光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法
【課題】 不斉ヒドロキシメチル化反応が高い不斉選択性で進行する触媒、及びその触媒を用いた光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法を提供する。
【解決手段】 キラル配位子(例えば、化４)
【化４】
とスカンジウムトリフラート等とを混合させてなる触媒を用いることにより、ケイ素エノラートとホルムアルデヒドとの反応において光学活性ヒドロキシメチル化化合物が高い不斉選択性で得られる。
【解決手段】 キラル配位子(例えば、化４)
【化４】
とスカンジウムトリフラート等とを混合させてなる触媒を用いることにより、ケイ素エノラートとホルムアルデヒドとの反応において光学活性ヒドロキシメチル化化合物が高い不斉選択性で得られる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、不斉ヒドロキシメチル化反応に関し、より詳細には、光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
Lewis酸存在下でのケイ素エノラートとホルムアルデヒドとの反応は、α-ヒドロキシメチルカルボニル化合物を合成するための有用な手法である。しかし、触媒的不斉反応の実現は極めて困難であり、高選択性を示す例は報告されていなかった（非特許文献1-5）。
【０００３】
【非特許文献１】Manabe, K.; Ishikawa, S.; Hamada, T.; Kobayashi, S. Tetrahedron 2003, 59, 10439.
【非特許文献２】Ozasa, N.; Wadamoto, M.; Ishihara, K.; Yamamoto, H. Synlett 2003, 2219.
【非特許文献３】Kuwano, R. et. al., Chem. Commun. 1998, 71.
【非特許文献４】Casas, J. et. al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6117.
【非特許文献５】Bolm, C.; Ewald, M.; Felder, M.; Schlingloff, G. Chem. Ber. 1992, 125, 1169.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不斉ヒドロキシメチル化反応を高い不斉選択性で進行させる触媒、及びその触媒を用いた光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、キラル配位子（非特許文献3）とスカンジウムトリフラートとの組み合わせを用いることにより、触媒的不斉ヒドロキシメチル化反応が高い立体選択性で進行することを見出し、本発明を完成させた。この反応では、市販のホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）を直接反応に用いることができる。
本触媒系は、光学活性体合成の有用な手法となり得るだけでなく、水系溶媒中での触媒的不斉反応の発展に重要な指針を与えるものである。
【０００６】
即ち、本発明は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で下式(化１)
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は炭素数が３以上であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す。）で表される配位子又はその対称体とＭＹｎで表されるルイス酸（式中、ＭはＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｃ、又はランタノイド元素を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式２）
【化２】
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、但し、Ｒ６は水素原子ではなく、Ｒ５及びＲ７は同一ではなく、またＲ５及びＲ６は共に環を形成してもよく、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、炭化水素基を表す。）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることから成る光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で用いる触媒は下記構造
【化１】
の配位子とＭＹｎで表されるルイス酸とを混合させて得られる。
【０００８】
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基又はアリール基、好ましくはアルキル基又はアリール基を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は嵩高いこと、具体的には炭素数が３以上であることを要する。
Ｒ３及びＲ４は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基、好ましくは水素原子を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。
【０００９】
