医薬化合物
【化４６】
式（Ｉ）
（Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；ｎは０、１または２であり；Ｒ１は式（式中、ｍは０または１であり；Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０または１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合され得、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；もしくはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基または上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）の基であり；Ｒ２は１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり；ならびにＲ３は（ａ）式（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、基は非置換もしくは置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）の基；（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基；および（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基から選択される）の縮合ピリミジン；およびこれらの医薬的に許容可能な塩は、ＰＢＫの阻害剤として活性を有し、したがってＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞成長、機能もしくは挙動から生じる疾患および障害、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害を処置するのに使用され得る。この化合物を合成するための方法も述べられている。
式（Ｉ）
（Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；ｎは０、１または２であり；Ｒ１は式（式中、ｍは０または１であり；Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０または１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合され得、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；もしくはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基または上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）の基であり；Ｒ２は１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり；ならびにＲ３は（ａ）式（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲンおよび−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、基は非置換もしくは置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）の基；（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基；および（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基から選択される）の縮合ピリミジン；およびこれらの医薬的に許容可能な塩は、ＰＢＫの阻害剤として活性を有し、したがってＰＩ３キナーゼに関連する異常な細胞成長、機能もしくは挙動から生じる疾患および障害、例えば癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害を処置するのに使用され得る。この化合物を合成するための方法も述べられている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体およびホスファチジリノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジリノシトール（本明細書では以下「ＰＩ」と省略する）は細胞膜中に見出される多数のリン脂質の一つである。近年、細胞内シグナル伝達においてＰＩが重要な役割を果たすということが明らかになった。１９８０年代後半において、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジリノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であるということが見出された(D.Whitman et al,1988,Nature,332,664)。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、最初は単一の酵素であると考えられたが、今では複数のサブタイプがＰＩ３Ｋに存在するということが明らかにされた。各サブタイプは、活性を調節するのにそれ自体の機構を有する。これらのインビトロの基質特異性に基づいて３つの主要なＰＩ３Ｋの類が同定されている(B.Vanhaesebroeck,1997,Trend in Bioｌ.Sci,22,267)。類ＩＰＩ３Ｋに対する基質は、ＰＩ、ＰＩ４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。類ＩＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構に関して類Ｉａおよび類Ｉｂの２つの群に更に分類される。類ＩａＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ共役受容体からのシグナルを伝達する、ＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δサブタイプを含む。類ＩｂＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役受容体により活性化される、ｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、類ＩＩＰＩ３Ｋに対する基質として公知である。類ＩＩＰＩ３Ｋは、Ｃ末端においてＣ２ドメインを含有することが特徴づけられる、ＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γサブタイプを含む。類ＩＩＩＰＩ３Ｋに対する基質はＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプ中で、類Ｉａサブタイプが今まで最も広範に研究されてきた。類Ｉａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットのヘテロダイマーと、８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットである。この調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性または癌遺伝子産物を含む成長因子受容体によりリン酸化されるチロシン残基に結合し、それによりその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘起する。このようにして、類Ｉａサブタイプは、細胞増殖および発癌性と関連すると考えられる。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤として活性を有し、癌細胞成長を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今日では新規な縮合ピリミジン化合物類が薬剤様の物理化学的および薬物動態的特性を持つＰＩ３Ｋの有効な阻害剤であるということが見出された。この化合物は、類Ｉｂよりも類ＩａＰＩ３Ｋに対する選択性を呈する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は式
【化１２】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０または１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；もしくは
Ｒ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義したような５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基または上記に定義したような５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ３は（ａ）以下の式
【化１３】
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、基は非置換もしくは置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基；
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基；および
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本発明は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用するための式（Ｉ’）
【化１４】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は式
【化１５】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０または１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；もしくはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基または上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ３は（ａ）以下の式
【化１６】
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、基は非置換もしくは置換でされ、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基；
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基；および
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩を更に提供する。
【０００９】
本発明は、また、
異常な細胞成長、機能もしくは挙動から生じる疾患または障害の処置で使用するための、上記に定義した式（Ｉ’）の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物；
上記で定義した式（Ｉ’）の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物をこれらを必要とする患者に投与することを含む、異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法；
異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、上記で定義した式（Ｉ’）の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物の使用
も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
式（Ｉ）中のチオフェンもしくはフラン環Ａは、２個の利用可能な位置化学的配向のいずれかをとる。したがって、式（Ｉ）は、位置異性体、すなわちチエノピリミジン（Ｘ＝イオウ）またはフロピリミジン（Ｘ＝酸素）環系中の原子Ｘの配置で異なる化合物を網羅する。式（Ｉ）により包含される環系の４個の可能な位置異性体の形態は、
【化１７】
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１８】
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１９】
フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２０】
フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
である。
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化２１】
（式中、Ｒ１からＲ３の各々およびｎは上記に定義した通りであり、ＸはＳまたはＯである）
の縮合ピリミジンである化合物を更に提供する。
【００１２】
本発明の化合物においては、パラメーターｎは通常０であり、その場合にはフランもしくはチオフェン環は非置換される。パラメーターｎが１または２である場合には、ｎが２である場合所与の化合物中で同一であるか、もしくは異なる基Ｒ１は、チオフェンもしくはフラン環上の２個の利用可能な環位置のいずれか、もしくは両方に結合してよい。したがって、上記の構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）をｎが１である場合の例として参照すると、フランもしくはチオフェン環は、２位または３位においてＲ１により一置換される。ｎが２である場合には、チオフェンもしくはフラン環は、２位および３位においてＲ１により二置換される。
【００１３】
本明細書で特定する場合、アルキル基は、非置換もしくは置換される、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルである。通常、これは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、例えばＣ１−Ｃ１０アルキル、例えばＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、通常Ｃ１−Ｃ４アルキルである。これは、例えば、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、または３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）であってもよい。
【００１４】
アルキル基が置換される場合、通常、ハロゲン、アルコキシ、炭素環、上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、および−ＣＯＮＲ２（各Ｒは、Ｈ、非置換アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ｍは１または２である）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２０を担持する。これは、例えば、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ４およびＲ５は、結合されるＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してよく、ならびに非置換もしくは置換される、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成する）である。
【００１５】
通常、Ｒ２０は、ハロゲン、アルコキシ、炭素環、上記に定義したような５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ２（各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである）から選択される。これは、例えば、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ５）（ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ４およびＲ５は、結合するＮ原子と一緒になって、上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成する）である。
【００１６】
アルキレン基は、非置換もしくは置換された、直鎖もしくは分岐鎖飽和二価炭化水素基である。通常、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、例えばＣ１−Ｃ６アルキレンである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、例えばＣ２−Ｃ４アルキレン、例えばメチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレンまたはｎ−ブチレンである。ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、およびこれらの種々の分岐鎖異性体でもあってもよい。アルキレン基を置換する場合には、通常、上記に定義した基Ｒ２０により置換される。
【００１７】
アルケニル基は、１個以上の二重結合を有する非置換もしくは置換された、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素ラジカルである。それは、通常、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、例えばＣ２−Ｃ６アルケニル、例えばアリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。アルケニル基を置換する場合には、通常、上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換のもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されたアルキルにより置換される。
【００１８】
アルキニル基は、１個以上の三重結合を有する、非置換もしくは置換された、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基である。通常、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、例えばＣ２−Ｃ６アルキニル、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニルである。アルキニル基を置換する場合には、通常、上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換のもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されたアルキルにより置換される。
【００１９】
ハロアルキル基は、１個以上のハロゲン原子により置換された、上記に定義したような、アルキル基である。これは、ペルハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであることができる。
【００２０】
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。通常、臭素またはヨウ素である。
【００２１】
アルコキシ基は、通常、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシまたはｓ−ブトキシである。非置換されるか、もしくは、例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換の、もしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより、もしくは非置換のもしくは上記に定義した、基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換される。通常、炭素環、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲ２（各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである）により置換される。
【００２２】
炭素環基は、通常３から１０個の炭素原子、例えば５〜７個の炭素原子を有する、非芳香族の飽和もしくは不飽和単環炭化水素環である。したがって、５、６もしくは７員の炭素環基であってもよい。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１０シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであってもよい。あるいは、シクロアルケニル基、通常Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニルまたはシクロオクタジエニルであってもよい。炭素環基は、非置換されるか、もしくは例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。通常、アルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ２（各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである）により置換される。
【００２３】
５、６もしくは７員の飽和複素環基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してよく、ならびに非置換もしくは置換される、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基であってもよい。通常、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパン、およびチアゼパンから選択される。
【００２４】
上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基が置換される場合には、１個以上の置換基、例えば１、２もしくは３の置換基により、通常１もしくは２個の置換基により通常置換される。通常、この置換基は、非置換もしくは置換されるアルキル、非置換もしくは置換されるアルコキシ、−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ’’’）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＯＲ、上記に定義した第２の５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、非置換もしくは置換され、ベンゼン環に縮合してよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２−ａｌｋ−ＮＲ２、および−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲ（ａｌｋは上記に定義したアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは非置換もしくは置換される、上記に定義した５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨまたはアルキルであるかもしくは、２個の基ＲはＮに結合する場合には、Ｎ原子と一緒になって、非置換もしくは置換される、本明細書に定義した飽和の５もしくは６員のＮ含有複素環基を形成してよく；Ｒ’およびＲ”の各々は独立にＨ、アルキルまたはアルコキシであり；ならびにＲ’’’は非置換の、もしくは、例えばＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、本明細書に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により、もしくは本明細書に定義した５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基により置換されるアルキルであり、前記複素環およびヘテロアリール基は非置換もしくは置換される）から選択される。上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるか、もしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換してもよい。
【００２５】
通常、上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基は、非置換もしくは置換されたアルキル、非置換もしくは置換されたアルコキシ、上記に定義した第２の５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、非置換もしくは置換され、ならびにベンゼン環に縮合してよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＲ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、−ＮＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２または−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ（ＲはＨまたはアルキル、−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”の各々は独立にＨ、アルキルまたはアルコキシである）、および−ＳＯ２Ｒ’’’（Ｒ’’’は非置換もしくは置換されるアルキルである）から選択される基により、例えばＮＲ２または上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換される。
【００２６】
更に通常、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基は、非置換もしくは置換される（例えば上記に定義したＲ２０により）、上記に定義したアルキル、上記に定義したハロアルキル、非置換もしくは置換された上記に定義したアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、および−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”の各々は独立にＨまたはアルキルである）から選択される、１個以上の置換基により置換される。
【００２７】
Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、非置換もしくは置換される５、６もしくは７員の飽和複素環基は、通常、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフランから選択される。
【００２８】
Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員の飽和複素環基は、置換される場合には、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基に対して上記に特定されるように置換されてもよい。
【００２９】
１、２、３もしくは４環の窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換される。通常、５−から１２員環である。更に、単環であるヘテロアリール基は、通常、５から７員の環、例えば５もしくは６員環である。ヘテロアリール基の例として、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびイサチン基を含まれる。Ｒ２の定義におけるヘテロアリールに対する通常の例として、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、およびピラゾール基が含まれる。Ｒ３の定義におけるヘテロアリールに対する通常の例は、インダゾール、インドール、ピラゾール、およびテトラゾール基が含まれる。
【００３０】
