光安定性が改善された薬剤
【課題】α−リポ酸等の薬剤成分の熱安定性及び光安定性が向上し、特に長期にわたって光照射下に保持された場合にも、光分解が有効に抑制され、長期光安定性に優れた経口または経皮薬剤を提供する。
【解決手段】α−リポ酸等の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する粉末からなる。
【解決手段】α−リポ酸等の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する粉末からなる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−リポ酸等の光安定性の低い薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する薬剤に関する。より詳細には、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、レチノール等の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有しており、経口投与或いは経皮吸収により適用される薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−リポ酸（チオクト酸）は天然産生分子であり、ある種の酵素のための補因子として作用し、優れた抗酸化剤やフリーラジカル捕捉剤として働く。このようなα−リポ酸は、ＩＩ型糖尿病に対してインスリン感受性を改善し得ることが知られており、糖尿病、アルコール性疾患、各種の神経障害に対しての治療用薬剤成分として使用されている。また、α−リポ酸は、ビタミンの一種であり、最近では、栄養補助剤などとしても使用されている。
【０００３】
ところで、α−リポ酸は、熱安定性や光安定性が低いという欠点があり、例えば保存中に熱や光により劣化し、場合によってはイオウ臭のごとき不快な異臭を発生することもある。
【０００４】
このようなα−リポ酸の熱安定性や光安定性を改善するために、例えばα−リポ酸をシクロデキストリンに取り込んだ包接体として使用することが知られている（特許文献１）。
【０００５】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、１分子に含まれるグルコース単位の数により、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）と呼ばれている。このようなシクロデキストリンは、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという特異な性質を有しており、α−リポ酸を取り込んだシクロデキストリン包接体では、α−リポ酸に光や熱が直接作用することが防止され、これにより、α−リポ酸の上記欠点が改善されるものと思われる。
【特許文献１】特開２００６−１６９２５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、α−リポ酸が取り込まれたシクロデキストリン包接体では、α−リポ酸の熱安定性に関しては、確かに向上するのであるが、その光安定性の改善が不十分であり、特に長期間にわたって光が照射された条件下では、その光安定性が不満足である。例えば、このシクロデキストリン包接体を、太陽光照射下に２０日間保持した場合、約５０％のα−リポ酸が光分解してしまう。
【０００７】
従って、本発明の目的は、α−リポ酸等の薬剤成分の熱安定性及び光安定性が向上し、特に長期にわたって光照射下に保持された場合にも、光分解が有効に抑制され、長期光安定性に優れ、経口投与或いは経皮吸収により使用される薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、α−リポ酸等の薬剤成分がシクロデキストリンに取り込まれた包接体と鉄分含有粒子とが複合した形態で含有し、該薬剤成分の長期光安定性が向上した経口または経皮薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、α−リポ酸等の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体が、鉄成分と共存する場合には、α−リポ酸等の薬剤成分の光安定性、特に長期光安定性が向上するという新規知見を見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明によれば、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、レチノール、クロロフィル、カロテノイド類、フラボノイド及びスチルベノイドからなる群より選択された少なくとも１種の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する粉末からなる薬剤が提供される。
【００１０】
本発明においては、
（１）前記薬剤成分が、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０またはレチノールであること、
（２）前記薬剤成分が、１００重量部のシクロデキストリンに対して５乃至５０重量部の量で包接されていること、
（３）鉄分含有粒子が、鉄化合物の粒子または鉄分含有粘土の粒子であること、
（４）鉄分含有粒子が、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で２重量％以上の量で鉄成分を含有していること、
（５）鉄化合物の粒子が、ベンガラまたは鉄コロイド粒子であること、
（６）鉄分含有粘土の粒子が鉄分含有スメクタイト系粘土であり、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で、３重量％以上の量で鉄原子を含んでいるベントナイトまたは酸性白土であること、
（７）シクロデキストリンがγ型シクロデキストリンであること、
（８）経口投与剤または経皮吸収剤として使用されること、
（９）化粧料に配合して使用されること、
（１０）栄養補助剤として使用されること、
が好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の薬剤は、α−リポ酸等の光安定性や熱安定性の低い薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体を含有するものであるが、該包接体と共に、鉄化合物の粒子や鉄分含有粘土の粒子などの鉄分含有粒子が共存している。
【００１２】
即ち、α−リポ酸が取り込まれたシクロデキストリン包接体では、先にも述べたように、α−リポ酸の熱安定性は向上しているものの、光安定性は不十分である。しかるに、本発明では、シクロデキストリン包接体と共存しているために、熱安定性が損なわれること無く、その光安定性が顕著に向上し、例えば、後述する実施例１の薬剤では、２０日間、太陽光の照射下に保持していた場合にも、α−リポ酸の残存率（光分解しないで残存している割合）は７４％と極めて高い。因みに、α−リポ酸が包接されたシクロデキストリン包接体が鉄分と共存していない系では、その残存率は約５０％である（比較例１）。
【００１３】
また、α−リポ酸と同様に光安定性の低いコエンザイムＱ１０において、後述する実施例８では、４２日間太陽光の照射下に保持していた場合にも、コエンザイムＱ１０の残存率（光分解しないで残存している割合）は４２％と、鉄分を添加しない場合に比べ（比較例３は３４％）高い。レチノールにおいても、後述する実施例９では、２０日間太陽光の照射下に保持していた場合にも、レチノールの残存率（光分解しないで残存している割合）は６０％と、鉄分を添加しない場合（比較例４は４９％）に比べて高い。
【００１４】
上記のことから理解されるように、本発明においては、鉄分自体が光を吸収もしくは反射し、この結果、シクロデキストリン中に取り込まれているα−リポ酸等の薬剤成分の光安定性が向上するものと思われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
