医薬化合物
【課題】末梢レベル及び中枢の神経系の両方にてインビボ活性を有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有する縮合三環式ピラゾール誘導体の提供。
【解決手段】式（Ｉ）を有する、５〜８個の原子を含む中央環によって互いに結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合構造を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢神経系及び／又は末梢レベルで活性を有する縮合三環式化合物。上記の化合物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を示す。
【解決手段】式（Ｉ）を有する、５〜８個の原子を含む中央環によって互いに結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合構造を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢神経系及び／又は末梢レベルで活性を有する縮合三環式化合物。上記の化合物は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を示す。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有するピラゾール誘導体、対応する溶媒和物及び医薬的に許容できる塩並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、末梢レベル及び中枢の神経系の両方にてインビボ活性を有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有する縮合三環式ピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド類は、マリファナとして通常知られるカンナビス サチバ(Cannabis sativa)に由来する化合物である。マリファナを特徴付ける少なくとも６６種のカンナビノイド化合物のうち、テトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣ）とΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）が、特に、最も活性が高いと考えられている。マリファナが哺乳類及びヒトに天然起源の治療剤として使用されるようになった特性は、実際に、これらの化合物に関連する。これらの特性は、鎮痛作用、抗炎症活性、血圧と眼圧の低下、鎮吐活性である。マリファナを使用することに付随する負の作用、特に知覚心理的歪曲、運動協調の喪失、多幸症、鎮静作用に関するものは、テトラヒドロカンナビノール類が関連している。カンナビノイド類の薬理作用は、「Ｇタンパク質共役」受容体のファミリーに属する二つの異なるクラスの特定の受容体、すなわち末梢組織中の神経系に加えて中枢神経系中に位置するＣＢ１受容体、及び小脳中に見られるが(Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95)、大部分は末梢組織中に見られる(M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765)ＣＢ２受容体に対するカンナビノイド類の親和性に直接関連しているようである。脳において、ＣＢ１受容体は、海馬、皮質領域、小脳及び大脳基底核の中で豊富に発現されている。ＣＢ１受容体が見られる末梢組織としては、精巣、小腸、膀胱、精管がある。ＣＢ１受容体はさらに、ラットの眼とヒトの眼の網膜及び虹彩、並びに毛様体中で同定されている(A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245; A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127)。一方、ＣＢ２受容体は、マクロファージ、単球、骨髄と胸腺と膵臓の細胞などの免疫系の幾種類もの細胞に加えて脾臓の周縁帯、扁桃腺中に優勢に存在している。ＣＢ２受容体が著しく存在している免疫系のその他の細胞は、Ｔ４細胞とＴ８細胞、多形核白血球、特に「ナチュラルキラー」と呼称される細胞及びＢリンパ球である。
【０００３】
したがって、アゴニスト又はアンタゴニストとしてＣＢ２受容体と相互作用できる化合物は、免疫系細胞又は免疫障害が関連する疾患を治療するのに使用できる。ＣＢ２受容体の活性化（調節）は、他の疾患の治療、例えば、骨粗しょう症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症を治療するためにも重要である。
【０００４】
ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物は、緑内障のような眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応の治療に使用できる。この化合物は、疼痛、不安症状、行動障害、譫妄症状、一般的な精神病の問題の治療、さらに、統合失調症、うつ病の治療、並びに薬物及び／又はアルコールの乱用及び依存（例えばアルコール中毒症とニコチン中毒症）の治療にも使用できる。同じ化合物は、特に化学療法を受けている患者の場合、嘔吐、悪心、めまいと闘うため、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症を治療するため、及び認知症と記憶喪失の場合にも使用できる。ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物のさらなる用途は、食欲障害（肥満、大食症）に関連する病変、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器及び生殖能の障害、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎などの神経炎症病変の治療である。例えば、いくつかのＣＢ１アゴニストの有効成分は、化学療法に付随する嘔吐と悪心の治療と、エイズ患者の食欲促進に使用され成功している。ＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、例えば、精神障害、不安、うつ病、統合失調症、肥満、神経疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群）、記憶喪失の症状、カンナビノイドの神経伝達に関連する中枢神経系の疾患の治療、生殖能及び勃起の障害、胃腸及び／又は心血管性障害の治療に使用できる。
【０００５】
カンナビノイド受容体を活性化するのに有効な化合物は、免疫抑制活性を示し、眼の炎症症状と自己免疫疾患、例えばブドウ膜炎及びブドウ膜網膜炎(uveoretinitis)の治療に使用されている(H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541)。これらの化合物は、網膜の神経変性の治療にも使用されている(G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202)。