Ｘ１及びＸ２は−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子を表し、アルキル基の炭素数は好ましくは１〜３である。）を表し、好ましくは−ＯＨ又は−ＯＭｅを表す。
ＭはＣｕ（２価）、Ｚｎ（２価）、Ｆｅ（２又は３価）、Ｓｃ（３価）又はランタノイド元素（５７Ｌａ〜７１Ｌｕ）（３価）、好ましくはＳｃを表す。
ｎはＭの原子価に相当する整数であり、２又は３を表す。
Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３（ＯＴｆ）、好ましくはＯＴｆを表す。
【００１０】
この配位子とＭＹｎで表されるルイス酸とを溶媒中で混合すると、Ｍが配位子に配位し、触媒を形成する。この溶媒としてH2O-DME、H2O-CH3CN、H2O-THF、H2O-1,4-ジオキサン、H2O-EtOH、H2O-MeOH、H2O-i-PrOH、水等が挙げられる。溶媒中の各濃度は0.01〜0.1mol/l程度が好ましい。
【００１１】
本発明においては、この触媒を下記のホルムアルデヒドとケイ素エノラートとの不斉ヒドロキシメチル化反応に用いる。
【化３】
Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表す。但し、Ｒ６は水素原子ではなく、Ｒ５及びＲ７は同一ではない。また、Ｒ５及びＲ６は共に環を形成してもよく、これらは置換基を有していてもよい。この炭化水素基あるいは複素環基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルビニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、シリルオキシ基等が例示される。またこれらの有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、チオエーテル基、炭化水素基等の各種のものであってよい。
Ｒ５〜Ｒ７は好ましくは以下のとおりである。
Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、但し、Ｒ５とＲ６は共に環を形成してもよく、環は任意にヘテロ原子または芳香環の一部を含んでいてもよく、好ましくは炭化水素からなる５〜７員環である。Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、又はトリアルキルシリルオキシ基を表す。
【００１２】
Ｒ８は炭化水素基を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。Ｒ８は好ましくはアルキル基、より好ましくは炭素数が１〜３のアルキル基、最も好ましくはメチル基である。
【００１３】
この反応は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中において行われる。この際、水との混合溶媒として用いられる有機溶媒としては、水と容易に混ざり合う、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、炭素数が４以下のアルコール類等が挙げられるが、好ましくはＤＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンが例示される。有機溶媒と水との混合比については特に限定はないが、一般的には水を１重量％以上、より好ましくは５重量％以上含む。
【００１４】
水溶液又は混合溶媒の使用量は、適宜に考慮されるものであるが、通常は、原料物質並びに触媒の溶解に必要とされる量として、たとえばこれらの２〜５０重量倍の割合での使用が考慮される。
【００１５】
反応液中のＨＣＨＯ／ケイ素エノラートのモル比は０．１〜１０、より好ましくは０．５〜２程度である。また触媒は、反応系のモル％として１〜５０モル％、より好ましくは５〜２０モル％使用する。
反応温度は通常−４０℃〜常温、より好ましくは−２０〜０℃である。
反応時間は、適宜定めればよく、例えば、０．５〜６０時間である。
【００１６】
この反応により、光学活性ヒドロキシメチル化化合物が生成し、高い収率と選択性で合成される。
【００１７】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
製造例１
下式の構造を有する配位子（以下「配位子１」という。）を非特許文献６に記載の方法により作成した。合成経路を図１に示す。
【化４】
2,6-ジブロムピリジン(１)をエーテル中でn-ブチルリチウムで処理した後、ピバロニトリルによりアシル化して化合物(２)を得た。化合物(２)のカルボニル基を(-)-DIP-クロリドにより立体選択的に還元して(R)-体のアルコール(３)を ee > 99 % で得た。アルコール３を０価のニッケルを用いたホモカップリング反応を行うことにより、C2対称の2,2'-ビピリジン体(４)(R,R)(化４)を得た。
【００１８】
製造例２
下式の構造を有する配位子（以下「配位子２」という。）を作成した。合成経路を図２に示す。
【化５】