＜シクロデキストリン包接体＞
本発明の薬剤において、有効薬剤成分としてはα−リポ酸、コエンザイムＱ１０（補酵素）、レチノール（ビタミンＡ）が好適に使用され、α−リポ酸が最も好適であるが、これら以外にも、クロロフィル（葉緑素）、β−カロテン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン等のカロテノイド類、アントシナニン等のフラボノイドやスチルベノイドを、それぞれ単独或いは組み合わせて使用することができ、α−リポ酸等を用いた場合と同様、その光安定性を向上させることができる。本発明において、α−リポ酸等の薬剤成分は、シクロデキストリン（以下、ＣＤと略す）に取り込まれたＣＤ包接体の形態で使用される。
【００１６】
α−リポ酸は、１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸であり、ビタミン様物質に分類され、ビタミンＢ１４とも称されている。この化合物は、先にも述べたように、熱安定性及び光安定性が低く、熱や光によって分解し、イオウ臭の如き悪臭を発生する。
コエンザイムＱ１０は、ユビキノンであり、補酵素Ｑ、ビタミンＱ、ＣｏＱ１０、ユビデカレノンとも称される。一般名ユビデカレノンとして日本薬局方に収載され、技術情報がＪＰＴＩ２００１や日本薬局方外医薬品規格に収載されている。コエンザイムＱ１０の融点が約４８℃、黄色〜橙色の結晶粉末で、脂溶性物質であり水にほとんど溶解しない。また、熱や光により徐々に分解する。
レチノールは、ビタミンＡの前駆体（プロビタミンＡ）であり体内に消化吸収されビタミンＡに変換され動物の成長、正常な視力維持に必須のビタミンである。ビタミンＡは皮膚の角化作用を正常にし、粘膜を保護する役割を持っているが、熱や光により徐々に分解する。
本発明では、このようなα−リポ酸等薬剤成分をＣＤに包接させることにより、この熱安定性が改善される。
【００１７】
一方、ＣＤは、先にも述べたように、環状オリゴ糖であり、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）の３種がある。これらのＣＤは、何れも、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという性質を有しており、本発明では、これらＣＤの何れをも使用することができるが、最も好ましくは、γ−ＣＤが好適に使用される。
【００１８】
α−リポ酸等の薬剤成分をＣＤに包接させる手段としては、公知の手段を採用することができ、例えば、薬剤成分とＣＤとを、約４０℃程度に加温された水中に投入して懸濁分散させ、数時間にわたって攪拌を続ける。これにより、薬剤成分は水中に溶解し、ＣＤの分子内部の空洞に侵入する。従って、この分散液を冷却し、ろ別し、さらに凍結乾燥することにより、薬剤成分のＣＤ包接体の微粉末を得ることができる。
【００１９】
上記のようなＣＤ包接体において、薬剤成分は、ＣＤ１００重量部当り、５乃至５０重量部、好ましくは６乃至３５重量部、最も好ましくは７乃至３５重量部の量で使用するのがよい。即ち、上記範囲よりも少量である場合には、薬剤成分の効能が十分に発揮されにくくなり、また上記範囲よりも多量に使用すると、ＣＤ分子の内部からはみ出した薬剤成分の量が多くなり、この結果、ＣＤの包接による熱安定性や光安定性の向上が不十分となるおそれを生じるからである。
【００２０】
＜鉄分含有粒子＞
本発明においては、上記のＣＤ包接体と鉄分含有粒子とを混合して粉末とする。即ち、かかる鉄分含有粒子に含まれる鉄分が光安定剤として作用し、ＣＤ包接体中の薬剤成分の光安定性が向上するのである。
【００２１】
鉄分含有粒子は、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で２重量％以上、好ましくは３乃至１５重量％の量で鉄成分を含有することにより熱安定性と共に光安定性を向上させることができる。
また、本発明において、鉄分含有粒子は、中位径（Ｄ５０）が１０μｍ以下、好ましくは１．０μｍ以下の微粒子であることが好適である。即ち、このような微粒子形態の鉄分含有粒子を使用することにより、薬剤成分が取り込まれたＣＤ包接体と該鉄分含有粒子が均一に混合され、鉄分含有粒子の光安定剤としての機能が十分に発揮され、ＣＤ包接体中の光安定性を有効に向上させることが可能となる。
【００２２】
本発明においては、前述したＣＤ包接体は、鉄分含有粒子中にまぶされていることが好適である。このような場合には、後述する実施例１、２に示されているように、黄色度が４０以下で、見た目にも不安定感を与えない色調となり、経口投与や経皮吸収に際して、使用者に不快感を与えないからである。
【００２３】
本発明において、上述した鉄分含有粒子としては、所定量の鉄を含有している限り、種々のものを使用することができる。具体的には、食品添加物として認可されている各種の鉄酸化物、例えばＦｅ２Ｏ３（ベンガラ、鉄コロイド）、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄（二価鉄）、塩化第二鉄（三価鉄）、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄、クエン酸鉄アンモニウム、鉄クロロフィリンナトリウム、乳酸鉄、ピロリン酸第二鉄や、鉄分含有粘土、例えば鉄分含有スメクタイト系粘土などを例示することができる。これらの中でも、微粒子形態のものを容易に得ることができるという点で、Ｆｅ２Ｏ３（鉄コロイド）や鉄分含有スメクタイト系粘土が好適であり、特にＣＤ包接体を取り込んだ粒子を生成し得るという観点から、鉄分含有スメクタイト系粘土の中でも鉄分含有のベントナイトが特に好適である。
【００２４】
即ち、スメクタイト系粘土としては、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイトなどのジオクタヘドラル型スメクタイトを主成分とするもの（酸性白土、ベントナイト）と、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイトなどのトリオクタヘドラル型スメクタイトを主成分とするものが代表的である。主成分であるスメクタイトは、ＳｉＯ４四面体層−ＡｌＯ６八面体層−ＳｉＯ４四面体層からなり、且つこれらの四面体層と八面体層が部分的に異種金属で同形置換された三層構造を単位層としており、このような単位層の積層層間には、Ｃａ，Ｋ，Ｎａ等の陽イオンや水素イオンとそれに配位している水分子が存在している。また、三層構造の八面体層中の元素の一部がＭｇやＦｅ(II)に置換したり、四面体層中のＳｉの一部がＡｌに置換したりしているため、単位層はマイナスの電荷を有しており、このマイナスの電荷が基本層間に存在する金属陽イオンや水素イオンにより中和されている。このようなスメクタイトを主成分とする粘土は、単位層間に存在する陽イオンの種類や量、及び水素イオン量などによってそれぞれ異なる特性を示すが、何れも水分散性を有しており、このため、水に分散させて攪拌することにより、微粒子状に調整することができる。特に、Ｎａ型ベントナイトでは、単位層間に存在するＮａイオン量がＣａ型ベントナイトや酸性白土に比して多く、このため、水分散性が高く、本発明では好適に使用され、Ｃａ型ベントナイトや酸性白土でもアルカリ処理によるＮａイオンの導入により、水分散性を高めることができる。
【００２５】
また、本発明において使用されるスメクタイト系粘土は、鉄分を多く含んでいるものが好適であり、例えば、本発明において、最も好適に使用されるベントナイトの組成は必ずしもこれに限定されるものでないが、一例として、酸化物換算で、以下の通りである。
ＳｉＯ２： ５８．３重量％
Ａｌ２Ｏ３； １７．０重量％
Ｎａ２Ｏ； １．８重量％
ＣａＯ； １．６重量％
Ｆｅ２Ｏ３； ９．０重量％
