦに溶解する。次にトリエチルアミンを、氷浴で冷却して温度を２０℃に保持しながら、ゆっくりと加える。懸濁液を冷却しないで約５時間撹拌する。得られた生成物、例えば４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジンを通常の方法で処理する。
【００７７】
工程Ｂ３：
工程Ｂ２で得られた化合物、例えば４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジンをＴＨＦ及びＨ2ＳＯ4水溶液に溶解し、５０℃で約３３時間加熱する。次に溶液を冷Ｎａ2ＣＯ3溶液に注ぎ、常法で処理する。式ＸＩの化合物、例えば２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを得た。
【００７８】
工程Ｂ４：
工程Ｂ３で得られた式ＸＩの化合物、例えば２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドをエタノール及び酢酸に溶解する。次に式ＩＩの化合物、例えばピロリジン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを２０℃でゆっくりと加え、撹拌を約２４時間続ける。反応混合物を常法で処理する。式Ｉａの化合物、例えば２−ヘキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジンを得た。
【００７９】
【化３１】
Ｃ１）４N Ｈ2ＳＯ4中のＣｒＯ3、アセトン、０〜２０℃
Ｃ２）ＴＥＡ、ＴＨＦ、２０℃
Ｃ３）４N Ｈ2ＳＯ4中のＣｒＯ3、アセトン、０〜２０℃
Ｃ４）Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ｉＰｒＯＨ
【００８０】
スキーム４に従って、式Ｉｃの化合物を下記のように調製することができる：
【００８１】
工程Ｃ１：
アセトン中の３−ヘキシン−２，５−ジオールの溶液を窒素下で氷中で冷却する。ジョーンズ試薬（４５mmol、４M Ｈ2ＳＯ4中の２M ＣｒＯ3）を２時間かけて５℃でゆっくりと加える。得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を精製する。式ＸＩＩの５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オンを得た。
【００８２】
工程Ｃ２：
５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オン及び式ＶＩ−ａの化合物、例えば２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩をＴＨＦに溶解する。次にトリエチルアミンを加え、撹拌を約３時間続ける。得られた生成物を単離し、精製する。式ＸＩＩＩの化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノールを得た。
【００８３】
工程Ｃ３：
工程Ｃ２で得られた化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノールを窒素下でアセトンに溶解する。次に４M Ｈ2ＳＯ4 １００mL中のＣｒＯ3 ２０ｇから調製されたジョーンズ試薬を滴加する。２０℃で約２時間撹拌した後、得られた溶液を常法により単離し、精製する。式ＸＩＶの化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンを得た。
【００８４】
工程Ｃ４：
式ＸＩＶの化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン及び式ＩＩの化合物、例えばモルホリンをオルトチタン酸テトライソプロピルに溶解し、約８０℃で１６時間加熱する。溶液を２−プロパノールで希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムにより約２０℃で６時間処理する。式Ｉｃの得られた生成物、例えば４−〔１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリンを常法により単離し、精製する。
【００８５】
前述したように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡBレセプターに親和性を有することが見出されている。
【００８６】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【００８７】
細胞内Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトＧＡＢＡBＲ１ａＲ２ａ及びＧα１６を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウエルの黒色／透明底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に５×１０4細胞／ウエルで接種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド）中の４μMＦｌｏｕ−４アセトキシメチルエステル（カタログ番号Ｆ−１４２０２、Molecular Probes, Eugene, OR）により３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（カタログ番号１４０６５−０４９）及びＨＥＰＥＳ（１M）（カタログ番号１５６３０−０５６）をInvitrogen, Carlsbad, CA から購入した。プロベネシド（２５０mM）（カタログ番号Ｐ８７６１）は、Sigma, Buchs, Switzerland からであった。細胞をローディングバッファーで５回洗浄して過剰染料を取り除き、細胞内カルシウム動員〔Ｃａ2+〕iを、前に記載されているように（Porter et al., Br. J. Pharmacol, 128, 13-20, 1999）、蛍光プレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA) を使用して測定した。エンハンサーを、ＧＡＢＡの適用の１５分前に適用した。ＧＡＢＡシフトアッセイでは、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM)の濃度反応曲線を１０μMのエンハンサーの不在下又は存在下で決定した。ＧＡＢＡシフトは、Ｌｏｇ〔ＥＣ50（ＧＡＢＡ＋１０μMエンハンサー）／ＥＣ50（ＧＡＢＡ単独）〕として定義される。エンハンサーそれぞれの最大増強作用率（％Ｅmax）及び効力（ＥＣ50値）を、１０nMのＧＡＢＡ（ＥＣ10）の存在下でのエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度反応曲線から決定した。反応を、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と考慮される）及び１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と考慮される）により誘発される最大刺激作用に対して標準化された、蛍光のピーク増加マイナス基底として測定した。データを、式：Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（１＋（ＥＣ50／〔薬剤〕）n）〔式中、Ｍａｘは最大作用であり、ＥＣ50は最大作用の半分を誘発する濃度であり、そしてｎはヒル勾配である〕に当てはめた。
【００８８】
【表１】
【００８９】
式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与は、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【００９１】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００９２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００９３】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【００９４】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである
【００９５】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９６】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に経口投与の場合は、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００９７】
【表２】
【００９８】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００９９】
【表３】
【０１００】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０１】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１０２】
中間体ＩＶ：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１００ｇ、１０２５mmol）を窒素下でＤＣＭ（１０００mL)中に懸濁し、氷中で冷却した。トリエチルアミン（３００mL、２１５２mmol）をゆっくりと加え、次に塩化アセチル（７６．５mL、１０７６mmol）をゆっくりと加えると、氷冷及びゆっくりとした添加にもかかわらず、温度は約２０℃に達した。冷却しないで撹拌を３０分間続けた。抽出：１×ＤＣＭ、１×１N ＨＣｌ、２×飽和ＮａＣｌ溶液。４２℃／２０mbarでの蒸留により、無色の油状物６９ｇ（６５％）を得た。
【０１０３】
シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ（４０ｇ、４１０mmol）を窒素下でＤＣＭ（４００mL)中に懸濁し、氷中で冷却した。トリエチルアミン（６３mL、４５１mmol）をゆっくりと加え、次にシクロプロパンカルボニルクロリド（４１ｍＬ、４５１mmol）をゆっくりと加えた。冷却しないで撹拌を１時間続けた。抽出：２×ＤＣＭ、１×１N ＨＣｌ、１×ＮａＣｌ。蒸留：７５℃／２０mbar。無色の油状物３２．５ｇ（６１％）を得た。
【０１０４】
中間体ＶＩ：
２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩
チオ尿素（５０ｇ、６５７mmol）及び１−ブロモヘキサン（１１９mL、７２３mmol）を窒素下でエタノール（５００mL）中で２０時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、濃油状物をジエチルエーテル（５００mL）中で撹拌した。生成物が自発的に沈殿した。濾過した後、白色の結晶１４４．５ｇ（９１％）、融点７５℃を得た。
【０１０５】
２−チオ−２−（３，７，９−トリメチル−２，６−デカジエニル）プソイド-尿素臭化水素酸塩
（２Ｅ，６Ｅ）−１−ブロモ−３，７，９−トリメチル−デカ−２，６−ジエンを使用した同様の方法による。
【０１０６】
２−（４−メチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
４−メチル−ベンジルブロミドを使用した同様の方法による。
【０１０７】
２−（（Ｅ）−３−ｍ−トリル−アリル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
１−（（Ｅ）−３−ブロモ−プロペニル）−３−メチル−ベンゼンを使用した同様の方法による。
【０１０８】
２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
４−tert−ブチル−ベンジルブロミドを使用した同様の方法による。
【０１０９】
２−（３−フェニル−プロピル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用した同様の方法による。白色の固体２５．９ｇ（７２％）、融点９６℃を得た。
【０１１０】
２−（１，３−ジメチル−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
２−ブロモ−４−メチル−ペンタンを使用した同様の方法による。
【０１１１】
２−ブチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩
１−ヨードブタンを使用した同様の方法による。
【０１１２】
２−（４−フェノキシ−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
４−フェノキシブチルブロミドを使用した同様の方法による。
【０１１３】
Ｎ−ヒドロキシ−ノナンアミジン
シアン化オクチル（２ｇ、１４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４９５ｇ、３６mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解し、トリエチルアミン（５mL、３６mmol）により還流下で一晩処理した。抽出：ＡｃＯＥｔ／水。シリカゲルクロマトグラフィー：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：２により白色の固体（０．６５ｇ、２６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ノナンアミジンメシラート
エタノール（５mL）中のＮ−ヒドロキシ−ノナンアミジン（０．６ｇ、３．４８mmol）の溶液に、新しいラネーニッケル（０．０５ｇ）及びメタンスルホン酸（０．０８ml、１．２６mmol）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。セライトでの濾過及び蒸発により、明緑色の油状物（０．５ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
工程Ａ１：
４−プロパ−２−イニル−モルホリン
モルホリン（１００ml、１．１４８mol）をＭｅＯＨ（１L）に溶解し、窒素下で氷中で冷却し、次に炭酸カリウム（１２０ｇ、０．６３mol）及び臭化プロパルギル（１２４mL、１．１４８mol）を氷中で撹拌しながら加えた。冷却しないで撹拌を４時間続けた。白色の懸濁液を紙で濾過し、固体をＭｅＯＨ（１００ml）で洗浄し、ＭｅＯＨを注意深く蒸発させた。白色の沈殿物をＤＣＭ（４００ml）に懸濁し、紙により濾過し、注意深く蒸発させた。最後に油状物を６０℃／１６mbarで蒸留した。無色の油状物１００ｇ（７０％）を得た。
【０１１６】
工程Ａ２：
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン
４−プロパ−２−イニル−モルホリン（２２ｇ、１７６mmol）を窒素下でＴＨＦ(４０mL）に溶解し、−４０℃に冷却した。次にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２M溶液（９７mL、１９３mmol）を、温度を−２０℃未満に保持しながら加えた。−４０〜−３０℃で撹拌を３０分間続けた。別のフラスコの中で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２０ｇ、１９３mmol）を窒素下でＴＨＦ（４０mL）に溶解し、氷／ＭｅＯＨで−１０℃に冷却した。上記で調製したグリニャール溶液を、容器１中で僅かに正圧の窒素下でテフロン管を介してWeinrebアミド溶液に−１０℃で移した。発熱はなかった。−１０〜０℃で撹拌を２時間続けた。得られた白色の懸濁液を氷と飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の１：１混合物（４００mL）に注いだ。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×飽和ＮａＣｌ溶液。黄色の油状物（２６．１ｇ、８９％）として得た。ヘプタン／酢酸エチル１：２でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、褐色の油状物１９．４ｇ（６６％）を得て、それを１３０℃／０．２mbarでKugelrohr中で蒸留した。黄色の油状物１５．８ｇ（５３％）を得た。
【０１１７】
工程Ａ３：
実施例１
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン（１ｇ、６mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（１．０６ｇ、７mmol）を窒素下でＤＭＦ（１０mL）に溶解し、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１mL、２４mmol）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。ＤＭＦを蒸発させた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×５０mL）、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×５０mL）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を用いるアミノ化したシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の液体４４０mg（２４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例２
４−（６−メチル−２−ペンチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
Ｎ−ペンチルイソチウロニウム塩酸塩を使用した同様の方法による。褐色の油状物２６０mg（２９％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例３
４−〔６−メチル−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，９−トリメチル−デカ−２，６−ジエニルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−チオ−２−（３，７，９−トリメチル−２，６−デカジエニル）プソイド-尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。無色の油状物３００mg（３５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例４
４−〔６−メチル−２−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−イソチオ尿素を使用した同様の方法による。無色の油状物３００mg（３４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例５