【０００６】
カンナビノイド類の広範な薬理学的用途に関連して、最近、エンドカンナビノイド類を見つけるため及びＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド作動性受容体の二種のサブクラスと選択的に相互作用できる新しい化合物を合成するためのいくつかの研究が行なわれている。研究により、一方では、アナンダミドエンドカンナビノイド類（アラキドニルエタノールアミド）及び２−アラキドニルグリセロールが同定され、他方では、異なるクラスの合成化合物すなわちＣＢ１又はＣＢ２の受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストが製造されている。
【０００７】
ＣＢ１受容体に対してアゴニスト活性（カンナビ様(cannabimimetic)活性）を有するクラスの化合物としては、（−）−１１−ＯＨ−Δ8ＴＨＣ−ジメチルヘプチル（ＨＵ２１０）及びナビロンのようなΔ9−ＴＨＣから直接誘導される基本構造を有する合成化合物、並びにＷＩＮ５５，２１２−２シリーズのアミノアルキルインドール類(M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183)又は化合物ＣＰ５５，９４０を指す二環式カンナビノール類(古典的カンナビノイド類ではない)(M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ;2001, 25, 743〜765)のようなΔ9−ＴＨＣとは構造が異なる化合物がある。カンナビ様活性を有する化合物は、インビボで、以下の作用：活動性低下、低体温、痛覚消失及びカタレプシーを示す（B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478; P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227)。
【０００８】
ＣＢ１アンタゴニストのピラゾール化合物であるリモナバンが、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者の体重並びに代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることが、臨床データにより示されている(J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134; D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162)。リモナバンが代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることは、２型糖尿病の患者でも示されている(A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672)。
【０００９】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、特にＣＢ１受容体に対して高い選択性を有する化合物は、例えば、ＥＰ１，２３０，２４４号に記載されている。特に、この化合物は、以下の一般的な構造を有する縮合三環式化合物である。
【００１０】
【化１】
（式中、Ｚ1、ｗ7、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有し、Ｘ−Ｙ−は、−（ＣＨ2）d−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）g−、−Ｓ（Ｏ）g−ＣＨ2−から選択される基を表し、ｄは１又は２であり、ｇはゼロ、１又は２である）。
【００１１】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、とりわけＣＢ２受容体に対して高い選択性を有する化合物は、ＥＰ１，２３０，２２２号に記載されている。特に、この特許に記載される化合物は、以下の一般的な構造を有する縮合三環式誘導体である。
【００１２】
【化２】
（式中、−Ｔ−は−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは１又は２であり、Ｚ1、ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有する）。
【００１３】
ピラゾール環が縮合三環式構造の一部分を形成するピラゾールの基本構造を有してＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する親和性を有する化合物の別のクラスは、米国特許出願第２００５／０２８２，７９８号に記載される誘導体により代表される。これらの誘導体は、末梢レベルにてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体のみに対して活性を発揮する。化合物は、中枢神経系に対していずれの活性も示すことができない。なぜなら、これらは、血液脳脊髄関門(haematoencephalic barrier)を通過できないからである。
【００１４】
ベンゾピラノピラゾリル誘導体のあるクラスが米国特許第５，５４７，９７５号に記載されており、下記一般式で表されている。
【００１５】
【化３】
（式中、Ｂ2とＤは異なる意味を有し、Ｒ2は異なる置換基で任意に置換されていてもよいアリール及びヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、シアノアミジノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルキル、アルキルスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルスルファミル、Ｎ−アリールスルファミル、アリールスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル、複素環から選択される基である）。
【００１６】
これらの化合物は、炎症又は炎症に関連する障害の治療のために記載されている。これら化合物がＣＢ１及び／又はＣＢ２カンビノイド受容体に対して親和性を有するとは記載されていない。
１つのピラゾール環を含有する別のクラスの縮合三環式化合物が、ＷＯ０３／０７０７０６に記載されている。記載される化合物は、下記一般式を有する。
【００１７】
【化４】
（式中、Ｄ1は種々の意味を有し、Ｂ3はヘテロアリールであり、Ｒ4は５〜６個の原子を有する環をもつアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ5はアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨＲ16、ＮＨＣＯＲ6、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＲ6から選択される基であり、
Ｒ16は水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択される基であり、