その他の酸化物（ＭｇＯなど）； ５．４重量％
強熱減量； ７．５重量％
【００２６】
上記の組成において、Ｆｅは、三層構造の八面体層中のＡｌの一部に置換されて存在していることが好ましく、特に、八面体層中に組み込まれているＦｅ量が、酸化物換算で３重量％以上の範囲にあるのがよい。即ち、鉄分の多くがスメクタイトの単位層から成る基本骨格中に組み込まれて存在しているものの方が、長期にわたって光安定性を高めることができる。この理由は明確ではないが、おそらく、スメクタイト骨格中に組み込まれているＦｅ原子は各々孤立して存在しており、Ｆｅ２Ｏ３などのように酸素を介して縮合している場合に比して、化学的に不安定であり、このため、光吸収もしくは反射能が高く、優れた光安定性向上効果を示すのではないかと思われる。粘土における鉄の酸化状態の分別定量は難しいが、Ｆｅは、二価の状態よりも三価の状態の方が好ましいと思われる。
【００２７】
本発明において、上記のように鉄分を多く含むベントナイトは、例えばインドに多く産出され、必要により、これを炭酸ソーダやＮａＣｌ、ＮａＯＨなどのアルカリ化剤によってアルカリ処理することにより得られる。
【００２８】
＜薬剤の製造＞
上述したα−リポ酸等の薬剤成分が取り込まれたＣＤ包接体と鉄分含有粒子とを含む粉末とからなる本発明の薬剤は、最も簡単には、鉄分含有粒子とＣＤ包接体の粉末とを混合することにより得られるが、鉄分含有粒子を前述した微粒子状とし、ＣＤ包接体をこの微粒子中にまぶすためには、適当な粒度に粗粉砕された鉄分含有粒子を水に懸濁分散させて０．１乃至５重量％程度の水分散液を調製し、この分散液に所定の量のＣＤ包接体の粉末を室温乃至５０℃程度の温度に加温しながら１日〜１０日程度、攪拌を続け、次いで凍結乾燥し、篩にかけて大径の粒子を除去することにより得られる。この場合、ベントナイトのように、特に水分散性の良好なスメクタイト系粘土を使用した場合には、その分散粒子中にＣＤ包接体が取り込まれて一体化されることとなる。
【００２９】
上記のようにして得られた粉末は、有効成分である薬剤成分がシクロデキストリンに包接されているため、その熱安定性が向上しており、またこのようなＣＤ包接体が光安定剤として機能する鉄分含有粒子により保護されているため、α−リポ酸に代表される薬剤成分の光安定性も著しく向上している（図２参照）。例えば、α−リポ酸や、α−リポ酸を取り込んだＣＤ包接体（比較例１）は、３４０ｎｍ付近の電子線を吸収するためか、この波長領域における反射率はきわめて低い。一方、本発明にしたがって粘土を用いた薬剤（実施例１、２、３）は、含有する鉄化合物がこの波長領域の電子線をより効果的に反射するため、包接体に取り込まれている薬剤に到達する電子線が激減し、光安定性が向上したと考えられる。
【００３０】
従って、かかる粉末は、保存安定性が極めて高く、経口投与され、または経皮吸収に使用される薬剤として、例えば、糖尿病、アルコール性疾患、各種の神経障害に対しての治療用薬剤として使用される。さらに、栄養補助剤としても使用することができるばかりか、経皮吸収に使用される薬剤として、化粧料に配合して使用することもできる。
なお、かかる薬剤は、経口投与される場合には、通常、粉末の形態で使用されるが、必要により、顆粒状、タブレット状等の任意の形状に成形して使用に供することもできる。また、経皮吸収させる場合には、オイルやワックスなどと練ることによってペースト状にし、皮膚に塗布するなどして使用される。
更に、ペットフードあるいは動物飼料用の添加剤として用いることもでき、特に鉄分含有粒子として粘土を用いる場合には、経口投与による人体への適用が薬理法等により制限されることがあるため、このようペット乃至動物飼料用としての使用が好適である。
【実施例】
【００３１】
以下の実施例により、本発明を詳細に説明する。なお、実施例における測定は、以下の方法で行った。
【００３２】
（１）化学組成
強熱減量(Loss on Ignition)、二酸化ケイ素(ＳｉＯ２)、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３)、酸化ナトリウム(Ｎａ２Ｏ)の分析はＪＩＳ．Ｍ．８８５３：１９９８に準拠して測定した。
また、Ｆｅ２Ｏ３、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｋ２Ｏは原子吸光法を用いた。なお、測定試料は１１０℃乾燥物を基準とする。
【００３３】
（２）粒径測定
Malvern社製Mastersizer２０００を使用して、レーザ回折散乱法あるいは
Malvern社製Zetasizer３０００ＨＳを使用して、動的光散乱法で測定し、中位径（Ｄ５０）を求めた。
【００３４】
（３）黄色度
ＪＩＳ Ｋ−７１０５に準じて、東京電色（株）製オートマチック反射計ＴＲ−６００型を用いて測定した。
【００３５】
（４）電子スペクトル
試料粉末を円盤状に圧縮成型した物を固体試料ホルダにはさみ、積分球装置ＩＳＶ−４６９型を取り付けた日本分光（株）製可視紫外分光光度計Ｕｂｅｓｔ Ｖ−560型を用いて電子スペクトルを測定した。
【００３６】
（５）光安定性試験
試料を透明なプラスチックシャーレに量り取り、直射日光下で静置させる。経時的に試料を回収し、リポ酸残存率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析し光安定性を評価した。なお、クロマトグラフィーの測定条件は、以下の表１に示すようにして行った。
【００３７】
【表１】
【００３８】
（６）熱安定性試験
サンプルを１００ｍｇ程度サンプル瓶に量り取り、温度７０℃、飽和水蒸気中で２時間静置させた後の、薬剤成分含有率をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析方法は光安定性試験と同様の条件で行った。
【００３９】
（比較例１）
α−リポ酸が２２．５％取り込まれたγ−シクロデキストリン包接体粉末（株式会社シクロケム製αリポ酸ＣＤ−２０）について分析を行い、結果を表２に示す（この試料を粉末１とする）。
【００４０】
（実施例１）
インド国産ベントナイト粉末１００ｇに、Ｎａ２ＣＯ３を３．２ｇ添加混合した。関係湿度３５％のデシケータに一晩置いてから、水１０Ｌに入れ、撹拌分散させた。一晩静置し、上層懸濁液を遠心分離し、回収した固形分を凍結乾燥し、４５ｇのＮａ型ベントナイト（Ｂ−１とする）を得た。動的光散乱法での中位径は０．５１μｍであった。
次に、予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−１を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、２１８時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤１を得た。得られた薬剤１について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４１】
（実施例２）
実施例１において、インド国産ベントナイト粉末の代わりに山形県産酸性白土（１）粉末（動的光散乱法での中位径は０．２６μｍ）を用いたほかは同様に行って薬剤２を得た。得られた薬剤２について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４２】
（比較例２）
実施例１において、インド国産ベントナイト粉末の代わりに新潟県産酸性白土（１）粉末（動的光散乱法での中位径は０．３１μｍ）を用いたほかは同様に行ってＮａ型ベントナイト（Ｂ−２とする）を得た。
次に、予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−２を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、２１８時間撹拌を継続した後、凍結乾燥した。