４−〔２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（ｐ−メトキシベンジル）−２−チオプソイド尿素を使用した同様の方法による。無色の油状物４１４mg（４０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例６
４−〔６−メチル−２−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（４−メチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。無色の油状物４２７mg（４８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例７
４−〔６−メチル−２−（（Ｅ）−３−ｍ−トリル−アリルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（（Ｅ）−３−ｍ−トリル−アリル）−イソチオ尿素を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（２０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例８
４−〔６−メチル−２−（４−フェノキシ−ブチルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（４−フェノキシ−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（１８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例９
４−（２−ブチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−ブチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（２３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例１０
４−〔２−（１，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（１，３−ジメチル−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（２０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例１１
４−〔２−（４−tert−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物２００mg（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例１２
４−〔６−メチル−２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（３−フェニル−プロピル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物３００mg（４８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例１３
４−（２−エチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−エチル−２−チオプソイド尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１．５ｇ（５５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例１４
４−（６−メチル−２−オクチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン（０．２ｇ、１．２mmol）及びノナンアミジンメシラート（０．５ｇ、３mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、ＭｅＯＨ中のナトリウムメチラート５．４M溶液（１．３３ml、７mmol）により還流下で１５時間処理した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＡｃＯＥｔ及び水で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配の１００：０〜８０：２０を用いるＳｉ−アミンのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（０．２ｇ、５４％）を得たＭＳ：ｍ/ｚ＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
工程Ａ４：
４−（２−エタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
４−（２−エチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン（２ｇ、６．４mmol）をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、一過硫酸カリウムトリプル塩（５．５７ｇ、９mmol）で２時間処理した。濾過し、濾液を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（１０mL）と共に５分間撹拌し、次にＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏで抽出した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３：２〜２：３勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油状物（０．６ｇ、３６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
工程Ａ５：
実施例１５
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＴＨＦ（２mL）に溶解した、４−（２−エタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン（０．２ｇ、０．５５mmol）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．５１ｇ、２．１mmol）を２０℃で一晩撹拌した。蒸発させ、ＡｃＯＥｔ（４０ml）及びＮａＨＣＯ3（４０ml）で抽出した。ＡｃＯＥｔ／ヘプタン２：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、明黄色の油状物（６０mg、２０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
工程Ｂ１：
５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オン
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（４０ｇ、３１２mmol）をアルゴン下でＴＨＦ（２００mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（２３４mL、３７４mmol）を加え、撹拌を−３０℃で３０分間続けた。次にＴＨＦ（１０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３８．６ｇ、３７４mmol）を加えた。−３０℃で３０分後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０mL）の添加で停止させた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×２００mL）、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×２００mL）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル勾配１００：０〜９５：５を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油状物３８．５ｇ（７２％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ）。
【０１３４】
５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−オン
３，３−ジエトキシ−１−プロピン（１０mL、７０mmol）をアルゴン下でＴＨＦ(２００mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（４８mL、７７mmol）を−７０℃でゆっくりと加え、次に−３０℃に温めさせ、−３０℃で３０分間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸エチル（９．２mL、７７mmol）を−７０℃で一度に加え（温度は−５０℃に上昇した）、次に冷却しないで−３０℃に達するまで撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０mL）で停止させた。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×飽和ＮＨ4Ｃｌ、１×飽和ＮａＣｌ。ヘプタン／酢酸エチル５：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、橙色の油状物４．９４ｇ（３１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（ＭＨ）。
【０１３５】
１−シクロプロピル−４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イン−１−オン
３，３−ジエトキシ−１−プロピン（１０mL、７０mmol）をアルゴン下でＴＨＦ(１５０mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（４８mL、７７mmol）を−７０℃でゆっくりと加え、次に−３０℃に温めさせ、−３０℃で３０分間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１０ｇ、７７mmol）を−７０℃で一度に加え（温度は−５０℃に上昇した）、次に冷却しないで０℃に達するまで撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０mL）で停止させた。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×飽和ＮＨ4Ｃｌ、１×飽和ＮａＣｌ。粗褐色の油状物（１５ｇ）を、ヘプタン／酢酸エチル１０：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色を帯びた油状物６ｇ（４３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝１５１（Ｍ）。
【０１３６】
４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イナール
３，３−ジエトキシ−１−プロピン（１０mL、７０mmol）をアルゴン下でＴＨＦ(５０mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（４８mL、７７mmol）を−７０℃でゆっくりと加え、次に−４０℃に温めさせ、−４０℃で１５分間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。ＤＭＦ（６mL、７７mmol）を−７０℃で加え、次に冷却しないで−１０℃に達するまで撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０mL）で停止させた。抽出：ＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液。クロマトグラフィー：ヘプタン／酢酸エチル９５：５。揮発性で無色の油状物３００mg（２．７％）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１３７】
工程Ｂ２：
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オン（１５ｇ、８８mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（２３ｇ、９７mmol）を窒素下でＴＨＦ（１５０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（２７mL、１９４mmol）を、氷浴で冷却して温度を２０℃に保持しながら、ゆっくりと加えた。懸濁液を冷却しないで５時間撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２０：１のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２２．３ｇ（８０％）及び黄色の副産物２．８ｇを得た。
【０１３８】
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−オン（２ｇ、８．９mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（２．４ｇ、９．８mmol）を窒素下でＴＨＦ（２０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（２．７mL、１９．６mmol）をゆっくりと加えた。反応は発熱性（４０℃）であった。懸濁液を２０℃で４時間撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２０：１のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２．５ｇ（７６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
４−シクロプロピル−６−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン
１−シクロプロピル−４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イン１−オン（２ｇ、１０mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（２．７ｇ、１１．２mmol）を窒素下でＴＨＦ（２０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（３．１mL、２２．４mmol）をゆっくりと加えた。反応は僅かに発熱性（２８℃）であった。懸濁液を２０℃で５時間撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル９５：５のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２．８６ｇ（８３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン
４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イナール及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（３００mg、１．９mmol）（５０９ｇ、２．１mmol）を窒素下でＴＨＦ（３mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（０．６mL、４．２mmol）を加えた。次に懸濁液を２０℃で一晩撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル９５：５のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２６０mg（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｂ３：
２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン（１９ｇ、６０．８mmol）をＴＨＦ（１００mL）及び４N Ｈ2ＳＯ4水溶液（１００mL）に溶解し、５０℃で３３時間加熱した。冷１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（４００mL）に注ぎ、酢酸エチル及びＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。粗油状物を、ヘプタン／ＤＣＭ勾配の１００：０〜６７：３３を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物１０．７ｇ（７４％）を得た。
【０１４２】
２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（１．６ｇ、４．４mmol）を、トリフルオロ酢酸（１５mL）及び水（１．５mL）中、２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。黄色の油状物１．１８ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ、水和物）。
【０１４３】
６−シクロプロピル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−シクロプロピル−６−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン（２．７ｇ、８mmol）をＴＨＦ（１３mL）及び４N ＨＣｌ（１３mL）に溶解し、２０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を冷１０％Ｎａ2ＣＯ3（１００mL）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。粗生成物を、勾配１００：０〜６７：３３のヘプタン／ＤＣＭでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物２ｇ（９４％）を得て、それを冷蔵庫中に放置して凝固させた。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２６４（Ｍ）。
【０１４４】