Ｒ6は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアンモニアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、複素環から選択される基である）。
【００１８】
これらの化合物は、癌、炎症及びそれらに関連する疾患の治療用に記載されている。これら化合物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性については報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＥＰ１，２３０，２４４号
【特許文献２】ＥＰ１，２３０，２２２号
【特許文献３】米国特許第５，５４７，９７５号明細書
【特許文献４】ＷＯ０３／０７０７０６
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95
【非特許文献２】M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765
【非特許文献３】A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245
【非特許文献４】A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127
【非特許文献５】H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541
【非特許文献６】G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202
【非特許文献７】M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183
【非特許文献８】B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478
【非特許文献９】P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227
【非特許文献１０】J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134
【非特許文献１１】D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162
【非特許文献１２】A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
以下の特性の組み合わせを有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体への親和性を有する化合物を入手可能とする必要性が感じられていた：
− 末梢レベル及び中枢神経系に対する両方でのインビトロ及びインビボでの活性、
− ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体への親和性を有するアゴニスト化合物について、末梢レベルでの、少なくとも眼圧の低下における活性。
【００２２】
上記の技術的問題を解決する化合物が、驚くべきことにそして予期せぬことに、本出願人により見出された。
【００２３】
本発明の目的は、５〜８個の原子を含む中央環によって互いに結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合環を有する構造を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢及び／又は末梢で活性を有する縮合三環式化合物であって、
下記式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
（式中、
Ｂ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している脂肪族鎖から選択される置換基であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、
Ｖは、
Ａ１：−（ＣＨ2）t−、
Ａ２：−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、
Ａ３：−（ＣＨ2）r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−
から選択される基であり、ここで、
ｔは１、２又は３の整数であり、
ｐは０、１又は２の整数であり、
ｒとｓは互いに同じか又は異なり、ｒ＋ｓが０、１、２又は３に等しいという条件下で、０、１又は２に等しい整数であり、
【００２５】
Ｂ’が二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している脂肪族鎖であるとき、Ｄ’は、下記：
Ｄ１：−（ＣＨ2）−Ｏ−（ＣＨ2）z−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｚは１又は２に等しい整数であり、ｖは０又は１に等しい整数であり、Ｚ’は、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状である二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される）、
Ｄ２：−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ３：−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’（式中、ｖ及びＺ’は上記定義の通りであり、そしてＴ’は、
− Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、但し、Ｄ４においてｖは０である、
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
− ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルを意味するか、又はＲ1とＲ2は窒素原子とともに、５〜１０個の原子の飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上のヘテロ原子を含むＣ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル、但し、Ｚ’は、ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合する、
から選択される基であり、
Ｂ’がフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される置換基であるとき、Ｄ’は下記：
Ｄ’２：−Ｃ（Ｏ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）
Ｄ’３：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）、