ヘテロアリール基は、いかなる利用可能な環炭素もしくはヘテロ原子によっても連結されてもよい。このようにして、例えば、ピリミジンは、ピリミジン−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イルまたはピリミジン−４−イルとして連結されてもよい。ピリジンは、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルとして連結されてもよい。ピロールは、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルとして連結されてもよい。イミダゾールは、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルとして連結されてもよい。
【００３１】
Ｒ２の定義におけるヘテロアリール基の具体的な例は、
【化２２】
（式中、各Ｗは、独立に−ＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ、ＯまたはＳであり；および
Ｂは５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和炭素環もしくは複素環である）
の通りである。
【００３２】
ヘテロアリール基は、非置換されてもよいか、もしくは例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。置換基の通常の例は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、−ＮＲ２、ＯＨ、ＣＮおよび−ＣＯＮＲ２を含む。
【００３３】
ベンゼン環に縮合されてよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基は、通常、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンから選択される。このようなヘテロアリール基は、置換される場合には、上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。
【００３４】
Ｒ１においては、ｍは０または１であり、通常１である。Ｒ３０は通常Ｈである。Ｒ４およびＲ５は、通常、結合するＮ原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパンおよびチアゼパンから選択される飽和Ｎ含有複素環基を形成する。Ｒ４およびＲ５により形成される複素環基は、非置換されるか、または、例えば上記に列挙した置換基の例、例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換される。
【００３５】
Ｒ３に対する定義（ａ）においては、フェニル環Ｂは非置換（基Ｚとは別に）であるか、もしくは置換される。非置換される場合には、基Ｚは単独の置換基である。置換される場合には、これは、基Ｚに加えて、通常、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、およびＣＯ２Ｒ’（各Ｒ’は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される、１個以上の置換基を含む。
【００３６】
基Ｚは、フェニル環Ｂ上のいかなる利用可能な環位置にも結合する。このようにして、フェニル環の２、３、４、５もしくは６位に位置してもよい。通常、これは３もしくは４位において結合する。Ｚは、通常Ｈ以外であり、部分−ＢＺは置換フェニル環である。Ｚの通常の例は、上記に定義した基ＯＲ、特にＯＨである。本実施形態においては、ＯＲ基、またはＯＨ基は、通常、フェニル環Ｂの環位置３もしくは４において結合する。通常、−ＢＺは、非置換もしくは置換されるインドールもしくはインダゾール基以外の３−ヒドロキシフェニルもしくは４−ヒドロキシフェニル基、またはこれらの等量式である。
【００３７】
等量式は、本明細書で使用される時には、３−ヒドロキシフェニルもしくは４−ヒドロキシフェニル基と式（Ｉ）の構造のコンテキスト(context)で同一もしくは類似の結合する性質を有する官能基である。３−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニル基の等量式は、Ｒ３に対する上記の定義（ｂ）および（ｃ）内に包含される。
【００３８】
Ｒ３に対する定義（ｂ）において、ヘテロアリール基は非置換されるかもしくは置換される。置換される場合には、これは、基Ｚ、上記に定義したＲ２０、非置換されるかもしくは上記に定義したＲ２０により置換されるアルキル、フェニル環Ｂ上の更なる置換基として上記に特定した任意の基、およびオキソ基（＝Ｏ）から選択される、１個以上の置換基により置換されてもよい。通常、置換される場合には、ヘテロアリール基は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはオキソ基により置換される。一つの実施形態においては、このヘテロアリール基は非置換される。
【００３９】
Ｒ３に対する定義（ｃ）において、ベンゼン環は非置換されるかもしくは置換される。置換される場合には、基Ｚ、上記に定義したＲ２０、非置換されるかもしくは上記に定義したＲ２０により置換されたアルキル、およびフェニル環Ｂ上の更なる置換基として上記に特定した基のいずれかから選択される１個以上の置換基により置換されてもよい。ベンゼン環が縮合しているヘテロアリール基は、それ自身非置換されるか、もしくは例えば基Ｚ、非置換されるかもしくはＲ２０または上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより；フェニル環Ｂ上の更なる置換基に対する選択肢として上記に特定した任意の基により；もしくはオキソ基（＝Ｏ）により置換される。一つの実施形態においては、ベンゼン環とヘテロアリール基は両方とも非置換である。
【００４０】
Ｒ３に対する定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる基の例は、インダゾール、インドール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびイサチン基を含む。好ましい例は、インダゾール、インドール、ピラゾール、およびテトラゾール基を含む。これらの基は、非置換であるかもしくは例えば基Ｚ、非置換であるかもしくはＲ２０または上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。通常、これらの基は等量式である。
【００４１】
特に、Ｒ３に対する定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる上記に定義した基は、通常、上記に定義した等量式である、以下の構造
【化２３】
【化２４】
【化２５】
（式中、各Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ’Ｒ”、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、およびハロゲン（Ｒ’およびＲ”は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｔは１または２である）から独立に選択され；
各Ｒ１１は−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２（Ｒ１０は上記に定義した通りである）から独立に選択され；
各Ｒ１２は独立にＨ、Ｆ、またはＣＦ３であり；
各ＷはＣＲ１０およびＮ（Ｒ１０は上記に定義した通りである）から独立に選択され；および
Ｗ’はＯ、Ｓ、およびＮＲ１２（Ｒ１２は上記に定義した通りである）から選択される）
を含む。
【００４２】
本発明の化合物の具体的な例は、次の表に列挙されるもの、およびこれらの医薬的に許容可能な塩を含む。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に依って幾何異性体または互変異性体の形態で存在してよく、これらの分離された形態または混合物のこれらの異性体は本発明で使用されてもよい。化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体の形態は、このような炭素原子に基づいて存在してよい。これらの光学異性体の混合物および単離された形態のすべては、すべて本発明で使用されてもよい。
【００４４】
ｎが０である本発明の化合物は、パラジウムで仲介されたスズキカップリング反応を最終段階として含む方法により製造されてもよい。したがって、本発明は、式（ＩＩ）
【化２６】
（式中、ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）の化合物をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ３は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）により処理することを含む、ｎが０である上記に定義した式（Ｉ）の縮合ピリミジンを製造するための方法を提供する。
【００４５】
上記に定義した式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化２７】
（式中、Ａは上記に定義した通りである）の化合物をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ２は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）により処理することを含む方法により製造されてもよい。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＸがＳである化合物に対して参照例１で述べられている方法により、もしくはこのような方法との類推により製造されてもよい。
【００４７】
ｎが０であり、Ｒ３が３−ヒドロキシフェニル基である、本発明の化合物は、式（ＩＶ）
【化２８】
の化合物（Ａは上記に定義した通りであり、Ｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基である）
を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ２は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）
により処理することを含む方法により製造されてもよい。
【００４８】
Ｒ’がヒドロキシ保護基である場合には、この方法は、いかなる好適な手段によっても保護基を除去する工程を更に含む。例えば、保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、通常、テトラヒドロフラン中で保護された化合物をＴＢＡＦによって処理することにより除去される。
【００４９】
ＸがＳである化合物に対して参照例２で述べられている方法により、もしくはこのような方法の類推により、式（ＩＶ）の化合物を製造してもよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物（ｎは１または２であり、ｍは１である）
を製造するための好適な合成戦略は、式（ＩＩ’）
【化２９】
（式中、ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）の前駆体カルボキサルデヒドを使用する。この前駆体から出発して、この合成は、パラジウムで仲介される（スズキタイプ）交差カップリング反応と還元的アミノ化をいかなる順序であれ行うことを含む。したがって、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ’）
【化３０】
の化合物（ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ３は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）
により処理し；ならびに式（ＩＩＩ’）
【化３１】
の得られる化合物（Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りである）を好適な還元剤の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理し；もしくは
（ｂ）上記に定義した式（ＩＩ’）の化合物を好適な還元剤の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理し；ならびに式（Ｖ）
【化３２】
の得られる化合物（Ａ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ３は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）により処理することを含む、ｍが１である、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を更に提供する。
【００５１】
上述した方法においては、アミノ化段階とＰｄで仲介される交差カップリング段階は両方とも慣用の条件下で行われる。このパラジウム触媒は、スズキタイプの交差カップリングに通常使用されるいかなるもの、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であってもよい。この還元剤は、通常、ボロヒドリド、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ４、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００５２】
本発明は、（ａ）式（ＶＩ）
【化３３】
（式中、ＯＲ’は結合しているフェニル環の３もしくは４位で結合し、Ｒ’はヒドロキシ保護基であり、ならびにＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）
の化合物を好適な還元剤の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理する工程と、
（ｂ）ヒドロキシ保護基を除去する工程とを含む、ｎが１または２であり、ｍは１であり、かつＲ３は３もしくは４−ヒドロキシフェニル基である、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を更に提供する。
【００５３】
この還元剤は、通常、例えば上記に特定したボロヒドリドである。
【００５４】
ヒドロキシ保護基の例は、例えば「Protective Groups for Organic Chemistry」,Third Edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1999で述べられているように、当分野で公知である。例えば、ヒドロキシ基は、アセタール、置換アセタール、エステル、キサンテート、エーテルまたはシリルエーテルとして保護可能である。このアセタールは、好ましくはテトラヒドロピランである。このシリルエーテルは、好ましくはトリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソ−プロピルシリルエーテルまたはｔ−ブチルジフェニル−シリルエーテルである。これらの保護基は従来技術により除去される。
【００５５】
上記に定義した式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化３４】
（式中、Ａ、Ｒ２、およびＲ’は上記に定義した通りである）
の化合物をリチウム化剤により処理し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理することを含む方法により製造されてもよい。この反応は、通常、非極性有機溶媒、例えば炭化水素溶媒、例えばヘキサン中のリチウム化剤の溶液を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式（ＶＩ）の化合物の懸濁液に添加することにより行われる。ＴＨＦを使用する場合には、添加は約−７８℃の低温で行われる。このリチウム化剤は、通常、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムである。
【００５６】
上記に定義した式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３５】
（式中、ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化３６】
（式中、Ｒ’およびＲ１５は上記に定義した通りである）のボロン酸によりパラジウム触媒の存在下で処理する工程を含む方法により製造されてもよい。この反応は、例えば上述したスズキタイプの交差カップリング反応に対する従来の条件下で行われる。
【００５７】
ｎが１または２であり、ｍが０である上記に定義した式（Ｉ）の化合物を、ブッフバルトタイプのパラジウムで仲介される窒素挿入反応により調製してもよい。このような方法は、式（ＸＩＶ）
【化３７】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りであり、ＷはＢｒおよびＩから選択されるハロ基である）の化合物をパラジウム触媒の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）
により処理する工程を含んでもよい。
【００５８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化３８】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りである）
の化合物をリチウム化剤および臭素とヨウ素から選択されるハロゲンにより処理することにより製造されてもよい。このリチウム化剤は、通常、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムである。このハロゲンは、通常ヨウ素であり、ＷがＩである式（ＸＩＶ）の化合物を生じる。
【００５９】
ｎが１または２であり、ｍが０である、上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、例えばD.Prim and G.Kirsch in Tetrahedron 55(21),6511-6526,1999で述べられている条件下でＳＮＡｒ置換反応によっても調製されてもよい。このような方法は、上記に定義した式（ＸＩＶ）の化合物（ＷはＢｒである）をＨ２Ｏ中で還流下で１２時間式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理することを含む。
【００６０】
別法としては、ｎが１または２であり、ｍが０である、上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、上記に定義した式（ＸＩＶ）の化合物（ＷはＩである）を１，４−ジオキサン中でＣｕＩ／ＥｎおよびＫ３ＰＯ４の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理することにより調製されてもよい。この反応は約１１０℃で２４時間行われる。この手順はKang S-K et al in Syn lett,(3),427-430,2002によって述べられている。
【００６１】
本発明の縮合ピリミジンの医薬的に許容可能な塩は、従来技術を用いて調製されてもよい。通常、この方法は、上記に定義した式（Ｉ）のチエノピリミジンを好適な溶媒中で好適な酸により処理することを含む。同様に、塩は、従来の方法より遊離の化合物に転換されてもよい。
【００６２】
医薬的に許容可能な塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸；ならびに有機酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸との塩を含む。通常、この塩は、メシレート、ヒドロクロリド、ホスフェート、ベンゼンスルホネートまたはサルフェートである。最も典型的には、この塩はメシレートまたはヒドロクロリドである。
【００６３】
この塩、例えば上述の無機酸または有機酸のいずれかとの塩は、モノ塩またはビス塩でもよい。このようにして、例えば、メシレート塩は、モノ−メシレートまたはビス−メシレートでもよい。
【００６４】
本発明の縮合ピリミジンおよびこれらの塩は、水和物または溶媒和物として存在してもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、生物学的試験においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることを見出した。この化合物は、通常、類Ｉｂよりも類ＩａＰＩ３キナーゼに対して選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特に類ＩａＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用されてもよい。したがって、本発明の化合物は、異常な細胞成長、機能、もしくは挙動から生じる疾患または障害の処置に使用可能である。このような異常な細胞成長、機能、もしくは挙動は、通常、ＰＩ３キナーゼと関連する。このような疾患および障害の例は、Drees et al in Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5):703-732で議論されている。これらは、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害を含む。代謝／内分泌障害の例は、糖尿および肥満を含む。
【００６６】
処置するために本発明の化合物が使用可能な癌の例として、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、および皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣、および膵臓の癌が含まれる。したがって、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害を患うヒトもしくは動物の患者は、上記に定義した本発明の化合物をこれらに投与することを含む方法により処置されてもよい。患者の病態は、それによって改善もしくは緩和されさてもよい。
【００６７】
本発明の方法にしたがって処置可能な疾患および病態は、限定ではないが、癌、卒中、糖尿病、肝腫張、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連する病態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死と関連する病態、トロンビン誘起血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣｍＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫病態、および患者におけるＣＮＳ障害を含む。一つの実施形態においては、ヒトの患者は、上記に定義した本発明の化合物、および医薬的に許容可能なキャリアー、補助剤またはビヒクルにより処置され、この場合、本発明の前記化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度で阻害する量で存在する。
【００６８】
本発明の方法にしたがって処置可能な癌は、限定ではないが、乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病を含む。
【００６９】
本発明の方法にしたがって処置可能な心臓血管疾患は、限定ではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、および鬱血性心不全を含む。
【００７０】
本発明の方法にしたがって処置可能な神経変性疾患は、限定ではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、および外傷、グルタミン酸神経毒性、および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患を含む。
【００７１】
本発明の方法にしたがって処置可能な炎症疾患は、限定ではないが、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏反応を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、種々の投与形態で、例えば錠剤、カプセル、糖または被膜で被覆された錠剤、液体溶液または懸濁液の形態など経口的に、もしくは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下に投与可能である。したがって、この化合物は注射または注入により与えてよい。
【００７３】
投与量は、患者の年齢、体重、および病態、および投与経路を含む種々の要因に依存する。一日の投与量は広い範囲内で変わることができ、各具体的事例における個人の要求に合わせて調整される。しかしながら、通常、投与の各経路に対して採用される投与量は、化合物を成人に単独で投与する場合には、０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も一般的には０．００１から１０ｍｇ／ｋｇの、例えば０．０１から１ｍｇ／ｋｇの範囲にある。このような投与量は、例えば毎日１から５回与えられてもよい。静脈内注射に対しては、好適な一日量は、０．０００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１から０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日量は、単一投与として、もしくは分割された投与スケジュールにしたがって投与可能である。
【００７４】
通常、ヒト患者を処置するための投与量は、本発明の化合物の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲にあってもよい。通常の投与量はこの化合物の約１００ｍｇから約３００ｍｇであってもよい。投与は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む薬力学的および薬物動態学的特性に依って、１日に１回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）もしくは更に頻繁に投与されてもよい。加えて、毒性因子は投与量と投与計画に影響を及ぼしてもよい。経口投与される場合、このピル、カプセルまたは錠剤は、特定の期間毎日もしくは更に低頻度で摂取されてもよい。投与計画は、多数の治療サイクルに対して繰り返されてもよい。
【００７５】
化合物は、医薬的もしくは獣医学的に許容可能なキャリアーもしくは希釈剤も含む医薬組成物または獣医学的組成物として使用するのに製剤される。この組成物は、通常、従来の方法にしたがって調製され、医薬的もしくは獣医学的に好適な形態で投与される。この化合物は、例えば次のように任意の従来の形態で投与されてもよい。
Ａ）例えば、経口的な方法。例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟カプセルまたはシロップまたはエリキシル。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知のいかなる方法によって調製してもよく、このような組成物は、医薬的に的確で、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１個以上の剤を含有してよい。
【００７６】
錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤との混和物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、とうもろこし(corn)でんぷん、ジャガイモでんぷん、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシ(maize)でんぷん、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムでんぷんグリコレート；結合剤、例えばでんぷん、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベートまたは硫酸ラウリルであってもよい。胃腸管中での崩壊および吸着を遅らせ、それにより長時間にわたって持続した作用をもたらすのに、この錠剤は、非被覆であるか、もしくは公知の技術により被覆してもよい。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが使用されてもよい。このような製剤は、公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣もしくは膜被覆法により製造されてもよい。