２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン（２５０mg、０．８mmol）をＴＨＦ（５mL）及び４N ＨＣｌ（５mL）中、２０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を冷１０％Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １０：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物１３８mg（７３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２２４（Ｍ）。
【０１４５】
工程Ｂ４：
実施例１６
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン
２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．４２mmol）をエタノール（１mL）及び酢酸（０．１mL）に溶解した。次にピロリジン（０．０７mL、１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６mg、０．４mmol）を２０℃でゆっくりと加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、最小量のＤＭＦ（０．８mL）に溶解し、アセトニトリル−水勾配を用いるYMC combiprep ODS-AQ カラム（７５×２０mm ｉＤ、Ｓ−５μM、１２nm）の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより直接精製した。黄色の液体３４．７mg（２８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例１７
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
３−ピロリジノールを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１８
〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル〕−ジメチル−アミン
３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１９
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン
ピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例２０
８−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ（４．５）デカンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例２１
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
ニペコトアミドを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例２２
４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
３，５−ジメチル−ピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例２３
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−オール
４−ヒドロキシピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例２４
２−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−デカヒドロ−イソキノリン
デカヒドロイソキノリンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例２５
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン
Ｎ−メチルホモピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例２６
２−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例２７
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アゼパン
ヘキサメチレンイミンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例２８
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−２，６−ジメチル−モルホリン
シス−２，６−ジメチルモルホリンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例２９
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン３−オール
３−ヒドロキシピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例３０
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
Ｎ−エチルピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
実施例３１
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン
２−メチルピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例３２
１−〔４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−エタノン
Ｎ−アセチルホモピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例３３
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−〔１，４〕オキサゼパン
ホモモルホリン塩酸塩を使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
実施例３４
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
２，６−ジメチルピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例３５
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−α〕〔１，５〕ジアゾシン−８−オン
（−）−シチシンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例３６
１−ベンジル−４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン
１−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例３７
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．２ｇ、１mmol）及び２，６−ジメチルピペリジン（０．２３mL、２mmol）をオルトチタン酸テトライソプロピル（０．５mL）に溶解し、２０℃で１時間撹拌した。溶液を２−プロパノール（５mL）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０５mg、２mmol）により２０℃で２０時間処理した。水（１mL）を加え、得られた沈殿物を濾取し、蒸発させた。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル−水勾配を用いるYMC combiprep ODS-AQ カラム（７５×２０mm ｉＤ、Ｓ−５μM、１２nm）の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体３７mg（３６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例３８
４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
シス−２，６−ジメチルピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例３９
４−（２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．７mmol）及びモルホリン（０．１６mL、１．９mmol）をエタノール（５mL）及び酢酸（０．５mL）に溶解し、ボラン−ピリジン錯体（０．１９mL、１．９mmol）により２０℃で４時間処理した。反応混合物を蒸発乾固した。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液。目的生成物と、より極性のある還元アルデヒドとの混合物を得た。この混合物を、ヘプタン／酢酸エチル１０：１〜１：１までの勾配を用いるSilicycleからのＳｉ−アミンのクロマトグラフィーにより分離した。無色の油状物２２０mg（３５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例４０
４−（６−シクロプロピル−２−へキシルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
６−シクロプロピル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物３４２mg（５４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例４１
４−（２−へキシルスルファニル−６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
６−エチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例４２
４−（２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物６２mg（３６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｃ１：
５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オン
アセトン（５０mL）中の３−ヘキシン−２，５−ジオール（５mL、４５mmol）の溶液を窒素下、氷中で冷却した。ジョーンズ試薬（２２ml、４５mmol、４M Ｈ2ＳＯ4中の２M ＣｒＯ3）を２時間かけて５℃でゆっくりと加えた。得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２．２ｇ（４５％）を得た。
【０１７３】
工程Ｃ２：
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノール
５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オン（２ｇ、１８mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（５．２ｇ、２１mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（５．５mL、４０mmol）を加え、撹拌を３時間続けた。反応は僅かに発熱性であった。混合物をＡｃＯＥｔ及び飽和ＨＮ4Ｃｌ溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物２．８ｇ（６１％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２５４（Ｍ）。
【０１７４】
工程Ｃ３：
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノール（２．２ｇ、８．６５mmol）を窒素下でアセトン（２０mL）に溶解した。次に４M Ｈ2ＳＯ4 １００mL中のＣｒＯ3 ２０ｇから調製された２Mジョーンズ試薬（６．５mL、１３mmol）を滴加した。２０℃で２時間撹拌した後、得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶９６０mg（４４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２５２（Ｍ）。
【０１７５】
工程Ｃ４：
実施例４３
４−〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリン
１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（２００mg、０．７９mmol）及びモルホリン（１３８μL、１．５８mol）をオルトチタン酸テトライソプロピル（０．５mL）に溶解し、８０℃で１６時間加熱した。褐色の溶液を２−プロパノール（５mL）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．５mmol）により２０℃で６時間処理した。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、２×飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液。クロマトグラフィー：Ｓｉ−アミン、ヘプタン／酢酸エチル８５：１５。黄色の油状物８６mg（３４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化１４】
【０００３】
〔式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−Ｏ−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非芳香族の５、６又は７員環を形成してもよく、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ2、−ＣＯＮＲ2、−ＣＯ−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか；或いは
それらが結合しているＮ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に適切なその酸付加塩に関する。
【０００４】
式Ｉの化合物及びそれら塩は、貴重な治療特性により区別される。この化合物は、ＧＡＢＡBレセプターに対して活性であることが見出されている。
【０００５】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、最も豊富な阻害性神経伝達物質であり、イオンチャンネル型ＧＡＢＡA/Cと代謝調節型ＧＡＢＡBレセプターの両方を活性化する（Hill and Bowery, Nature, 290, 149-152, 1981）。哺乳類の脳のシナプス前終末及びシナプス後ニューロンのほとんどの領域に存在するＧＡＢＡBレセプターは、阻害性シナプス伝達の微調整に係わる。シナプス前ＧＡＢＡBレセプターは、高電位活性化型Ｃａ2+チャンネル（Ｐ／Ｑ−及びＮ−型）の調節を通して、多くの神経伝達物質の放出を阻害する。後シナプス型ＧＡＢＡBレセプターは、内向きに整流するＫ＋（ＧＩＲＫ）チャンネルに共役するＧタンパク質を活性化し、アデニリルシクラーゼを調節する（Billinton et al., Trends Neurosci., 24, 277-282, 2001; Bowery et al., Pharmacol. Rev.. 54, 247-264, 2002）。ＧＡＢＡBレセプターが種々の神経伝達物質系の活性を調節するために戦略的に配置されるので、ＧＡＢＡBレセプターリガンドは、したがって、不安、抑うつ、てんかん、統合失調症及び認知障害の治療における治療薬としての潜在的な用途を有することができる（Vacher and Bettler, Curr. Drug Target, CNS Neurol. Disord. 2, 248-259, 2003; Bettler et al., Physiol Rev. 84, 835-867, 2004）。
【０００６】
天然のＧＡＢＡBレセプターは、２種類のサブユニット、ＧＡＢＡBＲ１及びＧＡＢＡBＲ２サブユニットから構成されるヘテロメリック構造である（Kaupmann et al., Nature, 386, 239-246, 1997 及び Nature, 396, 683-687,1998）。ＧＡＢＡBＲ１及びＲ２の構造は、これらが、ファミリー３と呼ばれるＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに属していることを示す。ファミリー３ＧＰＣＲの他のメンバーには、代謝調節型グルタミン酸（ｍＧｌｕ１−８）レセプター、カルシウム感知レセプター、鋤鼻レセプター、フェロモンレセプター及び推定味覚レセプターが含まれる（Pin etal., Pharmaco..Ther.98, 325-354, 2003）。ファミリー３レセプター（ＧＡＢＡBレセプターを含む）は、明確に分けられる２つのトポロジードメイン：アゴニスト結合（オルトステリックサイト）のためのハエジゴクモジュール（venus flytrap module）を含有する著しく長い細胞外アミノ末端ドメイン（ＡＴＤ、５００−６００アミノ酸）（Galvez et al., J. Biol. Chem., 275, 41166-41174, 2000）と、７ＴＭヘリカルセグメント＋レセプター活性化及びＧタンパク質共役に係わる細胞内カルボキシル末端ドメインとにより特徴付けられる。ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２ヘテロ二量体におけるアゴニストによるレセプター活性化の機構は、ＧＰＣＲのなかで独特である。へテロマーでは、ＧＡＢＡBＲ１サブユニットのみがＧＡＢＡに結合するが、ＧＡＢＡBＲ２は、Ｇタンパク質の共役及び活性化に関与する（Havlickova et al., Mol. Pharmacol. 62, 343-350, 2002; Kniazeff et al., J. Neurosci., 22, 7352-7361, 2002）。
【０００７】