得られた乾燥物１０ｇとＴｉＯ２（ルチル；レーザ回折散乱法での中位径が０．８６μｍ）の０．２ｇとを、日陶科学（株）製自動乳鉢ＡＮＭ１０００型で５分間混合粉砕し粉末２を得た。得られた粉末２について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４３】
（実施例３）
予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−２を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体５．０ｇとＦｅＳＯ４・（ＮＨ４)２ＳＯ４・６Ｈ２Ｏ（Ｍｏｈｒ塩）０．１６ｇを添加し、８７時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤３を得た。得られた薬剤３について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４４】
（実施例４）
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを１０．０ｇ水に溶解して３８ｇの塩化鉄水溶液を得た。沸騰している水２０ｇに、この塩化鉄水溶液を一気に注下し、放冷して赤ワイン色の鉄コロイドを５４ｇ得た。
次に、予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−２を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体５．０ｇを添加し、さらに上記鉄コロイドを２．０ｇ添加して、４７時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤４を得た。得られた薬剤について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４５】
（実施例５）
比較例２において、ＴｉＯ２に変えて、Ｆｅ２Ｏ３（レーザ回折散乱法での中位径が９．８μｍ）を用いた以外は同様にして行い、薬剤５を得た。得られた薬剤５について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４６】
（実施例６）
比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末の５ｇと実施例１で用いたインド国産ベントナイト粉末の５ｇとを、日陶科学（株）製自動乳鉢ＡＮＭ１０００型で５分間混合粉砕し薬剤６を得た。得られた薬剤６について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４７】
（実施例７）
予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにコロイダルシリカ（固形分２０％；動的光散乱法での中位径が０．０４３μｍ）を２５．０ｇ添加し、電磁撹拌して分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体５．０ｇとＦｅＳＯ４・（ＮＨ４)２ＳＯ４・６Ｈ２Ｏ（Ｍｏｈｒ塩）０．１６ｇを添加し、２１８時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤７を得た。得られた薬剤７について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４８】
（比較例３）
コエンザイムＱ１０が２１．４％取り込まれたγ−シクロデキストリン包接体粉末（株式会社シクロケム製CoQ10W）５．０ｇに結晶セルロース５．０ｇを添加した粉末４について分析を行い、結果を表２に示す。また、光安定性試験において４２日後の残存率は３４％であった。
【００４９】
（実施例８）
山形県産酸性白土（２）粉末１９４ｇを水１．５Ｌに入れ、撹拌分散させた。３７μｍの篩を通過した微粒子懸濁液を遠心分離し、回収した固形分を凍結乾燥し、６３ｇの酸性白土（Ｂ−４とする）を得た。動的光散乱法での中位径は０．３７μｍであった。
予め煮沸放冷しておいた水１２０ｇにＢ−４を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例３で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、１２０時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤８を得た。得られた薬剤８について分析を行い、結果を表２に示す。
また、光安定性試験において４２日後の残存率は４２％であった。
【００５０】
（比較例４）
レチノールが７．８％取り込まれたγ−シクロデキストリン包接体粉末（株式会社シクロケム製レチノール／γＣＤ）５．０ｇに結晶セルロース５．０ｇを添加した粉末５について分析を行い、結果を表２に示す。
【００５１】
（実施例９）
実施例１において、インド国産ベントナイト粉末の代わりに新潟県産酸性白土（２）粉末（動的光散乱法での中位径は０．３０μｍ）を用いたほかは同様に行ってＮａ型ベントナイト（Ｂ−５とする）を得た。
予め煮沸放冷しておいた水１００ｇにＢ−５を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例４で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、７２時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤９を得た。得られた薬剤９について分析を行い、結果を表２に示す。
【００５２】
（参考例）
実施例２において、γ−シクロデキストリン包接体の代わりに株式会社シクロケム製α−シクロデキストリン包接体を用いた他は同様に行って粉末３を得た。得られた粉末３について分析を行い、結果を表２に示す。
【００５３】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】光安定性を示す図である。
【図２】実施例１、２、３、７、比較例１およびリポ酸の電子スペクトルを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、α−リポ酸等の光安定性の低い薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する薬剤に関する。より詳細には、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、レチノール等の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有しており、経口投与或いは経皮吸収により適用される薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
α−リポ酸（チオクト酸）は天然産生分子であり、ある種の酵素のための補因子として作用し、優れた抗酸化剤やフリーラジカル捕捉剤として働く。このようなα−リポ酸は、ＩＩ型糖尿病に対してインスリン感受性を改善し得ることが知られており、糖尿病、アルコール性疾患、各種の神経障害に対しての治療用薬剤成分として使用されている。また、α−リポ酸は、ビタミンの一種であり、最近では、栄養補助剤などとしても使用されている。
【０００３】
ところで、α−リポ酸は、熱安定性や光安定性が低いという欠点があり、例えば保存中に熱や光により劣化し、場合によってはイオウ臭のごとき不快な異臭を発生することもある。
【０００４】
このようなα−リポ酸の熱安定性や光安定性を改善するために、例えばα−リポ酸をシクロデキストリンに取り込んだ包接体として使用することが知られている（特許文献１）。