【００７７】
経口使用の製剤は、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセルとして、もしくは活性成分をそのまま存在させるか、もしくは水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとしても提示されてもよい。
【００７８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドンガムトラガカント、およびガムアカシアであり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールまたはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【００７９】
前記水性懸濁液は、１個以上の保存剤、例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１個以上の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリン、を含有してもよい。
【００８０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、もしくは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより、製剤してもよい。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【００８１】
口当たりのよい経口剤を提供するのに、例えば上記に示したものなどの甘味剤、および芳香剤が添加されてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存されてもよい。水の添加により水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１個以上の保存剤と混和して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記に既に記述したものにより例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤、および着色剤も存在してよい。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態のものであってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然のガム、例えばガムアカシアまたはガムトラガカント、天然のホスファチド、例えば大豆レシチン、およびエステルまたは脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルションは、甘味剤および芳香剤も含有してよい。甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースによってシロップおよびエリキシルが製剤されてもよい。特に、糖尿病患者用のシロップは、グルコースに代謝しないか、もしくは極めて少量をグルコースに代謝するのみである製品、例えばソルビトールのみをキャリアーとして含有することができる。
【００８３】
このような製剤は、粘滑剤、保存剤と芳香剤、および着色剤も含有してもよい。
Ｂ）非経口的な方法。無菌の注射用水性もしくは油性の懸濁液の形態のものにおける、皮下的、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内の方法、もしくは注入法。この懸濁液は、上記に挙げた湿潤剤および懸濁剤の好適な分散剤を用いる公知の技術にしたがって製剤されてもよい。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として非毒性の非経口で許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射用溶液もしくは懸濁液でもあってもよい。
【００８４】
許容可能なビヒクルと、使用されてよい溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的で合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいかなる無菌性の固定油も使用されてもよい。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射液の調製において用途を見出す。
Ｃ）吸入による方法。ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態のもの。
Ｄ）直腸経由の方法。常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製される坐薬の形態のもの。このような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
Ｅ）局所的な方法。クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液または懸濁液の形態のもの。
Ｆ）膣経由の方法。活性成分に加えて、当分野で適切であることが公知であるキャリアーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤の形態のもの。
【００８５】
本発明の化合物の徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例は、式ＩａもしくはＩｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、マトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態のものである。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、本明細書で述べられている疾患または障害、例えば過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために、単独で、もしくは他の療法剤との組み合わせで使用されてもよい。ある実施形態においては、本発明の化合物は、併用製剤または併用療法としての投薬計画において、抗過剰増殖性を有するか、もしくは過剰増殖性障害（例えば、癌）の処置に有用である第２の化合物と組み合わされる。医薬併用製剤または投薬計画の第２の化合物は、好ましくは本発明の化合物に相補的な活性を有し、相互に悪影響を及ぼさない。好適には、このような化合物は、組み合わせとして意図された目的のために有効である量で存在する。一つの実施形態においては、本発明の組成物は、例えば本明細書で述べられている化学療法剤との組み合わせで本発明の化合物を含む。
【００８７】
併用療法は、同時、もしくは順次的な投与計画として投与されてもよい。順次投与の場合には、併用は、２回またはそれ以上の投与で与えられてもよい。併用投与は、別々の製剤または単一の医薬製剤を用いる同時投与、およびいずれの順序であれ連続投与を含み、この場合、好ましくは両方の（もしくはすべての）活性剤が生物学的活性に同時に影響を及ぼす期間が存在する。
【００８８】
上記の同時投与された薬剤のいずれかに対する好適な投与量は、現在使用されているものであり、新しく同定された薬剤と、他の化学療法剤の組み合わされた作用（相乗作用）または処置により低いことがあってもよい。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例で本発明を更に説明する。
【００９０】
参照例１：２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３９】
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（２０）（１３．４８ｇ、８５．８５ミリモル）と尿素（２１）（２９．７５ｇ、５当量）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。次に、熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、いかなる不溶性材料も濾過により除去した。次に、この混合物を酸性（ＨＣｌ、２Ｎ）化して、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２２）を白色沈殿物として取得し、これを濾過により集め、風乾した（９．４９ｇ、６６％）。
【００９１】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２２）（９．４９ｇ、５６．４９ミリモル）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を６時間還流で加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水上に注いで、沈殿を得た。次に、この混合物を濾過して、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、（ＩＩＩａ）を白色固体（８．６８ｇ、７５％）として得た。
【００９２】
参照例２：３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
【化４０】
２４：３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【００９３】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート、２０、（８．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（７．７３ｇ）と、続いてｍ−アニソイルクロリド、２３、（７．５１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を還流まで加熱し、次に冷却し、水により希釈した。引き続いて、３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、２４、（１２．７８ｇ）を白色固体として集めた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２、８．４）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）、１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９４】
２５：２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、２４、（１２．７８ｇ）をアンモニアにより予め飽和したメタノール（２００ｍＬ）に添加した。この混合物をボンベ反応器に入れ、１００°で２日間加熱した。次に、溶媒を真空中で除去し、得られる残渣をイソプロパノール（２５０ｍＬ）中で懸濁し；次に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８３ｍＬ）を添加し、混合物を還流まで５時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ｐＨ１まで酸性化した。２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２５、（１２．１６ｇ）を白色固体として集めた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００９５】
２６：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
酢酸（７５ｍＬ）と臭化水素酸（４８％水溶液、７５ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２５、（１２．５９ｇ、４８．７ミリモル）の攪拌した混合物を還流温度で３日間加熱した。冷却した反応混合物を氷（５００ｍＬ）上に注ぎ、氷がすべて融解するまで攪拌した。得られる沈殿物を濾過により集め、真空中で乾燥して、２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２６、を灰色固体として得た（１０．９５ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９６】
２７：酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２６、（１０．９５ｇ、４４．８ミリモル）、ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７．２ミリモル）、およびＡｃ２Ｏ（１６．５ｍＬ、０．１７５モル）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍＬ）上に注ぎ、得られる沈殿物を濾過により集めた。次に、これを水により洗浄し、乾燥して、酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル、２７を灰色固体として得た（１０．８７ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３２（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９７】
ＩＶａ：３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
窒素雰囲気下のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル、２７、（１．７２ｇ、６．０ミリモル）の攪拌した混合物にＰＯＢｒ３（８．６ｇ、３０ミリモル）を添加し、得られる混合物を還流で２．５時間加熱した。この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）上に注ぐことによりクエンチし、固体のＮａＨＣＯ３を添加することにより水層を中和した。形成される沈殿物を濾過により集め、乾燥した。得られる褐色固体（１．６ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液として７０：３０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物ＩＶａを無色固体として得た（０．７６ｇ；４１％）。
【００９８】
参照例３：４−ブロモ−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
参照例２で述べたように作製した化合物（ＩＶａ）のヒドロキシ保護された誘導体を次のように調製した。
【００９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール、ＩＶａ、（２４０ｍｇ）の溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（３５０ｍｇ）と、続いてイミダゾール（１８０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、この混合物を水により希釈し、エーテルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、表題化合物を得た（２７８ｍｇ）。
【０１００】
参照例４：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Ｒ３がインダゾール基であり、２個の基ＯＲ１５が一緒になってピナコラト基を形成する式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のボロン酸エステルを次の２個の合成戦略により作製した。
工程１
【化４１】
【０１０１】
酢酸（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ミリモル）の溶液に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の溶液を添加した。２時間後、深赤色溶液を氷／水上に注ぎ、沈殿物を濾過により集めて、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た（１．９８ｇ、８１％）。
【０１０２】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ、４．６８ミリモル）、パラジウム担持チャコール（１０％、触媒）、およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素バルーンの下で４時間攪拌した。次に、この反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空中で除去して、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１０３】
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ミリモル）の水溶液を６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３１ｍｇ、４．７４ミリモル）の懸濁液に０℃以下で滴加した。３０分間攪拌後、ナトリウムテトラフルオロボレート（７２４ｍｇ）を添加した。この反応混合物は極めて粘稠となり、これを濾過し、水により簡単に洗浄して、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウム、テトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、２０％）を深赤色固体として得た。
【０１０４】
乾燥メタノール（４ｍＬ）をアルゴンにより５分間パージした。これに１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウム、テトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、０．９４ミリモル）、ビス−ピナコラトジボロン（２３９ｍｇ、１．０当量）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を５時間攪拌し、次にセライトにより濾過した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、所望の表題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
【０１０５】
工程２
【化４２】
クロロホルム（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ミリモル）の溶液に酢酸カリウム（１．０５当量、２８．２ミリモル、２．７７ｇ）を添加した。氷水で同時冷却しながら酢酸無水物（２．０当量、５３．７ミリモル、５．０７ｍＬ）を添加した。次に、この混合物を室温で１０分間攪拌した。その後白色ゼラチン質の固体を形成した。次に、１８−クラウン−６（０．２当量、５．３７ミリモル、１．４２ｇ）と、続いて亜硝酸イソアミル（２．２当量、５９．１ミリモル、７．９４ｍＬ）を添加し、この混合物を還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。この組み合わされた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
【０１０６】
この粗生成物をシリカ上に蒸発し、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ−ペトロールにより溶離するクロマトグラフィにより精製して、１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノン（Ａ）（３．１４ｇ、４９％）を橙色固体として、ならびに４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（Ｂ）（２．１３ｇ、４０％）を淡橙色固体として得た。
Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）２．８０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノン（３．０９ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で７時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．３６ｇ、９３％）を得た。
【０１０８】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．５４ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量、３．８１ミリモル）の溶液に酢酸カリウム（３．０当量、７．６１ミリモル、７４７ｍｇ；乾燥ピストルで乾燥）とＰｄＣl２（ｄｐｐｆ）２（３モル％、０．０７６ミリモル、６２ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴンにより脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。この粗材料を３０％→４０％のＥｔＯＡｃ−ペトロールにより溶離するクロマトグラフィにより精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６９ｍｇ、６０％）とインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の非分離の３：１混合物を取得し；これを放置時固化する黄色ガムとして単離して、オフホワイト固体を得た。
た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．４１（１２Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、およびインダゾール：７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。不純物１．２５。
【０１０９】
実施例１：３−（４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
４−ブロモ−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、（７２ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（５２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物を１３０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、４−ピリジン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ）を得た。
【０１１０】
この残渣をＴＨＦに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の０．１Ｍ溶液、０．２２ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を真空中で還元し、フラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、表題化合物（１）（１１ｍｇ）を得た。
【０１１１】
実施例２：３−（４−イミダゾール−１−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
【化４３】
（イミダゾール（２．２当量）
ｎ−ＢｕＯＨ、還流）
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（９２ｍｇ；０．３ミリモル）およびイミダゾール（４５ｍｇ；０．６６ミリモル）の攪拌した溶液を１０５℃で３日間加熱した。その時点で白色固体を沈殿した。この固体を濾過により集め、水（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥して、表題化合物（２）を白色固体として得た（６３ｍｇ；７１％）。
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．８）、７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４）、７．９９−８．０２（２Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋２９５（３８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．０４−８．０７（２Ｈ，ｍ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、９．６２（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３０６
【０１１２】
実施例３：本発明の更なる化合物
３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールからであることを除いて、適切なボロン酸／ボロニレート（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｅ）エステルを用いて、次の化合物を実施例１の化合物と同一の方法で調製した。下記に述べる化合物の合成においては、ＴＢＡＦを含む、実施例１の化合物の調製における最終段階を使用しなかった。
【０１１３】
５：３−（４−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．６１−８．６５（２Ｈ，ｍ）、８．８５−８．８６（１Ｈ，ｍ）、９．４４−９．４５（１Ｈ，ｍ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３０６。
【０１１４】
３：３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いてこの化合物を調製し；スズキ交差カップリング段階時にＢＯＣ保護基の除去を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９０（１Ｈ，ｄｄ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０３−８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４５−８．６３（２Ｈ，ｂｒ）、９．５５（１Ｈ，ｂｒ）、１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋２９５。
【０１１５】
８：３−（４−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４−８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ）、９．６２（２Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３０７。
【０１１６】
９：３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６３（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２４。
【０１１７】
１１：３−［４−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１１８】
１４：３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０１−８．０４（２Ｈ，ｍ）、８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．６２（１Ｈ、ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３４０。
【０１１９】
実施例４：前の実施例の化合物の誘導体化
前の実施例で述べた化合物を誘導体化することにより、次の化合物を調製した。
【０１２０】