Schuler et al, Neuron, 31, 47-58, 2001 は、ＧＡＢＡBＲ１ノックアウト（ＫＯ）マウスが自発的発作及び痛覚過敏を示すことを実証した。これらのＫＯマウスは、生化学的及び電気生理学的ＧＡＢＡB反応を全て失っている。興味深いことに、ＧＡＢＡBＲ１ＫＯマウスは、２つの不安パラダイム、すなわち明暗ボックス（明の時間の減少）及び階段試験（上る後方及び階段の減少）においてより不安であった。これらは、受動的回避動作モデルの明かな機能障害を示し、記憶プロセスが障害を受けていることを示唆した。ＧＡＢＡBＲ１ＫＯは、また、新たな環境で増加した移動運動亢進及び活動亢進を示した。ＧＡＢＡBＲ１遺伝子は染色体６ｐ２１．３に位置し、これはＨＬＡクラスＩの範囲内であり、統合失調症、てんかん及び失読症につながる領域である（Peters et al., Neurogenetics, 2, 47-54, 1998）。Mondabon et al., Am. J. Med. Genet 122B/1, 134, 2003 は、ＧＡＢＡBＲ１遺伝子のＡｌａ２０Ｖａｌ多型と、統合失調症との弱い関連性について報告している。更に、Gassmann et al., J Neurosci. 24, 6086-6097, 2004 は、ＧＡＢＡBＲ２ＫＯマウスが、ＧＡＢＡBＲ１ＫＯマウスと比較して、自発的発作、痛覚過敏、移動運動活性亢進及び重篤な記憶障害を患っていることを示している。したがって、異なったＧＡＢＡBＲ１Ｒ２レセプターがこれらの表現型に関与している。
【０００８】
バクロフェン（リオレサールθ、β−クロロフェニルＧＡＢＡ）は、天然レセプターでＥＣ50＝２１０nMの選択的ＧＡＢＡBレセプターアゴニストであり、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺の後の患者における痙縮及び骨格筋硬直の治療のための臨床研究に１９７２年から使用されている唯一のリガンドである。バクロフェン及びＧＡＢＡBレセプターアゴニストで実施されるほとんどの前臨床及び臨床研究は、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症の治療のためであった（Misgeld et al., Prog. Neurobiol. 46,423-462, 1995; Enna et al., Life Sci, 62, 1525-1530, 1998; McCarson and Enna, Neuropharmacology, 38, 1767-1773, 1999; Brebner et al., Neuropharmacology, 38, 1797-1804, 1999; Paterson et al., Psychopharmacology, 172, 179-186, 2004）。パニック障害の患者では、バクロフェンは、パニック発作の数、並びにハミルトン不安スケール、ツンク（Zung）不安スケール及びカッツ−Ｒ（Katz-R）神経質サブスケールで評価した不安症状の数を低減するのに著しく有効であることが示された（Breslow et al, Am. J. Psychiatry, 146, 353-356, 1989）。戦闘関連の慢性的な心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を持つ退役軍人の小集団による研究では、バクロフェンは、有効であり耐性の良好な治療であることが見出された。これは、全体的なＰＴＳＤの症状において、最も顕著には、回避、感情の麻痺及び過覚醒の症状において、また併発する不安及び抑うつの低減において、著しい改善をもたらした（Drake et al., Ann. Pharmacother. 37, 1177-1181, 2003）。前臨床試験において、バクロフェンは、精神病のラットＰＰＩモデルにおいてアポモルヒネでは誘発されないがジゾシルピンにより誘発される聴覚性驚愕反応（acoustic startle response）の前パルス阻害（ＰＰＩ）の低減を逆転することができた（Bortolato et al, Psychopharmacology, 171, 322-330, 2004）。したがって、ＧＡＢＡBレセプターアゴニストは、精神障害の薬理学的治療において可能性を有する。残念なことに、バクロフェンは、その有用性を制限する、乏しい血液脳関門透過性、非常に短い作用時間及び狭い治療濃度域（筋肉弛緩、鎮静及び耐性）を含む多数の不利な副作用を有する。
【０００９】
Urwyler et al., Mol. Pharmacol., 60, 963-971, 2001 は、正のアロステリックモジュレーターと呼ばれる新規のＧＡＢＡBレセプターリガンドである、ＣＧＰ７９３０〔２，６−ジ−tert−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル）−フェノール〕及びそのアルデヒド類似体ＣＧＰ１３５０１を報告している。これらのリガンドは、それ自体ではＧＡＢＡBレセプターに対して効果がないが、内在性ＧＡＢＡと協力して、ＧＡＢＡBＲ１Ｒ２においてＧＡＢＡの効力と最大有効性の両方を増大する（Pin et al., Mol. Pharmacol., 60, 881-884, 2001）。興味深いことに、ＣＧＰ７９３０の最近の研究（Binet et al., J Biol Chem., 279, 29085-29091, 2004）は、この正のモジュレーターがＧＡＢＡBＲ２サブユニットの７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）を直接活性化することを示している。Mombereau et al., Neuropsychopharmacology, 1-13, 2004 は、近年、不安の明暗ボックス及び高架式ゼロ迷路試験（elevated zero maze test）モデルにおける、ＧＡＢＡBレセプターの正のモジュレーターＧＳ３９７８３（Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミン）（Urwyler et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 307, 322-330, 2003) による急性及び慢性治療の抗不安効果を報告している。ＧＡＢＡBエンハンサーは、ＧＡＢＡの不在下でレセプター活性に対して効果はないが、内在性ＧＡＢＡへのＧＡＢＡBレセプターの親和性をアロステリックに向上するので、これらのリガンドは、バクロフェンと比較して改善された副作用プロフィールを有するはずであることが期待される。事実、０．１〜２００mg/kg、経口でのＧＳ３９７８３は、バクロフェン（２．５〜１５mg/kg、経口で副作用を示した）と比較して、自発的運動活性、ロータロッド、体温及び牽引試験において効果がなかった。ＧＳ３９７８３は、マウス及びラットでの受動的回避挙動試験により評価すると、認知機能に対して効果が全くなかった。更に、ＧＳ３９７８３は、高架式プラス迷路（ラット）、高架式ゼロ迷路（マウス及びラット）及びストレス誘発性過温症（マウス）試験パラダイムにおいて抗不安様効果を示した。したがって、ＧＳ３９７８３は、バクロフェン又はベンゾジアゼピンと関連する副作用のない、新規の抗不安剤を表わす（Cryan et al., J Phannacol. Exp Ther., 310, 952-963, 2004）。ＣＧＰ７９３０及びＧＳ３９７８３の前臨床調査は、両方の化合物がラットにおけるコカインの自己投与を減少するのに効果的であったことを示している（Smith et al., Psychopharmacology, 173, 105-111, 2004）。正のモジュレーターであるＣＧＰ７９３０も胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）の治療のために前臨床研究され、有効であることが見出された（ＷＯ０３／０９０７３１、胃腸障害におけるＧＡＢＡBレセプターの正のモジュレーターの使用（Use of GABAB receptor positive modulators in gastro-intestinal disorders））。
【００１０】
正のアロステリックモジュレーターは、ｍＧｌｕ１レセプター（Knoflach et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 98, 13402-13407, 2001; Wichmann et al., Farmaco, 57, 989-992, 2002）、カルシウム感知レセプター（ＮＰＳ Ｒ−４６７及びＮＰＳ Ｒ−５６８）（Hammerland et al., Mol. Pharmacol., 53, 1083-1088, 1998)(US 6,313,146)、ｍＧｌｕ２レセプター〔ＬＹ４８７３７９、Ｎ−（４−（２−メトキシフェノキシ）−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル）−ピリド−３−イルメチルアミン及びその類似体〕（ＷＯ０１／５６９９０、グルタミン酸レセプターの増強剤（Potentiators of glutamate receptors)）及びｍＧｌｕ５レセプター（ＣＰＰＨＡ、Ｎ−｛４−クロロ−２−〔（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル〕フェニル｝−２−ヒドロキシベンズアミド）（O'Brien et al., J. Pharmaco. Exp. Ther., 27, Jan. 27, 2004）を含む、他のファミリー３ＧＰＣＲについても報告されている。興味深いことに、これらの正のモジュレーターは、７回膜貫通ドメイン（７ＴＭＤ）内に位置している新規アロステリック部位に結合しており、それによって７ＴＭＤ領域の活性状態を安定化してアゴニストの親和性を向上させることが実証されている（Knoflach et al, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 98, 13402-13407, 2001; Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol., 64, 798-810, 2003）。更に、ＮＰＳ Ｒ−４６７、ＮＰＳ Ｒ−５６８（テカルセット（Tecalcet））及び関連する化合物は、そのアロステリック様式の作用のために臨床試験に取り込まれた最初の正のアロステリックモジュレータを表わす。
【００１１】
本発明の目的は、式Ｉの化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加塩、式Ｉの化合物及びその塩の調製、式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含有する薬剤、そのような薬剤の製造、並びに病気の抑制又は予防における、特に不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害のような前記で言及された種類の病気及び障害の抑制又は予防における、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用、及びそれぞれ対応する薬剤の製造である。
【００１２】
本記載で使用される一般用語の下記の定義は、該当の用語が単独で現れるか、又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１３】
本明細書で使用されるとき、用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、ペンチル、へキシル、オクチル、ノニルなどである。
【００１４】
用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。
【００１５】
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子及び少なくとも１個の二重結合む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルなどである。
【００１６】
本明細書で使用されるとき、用語「アリールアルキル」又は「アリールアルケニル」は、上記で定義されたアルキル又はアルケニル炭素鎖に結合する、不飽和芳香族環（例えば、フェニル又はナフチル）を意味する。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「ハロゲン−アルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。
【００１９】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上記と同義であり、アルキル基が酸素原子を介して結合している基を意味する。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜６個の炭素環を意味し、好ましくはシクロプロピルである。
【００２１】
用語「５，６又は７員環であり、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよい」は、非芳香族環を意味し、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、ピペラジン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパンなどである。
【００２２】
用語「Ｒ3及びＲ4は、Ｎ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成し、それは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい」は、例えば下記の基：
【００２３】
【化１５】
【００２４】
を意味する。
【００２５】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような無機酸及び有機酸との塩を包含する。
【００２６】
本発明の好ましい化合物は、Ｘが−Ｓ−であるものである。この群の特に好ましい化合物は、Ｒ1がアルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよく、非置換であるか又は低級アルキルで置換されているものである。
【００２７】
この群の好ましい化合物は、Ｒ3及びＲ4がＮ原子と一緒になってモルホリン環を形成するものであり、例えば下記の化合物：
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（６−メチル−２−ペンチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−へキシルスルファニル−６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン及び
４−〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリン
である。
【００２８】
この群の好ましい化合物は、更に、Ｒ3及びＲ4がＮ原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成し、これが低級アルキルで場合により置換されているものであり、例えば下記の化合物：
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン、
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン、
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン及び
４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
である。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、更に、Ｒ1が、低級アルキルで場合により置換されているアリールアルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよいものであり、例えば下記の化合物：
４−〔２−（４−tert−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
である。
【００３０】
更に好ましいものは、Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成し、それが、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい化合物であり、例えば下記の化合物：
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−α〕〔１，５〕ジアゾシン−８−オンである。
Ｒ5が水素である式Ｉの化合物が最も好ましい。
本発明の更なる目的は、Ｒ5がメチルであるか、又はＸが−ＮＨ−である、更なる化合物である。
【００３１】
上記の式Ｉの化合物は、下記の方法の変形：
ａ）式Ｖ：
【００３２】
【化１６】
【００３３】
で示される化合物を、式ＶＩ−ａ：
【００３４】
【化１７】
【００３５】
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【００３６】
【化１８】
【００３７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物とすること、又は
ｂ）下記式：
【００３８】
【化１９】
【００３９】
で示される化合物を、下記式：
【００４０】
【化２０】
【００４１】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｂ：
【００４２】
【化２１】
【００４３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物とすること、又は
ｃ）式ＸＩ：
【００４４】
【化２２】
【００４５】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【００４６】
【化２３】
【００４７】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉａ：
【００４８】
【化２４】
【００４９】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物を得ること、又は
ｄ）下記式：
【００５０】
【化２５】
【００５１】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【００５２】
【化２６】
【００５３】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｃ：
【００５４】
【化２７】
【００５５】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は上記で記載されたとおりである）で示される化合物を得ること、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
により本発明に従って製造することができる。
【００５６】
下記において式Ｉの化合物の調製がより詳細に記載されている。
【００５７】
スキーム１〜４において、既知の化合物、市販の生成物又は常法により調製できる化合物から出発する、式Ｉの化合物の調製方法が記載されている。
【００５８】
式Ｉの化合物の調製は、実施例１〜４３で更に詳細に記載されている。
【００５９】