Ｄ’４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ’−Ｔ’（式中、Ｚ’とＴ’は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの意味のＴ’を除いて上記で定義されているのと同じであり、Ｄ’４においてＺ’＝−ＣＨ2−であるとき、Ｔ’は下記式：
【００２６】
【化６】
で表される基でない）、
Ｄ”２：Ｖ＝Ａ２の条件下で−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、
Ｄ”３：Ｖ＝Ａ２の条件下で−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ”、
Ｄ”４：Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−の一方であるという条件下で−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｔ’
の意味を有する）
の意味を有する）
を有する三環式化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体及び立体異性体の両方、並びにそれらの混合物である異性体の形態を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の異なる原子は、該化合物の放射性標識を可能にするように、異なる同位体の形態であり得る。
【００２８】
式（Ｉ）において、Ｂ’がフェニル、又はアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである場合、Ｂ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されることができる。
【００２９】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールである場合、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
Ｒ”は、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができる。
【００３０】
Ｔ’は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３１】
Ｔ’のＲ1とＲ2が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルから選択される芳香族環であるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成する場合、その芳香族環又は複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
特に断らない限り、本発明において以下の定義を用いる。
アルキル又はアルキル鎖により、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状の飽和Ｃ1〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
【００３３】
アルケニル又はアルケニル鎖により、一不飽和又は多不飽和、好ましくは一不飽和で直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ2〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
【００３４】
環が不飽和を含有しないシクロアルキルにより、３〜１０、好ましくは４〜９個の炭素原子を有する脂肪族単環式の環、又は７〜１９個の炭素原子の多環式構造を意味する。
【００３５】
ヘテロシクロアルキル及び飽和複素環により、１つ以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される互いに等しいか又は異なるヘテロ原子により置換された上記で定義されるシクロアルキルを意味する。環が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００３６】
不飽和複素環により、１つ以上の二重結合を有する上記で定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、環構造は芳香族でなく、少なくとも１つの炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されている。
【００３７】
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される１つの原子を意味する。
ハロアルキル又はハロアルキル鎖により、１又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている上記で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１−ブロモ−ｎ−ブチル、ペンタクロロエチルなどである。
【００３８】
アリールにより、芳香族単環式の基、又は６〜２０個の炭素原子を有する縮合芳香族多環式の基を意味する。
【００３９】
ヘテロアリールにより、上記で定義されるアリールを意味し、ここで、単環式の基はＣ5〜Ｃ6であり、少なくとも１つ以上の炭素原子が、互いに等しいか又は異なってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１つ以上のヘテロ原子で置換されており、この基が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００４０】
アリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルキル、例えばベンジルを意味する。
【００４１】
アリールアルケニルにより、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルケニルを意味する。
【００４２】
ヘテロアリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるヘテロアリールと結合した上記で定義されるアルキルを意味する。
【００４３】
二価の脂肪族鎖により、飽和又は不飽和で、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ1〜Ｃ8の、各末端に遊離の結合価を有し、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい脂肪族鎖を意味する。
【００４４】
受容体への親和性を有する化合物により、受容体に対して、インビトロ及び／又はインビボ及び／又はエクスビボのアゴニスト又はアンタゴニスト又は部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト又はインバースアゴニスト又はインバースアンタゴニスト又はインバース部分アゴニストの活性を有する化合物を意味する。この用語の意味は、当業者に公知である。
【００４５】