４：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール、（６０ｍｇ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を２４時間還流まで加熱した。冷却時、沈殿物を形成し；これを濾過により集め、水とエーテルで洗浄して、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｓ）、１２．００（１Ｈ，ｂｒ）
（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１２１】
１３：５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オル
上記の４に類似の方法で、５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オルを３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールから作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９８−８．０２（２Ｈ，ｍ）、８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）、１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１２２】
１２：３−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール、（６０ｍｇ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１５１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を封管中で１３０℃まで加熱した。２４時間加熱後、この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ３．１６（６Ｈ，ｓ）、６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６０（１Ｈ、ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３４９。
【０１２３】
１５：３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１２と類似の方法で、封管中で３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールをアンモニア水溶液により処置することにより、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、９．５５（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２１。
【０１２４】
１０：３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
類似の方法で、封管中で３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールをアンモニア水溶液により処置することにより、３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．３５（２Ｈ，ｂｒ）、６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．７７、（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１２５】
１６：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（９０ｍｇ）、シアン化ナトリウム（２６ｍｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５８ｍｇ）、およびＮＭＰの混合物をマイクロ波照射下で２００℃で３０分間加熱した。この混合物を冷却し、水により希釈し、沈殿物を濾過により集めた。次のフラッシュカラムクロマトグラフィ（３１ｍｇ）にしたがってこの表題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４−８．０９（２Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）、９．６２（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３３１。
【０１２６】
１７：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、（４８ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．３ｍＬ）、および過酸化水素水（３０％、０．１ｍＬ）の混合物をメタノール（３ｍＬ）中室温で攪拌した。一晩攪拌後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ（２Ｍ）により中和し、水により希釈して、沈殿物を得た。これを濾過により集め、フラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ）、８．０４−８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒ）、８．４３（１Ｈ，ｄｄ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．６９（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３４９。
【０１２７】
実施例５：本発明の更なる化合物
化合物１４に類似の方法で次の化合物を２−クロロ−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと適切なボロン酸／ボロニレート（ｂｏｒｏｎｙ１ａｔｅ）エステルから調製した。
【０１２８】
６：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ＣＤＣｌ３）δＨ７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、９．２１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３３０。
【０１２９】
７：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２９。
【０１３０】
実施例６：３−（４−チアゾール−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１８）
無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１５０ｍｇ、０．４９ミリモル）、５−トリブチルスタニル−チアゾール（２７５ｍｇ、０．７３５ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４５ミリモル）の懸濁液をマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。この反応物を酢酸エチルの中に抽出し、有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥する前に、塩水と水で洗浄した。１：１酢酸エチル／ペトロールを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによりこの粗材料を精製した。得られる固体をジクロロメタンにより磨砕して、表題化合物を灰白色の固体（２２ｍｇ、１４％）として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）、７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、９．６８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝３１２（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＝３５３。
【０１３１】
実施例７：３−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（１９）
無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１２８ｍｇ、０．４２ミリモル）、（５−トリブチルスタニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０６ｍｇ、０．６３ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１ミリモル）の懸濁液をマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。この反応物をシリカ上に吸収させ、酢酸エチル中の１０％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を灰白色の固体（３０ｍｇ、２２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２．３）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）、７．９６−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．１（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４）、９．６５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝３６８。
【０１３２】
実施例８：生物学的試験
先行する実施例で述べたように調製された本発明の化合物をＰＩ３Ｋ生化学スクリーニングアッセイにかけた。
【０１３３】
精製した組み換え酵素とＡＴＰを１ｕＭの濃度で用いる放射アッセイでＰＩ３Ｋの化合物阻害を定量した。すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中で連続的に希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによりこの反応を停止した。用量反応Ｓ字曲線へのフィッティング（可変勾配）を用いて、ＩＣ５０値を引き続いて定量した。試験した化合物はすべて５０μＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０を有した。
【０１３４】
実施例９：錠剤組成物
各々０．１５ｇの秤量で、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤を次のように製造した。
【０１３５】
１０，０００個の錠剤用の組成物
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
とうもろこしでんぷん（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０１３６】
この活性化合物、ラクトース、およびとうもろこしでんぷんの半分を混合する。次に、この混合物を篩の０．５ｍｍメッシュの大きさに通す。とうもろこしでんぷん（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁する。得られるペーストを用いて、粉末を顆粒化する。この顆粒を乾燥し、１．４ｍｍメッシュの大きさの篩上で小さな破片に破砕する。でんぷん、タルク、およびマグネシウムの残量を添加し、注意深く混合し、錠剤に加工する。
【０１３７】
実施例１０：注射用製剤
製剤Ａ
活性化合物 ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍまたは水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ適量 ｐＨ４．０から７．０まで
無菌水適量 １０ｍＬまで
【０１３８】
本発明の化合物を大部分の水（３５°４０℃）に溶解し、ｐＨを４．０〜７．０の間に塩酸または水酸化ナトリウムにより適宜調整する。次に、このバッチを水により所定の容積とし、無菌のミクロポアフィルターにより濾過し、無菌の１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）の中に入れ、無菌の栓とオーバーシールにより封止する。
【０１３９】
製剤Ｂ
活性化合物 １２５ｍｇ
無菌の、発熱物質を含まないｐＨ７のリン酸緩衝液適量 ２５ｍＬまで
活性化合物 ２００ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
グリコフロール７５ １．４５ｇ
注射用水適量 ３．００ｍＬまで
【０１４０】
この活性化合物をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、水を３ｍＬまで添加する。次に、この混合物を無菌のミクロポアフィルターにより濾過し、無菌の３ｍＬガラスバイアル（タイプ１）中に封止する。
【０１４１】
実施例１１：シロップ製剤
活性化合物 ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．５０ｇ
グリセロール ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ
芳香剤 ０．０１２５ｍＬ
純水適量 ５．００ｍＬまで
【０１４２】
本発明の化合物をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶解する。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液をこの溶液に添加し、続いてソルビトール溶液と、最終的に芳香剤を添加する。容積を純水により合わせ、よく混合する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン誘導体およびホスファチジリノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤としてのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジリノシトール（本明細書では以下「ＰＩ」と省略する）は細胞膜中に見出される多数のリン脂質の一つである。近年、細胞内シグナル伝達においてＰＩが重要な役割を果たすということが明らかになった。１９８０年代後半において、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、ホスファチジリノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であるということが見出された(D.Whitman et al,1988,Nature,332,664)。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、最初は単一の酵素であると考えられたが、今では複数のサブタイプがＰＩ３Ｋに存在するということが明らかにされた。各サブタイプは、活性を調節するのにそれ自体の機構を有する。これらのインビトロの基質特異性に基づいて３つの主要なＰＩ３Ｋの類が同定されている(B.Vanhaesebroeck,1997,Trend in Bioｌ.Sci,22,267)。類ＩＰＩ３Ｋに対する基質は、ＰＩ、ＰＩ４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）およびＰＩ４，５−ビホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。類ＩＰＩ３Ｋは、それらの活性化機構に関して類Ｉａおよび類Ｉｂの２つの群に更に分類される。類ＩａＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ共役受容体からのシグナルを伝達する、ＰＩ３Ｋｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δサブタイプを含む。類ＩｂＰＩ３Ｋは、Ｇタンパク質共役受容体により活性化される、ｐ１１０γサブタイプを含む。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、類ＩＩＰＩ３Ｋに対する基質として公知である。類ＩＩＰＩ３Ｋは、Ｃ末端においてＣ２ドメインを含有することが特徴づけられる、ＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β、およびＣ２γサブタイプを含む。類ＩＩＩＰＩ３Ｋに対する基質はＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプ中で、類Ｉａサブタイプが今まで最も広範に研究されてきた。類Ｉａの３つのサブタイプは、触媒１１０ｋＤａサブユニットのヘテロダイマーと、８５ｋＤａまたは５５ｋＤａの調節サブユニットである。この調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性または癌遺伝子産物を含む成長因子受容体によりリン酸化されるチロシン残基に結合し、それによりその脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘起する。このようにして、類Ｉａサブタイプは、細胞増殖および発癌性と関連すると考えられる。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋの阻害剤として活性を有し、癌細胞成長を抑制する一連の縮合ヘテロアリール誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
今日では新規な縮合ピリミジン化合物類が薬剤様の物理化学的および薬物動態的特性を持つＰＩ３Ｋの有効な阻害剤であるということが見出された。この化合物は、類Ｉｂよりも類ＩａＰＩ３Ｋに対する選択性を呈する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【化１１】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は式
【化１２】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０または１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；もしくは
Ｒ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義したような５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基または上記に定義したような５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ３は（ａ）以下の式
【化１３】
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、基は非置換もしくは置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基；
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基；および
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本発明は、ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用するための式（Ｉ’）
【化１４】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は式
【化１５】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合するＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０または１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換された５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；もしくはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基または上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基であり；ならびに
Ｒ３は（ａ）以下の式
【化１６】
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールもしくはヘテロアリール基から独立に選択され、基は非置換もしくは置換でされ、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基；
（ｂ）１、２、３もしくは４個の環窒素原子と、Ｏ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有し、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換されるヘテロアリール基；および
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩を更に提供する。
【０００９】
本発明は、また、
異常な細胞成長、機能もしくは挙動から生じる疾患または障害の処置で使用するための、上記に定義した式（Ｉ’）の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物；
上記で定義した式（Ｉ’）の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物をこれらを必要とする患者に投与することを含む、異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法；
異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、上記で定義した式（Ｉ’）の縮合ピリミジン、またはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物の使用
も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
式（Ｉ）中のチオフェンもしくはフラン環Ａは、２個の利用可能な位置化学的配向のいずれかをとる。したがって、式（Ｉ）は、位置異性体、すなわちチエノピリミジン（Ｘ＝イオウ）またはフロピリミジン（Ｘ＝酸素）環系中の原子Ｘの配置で異なる化合物を網羅する。式（Ｉ）により包含される環系の４個の可能な位置異性体の形態は、
【化１７】
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化１８】
チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１９】
フロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化２０】
フロ［２，３−ｄ］ピリミジン
である。
【００１１】
したがって、本発明は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）
【化２１】
（式中、Ｒ１からＲ３の各々およびｎは上記に定義した通りであり、ＸはＳまたはＯである）
の縮合ピリミジンである化合物を更に提供する。
【００１２】
本発明の化合物においては、パラメーターｎは通常０であり、その場合にはフランもしくはチオフェン環は非置換される。パラメーターｎが１または２である場合には、ｎが２である場合所与の化合物中で同一であるか、もしくは異なる基Ｒ１は、チオフェンもしくはフラン環上の２個の利用可能な環位置のいずれか、もしくは両方に結合してよい。したがって、上記の構造（Ｉａ）および（Ｉｂ）をｎが１である場合の例として参照すると、フランもしくはチオフェン環は、２位または３位においてＲ１により一置換される。ｎが２である場合には、チオフェンもしくはフラン環は、２位および３位においてＲ１により二置換される。
【００１３】
本明細書で特定する場合、アルキル基は、非置換もしくは置換される、直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルである。通常、これは、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、例えばＣ１−Ｃ１０アルキル、例えばＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｃ１−Ｃ６アルキルは、通常Ｃ１−Ｃ４アルキルである。これは、例えば、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、または３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）であってもよい。
【００１４】
アルキル基が置換される場合、通常、ハロゲン、アルコキシ、炭素環、上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、ＯＨ、ＳＲ、ＣＮ、ニトロ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｓ（Ｏ）ｍＲ、および−ＣＯＮＲ２（各Ｒは、Ｈ、非置換アルキルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、ｍは１または２である）から選択される、１個以上の置換基Ｒ２０を担持する。これは、例えば、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）（ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ４およびＲ５は、結合されるＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してよく、ならびに非置換もしくは置換される、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成する）である。
【００１５】
通常、Ｒ２０は、ハロゲン、アルコキシ、炭素環、上記に定義したような５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ２（各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである）から選択される。これは、例えば、ハロアルキル基または基−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ６）（Ｒ５）（ａｌｋはアルキレン鎖であり、Ｒ４およびＲ５は、結合するＮ原子と一緒になって、上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成する）である。
【００１６】
アルキレン基は、非置換もしくは置換された、直鎖もしくは分岐鎖飽和二価炭化水素基である。通常、Ｃ１−Ｃ８アルキレン、例えばＣ１−Ｃ６アルキレンである。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、例えばＣ２−Ｃ４アルキレン、例えばメチレン、エチレン、ｉ−プロピレン、ｎ−プロピレン、ｔ−ブチレン、ｓ−ブチレンまたはｎ−ブチレンである。ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、およびこれらの種々の分岐鎖異性体でもあってもよい。アルキレン基を置換する場合には、通常、上記に定義した基Ｒ２０により置換される。
【００１７】
アルケニル基は、１個以上の二重結合を有する非置換もしくは置換された、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素ラジカルである。それは、通常、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、例えばＣ２−Ｃ６アルケニル、例えばアリル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキセニルである。アルケニル基を置換する場合には、通常、上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換のもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されたアルキルにより置換される。