方法の記載において、下記の略語が使用されている：
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
OXONE（登録商標）＝一過硫酸カリウムトリプル塩
ＤＣＭ＝４−（ジシアノメチレン）−２−メチル−６−（４−ジメチルアミノスチリル）−４Ｈ−ピラン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００６０】
【化２８】
ａ）チオ尿素、ＥｔＯＨ、還流、２４時間
ｂ）ＮＨ2ＯＨ ＨＣｌ、ＴＥＡ、ＥｔＯＨ、還流、２４時間
ｃ）ＭｓＯＨ、ラネーニッケル、ＥｔＯＨ、Ｈ2、３時間
【００６１】
スキーム１に従って、式ＶＩ−ａ及びＶＩ−ｂの中間体を下記のように調製することができる。
【００６２】
工程ａ：
チオ尿素及び式：Ｒ1Ｂｒの対応する化合物、例えば１−ブロモヘキサンを窒素下でアルコール中、例えばエタノール中で約２０時間加熱還流する。アルコールを蒸発させ、通常の単離及び精製の後、式ＶＩ−ａの対応するイソチオ尿素臭化水素酸塩を得る。
【００６３】
工程ｂ：
式：Ｒ1ＣＮのシアニド及びヒドロキシルアミン塩酸塩をアルコール、例えばエタノールに溶解し、トリエチルアミンで処理する。単離及び精製の後、対応するＮ−ヒドロキシ−アミジンを得る。
【００６４】
工程ｃ：
工程ｂで得られたＮ−ヒドロキシ−アミジンとアルコール、例えばエタノールの溶液に、新しいラネーニッケル及びメタンスルホン酸（ＭｓＯＨ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下、室温で約３時間撹拌する。単離及び精製の後、対応するアミジンメシラートを得る。
【００６５】
【化２９】
Ａ１）Ｋ2ＣＯ3、ＭｅＯＨ、０〜２０℃
Ａ２）ｉＰｒＭｇＣｌ、ＴＨＦ、−２０℃又はＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７０℃
Ａ３）ＴＥＡ、ＴＨＦ、２０℃又はＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ
Ａ４）OXONE（登録商標）（一過硫酸カリウムトリプル塩）、ＭｅＯＨ
Ａ５）ＴＨＦ、２０℃
【００６６】
スキーム２に従って、式ＶＩ−ａ及びＶＩ−ｂの中間体を下記のように調製することができる。
【００６７】
式ＩＶの中間体化合物:
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌを窒素下でＤＣＭ中に懸濁し、氷中で冷却する。トリエチルアミンをゆっくりと加え、次に塩化アセチルをゆっくりと加えると、氷冷及びゆっくりとした添加にもかかわらず、温度は約２０℃に達した。冷却しないで撹拌を約３０分間続ける。抽出及び精製の後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミドを得る。
或いは
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌを窒素下でＤＣＭ中に懸濁し、氷中で冷却する。トリエチルアミンをゆっくりと加え、次にシクロプロパンカルボニルクロリドをゆっくりと加える。冷却しないで撹拌を１時間続ける。抽出：２×ＤＣＭ、１×１N ＨＣｌ、１×ＮａＣｌ。蒸留：７５℃／２０mbar。シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得る。
【００６８】
工程Ａ１：
式：ＨＮＲ3Ｒ4（ＩＩ）の化合物、例えばモルホリンをアルコール、例えばＭｅＯＨに溶解し、窒素下で氷中で冷却し、次に、炭酸カリウム及び臭化プロパルギルを氷中で撹拌しながら加える。冷却しないで撹拌を約４時間続けた。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式ＩＩＩの化合物、例えば４−プロパ−２−イニル−モルホリンを得た。
【００６９】
工程Ａ２：
工程Ａ１で得られた化合物を窒素下でＴＨＦに溶解し、約−４０℃に冷却する。次にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの溶液を、温度を−２０℃未満に保持しながら加える。−４０〜−３０℃で撹拌を約３０分間続ける。別のフラスコの中で、式ＩＶの化合物、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを窒素下でＴＨＦに溶解し、氷／ＭｅＯＨで−１０℃に冷却する。上記で調製したグリニャール溶液を、容器１中で僅かに正圧の窒素下でテフロン管を介してWeinrebアミド溶液に−１０℃で移した。−１０〜０℃で撹拌を約２時間続ける。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式Ｖの化合物、例えば５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オンを得た。
【００７０】
工程Ａ３：
工程Ａ２で得られた化合物、例えば５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン及び式ＶＩ−ａの化合物、例えば、２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩を窒素下でＤＭＦに溶解し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、室温での撹拌を約１８時間続ける。得られた懸濁液を通常の方法で処理する。式Ｉａの化合物、例えば４−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリンを得た。
【００７１】
工程Ａ４：
工程Ａ３で得られた式Ｉａの化合物、例えば４−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリンをＭｅＯＨに溶解し、一過硫酸カリウムトリプル塩（OXONE（登録商標））で約２時間処理する。式ＶＩＩの化合物、例えば４−（２−ヘキシルスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリンを得た。
【００７２】
工程Ａ５：
ＴＨＦ中に溶解した、工程Ａ４で得られた式ＶＩＩの化合物及び式：Ｒ1ＮＨ2のアミンを２０℃で一晩撹拌する。式Ｉｂの化合物を得た。
【００７３】
【化３０】
Ｂ１）ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７０℃〜−３０℃
Ｂ２）ＴＥＡ、ＴＨＦ、２０℃
Ｂ３）４N ＨＣl又はＴＦＡ／Ｈ2Ｏ
Ｂ４）ＮａＢＨ3ＣＮ若しくはｐｙＢＨ3、ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ １０：１、２０℃又はＴｉ（ＯｉＰｒ）4、未希釈、ＮａＢＨ3ＣＮ、ｉＰｒＯＨ
【００７４】
スキーム３に従って、式Ｉａの化合物を下記のように調製することができる：
【００７５】
工程Ｂ１：
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタールをアルゴン下でＴＨＦに溶解し、−７０℃に冷却する。次にヘキサン中のブチルリチウムの溶液を加え、撹拌を−３０℃で約３０分間続ける。次にＴＨＦ中の式ＩＶの対応する化合物、例えばＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを加える。−３０℃で３０分後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の添加で停止させた。通常の処理の後、式ＩＸの対応する化合物、例えば５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オンを得た。
【００７６】
工程Ｂ２：
工程Ｂ１で得られた化合物、例えば５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オン及び式ＶＩ−ａの対応する化合物、例えば２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩を窒素下でＴＨＦに溶解する。次にトリエチルアミンを、氷浴で冷却して温度を２０℃に保持しながら、ゆっくりと加える。懸濁液を冷却しないで約５時間撹拌する。得られた生成物、例えば４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジンを通常の方法で処理する。
【００７７】
工程Ｂ３：
工程Ｂ２で得られた化合物、例えば４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジンをＴＨＦ及びＨ2ＳＯ4水溶液に溶解し、５０℃で約３３時間加熱する。次に溶液を冷Ｎａ2ＣＯ3溶液に注ぎ、常法で処理する。式ＸＩの化合物、例えば２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドを得た。
【００７８】
工程Ｂ４：
工程Ｂ３で得られた式ＸＩの化合物、例えば２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドをエタノール及び酢酸に溶解する。次に式ＩＩの化合物、例えばピロリジン及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを２０℃でゆっくりと加え、撹拌を約２４時間続ける。反応混合物を常法で処理する。式Ｉａの化合物、例えば２−ヘキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジンを得た。
【００７９】
【化３１】
Ｃ１）４N Ｈ2ＳＯ4中のＣｒＯ3、アセトン、０〜２０℃
Ｃ２）ＴＥＡ、ＴＨＦ、２０℃
Ｃ３）４N Ｈ2ＳＯ4中のＣｒＯ3、アセトン、０〜２０℃
Ｃ４）Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4、ＮａＢＨ3ＣＮ、ｉＰｒＯＨ
【００８０】
スキーム４に従って、式Ｉｃの化合物を下記のように調製することができる：
【００８１】
工程Ｃ１：
アセトン中の３−ヘキシン−２，５−ジオールの溶液を窒素下で氷中で冷却する。ジョーンズ試薬（４５mmol、４M Ｈ2ＳＯ4中の２M ＣｒＯ3）を２時間かけて５℃でゆっくりと加える。得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を精製する。式ＸＩＩの５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オンを得た。
【００８２】
工程Ｃ２：
５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オン及び式ＶＩ−ａの化合物、例えば２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩をＴＨＦに溶解する。次にトリエチルアミンを加え、撹拌を約３時間続ける。得られた生成物を単離し、精製する。式ＸＩＩＩの化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノールを得た。
【００８３】
工程Ｃ３：
工程Ｃ２で得られた化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノールを窒素下でアセトンに溶解する。次に４M Ｈ2ＳＯ4 １００mL中のＣｒＯ3 ２０ｇから調製されたジョーンズ試薬を滴加する。２０℃で約２時間撹拌した後、得られた溶液を常法により単離し、精製する。式ＸＩＶの化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノンを得た。
【００８４】
工程Ｃ４：
式ＸＩＶの化合物、例えば１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン及び式ＩＩの化合物、例えばモルホリンをオルトチタン酸テトライソプロピルに溶解し、約８０℃で１６時間加熱する。溶液を２−プロパノールで希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウムにより約２０℃で６時間処理する。式Ｉｃの得られた生成物、例えば４−〔１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリンを常法により単離し、精製する。
【００８５】
前述したように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容されうる付加塩は、貴重な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡBレセプターに親和性を有することが見出されている。
【００８６】
下記に示した試験に従って化合物を調査した。
【００８７】
細胞内Ｃａ2+動員アッセイ
ヒトＧＡＢＡBＲ１ａＲ２ａ及びＧα１６を安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を、ポリ−Ｄ−リジンで処理した９６ウエルの黒色／透明底プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）中に５×１０4細胞／ウエルで接種した。２４時間後、細胞を、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド）中の４μMＦｌｏｕ−４アセトキシメチルエステル（カタログ番号Ｆ−１４２０２、Molecular Probes, Eugene, OR）により３７℃で９０分間ロードした。ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）（１０×）（カタログ番号１４０６５−０４９）及びＨＥＰＥＳ（１M）（カタログ番号１５６３０−０５６）をInvitrogen, Carlsbad, CA から購入した。プロベネシド（２５０mM）（カタログ番号Ｐ８７６１）は、Sigma, Buchs, Switzerland からであった。細胞をローディングバッファーで５回洗浄して過剰染料を取り除き、細胞内カルシウム動員〔Ｃａ2+〕iを、前に記載されているように（Porter et al., Br. J. Pharmacol, 128, 13-20, 1999）、蛍光プレートリーダー（FLIPR, Molecular Devices, Menlo Park, CA) を使用して測定した。エンハンサーを、ＧＡＢＡの適用の１５分前に適用した。ＧＡＢＡシフトアッセイでは、ＧＡＢＡ（０．０００３〜３０μM)の濃度反応曲線を１０μMのエンハンサーの不在下又は存在下で決定した。ＧＡＢＡシフトは、Ｌｏｇ〔ＥＣ50（ＧＡＢＡ＋１０μMエンハンサー）／ＥＣ50（ＧＡＢＡ単独）〕として定義される。エンハンサーそれぞれの最大増強作用率（％Ｅmax）及び効力（ＥＣ50値）を、１０nMのＧＡＢＡ（ＥＣ10）の存在下でのエンハンサー（０．００１〜３０μM）の濃度反応曲線から決定した。反応を、１０μM ＧＡＢＡ単独（１００％と考慮される）及び１０nM ＧＡＢＡ単独（０％と考慮される）により誘発される最大刺激作用に対して標準化された、蛍光のピーク増加マイナス基底として測定した。データを、式：Ｙ＝１００＋（Ｍａｘ−１００）／（１＋（ＥＣ50／〔薬剤〕）n）〔式中、Ｍａｘは最大作用であり、ＥＣ50は最大作用の半分を誘発する濃度であり、そしてｎはヒル勾配である〕に当てはめた。
【００８８】
【表１】
【００８９】
式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与は、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９０】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【００９１】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００９２】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００９３】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【００９４】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである
【００９５】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、さらにその他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９６】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に経口投与の場合は、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００９７】
【表２】
【００９８】
製造手順
１．項目１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥する。
３．顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．項目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００９９】
【表３】
【０１００】
製造手順
１．項目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．項目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【０１０１】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１０２】
中間体ＩＶ：
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１００ｇ、１０２５mmol）を窒素下でＤＣＭ（１０００mL)中に懸濁し、氷中で冷却した。トリエチルアミン（３００mL、２１５２mmol）をゆっくりと加え、次に塩化アセチル（７６．５mL、１０７６mmol）をゆっくりと加えると、氷冷及びゆっくりとした添加にもかかわらず、温度は約２０℃に達した。冷却しないで撹拌を３０分間続けた。抽出：１×ＤＣＭ、１×１N ＨＣｌ、２×飽和ＮａＣｌ溶液。４２℃／２０mbarでの蒸留により、無色の油状物６９ｇ（６５％）を得た。
【０１０３】
シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド
Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ（４０ｇ、４１０mmol）を窒素下でＤＣＭ（４００mL)中に懸濁し、氷中で冷却した。トリエチルアミン（６３mL、４５１mmol）をゆっくりと加え、次にシクロプロパンカルボニルクロリド（４１ｍＬ、４５１mmol）をゆっくりと加えた。冷却しないで撹拌を１時間続けた。抽出：２×ＤＣＭ、１×１N ＨＣｌ、１×ＮａＣｌ。蒸留：７５℃／２０mbar。無色の油状物３２．５ｇ（６１％）を得た。