【０００５】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、１分子に含まれるグルコース単位の数により、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）と呼ばれている。このようなシクロデキストリンは、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという特異な性質を有しており、α−リポ酸を取り込んだシクロデキストリン包接体では、α−リポ酸に光や熱が直接作用することが防止され、これにより、α−リポ酸の上記欠点が改善されるものと思われる。
【特許文献１】特開２００６−１６９２５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、α−リポ酸が取り込まれたシクロデキストリン包接体では、α−リポ酸の熱安定性に関しては、確かに向上するのであるが、その光安定性の改善が不十分であり、特に長期間にわたって光が照射された条件下では、その光安定性が不満足である。例えば、このシクロデキストリン包接体を、太陽光照射下に２０日間保持した場合、約５０％のα−リポ酸が光分解してしまう。
【０００７】
従って、本発明の目的は、α−リポ酸等の薬剤成分の熱安定性及び光安定性が向上し、特に長期にわたって光照射下に保持された場合にも、光分解が有効に抑制され、長期光安定性に優れ、経口投与或いは経皮吸収により使用される薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、α−リポ酸等の薬剤成分がシクロデキストリンに取り込まれた包接体と鉄分含有粒子とが複合した形態で含有し、該薬剤成分の長期光安定性が向上した経口または経皮薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、α−リポ酸等の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体が、鉄成分と共存する場合には、α−リポ酸等の薬剤成分の光安定性、特に長期光安定性が向上するという新規知見を見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
本発明によれば、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、レチノール、クロロフィル、カロテノイド類、フラボノイド及びスチルベノイドからなる群より選択された少なくとも１種の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する粉末からなる薬剤が提供される。
【００１０】
本発明においては、
（１）前記薬剤成分が、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０またはレチノールであること、
（２）前記薬剤成分が、１００重量部のシクロデキストリンに対して５乃至５０重量部の量で包接されていること、
（３）鉄分含有粒子が、鉄化合物の粒子または鉄分含有粘土の粒子であること、
（４）鉄分含有粒子が、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で２重量％以上の量で鉄成分を含有していること、
（５）鉄化合物の粒子が、ベンガラまたは鉄コロイド粒子であること、
（６）鉄分含有粘土の粒子が鉄分含有スメクタイト系粘土であり、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で、３重量％以上の量で鉄原子を含んでいるベントナイトまたは酸性白土であること、
（７）シクロデキストリンがγ型シクロデキストリンであること、
（８）経口投与剤または経皮吸収剤として使用されること、
（９）化粧料に配合して使用されること、
（１０）栄養補助剤として使用されること、
が好適である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の薬剤は、α−リポ酸等の光安定性や熱安定性の低い薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体を含有するものであるが、該包接体と共に、鉄化合物の粒子や鉄分含有粘土の粒子などの鉄分含有粒子が共存している。
【００１２】
即ち、α−リポ酸が取り込まれたシクロデキストリン包接体では、先にも述べたように、α−リポ酸の熱安定性は向上しているものの、光安定性は不十分である。しかるに、本発明では、シクロデキストリン包接体と共存しているために、熱安定性が損なわれること無く、その光安定性が顕著に向上し、例えば、後述する実施例１の薬剤では、２０日間、太陽光の照射下に保持していた場合にも、α−リポ酸の残存率（光分解しないで残存している割合）は７４％と極めて高い。因みに、α−リポ酸が包接されたシクロデキストリン包接体が鉄分と共存していない系では、その残存率は約５０％である（比較例１）。
【００１３】
また、α−リポ酸と同様に光安定性の低いコエンザイムＱ１０において、後述する実施例８では、４２日間太陽光の照射下に保持していた場合にも、コエンザイムＱ１０の残存率（光分解しないで残存している割合）は４２％と、鉄分を添加しない場合に比べ（比較例３は３４％）高い。レチノールにおいても、後述する実施例９では、２０日間太陽光の照射下に保持していた場合にも、レチノールの残存率（光分解しないで残存している割合）は６０％と、鉄分を添加しない場合（比較例４は４９％）に比べて高い。
【００１４】
上記のことから理解されるように、本発明においては、鉄分自体が光を吸収もしくは反射し、この結果、シクロデキストリン中に取り込まれているα−リポ酸等の薬剤成分の光安定性が向上するものと思われる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
＜シクロデキストリン包接体＞
本発明の薬剤において、有効薬剤成分としてはα−リポ酸、コエンザイムＱ１０（補酵素）、レチノール（ビタミンＡ）が好適に使用され、α−リポ酸が最も好適であるが、これら以外にも、クロロフィル（葉緑素）、β−カロテン、リコピン、アスタキサンチン、ルテイン等のカロテノイド類、アントシナニン等のフラボノイドやスチルベノイドを、それぞれ単独或いは組み合わせて使用することができ、α−リポ酸等を用いた場合と同様、その光安定性を向上させることができる。本発明において、α−リポ酸等の薬剤成分は、シクロデキストリン（以下、ＣＤと略す）に取り込まれたＣＤ包接体の形態で使用される。
【００１６】
α−リポ酸は、１，２−ジチオラン−３−ペンタン酸であり、ビタミン様物質に分類され、ビタミンＢ１４とも称されている。この化合物は、先にも述べたように、熱安定性及び光安定性が低く、熱や光によって分解し、イオウ臭の如き悪臭を発生する。
コエンザイムＱ１０は、ユビキノンであり、補酵素Ｑ、ビタミンＱ、ＣｏＱ１０、ユビデカレノンとも称される。一般名ユビデカレノンとして日本薬局方に収載され、技術情報がＪＰＴＩ２００１や日本薬局方外医薬品規格に収載されている。コエンザイムＱ１０の融点が約４８℃、黄色〜橙色の結晶粉末で、脂溶性物質であり水にほとんど溶解しない。また、熱や光により徐々に分解する。
レチノールは、ビタミンＡの前駆体（プロビタミンＡ）であり体内に消化吸収されビタミンＡに変換され動物の成長、正常な視力維持に必須のビタミンである。ビタミンＡは皮膚の角化作用を正常にし、粘膜を保護する役割を持っているが、熱や光により徐々に分解する。
本発明では、このようなα−リポ酸等薬剤成分をＣＤに包接させることにより、この熱安定性が改善される。
【００１７】
一方、ＣＤは、先にも述べたように、環状オリゴ糖であり、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）の３種がある。これらのＣＤは、何れも、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという性質を有しており、本発明では、これらＣＤの何れをも使用することができるが、最も好ましくは、γ−ＣＤが好適に使用される。
【００１８】