式(Ｉ)で表される好ましい化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００４６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素に結合していないその主鎖の末端が上記で定義されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールアルキルから選択される置換基である場合、Ｄ’は、Ｄ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
化合物である。
【００４７】
最も好ましい式(Ｉ)で表される化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子に結合していないその主鎖の末端が水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００４８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される置換基である場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
化合物である。
【００４９】
より好ましい式(Ｉ)で表される化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００５０】
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される置換基である場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４であるが、但し、
Ｚ’が−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ”が、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールが、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００５１】
Ｔ’が、下記の基：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 下記の選択的条件の１つが満たされる場合に、単環式アリール：
ＶがＡ１と異なるか、又は
Ｂ’がＶから独立してフェニル、ベンジル又はチオフェンとは異なる、
− ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1とＲ2が互いに同じか又は異なり、窒素とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（そのヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される
化合物である。
【００５２】
Ｔ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００５３】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の例は、以下に報告する式（Ｘ’）〜（ＸＸＶＩＩ’）：
【化７】
【００５４】
【化８】
【００５５】
（式中、
Ｑ1は、以下の意味を有し：
Ｑ1Ａ：直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2又はＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIVと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖、
Ｑ1Ｂ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択される基、
【００５６】
Ｑ8は上記で定義されるＱ1Ａの意味であり、
Ｑ9は上記で定義されるＱ1の意味であり、
Ｑ2は水素又はメチルであり、
Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、チオフェン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、そのフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００５７】
Ｑ3は、下記構造式：
【化９】
【００５８】
【化１０】
から選択される基である）を有する化合物である。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例は、以下に報告する下記式（Ｘ”）〜（ＸＣＩＩＩ”）：
【００５９】
【化１１】
【００６０】
【化１２】
【００６１】
【化１３】
【００６２】
【化１４】
【００６３】
【化１５】
【００６４】
【化１６】
【００６５】
【化１７】
【００６６】
【化１８】
【００６７】
【化１９】
を有する化合物である。
【００６８】
本発明の特に好ましい化合物は、式（ＸＶＩ”）、（ＸＶＩＩ”）、（ＸＶＩＩＩ”）、（ＸＩＸ”）、（ＸＸ”）、（ＸＸＩ”）、（ＸＸＸＩＶ”）、（ＸＸＸＶ”）、（ＸＸＸＶＩ”）、（ＸＸＸＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩＩＩ”）、（１ＸＬＶＩ”）、（１ＸＬＶＩＩ”）、（１ＸＬＶＩＩＩ”）、（ＩＬ”）、（ＬＶＩＩＩ”）、（ＬＶＩＸ”）、（ＬＸ”）、（ＬＸＸＩＸ”）、（ＬＸＸＸ”）、（ＬＸＸＸＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＶ”）、（ＬＸＸＸＶ”）、（ＬＸＸＸＶＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ”）、（ＩＸＣ”）、（ＸＣ”）、（ＸＣＩ”）、（ＸＣＩＩ”）、（ＸＣＩＩ”）で表される化合物である。
【００６９】
上記のように、式（Ｉ）の化合物の異なる光学異性体と幾何異性体並びにその混合物を含む式（Ｉ）で表される化合物の水和物、溶媒和物及び医薬的に許容できる塩は、本発明の別の目的である。用語「水和物」と「溶媒和物」の意味は、当業者によく知られている。特に、「水和物」は、水和水を１分子以上、一般に水を１〜１０分子含有する化合物を意味する。「溶媒和物」は、その化合物が水とは異なる溶媒を１分子以上含有することを意味する。
【００７０】
「医薬的に許容できる塩」は、式（Ｉ）で表される化合物を、医薬の観点から許容できる有機又は無機の酸で処理することによって得られる塩を意味する。例えば、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸塩、パラトルエンスルホン酸塩を挙げることができる。文献：「Remington, The Science and Practice of Pharmacy」第II巻、1995、1457頁を参照されたい。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物をヒト及び動物に投与することから誘導される代謝生成物は、本発明のもう一つの目的である。
【００７２】