【０１０４】
中間体ＶＩ：
２−へキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩
チオ尿素（５０ｇ、６５７mmol）及び１−ブロモヘキサン（１１９mL、７２３mmol）を窒素下でエタノール（５００mL）中で２０時間加熱還流した。エタノールを蒸発させ、濃油状物をジエチルエーテル（５００mL）中で撹拌した。生成物が自発的に沈殿した。濾過した後、白色の結晶１４４．５ｇ（９１％）、融点７５℃を得た。
【０１０５】
２−チオ−２−（３，７，９−トリメチル−２，６−デカジエニル）プソイド-尿素臭化水素酸塩
（２Ｅ，６Ｅ）−１−ブロモ−３，７，９−トリメチル−デカ−２，６−ジエンを使用した同様の方法による。
【０１０６】
２−（４−メチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
４−メチル−ベンジルブロミドを使用した同様の方法による。
【０１０７】
２−（（Ｅ）−３−ｍ−トリル−アリル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
１−（（Ｅ）−３−ブロモ−プロペニル）−３−メチル−ベンゼンを使用した同様の方法による。
【０１０８】
２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
４−tert−ブチル−ベンジルブロミドを使用した同様の方法による。
【０１０９】
２−（３−フェニル−プロピル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用した同様の方法による。白色の固体２５．９ｇ（７２％）、融点９６℃を得た。
【０１１０】
２−（１，３−ジメチル−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
２−ブロモ−４−メチル−ペンタンを使用した同様の方法による。
【０１１１】
２−ブチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩
１−ヨードブタンを使用した同様の方法による。
【０１１２】
２−（４−フェノキシ−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩
４−フェノキシブチルブロミドを使用した同様の方法による。
【０１１３】
Ｎ−ヒドロキシ−ノナンアミジン
シアン化オクチル（２ｇ、１４mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４９５ｇ、３６mmol）をＥｔＯＨ（１０mL）に溶解し、トリエチルアミン（５mL、３６mmol）により還流下で一晩処理した。抽出：ＡｃＯＥｔ／水。シリカゲルクロマトグラフィー：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：２により白色の固体（０．６５ｇ、２６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝１７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
ノナンアミジンメシラート
エタノール（５mL）中のＮ−ヒドロキシ−ノナンアミジン（０．６ｇ、３．４８mmol）の溶液に、新しいラネーニッケル（０．０５ｇ）及びメタンスルホン酸（０．０８ml、１．２６mmol）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、２０℃で３時間撹拌した。セライトでの濾過及び蒸発により、明緑色の油状物（０．５ｇ、５６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝１５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
工程Ａ１：
４−プロパ−２−イニル−モルホリン
モルホリン（１００ml、１．１４８mol）をＭｅＯＨ（１L）に溶解し、窒素下で氷中で冷却し、次に炭酸カリウム（１２０ｇ、０．６３mol）及び臭化プロパルギル（１２４mL、１．１４８mol）を氷中で撹拌しながら加えた。冷却しないで撹拌を４時間続けた。白色の懸濁液を紙で濾過し、固体をＭｅＯＨ（１００ml）で洗浄し、ＭｅＯＨを注意深く蒸発させた。白色の沈殿物をＤＣＭ（４００ml）に懸濁し、紙により濾過し、注意深く蒸発させた。最後に油状物を６０℃／１６mbarで蒸留した。無色の油状物１００ｇ（７０％）を得た。
【０１１６】
工程Ａ２：
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン
４−プロパ−２−イニル−モルホリン（２２ｇ、１７６mmol）を窒素下でＴＨＦ(４０mL）に溶解し、−４０℃に冷却した。次にＴＨＦ中のイソプロピルマグネシウムクロリドの２M溶液（９７mL、１９３mmol）を、温度を−２０℃未満に保持しながら加えた。−４０〜−３０℃で撹拌を３０分間続けた。別のフラスコの中で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（２０ｇ、１９３mmol）を窒素下でＴＨＦ（４０mL）に溶解し、氷／ＭｅＯＨで−１０℃に冷却した。上記で調製したグリニャール溶液を、容器１中で僅かに正圧の窒素下でテフロン管を介してWeinrebアミド溶液に−１０℃で移した。発熱はなかった。−１０〜０℃で撹拌を２時間続けた。得られた白色の懸濁液を氷と飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の１：１混合物（４００mL）に注いだ。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×飽和ＮａＣｌ溶液。黄色の油状物（２６．１ｇ、８９％）として得た。ヘプタン／酢酸エチル１：２でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、褐色の油状物１９．４ｇ（６６％）を得て、それを１３０℃／０．２mbarでKugelrohr中で蒸留した。黄色の油状物１５．８ｇ（５３％）を得た。
【０１１７】
工程Ａ３：
実施例１
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン（１ｇ、６mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（１．０６ｇ、７mmol）を窒素下でＤＭＦ（１０mL）に溶解し、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．１mL、２４mmol）を加え、撹拌を室温で１８時間続けた。ＤＭＦを蒸発させた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×５０mL）、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×５０mL）で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル勾配を用いるアミノ化したシリカゲルカラムのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色の液体４４０mg（２４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
実施例２
４−（６−メチル−２−ペンチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
Ｎ−ペンチルイソチウロニウム塩酸塩を使用した同様の方法による。褐色の油状物２６０mg（２９％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１９】
実施例３
４−〔６−メチル−２−（（２Ｅ，６Ｅ）−３，７，９−トリメチル−デカ−２，６−ジエニルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−チオ−２−（３，７，９−トリメチル−２，６−デカジエニル）プソイド-尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。無色の油状物３００mg（３５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例４
４−〔６−メチル−２−（（Ｅ）−３−フェニル−アリルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（（Ｅ）−３−フェニル−アリル）−イソチオ尿素を使用した同様の方法による。無色の油状物３００mg（３４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２１】
実施例５
４−〔２−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（ｐ−メトキシベンジル）−２−チオプソイド尿素を使用した同様の方法による。無色の油状物４１４mg（４０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
実施例６
４−〔６−メチル−２−（４−メチル−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（４−メチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。無色の油状物４２７mg（４８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
実施例７
４−〔６−メチル−２−（（Ｅ）−３−ｍ−トリル−アリルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（（Ｅ）−３−ｍ−トリル−アリル）−イソチオ尿素を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（２０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
実施例８
４−〔６−メチル−２−（４−フェノキシ−ブチルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（４−フェノキシ−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（１８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
実施例９
４−（２−ブチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−ブチル−イソチオ尿素ヨウ化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（２３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例１０
４−〔２−（１，３−ジメチル−ブチルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（１，３−ジメチル−ブチル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１００mg（２０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
実施例１１
４−〔２−（４−tert−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（４−tert−ブチル−ベンジル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物２００mg（３２％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
実施例１２
４−〔６−メチル−２−（３−フェニル−プロピルスルファニル）−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリン
２−（３−フェニル−プロピル）−イソチオ尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物３００mg（４８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例１３
４−（２−エチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−エチル−２−チオプソイド尿素臭化水素酸塩を使用した同様の方法による。黄色の油状物１．５ｇ（５５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
実施例１４
４−（６−メチル−２−オクチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
５−モルホリン−４−イル−ペンタ−３−イン−２−オン（０．２ｇ、１．２mmol）及びノナンアミジンメシラート（０．５ｇ、３mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、ＭｅＯＨ中のナトリウムメチラート５．４M溶液（１．３３ml、７mmol）により還流下で１５時間処理した。ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物をＡｃＯＥｔ及び水で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配の１００：０〜８０：２０を用いるＳｉ−アミンのクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物（０．２ｇ、５４％）を得たＭＳ：ｍ/ｚ＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
工程Ａ４：
４−（２−エタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
４−（２−エチルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン（２ｇ、６．４mmol）をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、一過硫酸カリウムトリプル塩（５．５７ｇ、９mmol）で２時間処理した。濾過し、濾液を１０％ＮａＨＳＯ3水溶液（１０mL）と共に５分間撹拌し、次にＡｃＯＥｔ／Ｈ2Ｏで抽出した。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３：２〜２：３勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油状物（０．６ｇ、３６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
工程Ａ５：
実施例１５
（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−メチル−６−モルホリン−４−イルメチル−ピリミジン−２−イル）−アミン
ＴＨＦ（２mL）に溶解した、４−（２−エタンスルホニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン（０．２ｇ、０．５５mmol）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミン（０．５１ｇ、２．１mmol）を２０℃で一晩撹拌した。蒸発させ、ＡｃＯＥｔ（４０ml）及びＮａＨＣＯ3（４０ml）で抽出した。ＡｃＯＥｔ／ヘプタン２：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、明黄色の油状物（６０mg、２０％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
工程Ｂ１：
５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オン
プロパルギルアルデヒドジエチルアセタール（４０ｇ、３１２mmol）をアルゴン下でＴＨＦ（２００mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（２３４mL、３７４mmol）を加え、撹拌を−３０℃で３０分間続けた。次にＴＨＦ（１０mL）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（３８．６ｇ、３７４mmol）を加えた。−３０℃で３０分後、反応を、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０mL）の添加で停止させた。生成物をＡｃＯＥｔ（２×２００mL）、ＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（２×２００mL）で抽出し、乾燥し、濃縮した。ヘプタン／酢酸エチル勾配１００：０〜９５：５を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより、無色の油状物３８．５ｇ（７２％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ）。
【０１３４】
５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−オン
３，３−ジエトキシ−１−プロピン（１０mL、７０mmol）をアルゴン下でＴＨＦ(２００mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（４８mL、７７mmol）を−７０℃でゆっくりと加え、次に−３０℃に温めさせ、−３０℃で３０分間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸エチル（９．２mL、７７mmol）を−７０℃で一度に加え（温度は−５０℃に上昇した）、次に冷却しないで−３０℃に達するまで撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０mL）で停止させた。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×飽和ＮＨ4Ｃｌ、１×飽和ＮａＣｌ。ヘプタン／酢酸エチル５：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、橙色の油状物４．９４ｇ（３１％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３（ＭＨ）。
【０１３５】
１−シクロプロピル−４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イン−１−オン
