二環式ピリミジノンおよびその使用
【課題】ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防の方法の提供。
【解決手段】式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
式Ｉ
【解決手段】式Ｉの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
式Ｉ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換され
Ｂは-Ｃ(Ｏ)-であり；
Ｃは-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアリールまたはアルキルアリールで置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである］
の化合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＶＩＩ：
ＶＩＩ
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ３Ｒ４がモルホリンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が各々独立にＮＲ３Ｒ４から選択される１〜３個の置換基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１置換基の少なくとも１つにおいて、Ｒ３およびＲ４が結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環がＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳがＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環が場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前述の５〜７員環のヘテロ環がＳ(Ｏ)２の酸化状態にある付加的なＳヘテロ原子を含む、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲ１置換基が４-メチル-ピペラジン-１-イルである、請求項７〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が２つの置換基である、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がジフルオロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がフルオロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が４-フルオロベンジルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がジクロロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が３,４-ジクロロベンジルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ヘテロアリールが、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
式：
の、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
有効成分として請求項１〜１８のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを含む、患者のウイルス感染の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１３の化合物を含む、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉ：
Ｉ
［式中、
Ａは、含窒素環に縮合した単環式のまたは二環式の、芳香族またはヘテロ芳香族部分であり；
Ｘは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｙは、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は０〜３個の置換基であり、そのそれぞれがＣＮ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ２-１０アルケニル、Ｃ１-１０アルキルＰＯ３Ｈ２、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ水素、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ５Ｒ６、-ＮＨ(ＣＯ)(ＣＯ)ＮＨＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨ、およびＣ１-４アルキルからなる群から独立して選択され、またはＲ５およびＲ６は結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環はＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳはＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環は場合によっては炭素原子または窒素原子がハロおよびＣ１-４アルキルから選択される一またはそれ以上の置換基で置換され；
Ｒ１がアルキルアリールまたは-Ｏ-アルキルアリールの場合、前述のアルキルアリール置換基のアリール基は、場合によってはＣ１-１０アルキル、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、-Ｏ-Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、-Ｏ-アルキルアリール、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で置換され
Ｂは-Ｃ(Ｏ)-であり；
Ｃは-Ｏ-、-ＮＨ-および-ＮＨ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-からなる群から選択され；
Ｒ２は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびＲ７からなる群から選択され；
Ｒ７はＨ、アルキルアリールおよびＣ１-１０アルキルから選択される］
の化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２がヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がアリールまたはアルキルアリールで置換されている、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩ：
［式中、ＺはＯ、ＳまたはＮＲ８であり、Ｒ８はＨ、Ｃ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アリールおよびヘテロアリールである］
の化合物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
式Ｉの化合物が式ＶＩＩ：
ＶＩＩ
の化合物である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
ＮＲ３Ｒ４がモルホリンである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が各々独立にＮＲ３Ｒ４から選択される１〜３個の置換基である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１置換基の少なくとも１つにおいて、Ｒ３およびＲ４が結合した窒素と共に５〜７員環のヘテロ環を形成し、ヘテロ環がＮ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含み、ＳがＳ、Ｓ(Ｏ)またはＳ(Ｏ)２の酸化状態であってよく、前述のヘテロ環が場合によっては炭素原子または窒素原子がハロ、アリール、Ｃ(Ｏ)Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｃ１-４アルキル、ＳＯ２Ｈ、Ｃ１-４アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１-４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１-４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される一またはそれ以上の置換基で置換されている、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前述の５〜７員環のヘテロ環がＳ(Ｏ)２の酸化状態にある付加的なＳヘテロ原子を含む、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲ１置換基が４-メチル-ピペラジン-１-イルである、請求項７〜９のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が２つの置換基である、請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がジフルオロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がフルオロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が４-フルオロベンジルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がジクロロベンジルである、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７が３,４-ジクロロベンジルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
ヘテロアリールが、テトラゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾールからなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１８】
式：
の、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１つに記載の化合物および医薬的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
有効成分として請求項１〜１８のいずれか１つの化合物またはその医薬的に許容しうる誘導体、塩もしくはプロドラッグを含む、患者のウイルス感染の治療または予防のための医薬組成物。
【請求項２１】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１３の化合物を含む、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染の治療または予防のための医薬組成物。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２２２３７０（Ｐ２０１０−２２２３７０Ａ）
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１２９８０１（Ｐ２０１０−１２９８０１）
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【分割の表示】特願２００９−５４１６９５（Ｐ２００９−５４１６９５）の分割
【原出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８３２２８２０）アベキサ・リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＸＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月７日（２０１０．１０．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【分割の表示】特願２００９−５４１６９５（Ｐ２００９−５４１６９５）の分割
【原出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（５０８３２２８２０）アベキサ・リミテッド (6)
【氏名又は名称原語表記】ＡＶＥＸＡ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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