2,4,6-トリブロムピリジン（５）を還流メタノール中でナトリウムメトキシド（1.2 eq.）と反応させて、2,6-ジブロム-4-メトキシピリジン（６）を収率８０％で得た。化合物(６)をn-ブチルリチウム(1.2 eq.)で処理した後、ピバロニトリル(1.2 eq.)を−７８℃で１５０分間反応させ、続いて２規定硫酸中で２時間還流してケトン体（７）を収率８６％で得た。化合物(７)から不斉ルテニウム触媒（RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-クメン), 0.01 eq.）を触媒とした、ギ酸(4.3 eq.)とトリエチルアミン(2.5 eq.)による水素移動型不斉還元により光学活性アルコール（８）を収率９３％、光学純度９０％ｅｅで得た。化合物(８)を酸塩化物を用いて樟脳エステルに誘導後、再結晶による光学分割を行い（収率７５％、ジアステレオマー比＝ > 99 / , < 1）、再びケン化することで光学的にほぼ純粋なアルコール（７, quant.）とした。化合物(７)をパラジウム触媒(PdCl2(PhCN)2-TDAE)を用いたホモカップリングにより、ビピリジン体（９）（化５）を収率３６％（ジアステレオマー比＝ > 99.5 / < 0.5）で得た。
【実施例１】
【００１９】
真空下200℃で1時間乾燥したSc(OTf)3 (9.8 mg, 0.020 mmol) にDME (0.50 mL) を加える。この溶液に製造例１で合成した配位子１(7.9 mg, 0.024 mmol) を加え、透明になるまで室温で撹拌する。−20℃まで降温した後にHCHO水溶液 (85.8 mg, 35% w/w, 1.0 mmol)と表１に示す構造のプロピオフェノン由来のケイ素エノラート(41 mg, 0.200 mmol)を加える。24時間撹拌した後に飽和重曹水を加え、水層からCH2Cl2で3回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(hexane:AcOEt = 2:1)で精製する。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.35 (brs), 3.68 (ddq, 1H, J = 4.3, 7.0, 7.1), 3.80 (dd, 1H, J = 4.3, 11.1 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 7.0, 11.1 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 7.3, 8.5), 7.58 (t, 1H, J = 7.3), 7.97 (d, 2H, J = 8.5); 13C NMR (CDCl3) δ 14.5, 42.9, 64.5, 128.4, 128.7, 133.3, 136.1, 204.4 ; IR (neat) 3415, 2936, 1681, 1448, 974, 704 cm−1; MS m/z 164 (M+); Anal. Calcd for C10H12O2: C, 73.15; H, 7.37. Found: C, 72.87; H, 7.40; HPLC (Daicel Chiralpak AD-H, hexane/i-PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 mL/min) R isomer: tR = 20.0 min, S isomer: tR = 17.2 min.
【実施例２】
【００２０】
製造例１で合成した配位子１に代えて製造例２で合成した配位子２を用いて実施例１と同様の反応を行った。
【００２１】
実施例３〜１４
表１に示すケイ素エノラートを同表記載の反応時間で実施例１と同様に反応を行った。但し、実施例１３では反応温度は−４０℃、実施例１４では反応温度は−１０℃で行った。
【００２２】
実施例１〜１４において生成した光学活性ヒドロキシメチル化化合物の収率及び光学純度を表１に示す。高収率で光学活性ヒドロキシメチル化化合物が生成していることが分かる。
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明の方法により生成する光学活性ヒドロキシメチル化化合物は各種化学品の合成中間体等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】配位子１の合成経路を示す図である。
【図２】配位子２の合成経路を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
この発明は、不斉ヒドロキシメチル化反応に関し、より詳細には、光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法及びそのための触媒に関する。
【背景技術】
【０００２】
Lewis酸存在下でのケイ素エノラートとホルムアルデヒドとの反応は、α-ヒドロキシメチルカルボニル化合物を合成するための有用な手法である。しかし、触媒的不斉反応の実現は極めて困難であり、高選択性を示す例は報告されていなかった（非特許文献1-5）。
【０００３】
【非特許文献１】Manabe, K.; Ishikawa, S.; Hamada, T.; Kobayashi, S. Tetrahedron 2003, 59, 10439.
【非特許文献２】Ozasa, N.; Wadamoto, M.; Ishihara, K.; Yamamoto, H. Synlett 2003, 2219.
【非特許文献３】Kuwano, R. et. al., Chem. Commun. 1998, 71.
【非特許文献４】Casas, J. et. al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 6117.