３，３−ジエトキシ−１−プロピン（１０mL、７０mmol）をアルゴン下でＴＨＦ(１５０mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（４８mL、７７mmol）を−７０℃でゆっくりと加え、次に−３０℃に温めさせ、−３０℃で３０分間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。シクロプロパンカルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１０ｇ、７７mmol）を−７０℃で一度に加え（温度は−５０℃に上昇した）、次に冷却しないで０℃に達するまで撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（２０mL）で停止させた。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×飽和ＮＨ4Ｃｌ、１×飽和ＮａＣｌ。粗褐色の油状物（１５ｇ）を、ヘプタン／酢酸エチル１０：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色を帯びた油状物６ｇ（４３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝１５１（Ｍ）。
【０１３６】
４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イナール
３，３−ジエトキシ−１−プロピン（１０mL、７０mmol）をアルゴン下でＴＨＦ(５０mL）に溶解し、−７０℃に冷却した。次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M溶液（４８mL、７７mmol）を−７０℃でゆっくりと加え、次に−４０℃に温めさせ、−４０℃で１５分間撹拌し、次に再び−７０℃に冷却した。ＤＭＦ（６mL、７７mmol）を−７０℃で加え、次に冷却しないで−１０℃に達するまで撹拌し、次に飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１０mL）で停止させた。抽出：ＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液。クロマトグラフィー：ヘプタン／酢酸エチル９５：５。揮発性で無色の油状物３００mg（２．７％）を得て、それを次の工程に直接使用した。
【０１３７】
工程Ｂ２：
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
５，５−ジエトキシ−ペンタ−３−イン−２−オン（１５ｇ、８８mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（２３ｇ、９７mmol）を窒素下でＴＨＦ（１５０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（２７mL、１９４mmol）を、氷浴で冷却して温度を２０℃に保持しながら、ゆっくりと加えた。懸濁液を冷却しないで５時間撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２０：１のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２２．３ｇ（８０％）及び黄色の副産物２．８ｇを得た。
【０１３８】
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン
５，５−ジエトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ペンタ−３−イン−２−オン（２ｇ、８．９mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（２．４ｇ、９．８mmol）を窒素下でＴＨＦ（２０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（２．７mL、１９．６mmol）をゆっくりと加えた。反応は発熱性（４０℃）であった。懸濁液を２０℃で４時間撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ２０：１のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２．５ｇ（７６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
４−シクロプロピル−６−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン
１−シクロプロピル−４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イン１−オン（２ｇ、１０mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（２．７ｇ、１１．２mmol）を窒素下でＴＨＦ（２０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（３．１mL、２２．４mmol）をゆっくりと加えた。反応は僅かに発熱性（２８℃）であった。懸濁液を２０℃で５時間撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル９５：５のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２．８６ｇ（８３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４０】
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン
４，４−ジエトキシ−ブタ−２−イナール及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（３００mg、１．９mmol）（５０９ｇ、２．１mmol）を窒素下でＴＨＦ（３mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（０．６mL、４．２mmol）を加えた。次に懸濁液を２０℃で一晩撹拌した。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、ヘプタン／酢酸エチル９５：５のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２６０mg（４５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
工程Ｂ３：
２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン（１９ｇ、６０．８mmol）をＴＨＦ（１００mL）及び４N Ｈ2ＳＯ4水溶液（１００mL）に溶解し、５０℃で３３時間加熱した。冷１０％Ｎａ2ＣＯ3溶液（４００mL）に注ぎ、酢酸エチル及びＮａＣｌ飽和溶液で抽出した。粗油状物を、ヘプタン／ＤＣＭ勾配の１００：０〜６７：３３を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物１０．７ｇ（７４％）を得た。
【０１４２】
２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン（１．６ｇ、４．４mmol）を、トリフルオロ酢酸（１５mL）及び水（１．５mL）中、２０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。黄色の油状物１．１８ｇ（９２％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ2Ｏ、水和物）。
【０１４３】
６−シクロプロピル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−シクロプロピル−６−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン（２．７ｇ、８mmol）をＴＨＦ（１３mL）及び４N ＨＣｌ（１３mL）に溶解し、２０℃で１９時間撹拌した。反応混合物を冷１０％Ｎａ2ＣＯ3（１００mL）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。粗生成物を、勾配１００：０〜６７：３３のヘプタン／ＤＣＭでのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物２ｇ（９４％）を得て、それを冷蔵庫中に放置して凝固させた。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２６４（Ｍ）。
【０１４４】
２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド
４−ジエトキシメチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン（２５０mg、０．８mmol）をＴＨＦ（５mL）及び４N ＨＣｌ（５mL）中、２０℃で６４時間撹拌した。反応混合物を冷１０％Ｎａ2ＣＯ3に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １０：１でのシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。黄色の油状物１３８mg（７３％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２２４（Ｍ）。
【０１４５】
工程Ｂ４：
実施例１６
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン
２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．１ｇ、０．４２mmol）をエタノール（１mL）及び酢酸（０．１mL）に溶解した。次にピロリジン（０．０７mL、１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６mg、０．４mmol）を２０℃でゆっくりと加え、撹拌を２４時間続けた。反応混合物を蒸発乾固し、最小量のＤＭＦ（０．８mL）に溶解し、アセトニトリル−水勾配を用いるYMC combiprep ODS-AQ カラム（７５×２０mm ｉＤ、Ｓ−５μM、１２nm）の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより直接精製した。黄色の液体３４．７mg（２８％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
実施例１７
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−オール
３−ピロリジノールを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１８
〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル〕−ジメチル−アミン
３−（ジメチルアミノ）ピロリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
実施例１９
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリミジン
ピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例２０
８−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ（４．５）デカンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例２１
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
ニペコトアミドを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
実施例２２
４−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
３，５−ジメチル−ピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
実施例２３
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−オール
４−ヒドロキシピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例２４
２−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−デカヒドロ−イソキノリン
デカヒドロイソキノリンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５４】
実施例２５
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−４−メチル−〔１，４〕ジアゼパン
Ｎ−メチルホモピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例２６
２−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例２７
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−アゼパン
ヘキサメチレンイミンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例２８
（２Ｓ，６Ｒ）−４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−２，６−ジメチル−モルホリン
シス−２，６−ジメチルモルホリンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
実施例２９
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−ピペリジン３−オール
３−ヒドロキシピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
実施例３０
４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
Ｎ−エチルピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
実施例３１
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン
２−メチルピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
実施例３２
１−〔４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン−１−イル〕−エタノン
Ｎ−アセチルホモピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例３３
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−〔１，４〕オキサゼパン
ホモモルホリン塩酸塩を使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
実施例３４
４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
２，６−ジメチルピペラジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
実施例３５
（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−α〕〔１，５〕ジアゾシン−８−オン
（−）−シチシンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例３６
１−ベンジル−４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−〔１，４〕ジアゼパン
１−ベンジル−ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例３７
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．２ｇ、１mmol）及び２，６−ジメチルピペリジン（０．２３mL、２mmol）をオルトチタン酸テトライソプロピル（０．５mL）に溶解し、２０℃で１時間撹拌した。溶液を２−プロパノール（５mL）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０５mg、２mmol）により２０℃で２０時間処理した。水（１mL）を加え、得られた沈殿物を濾取し、蒸発させた。生成物をＡｃＯＥｔ、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液で抽出し、乾燥し、濃縮した。残渣を、アセトニトリル−水勾配を用いるYMC combiprep ODS-AQ カラム（７５×２０mm ｉＤ、Ｓ−５μM、１２nm）の分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製した。無色の液体３７mg（３６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
実施例３８
４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
シス−２，６−ジメチルピペリジンを使用した同様の方法による。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例３９
４−（２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボアルデヒド（０．５ｇ、１．７mmol）及びモルホリン（０．１６mL、１．９mmol）をエタノール（５mL）及び酢酸（０．５mL）に溶解し、ボラン−ピリジン錯体（０．１９mL、１．９mmol）により２０℃で４時間処理した。反応混合物を蒸発乾固した。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、１×１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液。目的生成物と、より極性のある還元アルデヒドとの混合物を得た。この混合物を、ヘプタン／酢酸エチル１０：１〜１：１までの勾配を用いるSilicycleからのＳｉ−アミンのクロマトグラフィーにより分離した。無色の油状物２２０mg（３５％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６９】
実施例４０
４−（６−シクロプロピル−２−へキシルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