【００１８】
アルキニル基は、１個以上の三重結合を有する、非置換もしくは置換された、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基である。通常、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、例えばＣ２−Ｃ６アルキニル、例えばエチニル、プロピニルまたはブチニルである。アルキニル基を置換する場合には、通常、上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換のもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されたアルキルにより置換される。
【００１９】
ハロアルキル基は、１個以上のハロゲン原子により置換された、上記に定義したような、アルキル基である。これは、ペルハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはペルフルオロヘキシルであることができる。
【００２０】
ハロゲンは塩素、フッ素、臭素またはヨウ素である。通常、臭素またはヨウ素である。
【００２１】
アルコキシ基は、通常、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ブトキシまたはｓ−ブトキシである。非置換されるか、もしくは、例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換の、もしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより、もしくは非置換のもしくは上記に定義した、基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換される。通常、炭素環、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲまたは−ＣＯＮＲ２（各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである）により置換される。
【００２２】
炭素環基は、通常３から１０個の炭素原子、例えば５〜７個の炭素原子を有する、非芳香族の飽和もしくは不飽和単環炭化水素環である。したがって、５、６もしくは７員の炭素環基であってもよい。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１０シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであってもよい。あるいは、シクロアルケニル基、通常Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクテニルまたはシクロオクタジエニルであってもよい。炭素環基は、非置換されるか、もしくは例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。通常、アルコキシ、モルホリノ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ２、−ＣＯＯＲ、および−ＣＯＮＲ２（各ＲはＨまたは上記に定義した非置換アルキルである）により置換される。
【００２３】
５、６もしくは７員の飽和複素環基は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してよく、ならびに非置換もしくは置換される、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基であってもよい。通常、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパン、およびチアゼパンから選択される。
【００２４】
上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基が置換される場合には、１個以上の置換基、例えば１、２もしくは３の置換基により、通常１もしくは２個の置換基により通常置換される。通常、この置換基は、非置換もしくは置換されるアルキル、非置換もしくは置換されるアルコキシ、−ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ’’’）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｏ−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ａｌｋ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｈｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔ、−Ｎ（Ｒ）−Ｃ（Ｏ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−ａｌｋ−ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ（Ｒ’’’）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’’、−ａｌｋ−Ｎ（Ｒ）−ａｌｋ−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２−ａｌｋ−ＯＲ、上記に定義した第２の５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、非置換もしくは置換され、ベンゼン環に縮合してよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＳＯ２−ａｌｋ−ＮＲ２、および−ＣＯ−ａｌｋ−ＯＲ（ａｌｋは上記に定義したアルキレン鎖であり；Ｈｅｔは非置換もしくは置換される、上記に定義した５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基であり；ＲはＨまたはアルキルであるかもしくは、２個の基ＲはＮに結合する場合には、Ｎ原子と一緒になって、非置換もしくは置換される、本明細書に定義した飽和の５もしくは６員のＮ含有複素環基を形成してよく；Ｒ’およびＲ”の各々は独立にＨ、アルキルまたはアルコキシであり；ならびにＲ’’’は非置換の、もしくは、例えばＣＦ３、ＮＲ２、ＯＲ、本明細書に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により、もしくは本明細書に定義した５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基により置換されるアルキルであり、前記複素環およびヘテロアリール基は非置換もしくは置換される）から選択される。上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるか、もしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換してもよい。
【００２５】
通常、上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基は、非置換もしくは置換されたアルキル、非置換もしくは置換されたアルコキシ、上記に定義した第２の５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基、非置換もしくは置換され、ならびにベンゼン環に縮合してよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基、−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＲ２、−ＣＯＮＲ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＨ、−ＮＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２ＮＲ２または−ＣＯ（ＣＨ２）ｎＯＲ（ＲはＨまたはアルキル、−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”の各々は独立にＨ、アルキルまたはアルコキシである）、および−ＳＯ２Ｒ’’’（Ｒ’’’は非置換もしくは置換されるアルキルである）から選択される基により、例えばＮＲ２または上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換される。
【００２６】
更に通常、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基は、非置換もしくは置換される（例えば上記に定義したＲ２０により）、上記に定義したアルキル、上記に定義したハロアルキル、非置換もしくは置換された上記に定義したアルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ニトロ、アミノ、オキソ（＝Ｏ）、および−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”の各々は独立にＨまたはアルキルである）から選択される、１個以上の置換基により置換される。
【００２７】
Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、非置換もしくは置換される５、６もしくは７員の飽和複素環基は、通常、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、およびテトラヒドロチオフランから選択される。
【００２８】
Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６もしくは７員の飽和複素環基は、置換される場合には、５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基に対して上記に特定されるように置換されてもよい。
【００２９】
１、２、３もしくは４環の窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１もしくは２個の更なるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、単環もしくは双環であり、ならびに非置換もしくは置換される。通常、５−から１２員環である。更に、単環であるヘテロアリール基は、通常、５から７員の環、例えば５もしくは６員環である。ヘテロアリール基の例として、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびイサチン基を含まれる。Ｒ２の定義におけるヘテロアリールに対する通常の例として、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、およびピラゾール基が含まれる。Ｒ３の定義におけるヘテロアリールに対する通常の例は、インダゾール、インドール、ピラゾール、およびテトラゾール基が含まれる。
【００３０】
ヘテロアリール基は、いかなる利用可能な環炭素もしくはヘテロ原子によっても連結されてもよい。このようにして、例えば、ピリミジンは、ピリミジン−１−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−３−イルまたはピリミジン−４−イルとして連結されてもよい。ピリジンは、ピリジン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イルとして連結されてもよい。ピロールは、ピロール−１−イル、ピロール−２−イルまたはピロール−３−イルとして連結されてもよい。イミダゾールは、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イルとして連結されてもよい。
【００３１】
Ｒ２の定義におけるヘテロアリール基の具体的な例は、
【化２２】
（式中、各Ｗは、独立に−ＣＨまたはＮであり；
ＹはＮ、ＯまたはＳであり；および
Ｂは５、６もしくは７員の飽和もしくは不飽和炭素環もしくは複素環である）
の通りである。
【００３２】
ヘテロアリール基は、非置換されてもよいか、もしくは例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。置換基の通常の例は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、−ＮＲ２、ＯＨ、ＣＮおよび−ＣＯＮＲ２を含む。
【００３３】
ベンゼン環に縮合されてよい５もしくは６員のＮ含有ヘテロアリール基は、通常、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、インダゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、インドール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびピラジンから選択される。このようなヘテロアリール基は、置換される場合には、上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。
【００３４】
Ｒ１においては、ｍは０または１であり、通常１である。Ｒ３０は通常Ｈである。Ｒ４およびＲ５は、通常、結合するＮ原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、キノリン、イソキノリン、ジアゼパン、オキサゼパンおよびチアゼパンから選択される飽和Ｎ含有複素環基を形成する。Ｒ４およびＲ５により形成される複素環基は、非置換されるか、または、例えば上記に列挙した置換基の例、例えば上記に定義した基Ｒ２０により、もしくは非置換されるかもしくは上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換される。
【００３５】
Ｒ３に対する定義（ａ）においては、フェニル環Ｂは非置換（基Ｚとは別に）であるか、もしくは置換される。非置換される場合には、基Ｚは単独の置換基である。置換される場合には、これは、基Ｚに加えて、通常、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ’、ＳＲ’、ＮＲ’２、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、ＮＣ（Ｏ）Ｒ’、およびＣＯ２Ｒ’（各Ｒ’は独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）から選択される、１個以上の置換基を含む。
【００３６】
基Ｚは、フェニル環Ｂ上のいかなる利用可能な環位置にも結合する。このようにして、フェニル環の２、３、４、５もしくは６位に位置してもよい。通常、これは３もしくは４位において結合する。Ｚは、通常Ｈ以外であり、部分−ＢＺは置換フェニル環である。Ｚの通常の例は、上記に定義した基ＯＲ、特にＯＨである。本実施形態においては、ＯＲ基、またはＯＨ基は、通常、フェニル環Ｂの環位置３もしくは４において結合する。通常、−ＢＺは、非置換もしくは置換されるインドールもしくはインダゾール基以外の３−ヒドロキシフェニルもしくは４−ヒドロキシフェニル基、またはこれらの等量式である。
【００３７】
等量式は、本明細書で使用される時には、３−ヒドロキシフェニルもしくは４−ヒドロキシフェニル基と式（Ｉ）の構造のコンテキスト(context)で同一もしくは類似の結合する性質を有する官能基である。３−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニル基の等量式は、Ｒ３に対する上記の定義（ｂ）および（ｃ）内に包含される。
【００３８】
Ｒ３に対する定義（ｂ）において、ヘテロアリール基は非置換されるかもしくは置換される。置換される場合には、これは、基Ｚ、上記に定義したＲ２０、非置換されるかもしくは上記に定義したＲ２０により置換されるアルキル、フェニル環Ｂ上の更なる置換基として上記に特定した任意の基、およびオキソ基（＝Ｏ）から選択される、１個以上の置換基により置換されてもよい。通常、置換される場合には、ヘテロアリール基は、ＯＨ、ＮＨ２もしくはオキソ基により置換される。一つの実施形態においては、このヘテロアリール基は非置換される。
【００３９】
Ｒ３に対する定義（ｃ）において、ベンゼン環は非置換されるかもしくは置換される。置換される場合には、基Ｚ、上記に定義したＲ２０、非置換されるかもしくは上記に定義したＲ２０により置換されたアルキル、およびフェニル環Ｂ上の更なる置換基として上記に特定した基のいずれかから選択される１個以上の置換基により置換されてもよい。ベンゼン環が縮合しているヘテロアリール基は、それ自身非置換されるか、もしくは例えば基Ｚ、非置換されるかもしくはＲ２０または上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより；フェニル環Ｂ上の更なる置換基に対する選択肢として上記に特定した任意の基により；もしくはオキソ基（＝Ｏ）により置換される。一つの実施形態においては、ベンゼン環とヘテロアリール基は両方とも非置換である。
【００４０】
Ｒ３に対する定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる基の例は、インダゾール、インドール、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イソインドール、１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、ピリジン−２−オン、ピリジン、ピリジン−３−オル、イミダゾール、１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾロン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピラゾロピリジン、アミノピラゾリノン、イミダゾピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、およびイサチン基を含む。好ましい例は、インダゾール、インドール、ピラゾール、およびテトラゾール基を含む。これらの基は、非置換であるかもしくは例えば基Ｚ、非置換であるかもしくはＲ２０または上記に定義した基Ｒ２０により置換されるアルキルにより置換されてもよい。通常、これらの基は等量式である。
【００４１】
特に、Ｒ３に対する定義（ｂ）および（ｃ）に含まれる上記に定義した基は、通常、上記に定義した等量式である、以下の構造
【化２３】
【化２４】
【化２５】
（式中、各Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アシル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）ｔＮＲ’Ｒ”、アリール、ヘテロアリール、スルホニル、およびハロゲン（Ｒ’およびＲ”は各々独立にＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｔは１または２である）から独立に選択され；
各Ｒ１１は−ＯＲ１０および−Ｎ（Ｒ１０）２（Ｒ１０は上記に定義した通りである）から独立に選択され；
各Ｒ１２は独立にＨ、Ｆ、またはＣＦ３であり；
各ＷはＣＲ１０およびＮ（Ｒ１０は上記に定義した通りである）から独立に選択され；および
Ｗ’はＯ、Ｓ、およびＮＲ１２（Ｒ１２は上記に定義した通りである）から選択される）
を含む。
【００４２】
本発明の化合物の具体的な例は、次の表に列挙されるもの、およびこれらの医薬的に許容可能な塩を含む。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、置換基の種類に依って幾何異性体または互変異性体の形態で存在してよく、これらの分離された形態または混合物のこれらの異性体は本発明で使用されてもよい。化合物が不斉炭素原子を有する場合には、光学異性体の形態は、このような炭素原子に基づいて存在してよい。これらの光学異性体の混合物および単離された形態のすべては、すべて本発明で使用されてもよい。
【００４４】
ｎが０である本発明の化合物は、パラジウムで仲介されたスズキカップリング反応を最終段階として含む方法により製造されてもよい。したがって、本発明は、式（ＩＩ）
【化２６】
（式中、ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）の化合物をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ３は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）により処理することを含む、ｎが０である上記に定義した式（Ｉ）の縮合ピリミジンを製造するための方法を提供する。
【００４５】
上記に定義した式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【化２７】
（式中、Ａは上記に定義した通りである）の化合物をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ２は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）により処理することを含む方法により製造されてもよい。
【００４６】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ＸがＳである化合物に対して参照例１で述べられている方法により、もしくはこのような方法との類推により製造されてもよい。
【００４７】
ｎが０であり、Ｒ３が３−ヒドロキシフェニル基である、本発明の化合物は、式（ＩＶ）
【化２８】
の化合物（Ａは上記に定義した通りであり、Ｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基である）
を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ２は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）
により処理することを含む方法により製造されてもよい。
【００４８】
Ｒ’がヒドロキシ保護基である場合には、この方法は、いかなる好適な手段によっても保護基を除去する工程を更に含む。例えば、保護基は、ｔ−ブチルジメチルシリル基である場合には、通常、テトラヒドロフラン中で保護された化合物をＴＢＡＦによって処理することにより除去される。
【００４９】
ＸがＳである化合物に対して参照例２で述べられている方法により、もしくはこのような方法の類推により、式（ＩＶ）の化合物を製造してもよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物（ｎは１または２であり、ｍは１である）
を製造するための好適な合成戦略は、式（ＩＩ’）
【化２９】
（式中、ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）の前駆体カルボキサルデヒドを使用する。この前駆体から出発して、この合成は、パラジウムで仲介される（スズキタイプ）交差カップリング反応と還元的アミノ化をいかなる順序であれ行うことを含む。したがって、本発明は、
（ａ）式（ＩＩ’）
【化３０】
の化合物（ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ３は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）
により処理し；ならびに式（ＩＩＩ’）
【化３１】
の得られる化合物（Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りである）を好適な還元剤の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理し；もしくは
（ｂ）上記に定義した式（ＩＩ’）の化合物を好適な還元剤の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理し；ならびに式（Ｖ）
【化３２】
の得られる化合物（Ａ、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）をＰｄ触媒の存在下でボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のこれらのエステル（Ｒ３は上記に定義した通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）により処理することを含む、ｍが１である、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を更に提供する。
【００５１】
上述した方法においては、アミノ化段階とＰｄで仲介される交差カップリング段階は両方とも慣用の条件下で行われる。このパラジウム触媒は、スズキタイプの交差カップリングに通常使用されるいかなるもの、例えばＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であってもよい。この還元剤は、通常、ボロヒドリド、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＢＨ４またはＮａＣＮＢＨ４、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。
【００５２】
本発明は、（ａ）式（ＶＩ）
【化３３】
（式中、ＯＲ’は結合しているフェニル環の３もしくは４位で結合し、Ｒ’はヒドロキシ保護基であり、ならびにＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）
の化合物を好適な還元剤の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理する工程と、
（ｂ）ヒドロキシ保護基を除去する工程とを含む、ｎが１または２であり、ｍは１であり、かつＲ３は３もしくは４−ヒドロキシフェニル基である、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を更に提供する。
【００５３】
この還元剤は、通常、例えば上記に特定したボロヒドリドである。
【００５４】
ヒドロキシ保護基の例は、例えば「Protective Groups for Organic Chemistry」,Third Edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,1999で述べられているように、当分野で公知である。例えば、ヒドロキシ基は、アセタール、置換アセタール、エステル、キサンテート、エーテルまたはシリルエーテルとして保護可能である。このアセタールは、好ましくはテトラヒドロピランである。このシリルエーテルは、好ましくはトリメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、トリイソ−プロピルシリルエーテルまたはｔ−ブチルジフェニル−シリルエーテルである。これらの保護基は従来技術により除去される。
【００５５】
上記に定義した式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）
【化３４】
（式中、Ａ、Ｒ２、およびＲ’は上記に定義した通りである）
の化合物をリチウム化剤により処理し、続いてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）により処理することを含む方法により製造されてもよい。この反応は、通常、非極性有機溶媒、例えば炭化水素溶媒、例えばヘキサン中のリチウム化剤の溶液を有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の式（ＶＩ）の化合物の懸濁液に添加することにより行われる。ＴＨＦを使用する場合には、添加は約−７８℃の低温で行われる。このリチウム化剤は、通常、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムである。
【００５６】
上記に定義した式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化３５】
（式中、ＡおよびＲ２は上記に定義した通りである）の化合物を式（ＶＩＩＩ）
【化３６】