驚くべきことに予想外であったが、本出願人は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対して、以下の活性の１つ以上をインビトロ及び／又はインビボで有することを見出した：アゴニスト、又はアンタゴニスト、又は部分アゴニスト、又は部分アンタゴニスト、又はインバースアゴニスト、又はインバースアンタゴニスト、又はインバース部分アゴニスト、又はインバース部分アンタゴニスト。
【００７３】
本発明のさらに別の目的は、以下のようにして実施する一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である：
i）以下の一般式（ＩＩ）の化合物、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド（imidazolides）、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその１つの反応性誘導体を合成し：
【化２０】
【００７４】
上記の合成は、以下のステップを含む：
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は先に定義したとおりである）を製造し（クライゼン縮合）：
【化２１】
− 式（ＩＶ）の化合物を、下記式（ＶＩ）のヒドラジン（式中Ｂ’は先に定義したとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で又は酢酸中で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される三環式化合物を得て（化合物（ＶＩ）は任意にその塩酸塩の形態であってもよい）、
【００７５】
【化２２】
− 式（ＶＩＩ）で表される化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下で塩基性加水分解して一般式（ＩＩ）で表される酸を得て、
− 一般式（ＩＩ）で表される酸の反応性誘導体（該反応性誘導体は、先に定義したとおりである）を、任意に生成させる、
【００７６】
ii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’が式Ｄ１で表されるエーテル系の基を有する置換基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される酸又はそのエステル、好ましくはエチルエステルから出発して製造でき、これを、第１ステップで、例えば有機金属水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又は水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）を使用して、反応条件下で不活性の溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、室温で操作することによって第１級アルコールに還元し、次いで、第２ステップにおいて、該第１級アルコールを、式Ｒ”−（Ｚ’）v−（ＣＨ2）z−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＺ’、ｖ及びｚは前記定義の通りである）で表されるハロゲン化アルキルと、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリの存在下、室温で反応させて、上記式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ１）で表される化合物が得られる、
【００７７】
iii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ２であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、下記方法のうちの１つに従って製造できる：
第１の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸のエステルを、反応条件下で不活性な溶媒中、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、エステルがなくなるまで完全に反応させ、次いでその反応混合物に、式Ｒ”−（Ｚ’）v−ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＲ”は上記定義のとおりである）のグリニャール化合物を加えて室温で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物が得られる、
第２の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸又はその反応性誘導体を、反応条件下で不活性な溶媒中、式（Ｒ”−（Ｚ’）v）-Ｍｅ+（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属のカチオンである）で表される有機金属塩と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物が得られる、
【００７８】
iv）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ３であるとき、以下の２ステップで合成を行う：
− 式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を、上記iii）に記載した二つの方法のうちの１つを利用して製造し、
− 上記ステップで得た化合物を室温で還元して、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ３）で表される最終化合物を得る、
【００７９】
v）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ４であるとき、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体を、式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）v−Ｔ’ （ＶＩＩＡ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記定義の意味を有する）で表される化合物と反応させて得られる。この反応は、反応条件下で不活性な溶媒中で室温にて実施する。
【００８０】
i）において、Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、上記定義と同じＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である場合、化合物（ＶＩＩ）の合成は、化合物（ＶＩ）を、アルコール系溶媒、好ましくはエタノール中で還流下で水和ヒドラジンと反応させて、中間体（ＶＩ’）：
【化２３】
を得て、その後、式（ＶＩ’）で表される化合物を、不活性溶媒中、還流下で、好ましくは塩基の存在下、ＷI−Ｂ’−Ｚ”（式中、ＷIとＢ’は上記定義のとおりであり、Ｚ”は脱離基、例えば臭素、トシル、メシルである）でアルキル化して、化合物（ＶＩＩ）を得ることにより行うことができる。
【００８１】