６−シクロプロピル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物３４２mg（５４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
実施例４１
４−（２−へキシルスルファニル−６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
６−エチル−２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
実施例４２
４−（２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン
２−ヘキシルスルファニル−ピリミジン−４−カルボアルデヒドから同様の方法による。無色の油状物６２mg（３６％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｃ１：
５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オン
アセトン（５０mL）中の３−ヘキシン−２，５−ジオール（５mL、４５mmol）の溶液を窒素下、氷中で冷却した。ジョーンズ試薬（２２ml、４５mmol、４M Ｈ2ＳＯ4中の２M ＣｒＯ3）を２時間かけて５℃でゆっくりと加えた。得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。無色の油状物２．２ｇ（４５％）を得た。
【０１７３】
工程Ｃ２：
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノール
５−ヒドロキシ−ヘキサ−３−イン−２−オン（２ｇ、１８mmol）及び２−ヘキシル−イソチオ尿素臭化水素酸塩（５．２ｇ、２１mmol）をＴＨＦ（１０mL）に溶解した。次にトリエチルアミン（５．５mL、４０mmol）を加え、撹拌を３時間続けた。反応は僅かに発熱性であった。混合物をＡｃＯＥｔ及び飽和ＨＮ4Ｃｌ溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。明黄色の油状物２．８ｇ（６１％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２５４（Ｍ）。
【０１７４】
工程Ｃ３：
１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノール（２．２ｇ、８．６５mmol）を窒素下でアセトン（２０mL）に溶解した。次に４M Ｈ2ＳＯ4 １００mL中のＣｒＯ3 ２０ｇから調製された２Mジョーンズ試薬（６．５mL、１３mmol）を滴加した。２０℃で２時間撹拌した後、得られた緑色の溶液をクロム塩からデカントし、ＡｃＯＥｔ及び飽和ＮａＣｌ溶液で抽出した。粗生成物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ勾配を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。白色の結晶９６０mg（４４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝２５２（Ｍ）。
【０１７５】
工程Ｃ４：
実施例４３
４−〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリン
１−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エタノン（２００mg、０．７９mmol）及びモルホリン（１３８μL、１．５８mol）をオルトチタン酸テトライソプロピル（０．５mL）に溶解し、８０℃で１６時間加熱した。褐色の溶液を２−プロパノール（５mL）で希釈し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．５mmol）により２０℃で６時間処理した。抽出：２×ＡｃＯＥｔ、２×飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液。クロマトグラフィー：Ｓｉ−アミン、ヘプタン／酢酸エチル８５：１５。黄色の油状物８６mg（３４％）を得た。ＭＳ：ｍ/ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−Ｏ−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非芳香族の５、６又は７員環を形成してもよく、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ2、−ＣＯＮＲ2、−ＣＯ−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか；或いは
それらが結合しているＮ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がアルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよく、非置換であるか又は低級アルキルで置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になってモルホリン環を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（６−メチル−２−ペンチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−へキシルスルファニル−６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン及び
４−〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリン
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成し、これが、低級アルキルで場合により置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン、
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン、
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン及び
４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、低級アルキルで場合により置換されているアラルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、４−〔２−（４−tert−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成し、それが、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−α〕〔１，５〕ジアゾシン−８−オンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ5がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＧＡＢＡBレセプターに関連する疾患の処置のための、１つ以上の、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、不活性担体とを含有する薬剤。
【請求項１６】
不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の処置のための、請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）式Ｖ：
【化２】
で示される化合物を、式ＶＩ−ａ：
【化３】
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物とすること、又は
ｂ）下記式：
【化５】
で示される化合物を、下記式：
【化６】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｂ：
【化７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物とすること、又は
ｃ）式ＸＩ：
【化８】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【化９】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物を得ること、又は
ｄ）下記式：
【化１１】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【化１２】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｃ：
【化１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物を得ること、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
〔式中、
Ｘは、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、アリールアルキル、アリールアルケニル又はアリール−Ｏ−アルキルであり、ここでアリール基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又は低級ハロゲン−アルキルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ2は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ3／Ｒ4は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、非芳香族の５、６又は７員環を形成してもよく、これは、Ｎ原子に加えて、Ｏ、Ｓ又はＮからなる群より選択される１個の追加のヘテロ原子を含有してもよく、ここでこの環は、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＮＲ2、−ＣＯＮＲ2、−ＣＯ−低級アルキル又はベンジルで場合により置換されているか；或いは
それらが結合しているＮ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成してもよく、これは、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を含有してもよく；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ5は、水素又は低級アルキルである〕で示される化合物、並びに
薬学的に適切なその酸付加塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｓ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がアルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよく、非置換であるか又は低級アルキルで置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になってモルホリン環を形成する、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、
４−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（６−メチル−２−ペンチルスルファニル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−ヘキシルスルファニル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン、
４−（２−へキシルスルファニル−６−エチル−ピリミジン−４−イルメチル）−モルホリン及び
４−〔１−（２−へキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−エチル〕−モルホリン
である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になってピロリジン又はピペリジン環を形成し、これが、低級アルキルで場合により置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項７】
化合物が、
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−ピロリジン−１−イルメチル−ピリミジン、
２−へキシルスルファニル−４−メチル−６−（２−メチル−ピペリジン−１−イルメチル）−ピリミジン、
４−（２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン及び
４−（シス−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン
である、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、低級アルキルで場合により置換されているアラルキルであり、そしてＲ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって５又は６員環を形成し、これが、追加のＯヘテロ原子を含有してもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項９】
化合物が、４−〔２−（４−tert−ブチル−ベンジルスルファニル）−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル〕−モルホリンである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ3及びＲ4が、Ｎ原子と一緒になって、少なくとも２つの環を含有する複素環系を形成し、それが、Ｎ又はＯからなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含有してもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、（１Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヘキシルスルファニル−６−メチル−ピリミジン−４−イルメチル）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１，５−メタノ−ピリド〔１，２−α〕〔１，５〕ジアゾシン−８−オンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5が水素である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ5がメチルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＮＨ−である、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
ＧＡＢＡBレセプターに関連する疾患の処置のための、１つ以上の、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又は薬学的に許容しうるその塩と、不活性担体とを含有する薬剤。
【請求項１６】
不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の処置のための、請求項１５記載の薬剤。
【請求項１７】
請求項１記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、
ａ）式Ｖ：
【化２】
で示される化合物を、式ＶＩ−ａ：
【化３】
で示される化合物と反応させて、式Ｉａ：
【化４】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物とすること、又は
ｂ）下記式：
【化５】
で示される化合物を、下記式：
【化６】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｂ：
【化７】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物とすること、又は
ｃ）式ＸＩ：
【化８】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【化９】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物を得ること、又は
ｄ）下記式：
【化１１】
で示される化合物を、式ＩＩ：
【化１２】
で示されるアミンと反応させて、式Ｉｃ：
【化１３】
（式中、Ｒ1〜Ｒ4は請求項１と同義である）で示される化合物を得ること、そして
所望であれば、得られる式Ｉの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換すること
を含む、方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法又は同等な方法により調製される、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
不安、抑うつ、てんかん、統合失調症、認知障害、痙縮及び骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、神経因性疼痛及びコカインとニコチンに関連する依存症、精神病、パニック障害、心的外傷後ストレス障害又は胃腸障害の処置のための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２００７−５２６２６６（Ｐ２００７−５２６２６６Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０１１６７（Ｐ２００７−５０１１６７）
【出願日】平成１７年２月２２日（２００５．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１８１４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８２８
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２２日（２００５．２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００１８１４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８２８
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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