（式中、Ｒ’およびＲ１５は上記に定義した通りである）のボロン酸によりパラジウム触媒の存在下で処理する工程を含む方法により製造されてもよい。この反応は、例えば上述したスズキタイプの交差カップリング反応に対する従来の条件下で行われる。
【００５７】
ｎが１または２であり、ｍが０である上記に定義した式（Ｉ）の化合物を、ブッフバルトタイプのパラジウムで仲介される窒素挿入反応により調製してもよい。このような方法は、式（ＸＩＶ）
【化３７】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りであり、ＷはＢｒおよびＩから選択されるハロ基である）の化合物をパラジウム触媒の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）
により処理する工程を含んでもよい。
【００５８】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化３８】
（式中、Ａ、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りである）
の化合物をリチウム化剤および臭素とヨウ素から選択されるハロゲンにより処理することにより製造されてもよい。このリチウム化剤は、通常、アルキルリチウム、例えばブチルリチウムである。このハロゲンは、通常ヨウ素であり、ＷがＩである式（ＸＩＶ）の化合物を生じる。
【００５９】
ｎが１または２であり、ｍが０である、上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、例えばD.Prim and G.Kirsch in Tetrahedron 55(21),6511-6526,1999で述べられている条件下でＳＮＡｒ置換反応によっても調製されてもよい。このような方法は、上記に定義した式（ＸＩＶ）の化合物（ＷはＢｒである）をＨ２Ｏ中で還流下で１２時間式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理することを含む。
【００６０】
別法としては、ｎが１または２であり、ｍが０である、上記に定義した式（Ｉ）の化合物は、上記に定義した式（ＸＩＶ）の化合物（ＷはＩである）を１，４−ジオキサン中でＣｕＩ／ＥｎおよびＫ３ＰＯ４の存在下で式ＮＨＲ４Ｒ５のアミン（Ｒ４およびＲ５は上記に定義した通りである）により処理することにより調製されてもよい。この反応は約１１０℃で２４時間行われる。この手順はKang S-K et al in Syn lett,(3),427-430,2002によって述べられている。
【００６１】
本発明の縮合ピリミジンの医薬的に許容可能な塩は、従来技術を用いて調製されてもよい。通常、この方法は、上記に定義した式（Ｉ）のチエノピリミジンを好適な溶媒中で好適な酸により処理することを含む。同様に、塩は、従来の方法より遊離の化合物に転換されてもよい。
【００６２】
医薬的に許容可能な塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸；ならびに有機酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸との塩を含む。通常、この塩は、メシレート、ヒドロクロリド、ホスフェート、ベンゼンスルホネートまたはサルフェートである。最も典型的には、この塩はメシレートまたはヒドロクロリドである。
【００６３】
この塩、例えば上述の無機酸または有機酸のいずれかとの塩は、モノ塩またはビス塩でもよい。このようにして、例えば、メシレート塩は、モノ−メシレートまたはビス−メシレートでもよい。
【００６４】
本発明の縮合ピリミジンおよびこれらの塩は、水和物または溶媒和物として存在してもよい。
【００６５】
本発明の化合物は、生物学的試験においてＰＩ３キナーゼの阻害剤であることを見出した。この化合物は、通常、類Ｉｂよりも類ＩａＰＩ３キナーゼに対して選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特に類ＩａＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用されてもよい。したがって、本発明の化合物は、異常な細胞成長、機能、もしくは挙動から生じる疾患または障害の処置に使用可能である。このような異常な細胞成長、機能、もしくは挙動は、通常、ＰＩ３キナーゼと関連する。このような疾患および障害の例は、Drees et al in Expert Opin.Ther.Patents(2004)14(5):703-732で議論されている。これらは、癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害を含む。代謝／内分泌障害の例は、糖尿および肥満を含む。
【００６６】
処置するために本発明の化合物が使用可能な癌の例として、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌、および皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣、および膵臓の癌が含まれる。したがって、免疫障害、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害または神経障害を患うヒトもしくは動物の患者は、上記に定義した本発明の化合物をこれらに投与することを含む方法により処置されてもよい。患者の病態は、それによって改善もしくは緩和されさてもよい。
【００６７】
本発明の方法にしたがって処置可能な疾患および病態は、限定ではないが、癌、卒中、糖尿病、肝腫張、心臓血管疾患、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化、再狭窄、乾癬、アレルギー障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植と関連する病態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死と関連する病態、トロンビン誘起血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣｍＬ）、肝疾患、Ｔ細胞活性化を伴う病的免疫病態、および患者におけるＣＮＳ障害を含む。一つの実施形態においては、ヒトの患者は、上記に定義した本発明の化合物、および医薬的に許容可能なキャリアー、補助剤またはビヒクルにより処置され、この場合、本発明の前記化合物はＰＩ３キナーゼ活性を検出可能な程度で阻害する量で存在する。
【００６８】
本発明の方法にしたがって処置可能な癌は、限定ではないが、乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病および白血病を含む。
【００６９】
本発明の方法にしたがって処置可能な心臓血管疾患は、限定ではないが、再狭窄、心肥大、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、および鬱血性心不全を含む。
【００７０】
本発明の方法にしたがって処置可能な神経変性疾患は、限定ではないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、および外傷、グルタミン酸神経毒性、および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患を含む。
【００７１】
本発明の方法にしたがって処置可能な炎症疾患は、限定ではないが、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、および遅延型過敏反応を含む。
【００７２】
本発明の化合物は、種々の投与形態で、例えば錠剤、カプセル、糖または被膜で被覆された錠剤、液体溶液または懸濁液の形態など経口的に、もしくは非経口的に、例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下に投与可能である。したがって、この化合物は注射または注入により与えてよい。
【００７３】
投与量は、患者の年齢、体重、および病態、および投与経路を含む種々の要因に依存する。一日の投与量は広い範囲内で変わることができ、各具体的事例における個人の要求に合わせて調整される。しかしながら、通常、投与の各経路に対して採用される投与量は、化合物を成人に単独で投与する場合には、０．０００１から５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、最も一般的には０．００１から１０ｍｇ／ｋｇの、例えば０．０１から１ｍｇ／ｋｇの範囲にある。このような投与量は、例えば毎日１から５回与えられてもよい。静脈内注射に対しては、好適な一日量は、０．０００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１から０．１ｍｇ／ｋｇ体重である。一日量は、単一投与として、もしくは分割された投与スケジュールにしたがって投与可能である。
【００７４】
通常、ヒト患者を処置するための投与量は、本発明の化合物の約１０ｍｇから約１０００ｍｇの範囲にあってもよい。通常の投与量はこの化合物の約１００ｍｇから約３００ｍｇであってもよい。投与は、特定の化合物の吸収、分布、代謝、および排泄を含む薬力学的および薬物動態学的特性に依って、１日に１回（ＱＩＤ）、１日に２回（ＢＩＤ）もしくは更に頻繁に投与されてもよい。加えて、毒性因子は投与量と投与計画に影響を及ぼしてもよい。経口投与される場合、このピル、カプセルまたは錠剤は、特定の期間毎日もしくは更に低頻度で摂取されてもよい。投与計画は、多数の治療サイクルに対して繰り返されてもよい。
【００７５】
化合物は、医薬的もしくは獣医学的に許容可能なキャリアーもしくは希釈剤も含む医薬組成物または獣医学的組成物として使用するのに製剤される。この組成物は、通常、従来の方法にしたがって調製され、医薬的もしくは獣医学的に好適な形態で投与される。この化合物は、例えば次のように任意の従来の形態で投与されてもよい。
Ａ）例えば、経口的な方法。例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、液体溶液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルション、硬質もしくは軟カプセルまたはシロップまたはエリキシル。経口使用に意図される組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知のいかなる方法によって調製してもよく、このような組成物は、医薬的に的確で、口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１個以上の剤を含有してよい。
【００７６】
錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤との混和物で活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、とうもろこし(corn)でんぷん、ジャガイモでんぷん、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシ(maize)でんぷん、アルギン酸、アルギネートまたはナトリウムでんぷんグリコレート；結合剤、例えばでんぷん、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク；発泡性混合物；染料、甘味剤、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベートまたは硫酸ラウリルであってもよい。胃腸管中での崩壊および吸着を遅らせ、それにより長時間にわたって持続した作用をもたらすのに、この錠剤は、非被覆であるか、もしくは公知の技術により被覆してもよい。例えば、時間遅延材料、例えばグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが使用されてもよい。このような製剤は、公知の方法で、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣もしくは膜被覆法により製造されてもよい。
【００７７】
経口使用の製剤は、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセルとして、もしくは活性成分をそのまま存在させるか、もしくは水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合する軟ゼラチンカプセルとしても提示されてもよい。
【００７８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混和した活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムアルギネート、ポリビニルピロリドンガムトラガカント、およびガムアカシアであり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレートまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールまたはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
【００７９】
前記水性懸濁液は、１個以上の保存剤、例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１個以上の着色剤、例えばスクロースまたはサッカリン、を含有してもよい。
【００８０】
油性懸濁液は、活性成分を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油中に、もしくは鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより、製剤してもよい。この油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
【００８１】
口当たりのよい経口剤を提供するのに、例えば上記に示したものなどの甘味剤、および芳香剤が添加されてもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存されてもよい。水の添加により水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１個以上の保存剤と混和して活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤は、上記に既に記述したものにより例示される。更なる賦形剤、例えば甘味剤、芳香剤、および着色剤も存在してよい。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態のものであってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、もしくは鉱物油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然のガム、例えばガムアカシアまたはガムトラガカント、天然のホスファチド、例えば大豆レシチン、およびエステルまたは脂肪酸とヘキシトール無水物由来の部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。このエマルションは、甘味剤および芳香剤も含有してよい。甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースによってシロップおよびエリキシルが製剤されてもよい。特に、糖尿病患者用のシロップは、グルコースに代謝しないか、もしくは極めて少量をグルコースに代謝するのみである製品、例えばソルビトールのみをキャリアーとして含有することができる。
【００８３】
このような製剤は、粘滑剤、保存剤と芳香剤、および着色剤も含有してもよい。
Ｂ）非経口的な方法。無菌の注射用水性もしくは油性の懸濁液の形態のものにおける、皮下的、もしくは静脈内、もしくは筋肉内、もしくは胸骨内の方法、もしくは注入法。この懸濁液は、上記に挙げた湿潤剤および懸濁剤の好適な分散剤を用いる公知の技術にしたがって製剤されてもよい。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として非毒性の非経口で許容可能な希釈剤もしくは溶媒中の無菌の注射用溶液もしくは懸濁液でもあってもよい。
【００８４】
許容可能なビヒクルと、使用されてよい溶媒には、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用される。この目的で合成モノ−もしくはジグリセリドを含むいかなる無菌性の固定油も使用されてもよい。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射液の調製において用途を見出す。
Ｃ）吸入による方法。ネブライザー用のエアロゾルまたは溶液の形態のもの。
Ｄ）直腸経由の方法。常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸中で融解して、薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製される坐薬の形態のもの。このような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
Ｅ）局所的な方法。クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液または懸濁液の形態のもの。
Ｆ）膣経由の方法。活性成分に加えて、当分野で適切であることが公知であるキャリアーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤の形態のもの。
【００８５】
本発明の化合物の徐放性製剤が調製されてもよい。徐放性製剤の好適な例は、式ＩａもしくはＩｂの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、マトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態のものである。徐放性マトリックスの例として、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドからなる注射用ミクロスフェア）、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、本明細書で述べられている疾患または障害、例えば過剰増殖性障害（例えば、癌）を処置するために、単独で、もしくは他の療法剤との組み合わせで使用されてもよい。ある実施形態においては、本発明の化合物は、併用製剤または併用療法としての投薬計画において、抗過剰増殖性を有するか、もしくは過剰増殖性障害（例えば、癌）の処置に有用である第２の化合物と組み合わされる。医薬併用製剤または投薬計画の第２の化合物は、好ましくは本発明の化合物に相補的な活性を有し、相互に悪影響を及ぼさない。好適には、このような化合物は、組み合わせとして意図された目的のために有効である量で存在する。一つの実施形態においては、本発明の組成物は、例えば本明細書で述べられている化学療法剤との組み合わせで本発明の化合物を含む。
【００８７】
併用療法は、同時、もしくは順次的な投与計画として投与されてもよい。順次投与の場合には、併用は、２回またはそれ以上の投与で与えられてもよい。併用投与は、別々の製剤または単一の医薬製剤を用いる同時投与、およびいずれの順序であれ連続投与を含み、この場合、好ましくは両方の（もしくはすべての）活性剤が生物学的活性に同時に影響を及ぼす期間が存在する。
【００８８】
上記の同時投与された薬剤のいずれかに対する好適な投与量は、現在使用されているものであり、新しく同定された薬剤と、他の化学療法剤の組み合わされた作用（相乗作用）または処置により低いことがあってもよい。
【実施例】
【００８９】
以下の実施例で本発明を更に説明する。
【００９０】
参照例１：２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【化３９】
メチル３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート（２０）（１３．４８ｇ、８５．８５ミリモル）と尿素（２１）（２９．７５ｇ、５当量）の混合物を１９０℃で２時間加熱した。次に、熱い反応混合物を水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、いかなる不溶性材料も濾過により除去した。次に、この混合物を酸性（ＨＣｌ、２Ｎ）化して、１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２２）を白色沈殿物として取得し、これを濾過により集め、風乾した（９．４９ｇ、６６％）。
【００９１】
１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２２）（９．４９ｇ、５６．４９ミリモル）とオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）の混合物を６時間還流で加熱した。次に、この反応混合物を冷却し、激しく攪拌しながら氷／水上に注いで、沈殿を得た。次に、この混合物を濾過して、２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、（ＩＩＩａ）を白色固体（８．６８ｇ、７５％）として得た。
【００９２】
参照例２：３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
【化４０】
２４：３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
【００９３】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル−３−アミノ−２−チオフェンカルボキシレート、２０、（８．０ｇ）の溶液に炭酸カリウム（７．７３ｇ）と、続いてｍ−アニソイルクロリド、２３、（７．５１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を還流まで加熱し、次に冷却し、水により希釈した。引き続いて、３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、２４、（１２．７８ｇ）を白色固体として集めた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２、８．４）、７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５）、１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９４】
２５：２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
３−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、２４、（１２．７８ｇ）をアンモニアにより予め飽和したメタノール（２００ｍＬ）に添加した。この混合物をボンベ反応器に入れ、１００°で２日間加熱した。次に、溶媒を真空中で除去し、得られる残渣をイソプロパノール（２５０ｍＬ）中で懸濁し；次に、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８３ｍＬ）を添加し、混合物を還流まで５時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ｐＨ１まで酸性化した。２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２５、（１２．１６ｇ）を白色固体として集めた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．８６（ｓ，３Ｈ）、７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００９５】
２６：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
酢酸（７５ｍＬ）と臭化水素酸（４８％水溶液、７５ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２５、（１２．５９ｇ、４８．７ミリモル）の攪拌した混合物を還流温度で３日間加熱した。冷却した反応混合物を氷（５００ｍＬ）上に注ぎ、氷がすべて融解するまで攪拌した。得られる沈殿物を濾過により集め、真空中で乾燥して、２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２６、を灰色固体として得た（１０．９５ｇ、９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９６】
２７：酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン、２６、（１０．９５ｇ、４４．８ミリモル）、ＫＯＡｃ（６．６ｇ、６７．２ミリモル）、およびＡｃ２Ｏ（１６．５ｍＬ、０．１７５モル）の混合物を還流温度で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を水（５００ｍＬ）上に注ぎ、得られる沈殿物を濾過により集めた。次に、これを水により洗浄し、乾燥して、酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル、２７を灰色固体として得た（１０．８７ｇ、８５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）２．３２（ｓ，３Ｈ）、７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．０）、７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９）、８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２）、１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００９７】
ＩＶａ：３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
窒素雰囲気下のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の酢酸３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェニルエステル、２７、（１．７２ｇ、６．０ミリモル）の攪拌した混合物にＰＯＢｒ３（８．６ｇ、３０ミリモル）を添加し、得られる混合物を還流で２．５時間加熱した。この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）上に注ぐことによりクエンチし、固体のＮａＨＣＯ３を添加することにより水層を中和した。形成される沈殿物を濾過により集め、乾燥した。得られる褐色固体（１．６ｇ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１ｖ／ｖ、２０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１．７６ｇ、１２．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により希釈し、２Ｍ ＨＣｌによりｐＨ３〜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）により抽出した。組み合わされた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液として７０：３０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物ＩＶａを無色固体として得た（０．７６ｇ；４１％）。
【００９８】
参照例３：４−ブロモ−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
参照例２で述べたように作製した化合物（ＩＶａ）のヒドロキシ保護された誘導体を次のように調製した。
【００９９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール、ＩＶａ、（２４０ｍｇ）の溶液にＴＢＤＭＳＣｌ（３５０ｍｇ）と、続いてイミダゾール（１８０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。冷却後、この混合物を水により希釈し、エーテルの中に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、表題化合物を得た（２７８ｍｇ）。