【非特許文献５】Bolm, C.; Ewald, M.; Felder, M.; Schlingloff, G. Chem. Ber. 1992, 125, 1169.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
不斉ヒドロキシメチル化反応を高い不斉選択性で進行させる触媒、及びその触媒を用いた光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、キラル配位子（非特許文献3）とスカンジウムトリフラートとの組み合わせを用いることにより、触媒的不斉ヒドロキシメチル化反応が高い立体選択性で進行することを見出し、本発明を完成させた。この反応では、市販のホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）を直接反応に用いることができる。
本触媒系は、光学活性体合成の有用な手法となり得るだけでなく、水系溶媒中での触媒的不斉反応の発展に重要な指針を与えるものである。
【０００６】
即ち、本発明は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で下式(化１)
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は炭素数が３以上であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す。）で表される配位子又はその対称体とＭＹｎで表されるルイス酸（式中、ＭはＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｃ、又はランタノイド元素を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式２）
【化２】
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、但し、Ｒ６は水素原子ではなく、Ｒ５及びＲ７は同一ではなく、またＲ５及びＲ６は共に環を形成してもよく、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、炭化水素基を表す。）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることから成る光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で用いる触媒は下記構造
【化１】
の配位子とＭＹｎで表されるルイス酸とを混合させて得られる。
【０００８】
Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基又はアリール基、好ましくはアルキル基又はアリール基を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は嵩高いこと、具体的には炭素数が３以上であることを要する。
Ｒ３及びＲ４は水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基、好ましくは水素原子を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。
【０００９】
Ｘ１及びＸ２は−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子を表し、アルキル基の炭素数は好ましくは１〜３である。）を表し、好ましくは−ＯＨ又は−ＯＭｅを表す。
ＭはＣｕ（２価）、Ｚｎ（２価）、Ｆｅ（２又は３価）、Ｓｃ（３価）又はランタノイド元素（５７Ｌａ〜７１Ｌｕ）（３価）、好ましくはＳｃを表す。
ｎはＭの原子価に相当する整数であり、２又は３を表す。
Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３（ＯＴｆ）、好ましくはＯＴｆを表す。
【００１０】
この配位子とＭＹｎで表されるルイス酸とを溶媒中で混合すると、Ｍが配位子に配位し、触媒を形成する。この溶媒としてH2O-DME、H2O-CH3CN、H2O-THF、H2O-1,4-ジオキサン、H2O-EtOH、H2O-MeOH、H2O-i-PrOH、水等が挙げられる。溶媒中の各濃度は0.01〜0.1mol/l程度が好ましい。
【００１１】
本発明においては、この触媒を下記のホルムアルデヒドとケイ素エノラートとの不斉ヒドロキシメチル化反応に用いる。
【化３】
Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表す。但し、Ｒ６は水素原子ではなく、Ｒ５及びＲ７は同一ではない。また、Ｒ５及びＲ６は共に環を形成してもよく、これらは置換基を有していてもよい。この炭化水素基あるいは複素環基としては、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルビニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基、シリルオキシ基等が例示される。またこれらの有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、チオエーテル基、炭化水素基等の各種のものであってよい。
Ｒ５〜Ｒ７は好ましくは以下のとおりである。
Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６はアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、但し、Ｒ５とＲ６は共に環を形成してもよく、環は任意にヘテロ原子または芳香環の一部を含んでいてもよく、好ましくは炭化水素からなる５〜７員環である。Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、アリール基、又はトリアルキルシリルオキシ基を表す。
【００１２】