α−リポ酸等の薬剤成分をＣＤに包接させる手段としては、公知の手段を採用することができ、例えば、薬剤成分とＣＤとを、約４０℃程度に加温された水中に投入して懸濁分散させ、数時間にわたって攪拌を続ける。これにより、薬剤成分は水中に溶解し、ＣＤの分子内部の空洞に侵入する。従って、この分散液を冷却し、ろ別し、さらに凍結乾燥することにより、薬剤成分のＣＤ包接体の微粉末を得ることができる。
【００１９】
上記のようなＣＤ包接体において、薬剤成分は、ＣＤ１００重量部当り、５乃至５０重量部、好ましくは６乃至３５重量部、最も好ましくは７乃至３５重量部の量で使用するのがよい。即ち、上記範囲よりも少量である場合には、薬剤成分の効能が十分に発揮されにくくなり、また上記範囲よりも多量に使用すると、ＣＤ分子の内部からはみ出した薬剤成分の量が多くなり、この結果、ＣＤの包接による熱安定性や光安定性の向上が不十分となるおそれを生じるからである。
【００２０】
＜鉄分含有粒子＞
本発明においては、上記のＣＤ包接体と鉄分含有粒子とを混合して粉末とする。即ち、かかる鉄分含有粒子に含まれる鉄分が光安定剤として作用し、ＣＤ包接体中の薬剤成分の光安定性が向上するのである。
【００２１】
鉄分含有粒子は、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で２重量％以上、好ましくは３乃至１５重量％の量で鉄成分を含有することにより熱安定性と共に光安定性を向上させることができる。
また、本発明において、鉄分含有粒子は、中位径（Ｄ５０）が１０μｍ以下、好ましくは１．０μｍ以下の微粒子であることが好適である。即ち、このような微粒子形態の鉄分含有粒子を使用することにより、薬剤成分が取り込まれたＣＤ包接体と該鉄分含有粒子が均一に混合され、鉄分含有粒子の光安定剤としての機能が十分に発揮され、ＣＤ包接体中の光安定性を有効に向上させることが可能となる。
【００２２】
本発明においては、前述したＣＤ包接体は、鉄分含有粒子中にまぶされていることが好適である。このような場合には、後述する実施例１、２に示されているように、黄色度が４０以下で、見た目にも不安定感を与えない色調となり、経口投与や経皮吸収に際して、使用者に不快感を与えないからである。
【００２３】
本発明において、上述した鉄分含有粒子としては、所定量の鉄を含有している限り、種々のものを使用することができる。具体的には、食品添加物として認可されている各種の鉄酸化物、例えばＦｅ２Ｏ３（ベンガラ、鉄コロイド）、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄（二価鉄）、塩化第二鉄（三価鉄）、クエン酸第一鉄ナトリウム、クエン酸鉄、クエン酸鉄アンモニウム、鉄クロロフィリンナトリウム、乳酸鉄、ピロリン酸第二鉄や、鉄分含有粘土、例えば鉄分含有スメクタイト系粘土などを例示することができる。これらの中でも、微粒子形態のものを容易に得ることができるという点で、Ｆｅ２Ｏ３（鉄コロイド）や鉄分含有スメクタイト系粘土が好適であり、特にＣＤ包接体を取り込んだ粒子を生成し得るという観点から、鉄分含有スメクタイト系粘土の中でも鉄分含有のベントナイトが特に好適である。
【００２４】
即ち、スメクタイト系粘土としては、モンモリロナイト、バイデライト、ノントロナイトなどのジオクタヘドラル型スメクタイトを主成分とするもの（酸性白土、ベントナイト）と、サポナイト、ヘクトライト、ソーコナイトなどのトリオクタヘドラル型スメクタイトを主成分とするものが代表的である。主成分であるスメクタイトは、ＳｉＯ４四面体層−ＡｌＯ６八面体層−ＳｉＯ４四面体層からなり、且つこれらの四面体層と八面体層が部分的に異種金属で同形置換された三層構造を単位層としており、このような単位層の積層層間には、Ｃａ，Ｋ，Ｎａ等の陽イオンや水素イオンとそれに配位している水分子が存在している。また、三層構造の八面体層中の元素の一部がＭｇやＦｅ(II)に置換したり、四面体層中のＳｉの一部がＡｌに置換したりしているため、単位層はマイナスの電荷を有しており、このマイナスの電荷が基本層間に存在する金属陽イオンや水素イオンにより中和されている。このようなスメクタイトを主成分とする粘土は、単位層間に存在する陽イオンの種類や量、及び水素イオン量などによってそれぞれ異なる特性を示すが、何れも水分散性を有しており、このため、水に分散させて攪拌することにより、微粒子状に調整することができる。特に、Ｎａ型ベントナイトでは、単位層間に存在するＮａイオン量がＣａ型ベントナイトや酸性白土に比して多く、このため、水分散性が高く、本発明では好適に使用され、Ｃａ型ベントナイトや酸性白土でもアルカリ処理によるＮａイオンの導入により、水分散性を高めることができる。
【００２５】
また、本発明において使用されるスメクタイト系粘土は、鉄分を多く含んでいるものが好適であり、例えば、本発明において、最も好適に使用されるベントナイトの組成は必ずしもこれに限定されるものでないが、一例として、酸化物換算で、以下の通りである。
ＳｉＯ２： ５８．３重量％
Ａｌ２Ｏ３； １７．０重量％
Ｎａ２Ｏ； １．８重量％
ＣａＯ； １．６重量％
Ｆｅ２Ｏ３； ９．０重量％
その他の酸化物（ＭｇＯなど）； ５．４重量％
強熱減量； ７．５重量％
【００２６】
上記の組成において、Ｆｅは、三層構造の八面体層中のＡｌの一部に置換されて存在していることが好ましく、特に、八面体層中に組み込まれているＦｅ量が、酸化物換算で３重量％以上の範囲にあるのがよい。即ち、鉄分の多くがスメクタイトの単位層から成る基本骨格中に組み込まれて存在しているものの方が、長期にわたって光安定性を高めることができる。この理由は明確ではないが、おそらく、スメクタイト骨格中に組み込まれているＦｅ原子は各々孤立して存在しており、Ｆｅ２Ｏ３などのように酸素を介して縮合している場合に比して、化学的に不安定であり、このため、光吸収もしくは反射能が高く、優れた光安定性向上効果を示すのではないかと思われる。粘土における鉄の酸化状態の分別定量は難しいが、Ｆｅは、二価の状態よりも三価の状態の方が好ましいと思われる。
【００２７】
本発明において、上記のように鉄分を多く含むベントナイトは、例えばインドに多く産出され、必要により、これを炭酸ソーダやＮａＣｌ、ＮａＯＨなどのアルカリ化剤によってアルカリ処理することにより得られる。
【００２８】
＜薬剤の製造＞
上述したα−リポ酸等の薬剤成分が取り込まれたＣＤ包接体と鉄分含有粒子とを含む粉末とからなる本発明の薬剤は、最も簡単には、鉄分含有粒子とＣＤ包接体の粉末とを混合することにより得られるが、鉄分含有粒子を前述した微粒子状とし、ＣＤ包接体をこの微粒子中にまぶすためには、適当な粒度に粗粉砕された鉄分含有粒子を水に懸濁分散させて０．１乃至５重量％程度の水分散液を調製し、この分散液に所定の量のＣＤ包接体の粉末を室温乃至５０℃程度の温度に加温しながら１日〜１０日程度、攪拌を続け、次いで凍結乾燥し、篩にかけて大径の粒子を除去することにより得られる。この場合、ベントナイトのように、特に水分散性の良好なスメクタイト系粘土を使用した場合には、その分散粒子中にＣＤ包接体が取り込まれて一体化されることとなる。
【００２９】
上記のようにして得られた粉末は、有効成分である薬剤成分がシクロデキストリンに包接されているため、その熱安定性が向上しており、またこのようなＣＤ包接体が光安定剤として機能する鉄分含有粒子により保護されているため、α−リポ酸に代表される薬剤成分の光安定性も著しく向上している（図２参照）。例えば、α−リポ酸や、α−リポ酸を取り込んだＣＤ包接体（比較例１）は、３４０ｎｍ付近の電子線を吸収するためか、この波長領域における反射率はきわめて低い。一方、本発明にしたがって粘土を用いた薬剤（実施例１、２、３）は、含有する鉄化合物がこの波長領域の電子線をより効果的に反射するため、包接体に取り込まれている薬剤に到達する電子線が激減し、光安定性が向上したと考えられる。
【００３０】