【０１００】
参照例４：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
Ｒ３がインダゾール基であり、２個の基ＯＲ１５が一緒になってピナコラト基を形成する式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２のボロン酸エステルを次の２個の合成戦略により作製した。
工程１
【化４１】
【０１０１】
酢酸（６０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロアニリン（２．２７ｇ、１４．９１ミリモル）の溶液に水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．１３ｇ、１．１当量）の溶液を添加した。２時間後、深赤色溶液を氷／水上に注ぎ、沈殿物を濾過により集めて、４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを得た（１．９８ｇ、８１％）。
【０１０２】
４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７６０ｍｇ、４．６８ミリモル）、パラジウム担持チャコール（１０％、触媒）、およびエタノール（３０ｍＬ）の混合物を水素バルーンの下で４時間攪拌した。次に、この反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を真空中で除去して、１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３１ｍｇ、１００％）を得た。
【０１０３】
水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３３７ｍｇ、４．８９ミリモル）の水溶液を６Ｍ塩酸（７．２ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−４−イルアミン（６３１ｍｇ、４．７４ミリモル）の懸濁液に０℃以下で滴加した。３０分間攪拌後、ナトリウムテトラフルオロボレート（７２４ｍｇ）を添加した。この反応混合物は極めて粘稠となり、これを濾過し、水により簡単に洗浄して、１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウム、テトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、２０％）を深赤色固体として得た。
【０１０４】
乾燥メタノール（４ｍＬ）をアルゴンにより５分間パージした。これに１Ｈ−インダゾール−４−ジアゾニウム、テトラフルオロボレート塩（２１８ｍｇ、０．９４ミリモル）、ビス−ピナコラトジボロン（２３９ｍｇ、１．０当量）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を５時間攪拌し、次にセライトにより濾過した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、所望の表題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
【０１０５】
工程２
【化４２】
クロロホルム（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、２６．９ミリモル）の溶液に酢酸カリウム（１．０５当量、２８．２ミリモル、２．７７ｇ）を添加した。氷水で同時冷却しながら酢酸無水物（２．０当量、５３．７ミリモル、５．０７ｍＬ）を添加した。次に、この混合物を室温で１０分間攪拌した。その後白色ゼラチン質の固体を形成した。次に、１８−クラウン−６（０．２当量、５．３７ミリモル、１．４２ｇ）と、続いて亜硝酸イソアミル（２．２当量、５９．１ミリモル、７．９４ｍＬ）を添加し、この混合物を還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルム（３×１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の間で分配した。この組み合わされた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。
【０１０６】
この粗生成物をシリカ上に蒸発し、２０％→４０％のＥｔＯＡｃ−ペトロールにより溶離するクロマトグラフィにより精製して、１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノン（Ａ）（３．１４ｇ、４９％）を橙色固体として、ならびに４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（Ｂ）（２．１３ｇ、４０％）を淡橙色固体として得た。
Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）２．８０（３Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣl３）７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【０１０７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−インダゾール−１−イル）−エタノン（３．０９ｇ、１２．９ミリモル）の溶液に６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で７時間攪拌した。ＭｅＯＨを蒸発し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間で分配した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を減圧下での蒸発により除去して、４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（２．３６ｇ、９３％）を得た。
【０１０８】
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２．５４ミリモル）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量、３．８１ミリモル）の溶液に酢酸カリウム（３．０当量、７．６１ミリモル、７４７ｍｇ；乾燥ピストルで乾燥）とＰｄＣl２（ｄｐｐｆ）２（３モル％、０．０７６ミリモル、６２ｍｇ）を添加した。混合物をアルゴンにより脱気し、８０℃で４０時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）とエーテル（３×５０ｍＬ）の間で分配した。組み合わされた有機層を塩水（５０ｍＬ）により洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。この粗材料を３０％→４０％のＥｔＯＡｃ−ペトロールにより溶離するクロマトグラフィにより精製して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６９ｍｇ、６０％）とインダゾール（６０ｍｇ、２０％）の非分離の３：１混合物を取得し；これを放置時固化する黄色ガムとして単離して、オフホワイト固体を得た。
た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．４１（１２Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６．９Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１０．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．４５（１Ｈ，ｓ）、およびインダゾール：７．４０（１Ｈ，ｔ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）。不純物１．２５。
【０１０９】
実施例１：３−（４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
４−ブロモ−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、（７２ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（５２ｍｇ）、炭酸ナトリウム（５７ｍｇ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）、トルエン（２ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、および水（０．５ｍＬ）の混合物を１３０℃で５分間マイクロ波照射下で加熱した。この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いて残渣を精製して、４−ピリジン−４−イル−２−［３−（１，１，２，２−テトラメチル−プロピルシラニルオキシ）−フェニル］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ）を得た。
【０１１０】
この残渣をＴＨＦに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中の０．１Ｍ溶液、０．２２ｍＬ）を添加した。１時間後、この反応混合物を真空中で還元し、フラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、表題化合物（１）（１１ｍｇ）を得た。
【０１１１】
実施例２：３−（４−イミダゾール−１−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
【化４３】
（イミダゾール（２．２当量）
ｎ−ＢｕＯＨ、還流）
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（９２ｍｇ；０．３ミリモル）およびイミダゾール（４５ｍｇ；０．６６ミリモル）の攪拌した溶液を１０５℃で３日間加熱した。その時点で白色固体を沈殿した。この固体を濾過により集め、水（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、次に乾燥して、表題化合物（２）を白色固体として得た（６３ｍｇ；７１％）。
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ）：６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０および１．８）、７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４）、７．９９−８．０２（２Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、９．６４（１Ｈ，ｂｒ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋２９５（３８％）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．０４−８．０７（２Ｈ，ｍ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、９．６２（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３０６
【０１１２】
実施例３：本発明の更なる化合物
３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノールからであることを除いて、適切なボロン酸／ボロニレート（ｂｏｒｏｎｙｌａｔｅ）エステルを用いて、次の化合物を実施例１の化合物と同一の方法で調製した。下記に述べる化合物の合成においては、ＴＢＡＦを含む、実施例１の化合物の調製における最終段階を使用しなかった。
【０１１３】
５：３−（４−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９２−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．６１−８．６５（２Ｈ，ｍ）、８．８５−８．８６（１Ｈ，ｍ）、９．４４−９．４５（１Ｈ，ｍ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３０６。
【０１１４】
３：３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いてこの化合物を調製し；スズキ交差カップリング段階時にＢＯＣ保護基の除去を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９０（１Ｈ，ｄｄ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．０３−８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４５−８．６３（２Ｈ，ｂｒ）、９．５５（１Ｈ，ｂｒ）、１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋２９５。
【０１１５】
８：３−（４−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４−８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．４７（１Ｈ，ｓ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ）、９．６２（２Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３０７。
【０１１６】
９：３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９３−６．９６（１Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｓ）、８．０３−８．０５（２Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１７（１Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６３（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２４。
【０１１７】
１１：３−［４−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ）、７．３２−７．３６（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）、９．５９（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１１８】
１４：３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０１−８．０４（２Ｈ，ｍ）、８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、９．６２（１Ｈ、ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３４０。
【０１１９】
実施例４：前の実施例の化合物の誘導体化
前の実施例で述べた化合物を誘導体化することにより、次の化合物を調製した。
【０１２０】
４：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール、（６０ｍｇ）、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を２４時間還流まで加熱した。冷却時、沈殿物を形成し；これを濾過により集め、水とエーテルで洗浄して、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，ｓ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．８０（２Ｈ，１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｓ）、１２．００（１Ｈ，ｂｒ）
（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１２１】
１３：５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オル
上記の４に類似の方法で、５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オルを３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールから作製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９８−８．０２（２Ｈ，ｍ）、８．３８−８．４２（２Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）、１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１２２】
１２：３−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール、（６０ｍｇ）、ジメチルアミンヒドロクロリド（１５１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）の混合物を封管中で１３０℃まで加熱した。２４時間加熱後、この反応混合物を冷却し、クロロホルムにより希釈し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィを用いてこの残渣を精製して、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ３．１６（６Ｈ，ｓ）、６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６０（１Ｈ、ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３４９。
【０１２３】
１５：３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
１２と類似の方法で、封管中で３−［４−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールをアンモニア水溶液により処置することにより、３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．００−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、９．５５（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２１。
【０１２４】
１０：３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール
類似の方法で、封管中で３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールをアンモニア水溶液により処置することにより、３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノールを調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．３５（２Ｈ，ｂｒ）、６．９３−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３８（１Ｈ，ｍ）、７．７７、（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０１−８．０３（２Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、９．６１（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２２。
【０１２５】
１６：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（９０ｍｇ）、シアン化ナトリウム（２６ｍｇ）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５８ｍｇ）、およびＮＭＰの混合物をマイクロ波照射下で２００℃で３０分間加熱した。この混合物を冷却し、水により希釈し、沈殿物を濾過により集めた。次のフラッシュカラムクロマトグラフィ（３１ｍｇ）にしたがってこの表題化合物を単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．０４−８．０９（２Ｈ，ｍ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２）、９．６２（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３３１。
【０１２６】
１７：４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル、（４８ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１Ｍ、０．３ｍＬ）、および過酸化水素水（３０％、０．１ｍＬ）の混合物をメタノール（３ｍＬ）中室温で攪拌した。一晩攪拌後、この反応混合物を真空中で濃縮し、ＨＣｌ（２Ｍ）により中和し、水により希釈して、沈殿物を得た。これを濾過により集め、フラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、表題化合物（２９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δＨ６．９４−６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ）、８．０４−８．０８（２Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒ）、８．４３（１Ｈ，ｄｄ）、８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、９．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、９．６９（１Ｈ，ｓ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３４９。
【０１２７】
実施例５：本発明の更なる化合物
化合物１４に類似の方法で次の化合物を２−クロロ−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンと適切なボロン酸／ボロニレート（ｂｏｒｏｎｙ１ａｔｅ）エステルから調製した。
【０１２８】
６：２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ，ＣＤＣｌ３）δＨ７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、９．２１（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３３０。
【０１２９】
７：２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δＨ７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒ）、８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋３２９。
【０１３０】
実施例６：３−（４−チアゾール−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１８）
無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１５０ｍｇ、０．４９ミリモル）、５−トリブチルスタニル−チアゾール（２７５ｍｇ、０．７３５ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８ｍｇ、０．０２４５ミリモル）の懸濁液をマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。この反応物を酢酸エチルの中に抽出し、有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥する前に、塩水と水で洗浄した。１：１酢酸エチル／ペトロールを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィによりこの粗材料を精製した。得られる固体をジクロロメタンにより磨砕して、表題化合物を灰白色の固体（２２ｍｇ、１４％）として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）、７．９７−７．９９（２Ｈ，ｍ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）、９．６８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝３１２（Ｍ＋ＭｅＣＮ）＝３５３。
【０１３１】
実施例７：３−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール（１９）
無水ＤＭＡ（４ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール（１２８ｍｇ、０．４２ミリモル）、（５−トリブチルスタニル−チアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０６ｍｇ、０．６３ミリモル）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１ミリモル）の懸濁液をマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。この反応物をシリカ上に吸収させ、酢酸エチル中の１０％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を灰白色の固体（３０ｍｇ、２２％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，２．３）、７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８）、７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５）、７．９６−８．０（４Ｈ，ｍ）、８．１（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４）、９．６５（１Ｈ，ｓ）。
ＭＳ：（ＥＳＩ＋）：ＭＨ＋＝３６８。
【０１３２】
実施例８：生物学的試験
先行する実施例で述べたように調製された本発明の化合物をＰＩ３Ｋ生化学スクリーニングアッセイにかけた。
【０１３３】
精製した組み換え酵素とＡＴＰを１ｕＭの濃度で用いる放射アッセイでＰＩ３Ｋの化合物阻害を定量した。すべての化合物を１００％ＤＭＳＯ中で連続的に希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳを添加することによりこの反応を停止した。用量反応Ｓ字曲線へのフィッティング（可変勾配）を用いて、ＩＣ５０値を引き続いて定量した。試験した化合物はすべて５０μＭ以下のＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０を有した。
【０１３４】
実施例９：錠剤組成物
各々０．１５ｇの秤量で、２５ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤を次のように製造した。
【０１３５】
１０，０００個の錠剤用の組成物
活性化合物（２５０ｇ）
ラクトース（８００ｇ）
とうもろこしでんぷん（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０１３６】