Ｒ８は炭化水素基を表す。これらはそれぞれ同じであっても異なってもよいが、好ましくは同一である。Ｒ８は好ましくはアルキル基、より好ましくは炭素数が１〜３のアルキル基、最も好ましくはメチル基である。
【００１３】
この反応は、水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中において行われる。この際、水との混合溶媒として用いられる有機溶媒としては、水と容易に混ざり合う、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、ジオキサン、炭素数が４以下のアルコール類等が挙げられるが、好ましくはＤＭＥ、ＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサンが例示される。有機溶媒と水との混合比については特に限定はないが、一般的には水を１重量％以上、より好ましくは５重量％以上含む。
【００１４】
水溶液又は混合溶媒の使用量は、適宜に考慮されるものであるが、通常は、原料物質並びに触媒の溶解に必要とされる量として、たとえばこれらの２〜５０重量倍の割合での使用が考慮される。
【００１５】
反応液中のＨＣＨＯ／ケイ素エノラートのモル比は０．１〜１０、より好ましくは０．５〜２程度である。また触媒は、反応系のモル％として１〜５０モル％、より好ましくは５〜２０モル％使用する。
反応温度は通常−４０℃〜常温、より好ましくは−２０〜０℃である。
反応時間は、適宜定めればよく、例えば、０．５〜６０時間である。
【００１６】
この反応により、光学活性ヒドロキシメチル化化合物が生成し、高い収率と選択性で合成される。
【００１７】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
製造例１
下式の構造を有する配位子（以下「配位子１」という。）を非特許文献６に記載の方法により作成した。合成経路を図１に示す。
【化４】
2,6-ジブロムピリジン(１)をエーテル中でn-ブチルリチウムで処理した後、ピバロニトリルによりアシル化して化合物(２)を得た。化合物(２)のカルボニル基を(-)-DIP-クロリドにより立体選択的に還元して(R)-体のアルコール(３)を ee > 99 % で得た。アルコール３を０価のニッケルを用いたホモカップリング反応を行うことにより、C2対称の2,2'-ビピリジン体(４)(R,R)(化４)を得た。
【００１８】
製造例２
下式の構造を有する配位子（以下「配位子２」という。）を作成した。合成経路を図２に示す。
【化５】
2,4,6-トリブロムピリジン（５）を還流メタノール中でナトリウムメトキシド（1.2 eq.）と反応させて、2,6-ジブロム-4-メトキシピリジン（６）を収率８０％で得た。化合物(６)をn-ブチルリチウム(1.2 eq.)で処理した後、ピバロニトリル(1.2 eq.)を−７８℃で１５０分間反応させ、続いて２規定硫酸中で２時間還流してケトン体（７）を収率８６％で得た。化合物(７)から不斉ルテニウム触媒（RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-クメン), 0.01 eq.）を触媒とした、ギ酸(4.3 eq.)とトリエチルアミン(2.5 eq.)による水素移動型不斉還元により光学活性アルコール（８）を収率９３％、光学純度９０％ｅｅで得た。化合物(８)を酸塩化物を用いて樟脳エステルに誘導後、再結晶による光学分割を行い（収率７５％、ジアステレオマー比＝ > 99 / , < 1）、再びケン化することで光学的にほぼ純粋なアルコール（７, quant.）とした。化合物(７)をパラジウム触媒(PdCl2(PhCN)2-TDAE)を用いたホモカップリングにより、ビピリジン体（９）（化５）を収率３６％（ジアステレオマー比＝ > 99.5 / < 0.5）で得た。
【実施例１】
【００１９】
真空下200℃で1時間乾燥したSc(OTf)3 (9.8 mg, 0.020 mmol) にDME (0.50 mL) を加える。この溶液に製造例１で合成した配位子１(7.9 mg, 0.024 mmol) を加え、透明になるまで室温で撹拌する。−20℃まで降温した後にHCHO水溶液 (85.8 mg, 35% w/w, 1.0 mmol)と表１に示す構造のプロピオフェノン由来のケイ素エノラート(41 mg, 0.200 mmol)を加える。24時間撹拌した後に飽和重曹水を加え、水層からCH2Cl2で3回抽出する。有機層をNa2SO4で乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(hexane:AcOEt = 2:1)で精製する。
1H NMR (CDCl3) δ 1.24 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 2.35 (brs), 3.68 (ddq, 1H, J = 4.3, 7.0, 7.1), 3.80 (dd, 1H, J = 4.3, 11.1 Hz), 3.94 (dd, 1H, J = 7.0, 11.1 Hz), 7.48 (dd, 2H, J = 7.3, 8.5), 7.58 (t, 1H, J = 7.3), 7.97 (d, 2H, J = 8.5); 13C NMR (CDCl3) δ 14.5, 42.9, 64.5, 128.4, 128.7, 133.3, 136.1, 204.4 ; IR (neat) 3415, 2936, 1681, 1448, 974, 704 cm−1; MS m/z 164 (M+); Anal. Calcd for C10H12O2: C, 73.15; H, 7.37. Found: C, 72.87; H, 7.40; HPLC (Daicel Chiralpak AD-H, hexane/i-PrOH = 19/1, flow rate = 1.0 mL/min) R isomer: tR = 20.0 min, S isomer: tR = 17.2 min.