従って、かかる粉末は、保存安定性が極めて高く、経口投与され、または経皮吸収に使用される薬剤として、例えば、糖尿病、アルコール性疾患、各種の神経障害に対しての治療用薬剤として使用される。さらに、栄養補助剤としても使用することができるばかりか、経皮吸収に使用される薬剤として、化粧料に配合して使用することもできる。
なお、かかる薬剤は、経口投与される場合には、通常、粉末の形態で使用されるが、必要により、顆粒状、タブレット状等の任意の形状に成形して使用に供することもできる。また、経皮吸収させる場合には、オイルやワックスなどと練ることによってペースト状にし、皮膚に塗布するなどして使用される。
更に、ペットフードあるいは動物飼料用の添加剤として用いることもでき、特に鉄分含有粒子として粘土を用いる場合には、経口投与による人体への適用が薬理法等により制限されることがあるため、このようペット乃至動物飼料用としての使用が好適である。
【実施例】
【００３１】
以下の実施例により、本発明を詳細に説明する。なお、実施例における測定は、以下の方法で行った。
【００３２】
（１）化学組成
強熱減量(Loss on Ignition)、二酸化ケイ素(ＳｉＯ２)、酸化アルミニウム（Ａｌ２Ｏ３)、酸化ナトリウム(Ｎａ２Ｏ)の分析はＪＩＳ．Ｍ．８８５３：１９９８に準拠して測定した。
また、Ｆｅ２Ｏ３、ＣａＯ、ＭｇＯ、Ｋ２Ｏは原子吸光法を用いた。なお、測定試料は１１０℃乾燥物を基準とする。
【００３３】
（２）粒径測定
Malvern社製Mastersizer２０００を使用して、レーザ回折散乱法あるいは
Malvern社製Zetasizer３０００ＨＳを使用して、動的光散乱法で測定し、中位径（Ｄ５０）を求めた。
【００３４】
（３）黄色度
ＪＩＳ Ｋ−７１０５に準じて、東京電色（株）製オートマチック反射計ＴＲ−６００型を用いて測定した。
【００３５】
（４）電子スペクトル
試料粉末を円盤状に圧縮成型した物を固体試料ホルダにはさみ、積分球装置ＩＳＶ−４６９型を取り付けた日本分光（株）製可視紫外分光光度計Ｕｂｅｓｔ Ｖ−560型を用いて電子スペクトルを測定した。
【００３６】
（５）光安定性試験
試料を透明なプラスチックシャーレに量り取り、直射日光下で静置させる。経時的に試料を回収し、リポ酸残存率を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析し光安定性を評価した。なお、クロマトグラフィーの測定条件は、以下の表１に示すようにして行った。
【００３７】
【表１】
【００３８】
（６）熱安定性試験
サンプルを１００ｍｇ程度サンプル瓶に量り取り、温度７０℃、飽和水蒸気中で２時間静置させた後の、薬剤成分含有率をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ分析方法は光安定性試験と同様の条件で行った。
【００３９】
（比較例１）
α−リポ酸が２２．５％取り込まれたγ−シクロデキストリン包接体粉末（株式会社シクロケム製αリポ酸ＣＤ−２０）について分析を行い、結果を表２に示す（この試料を粉末１とする）。
【００４０】
（実施例１）
インド国産ベントナイト粉末１００ｇに、Ｎａ２ＣＯ３を３．２ｇ添加混合した。関係湿度３５％のデシケータに一晩置いてから、水１０Ｌに入れ、撹拌分散させた。一晩静置し、上層懸濁液を遠心分離し、回収した固形分を凍結乾燥し、４５ｇのＮａ型ベントナイト（Ｂ−１とする）を得た。動的光散乱法での中位径は０．５１μｍであった。
次に、予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−１を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、２１８時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤１を得た。得られた薬剤１について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４１】
（実施例２）
実施例１において、インド国産ベントナイト粉末の代わりに山形県産酸性白土（１）粉末（動的光散乱法での中位径は０．２６μｍ）を用いたほかは同様に行って薬剤２を得た。得られた薬剤２について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４２】
（比較例２）
実施例１において、インド国産ベントナイト粉末の代わりに新潟県産酸性白土（１）粉末（動的光散乱法での中位径は０．３１μｍ）を用いたほかは同様に行ってＮａ型ベントナイト（Ｂ−２とする）を得た。
次に、予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−２を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、２１８時間撹拌を継続した後、凍結乾燥した。
得られた乾燥物１０ｇとＴｉＯ２（ルチル；レーザ回折散乱法での中位径が０．８６μｍ）の０．２ｇとを、日陶科学（株）製自動乳鉢ＡＮＭ１０００型で５分間混合粉砕し粉末２を得た。得られた粉末２について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４３】
（実施例３）
予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−２を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体５．０ｇとＦｅＳＯ４・（ＮＨ４)２ＳＯ４・６Ｈ２Ｏ（Ｍｏｈｒ塩）０．１６ｇを添加し、８７時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤３を得た。得られた薬剤３について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４４】
（実施例４）
ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏを１０．０ｇ水に溶解して３８ｇの塩化鉄水溶液を得た。沸騰している水２０ｇに、この塩化鉄水溶液を一気に注下し、放冷して赤ワイン色の鉄コロイドを５４ｇ得た。
次に、予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにＢ−２を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体５．０ｇを添加し、さらに上記鉄コロイドを２．０ｇ添加して、４７時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤４を得た。得られた薬剤について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４５】
（実施例５）
比較例２において、ＴｉＯ２に変えて、Ｆｅ２Ｏ３（レーザ回折散乱法での中位径が９．８μｍ）を用いた以外は同様にして行い、薬剤５を得た。得られた薬剤５について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４６】
（実施例６）
比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末の５ｇと実施例１で用いたインド国産ベントナイト粉末の５ｇとを、日陶科学（株）製自動乳鉢ＡＮＭ１０００型で５分間混合粉砕し薬剤６を得た。得られた薬剤６について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４７】
（実施例７）
予め煮沸放冷しておいた水３００ｇにコロイダルシリカ（固形分２０％；動的光散乱法での中位径が０．０４３μｍ）を２５．０ｇ添加し、電磁撹拌して分散させた。そこに、比較例１で用いたγ−シクロデキストリン包接体５．０ｇとＦｅＳＯ４・（ＮＨ４)２ＳＯ４・６Ｈ２Ｏ（Ｍｏｈｒ塩）０．１６ｇを添加し、２１８時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤７を得た。得られた薬剤７について分析を行い、結果を表２に示す。