この活性化合物、ラクトース、およびとうもろこしでんぷんの半分を混合する。次に、この混合物を篩の０．５ｍｍメッシュの大きさに通す。とうもろこしでんぷん（１０ｇ）を温水（９０ｍＬ）に懸濁する。得られるペーストを用いて、粉末を顆粒化する。この顆粒を乾燥し、１．４ｍｍメッシュの大きさの篩上で小さな破片に破砕する。でんぷん、タルク、およびマグネシウムの残量を添加し、注意深く混合し、錠剤に加工する。
【０１３７】
実施例１０：注射用製剤
製剤Ａ
活性化合物 ２００ｍｇ
塩酸溶液０．１Ｍまたは水酸化ナトリウム溶液０．１Ｍ適量 ｐＨ４．０から７．０まで
無菌水適量 １０ｍＬまで
【０１３８】
本発明の化合物を大部分の水（３５°４０℃）に溶解し、ｐＨを４．０〜７．０の間に塩酸または水酸化ナトリウムにより適宜調整する。次に、このバッチを水により所定の容積とし、無菌のミクロポアフィルターにより濾過し、無菌の１０ｍＬの琥珀色ガラスバイアル（タイプ１）の中に入れ、無菌の栓とオーバーシールにより封止する。
【０１３９】
製剤Ｂ
活性化合物 １２５ｍｇ
無菌の、発熱物質を含まないｐＨ７のリン酸緩衝液適量 ２５ｍＬまで
活性化合物 ２００ｍｇ
ベンジルアルコール ０．１０ｇ
グリコフロール７５ １．４５ｇ
注射用水適量 ３．００ｍＬまで
【０１４０】
この活性化合物をグリコフロールに溶解する。次に、ベンジルアルコールを添加し、溶解し、水を３ｍＬまで添加する。次に、この混合物を無菌のミクロポアフィルターにより濾過し、無菌の３ｍＬガラスバイアル（タイプ１）中に封止する。
【０１４１】
実施例１１：シロップ製剤
活性化合物 ２５０ｍｇ
ソルビトール溶液 １．５０ｇ
グリセロール ２．００ｇ
安息香酸ナトリウム ０．００５ｇ
芳香剤 ０．０１２５ｍＬ
純水適量 ５．００ｍＬまで
【０１４２】
本発明の化合物をグリセロールと大部分の純水の混合物に溶解する。次に、安息香酸ナトリウムの水溶液をこの溶液に添加し、続いてソルビトール溶液と、最終的に芳香剤を添加する。容積を純水により合わせ、よく混合する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は式
【化２】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してもよく、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；またはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基もしくは上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３、または４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され；ならびに
Ｒ３は
（ａ）以下の式
【化３】
（式中、Ｂは非置換または置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１、または２である）から選択される）
の基と；
（ｂ）１、２、３、または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換もしくは置換されるヘテロアリール基と；
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
縮合ピリミジンが式（Ｉａ）
【化４】
（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１に記載の通りである）
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
縮合ピリミジンが式（Ｉｂ）
【化５】
（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１に記載の通りである）
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−（４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−イミダゾール−１−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（４−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−（４−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オル；
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；および
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
３−（４−チアゾール−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；および
３−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；および
上述の遊離の化合物の医薬的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化６】
（式中、ＡおよびＲ２は請求項１に記載の通りである）
の化合物をボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（Ｒ３は請求項１に記載の通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のこれらのエステルにより、Ｐｄ触媒の存在下で処理することを含む、ｎが０である、請求項１に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化７】
（式中、Ａは請求項１に記載の通りであり、Ｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物をボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２（Ｒ２は請求項１に記載の通りであり、各Ｒ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になってピナコラトボロネートエステル基を形成する）のこれらのエステルによりＰｄ、触媒の存在下で処理することを含む、ｎが０であり、Ｒ３が３−ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項７】
Ｒ’が保護基であり、保護基を除去する工程を更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の縮合ピリミジンを好適な溶媒中で好適な酸により処理する工程含む、請求項１に記載の医薬的に許容可能な塩を製造するための方法。
【請求項９】
酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸がメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸、および硫酸から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬的に許容可能なキャリアーまたは希釈剤と、活性成分として請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用に製剤されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ヒトもしくは動物の体を治療により処置する方法で使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用するための式（Ｉ’）
【化８】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は式
【化９】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；またはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基もしくは上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３または４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され；ならびに
Ｒ３は
（ａ）以下の式
【化１０】
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基と；
（ｂ）１、２、３、または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換または置換されるヘテロアリール基と；
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
異常な細胞成長、機能、または挙動から生じる疾患または障害の処置で使用するための、請求項１４に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物。
【請求項１６】
異常な細胞成長、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１４に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物の使用。
【請求項１７】
異常な細胞成長、機能、もしくは挙動がＰＩ３キナーゼと関連する、請求項１５に記載の化合物または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害から選択される、請求項１５に記載の化合物または請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
癌が結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、消化管、肺、および頭および首の固形腫瘍から選択される、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２０】
癌が膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳房、肺、頭および首、肝細胞、および甲状腺癌から選択される、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２１】
癌が乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病、および白血病から選択される、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２２】
請求項１４に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法。
【請求項２３】
異常な細胞成長、機能、または挙動がＰＩ３キナーゼと関連する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
癌が膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳房、肺、頭および首、肝細胞、および甲状腺癌から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
癌が乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系．ホジキン病、および白血病から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容可能なキャリアーと組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するための方法。
【請求項２８】
（ａ）請求項１４に記載の化合物を含む第１の医薬組成物；および
（ｂ）使用説明書
を含む、ＰＩ３Ｋ仲介の病態を処置するためのキット。
【請求項２９】
（ｃ）抗過剰増殖性活性を有する第２の化合物を含む第２の医薬組成物を更に含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記第１および第２医薬組成物を、これらを必要とする患者に、同時、順次、または独立に投与するための説明書を更に含む、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記第１および第２の医薬組成物が別々の容器に収められている、請求項２９もしくは３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記第１および第２の医薬組成物が同一の容器に収められている、請求項２９もしくは３０に記載のキット。
【請求項３３】
癌の予防的または治療的処置において、独立、同時、または順次投与するための、
（ａ）請求項１４に記載の化合物と、
（ｂ）抗過剰増殖性活性を有する化合物と、
を含む製品。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は式
【化２】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合してもよく、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；またはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基もしくは上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３、または４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され；ならびに
Ｒ３は
（ａ）以下の式
【化３】
（式中、Ｂは非置換または置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１、または２である）から選択される）
の基と；
（ｂ）１、２、３、または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換もしくは置換されるヘテロアリール基と；
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
縮合ピリミジンが式（Ｉａ）
【化４】
（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１に記載の通りである）
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
縮合ピリミジンが式（Ｉｂ）
【化５】
（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは請求項１に記載の通りである）
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
３−（４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−（４−イミダゾール−１−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
３−（４−ピリジン−３−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−ピリジン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン；
３−（４−ピリミジン−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；
３−［４−（２−フルオロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−アミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（３−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（２−ジメチルアミノ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
５−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−オル；
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
３−［４−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボニトリル；および
４−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−カルボン酸アミド；
３−（４−チアゾール−５−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）−フェノール；および
３−［４−（２−アミノ−チアゾール−５−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−フェノール；および
上述の遊離の化合物の医薬的に許容可能な塩、から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化６】
（式中、ＡおよびＲ２は請求項１に記載の通りである）
の化合物をボロン酸または式Ｒ３Ｂ（ＯＲ１５）２（Ｒ３は請求項１に記載の通りであり、各Ｒ１５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、もしくは２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になって、ピナコラトボロネートエステル基を形成する）のこれらのエステルにより、Ｐｄ触媒の存在下で処理することを含む、ｎが０である、請求項１に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）
【化７】
（式中、Ａは請求項１に記載の通りであり、Ｒ’はＨまたはヒドロキシ保護基である）
の化合物をボロン酸または式Ｒ２Ｂ（ＯＲ１５）２（Ｒ２は請求項１に記載の通りであり、各Ｒ１５はＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、または２個の基ＯＲ１５は結合するホウ素原子と一緒になってピナコラトボロネートエステル基を形成する）のこれらのエステルによりＰｄ、触媒の存在下で処理することを含む、ｎが０であり、Ｒ３が３−ヒドロキシフェニル基である、請求項１に記載の化合物を製造するための方法。
【請求項７】
Ｒ’が保護基であり、保護基を除去する工程を更に含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の縮合ピリミジンを好適な溶媒中で好適な酸により処理する工程含む、請求項１に記載の医薬的に許容可能な塩を製造するための方法。
【請求項９】
酸が塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
酸がメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、リン酸、および硫酸から選択される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
医薬的に許容可能なキャリアーまたは希釈剤と、活性成分として請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
経口投与用に製剤されている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ヒトもしくは動物の体を治療により処置する方法で使用するための請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ＰＩ３キナーゼの阻害剤として使用するための式（Ｉ’）
【化８】
（式中、
Ａはチオフェンもしくはフラン環を表し；
ｎは０、１、または２であり；
Ｒ１は式
【化９】
（式中、
ｍは０または１であり；
Ｒ３０はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、結合されているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０もしくは１個の更なるヘテロ原子を含み、ベンゼン環に縮合されてよく、ならびに非置換もしくは置換される５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基を形成するか；またはＲ４およびＲ５の一方はアルキルであり、他方は上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基もしくは上記に定義した５もしくは６員の飽和Ｎ含有複素環基により置換されるアルキル基である）
の基であり；
Ｒ２は１、２、３または４個の環窒素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有するヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、単環または双環であり、非置換または置換され；ならびに
Ｒ３は
（ａ）以下の式
【化１０】
（式中、Ｂは非置換もしくは置換されるフェニル環であり、Ｚは、Ｈ、−ＯＲ、−ＳＲ、ＣＨ２ＯＲ、−ＣＯ２Ｒ、ＣＦ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−（ＣＨ２）ｑＯＲ、−（ＣＨ２）ｑＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲ２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｍＲ、−ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＣＮ、ハロゲン、および−ＮＯ２（各ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、および５−から１２員のアリールまたはヘテロアリール基から独立に選択され、非置換または置換され、ｍは１または２であり、ｑは０、１または２である）から選択される）
の基と；
（ｂ）１、２、３、または４個の環窒素原子と、ＯおよびＳから選択される０、１、または２個の更なるヘテロ原子とを含有し、単環または双環であり、非置換または置換されるヘテロアリール基と；
（ｃ）非置換もしくは置換され、上記に定義したようなヘテロアリール基に縮合しているベンゼン環を含む基と、
から選択される）
の縮合ピリミジンである化合物；またはこれらの医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
異常な細胞成長、機能、または挙動から生じる疾患または障害の処置で使用するための、請求項１４に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物。
【請求項１６】
異常な細胞成長、機能、または挙動から生じる疾患または障害を処置するための薬剤の製造における、請求項１４に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物の使用。
【請求項１７】
異常な細胞成長、機能、もしくは挙動がＰＩ３キナーゼと関連する、請求項１５に記載の化合物または請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害から選択される、請求項１５に記載の化合物または請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
癌が結腸、乳房、脳、肝臓、卵巣、消化管、肺、および頭および首の固形腫瘍から選択される、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２０】
癌が膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳房、肺、頭および首、肝細胞、および甲状腺癌から選択される、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２１】
癌が乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系、ホジキン病、および白血病から選択される、請求項１８に記載の化合物または使用。
【請求項２２】
請求項１４に記載の式（Ｉ’）の縮合ピリミジンまたはこれらの医薬的に許容可能な塩である化合物を、これらを必要とする患者に投与することを含む、異常な細胞成長、機能または挙動から生じる疾患または障害を処置する方法。
【請求項２３】
異常な細胞成長、機能、または挙動がＰＩ３キナーゼと関連する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患または障害が癌、免疫障害、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害、および神経障害からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
癌が膠芽細胞腫、黒色腫、前立腺、子宮内膜、卵巣、乳房、肺、頭および首、肝細胞、および甲状腺癌から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
癌が乳房、卵巣、子宮頚部、前立腺、睾丸、尿生殖路、食道、喉頭、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃、皮膚、ケラトアカントーマ、肺、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞癌、肺腺癌、骨、結腸、腺腫、膵臓、腺癌、甲状腺、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝癌および胆道、腎癌、骨髄性障害、リンパ障害、ヘアリー細胞、口腔および咽頭（経口）、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系．ホジキン病、および白血病から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容可能なキャリアーと組み合わせることを含む、医薬組成物を製造するための方法。
【請求項２８】
（ａ）請求項１４に記載の化合物を含む第１の医薬組成物；および
（ｂ）使用説明書
を含む、ＰＩ３Ｋ仲介の病態を処置するためのキット。
【請求項２９】
（ｃ）抗過剰増殖性活性を有する第２の化合物を含む第２の医薬組成物を更に含む、請求項２８に記載のキット。
【請求項３０】
前記第１および第２医薬組成物を、これらを必要とする患者に、同時、順次、または独立に投与するための説明書を更に含む、請求項２９に記載のキット。
【請求項３１】
前記第１および第２の医薬組成物が別々の容器に収められている、請求項２９もしくは３０に記載のキット。
【請求項３２】
前記第１および第２の医薬組成物が同一の容器に収められている、請求項２９もしくは３０に記載のキット。
【請求項３３】
癌の予防的または治療的処置において、独立、同時、または順次投与するための、
（ａ）請求項１４に記載の化合物と、
（ｂ）抗過剰増殖性活性を有する化合物と、
を含む製品。
【公表番号】特表２００９−５３５３９０（Ｐ２００９−５３５３９０Ａ）
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０８４６５（Ｐ２００９−５０８４６５）
【出願日】平成１９年５月４日（２００７．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１６４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３２１７１
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月１日（２００９．１０．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月４日（２００７．５．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１６４４
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３２１７１
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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