【実施例２】
【００２０】
製造例１で合成した配位子１に代えて製造例２で合成した配位子２を用いて実施例１と同様の反応を行った。
【００２１】
実施例３〜１４
表１に示すケイ素エノラートを同表記載の反応時間で実施例１と同様に反応を行った。但し、実施例１３では反応温度は−４０℃、実施例１４では反応温度は−１０℃で行った。
【００２２】
実施例１〜１４において生成した光学活性ヒドロキシメチル化化合物の収率及び光学純度を表１に示す。高収率で光学活性ヒドロキシメチル化化合物が生成していることが分かる。
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明の方法により生成する光学活性ヒドロキシメチル化化合物は各種化学品の合成中間体等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】配位子１の合成経路を示す図である。
【図２】配位子２の合成経路を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で下式(化１)
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は炭素数が３以上であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す。）で表される配位子又はその対称体とＭＹｎで表されるルイス酸（式中、ＭはＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｃ、又はランタノイド元素を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式２）
【化２】
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、但し、Ｒ６は水素原子ではなく、Ｒ５及びＲ７は同一ではなく、またＲ５及びＲ６は共に環を形成してもよく、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、炭化水素基を表す。）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることから成る光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法。
【請求項２】
Ｒ５が水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６がアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、但し、Ｒ５とＲ６は共にその一部が芳香族環を形成していてもよい炭素及び任意にヘテロ原子から成る５〜６員環を形成してもよく、Ｒ７が水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、又はアリール基を表し、Ｒ８が、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基を表す請求項１に記載の製法。
【請求項３】
下式(化１)
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は炭素数が３以上であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す。）で表される配位子又はその対称体とＭＹｎで表されるルイス酸（式中、ＭはＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｃ、又はランタノイド元素を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）とを混合させて得られる触媒。
【請求項１】
水溶液中又は水と有機溶媒との混合溶媒中で下式(化１)
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は炭素数が３以上であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す。）で表される配位子又はその対称体とＭＹｎで表されるルイス酸（式中、ＭはＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｃ、又はランタノイド元素を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）とを混合させて得られる触媒の存在下で、下式（式２）
【化２】
（式中、Ｒ５〜Ｒ７は水素原子、脂肪族炭化水素基、単環又は多環の脂環式炭化水素基、単環又は多環の芳香族炭化水素基、又は複素環基を表し、但し、Ｒ６は水素原子ではなく、Ｒ５及びＲ７は同一ではなく、またＲ５及びＲ６は共に環を形成してもよく、Ｒ８は、それぞれ同じであっても異なってもよく、炭化水素基を表す。）で表されるケイ素エノラートとホルムアルデヒドとを反応させることから成る光学活性ヒドロキシメチル化化合物の製法。
【請求項２】
Ｒ５が水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ６がアルキル基、アルキルアリール基、アリール基又はスルフィドを表し、但し、Ｒ５とＲ６は共にその一部が芳香族環を形成していてもよい炭素及び任意にヘテロ原子から成る５〜６員環を形成してもよく、Ｒ７が水素原子、アルキル基、アルキルアリール基、又はアリール基を表し、Ｒ８が、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基を表す請求項１に記載の製法。
【請求項３】
下式(化１)
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアリール基を表し、但し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は炭素数が３以上であり、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基若しくはアルコキシ基を表し、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、−ＯＲ９、−ＳＲ１０、又は−ＮＨＲ１１（式中、Ｒ９〜Ｒ１１は水素原子又はアルキル基を表す。）を表す。）で表される配位子又はその対称体とＭＹｎで表されるルイス酸（式中、ＭはＣｕ、Ｚｎ、Ｆｅ、Ｓｃ、又はランタノイド元素を表し、Ｙはハロゲン原子、ＯＡｃ、ＯＣＯＣＦ３、ＣｌＯ４、ＳｂＦ６、ＰF６又はＯＳＯ２ＣＦ３を表し、ｎは２又は３の整数を表す。）とを混合させて得られる触媒。
【図１】
【図２】
【図２】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０７３１５６
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【発行日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１７４８１（Ｐ２００５−５１７４８１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００１０８６
【国際出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年８月１１日（２００５．８．１１）
【発行日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００５／００１０８６
【国際出願日】平成１７年１月２７日（２００５．１．２７）
【出願人】（５０３３６０１１５）独立行政法人科学技術振興機構 (1,734)
【Ｆターム（参考）】
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