【００４８】
（比較例３）
コエンザイムＱ１０が２１．４％取り込まれたγ−シクロデキストリン包接体粉末（株式会社シクロケム製CoQ10W）５．０ｇに結晶セルロース５．０ｇを添加した粉末４について分析を行い、結果を表２に示す。また、光安定性試験において４２日後の残存率は３４％であった。
【００４９】
（実施例８）
山形県産酸性白土（２）粉末１９４ｇを水１．５Ｌに入れ、撹拌分散させた。３７μｍの篩を通過した微粒子懸濁液を遠心分離し、回収した固形分を凍結乾燥し、６３ｇの酸性白土（Ｂ−４とする）を得た。動的光散乱法での中位径は０．３７μｍであった。
予め煮沸放冷しておいた水１２０ｇにＢ−４を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例３で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、１２０時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤８を得た。得られた薬剤８について分析を行い、結果を表２に示す。
また、光安定性試験において４２日後の残存率は４２％であった。
【００５０】
（比較例４）
レチノールが７．８％取り込まれたγ−シクロデキストリン包接体粉末（株式会社シクロケム製レチノール／γＣＤ）５．０ｇに結晶セルロース５．０ｇを添加した粉末５について分析を行い、結果を表２に示す。
【００５１】
（実施例９）
実施例１において、インド国産ベントナイト粉末の代わりに新潟県産酸性白土（２）粉末（動的光散乱法での中位径は０．３０μｍ）を用いたほかは同様に行ってＮａ型ベントナイト（Ｂ−５とする）を得た。
予め煮沸放冷しておいた水１００ｇにＢ−５を５．０ｇ添加し、一晩、電磁撹拌し充分に分散させた。そこに、比較例４で用いたγ−シクロデキストリン包接体粉末５．０ｇを添加し、７２時間撹拌を継続した後、凍結乾燥して薬剤９を得た。得られた薬剤９について分析を行い、結果を表２に示す。
【００５２】
（参考例）
実施例２において、γ−シクロデキストリン包接体の代わりに株式会社シクロケム製α−シクロデキストリン包接体を用いた他は同様に行って粉末３を得た。得られた粉末３について分析を行い、結果を表２に示す。
【００５３】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】光安定性を示す図である。
【図２】実施例１、２、３、７、比較例１およびリポ酸の電子スペクトルを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、レチノール、クロロフィル、カロテノイド類、フラボノイド及びスチルベノイドからなる群より選択された少なくとも１種の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する粉末からなる薬剤。
【請求項２】
前記薬剤成分が、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０またはレチノールである請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記薬剤成分が、１００重量部のシクロデキストリンに対して５乃至５０重量部の量で包接されている請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
鉄分含有粒子が、鉄化合物の粒子または鉄分含有粘土の粒子である請求項１乃至３の何れかに記載の薬剤。
【請求項５】
鉄分含有粒子が、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で２重量％以上の量で鉄成分を含有している請求項１乃至４の何れかに記載の薬剤。
【請求項６】
鉄化合物の粒子が、ベンガラまたは鉄コロイド粒子である請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
鉄分含有粘土の粒子が鉄分含有スメクタイト系粘土であり、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で、３重量％以上の量で鉄原子を含んでいるベントナイトまたは酸性白土である請求項４に記載の薬剤。
【請求項８】
シクロデキストリンがγ型シクロデキストリンである請求項１乃至７の何れかに記載の薬剤。
【請求項９】
経口投与剤として使用される請求項１乃至８の何れかに記載の薬剤。
【請求項１０】
経皮吸収剤として使用される請求項１乃至８の何れかに記載の薬剤。
【請求項１１】
化粧料中に配合される請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
栄養補助剤として使用される請求項１乃至８の何れかに記載の薬剤。
【請求項１】
α−リポ酸、コエンザイムＱ１０、レチノール、クロロフィル、カロテノイド類、フラボノイド及びスチルベノイドからなる群より選択された少なくとも１種の薬剤成分が取り込まれたシクロデキストリン包接体と、鉄分含有粒子とを含有する粉末からなる薬剤。
【請求項２】
前記薬剤成分が、α−リポ酸、コエンザイムＱ１０またはレチノールである請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
前記薬剤成分が、１００重量部のシクロデキストリンに対して５乃至５０重量部の量で包接されている請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
鉄分含有粒子が、鉄化合物の粒子または鉄分含有粘土の粒子である請求項１乃至３の何れかに記載の薬剤。
【請求項５】
鉄分含有粒子が、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で２重量％以上の量で鉄成分を含有している請求項１乃至４の何れかに記載の薬剤。
【請求項６】
鉄化合物の粒子が、ベンガラまたは鉄コロイド粒子である請求項４に記載の薬剤。
【請求項７】
鉄分含有粘土の粒子が鉄分含有スメクタイト系粘土であり、鉄酸化物（Ｆｅ２Ｏ３）換算で、３重量％以上の量で鉄原子を含んでいるベントナイトまたは酸性白土である請求項４に記載の薬剤。
【請求項８】
シクロデキストリンがγ型シクロデキストリンである請求項１乃至７の何れかに記載の薬剤。
【請求項９】
経口投与剤として使用される請求項１乃至８の何れかに記載の薬剤。
【請求項１０】
経皮吸収剤として使用される請求項１乃至８の何れかに記載の薬剤。
【請求項１１】
化粧料中に配合される請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
栄養補助剤として使用される請求項１乃至８の何れかに記載の薬剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００８−１０６０４１（Ｐ２００８−１０６０４１Ａ）
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３１８５７（Ｐ２００７−２３１８５７）
【出願日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【出願人】（０００１９３６０１）水澤化学工業株式会社 (50)
【出願人】（５０３０６５３０２）株式会社シクロケム (22)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月６日（２００７．９．６）
【出願人】（０００１９３６０１）水澤化学工業株式会社 (50)
【出願人】（５０３０６５３０２）株式会社シクロケム (22)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]