好ましくはiii）において、一般式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を得るための上記の２つの合成法のうちの第１方法の第１反応では、一般式（ＩＩ）で表される酸のエチルエステル、Ａｌ（ＣＨ3）3、ＨＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3・ＨＣｌ及び反応溶媒としてジクロロメタンを使用する。前記合成法の両反応は、最初は０℃の温度で実施し、次いで室温（２０〜２５℃）で実施する。
【００８２】
iii）において、一般式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を得るための２つの合成法のうちの第２の方法では、好ましくはＭｅ+はリチウムカチオンである。
iii）においては、２つの合成法のうち、第１の方法が好ましい方法である。
【００８３】
好ましくは、iv）における還元反応は、水素化リチウムとアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施する。
【００８４】
式（ＩＩＩ）及び式（ＶＩＩＡ）で表される化合物は市販されているか、又はそれらの製造法は当該技術分野の文献に記載されている。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄ’がそれぞれ、Ｄ’２又はＤ’３又はＤ’４であるとき、上記式（Ｉ）で表される化合物を得る方法は、ｖ＝１という条件下で利用できる。
【００８６】
本発明の別の目的は、下記式（ＩＩ’）：
【化２４】
（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記定義のとおりであり、
Ｂ”は、水素、又は窒素原子と結合していない主鎖の末端がＷIIと結合している（ＷIIは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である）で表される酸である。
【００８７】
式（ＩＩ’）で表される好ましい酸は、
ＶがＡ１とＡ２の間から選択される基であり、
Ｂ”は上記定義のとおりであり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、そのフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、イソチオシアネート又はＣ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい
化合物である。
【００８８】
本発明は、さらに、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体が関与する疾患及び障害の哺乳動物及びヒトにおける治療及び予防のための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物に関する。
医薬組成物中に、化合物（Ｉ）は、特定の医薬的の用途について必要とされる量で含有される。
医薬組成物中に、式（Ｉ）の化合物は、そのまま、又は塩若しくは溶媒和物、又はシス若しくはトランス異性体のような幾何異性体、又は１つ以上のキラル中心を含有する場合に光学異性体の形態で存在できる。
【００８９】
医薬組成物の添加剤は、賦形剤、担体、着色剤、防腐剤、芳香剤などであり、これら添加剤の使用については、医薬分野では知られている。これら添加剤及び賦形剤の使用量は、その特定の用途について知られている量である。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、経口、皮下、舌下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、直腸、眼、鼻腔内、膣、腹腔内の経路で投与できる。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、分散剤、液剤、乳剤、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤などを含み得る。例えば、ＷＯ２００４／０１１４６８号に記載されているものを参照されたい。本発明の医薬組成物は、医薬技術の公知の方法に従って製造できる。例えば、医薬組成物は、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第６，０２８，０８４号に記載の方法によって得ることができる。
【００９２】
医薬組成物は、米国特許出願第２００３／０００３１４５号に記載される方法及び添加物を用いることによって製造することもできる。これらの製剤において、アルキル硫酸ナトリウム又は医薬分野で通常用いられる別の界面活性剤を、用いることができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容できる塩の経口投与用の医薬組成物は、以下のものを含む（重量％で）：
式（Ｉ）の化合物０．５〜２０％、
アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５％、
分散剤(disgregating agent)、例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はその他のセルロール誘導体２．５〜１０％、
１００％までの差は、経口製剤の通常の賦形剤である。
【００９３】
経口及び眼内の両方の投与用の医薬製剤は、異性体、塩、水和物、溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。特に、これらは、式（Ｉ）の化合物０．１〜２０％と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．５〜１０％を含み得る。１００重量％までの差は、上記製剤で用いられる通常の添加剤である。
【００９４】
具体的な医薬製剤は、ラクトース１水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、酸化チタンのようなその他の賦形剤も含む。上記の医薬組成物は、例えばカプセル剤又は錠剤の形態であり得る。これらの調製物において、ＨＰＭＣはカプセル剤若しくは錠剤のコア及び／又は錠剤のシェルに存在できる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のさらなる製剤は、水中油のエマルジョンを含み、ここで、有効成分は、そのまま又は有機相に可溶化されて、1種以上の両親媒性化合物を用いて水相に分散される。該両親媒性化合物は、例えば、界面活性剤、それらが可溶化される液体中で凝集体、ミセル、及び小胞のような組織化された構造を形成できる、油又は水に可溶化できるポリマーである。
【００９６】
エマルジョンは、通常、以下のものを含む（重量％）：
− 式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩０．００５〜２０％、
− １種以上の油０〜５０％、
− １種以上の両親媒性化合物０．０１〜５０％、
− 添加剤０〜５０％、
− 任意に緩衝されていてもよい水又は生理食塩水溶液０．０１〜９９．９％、
エマルジョンの成分の合計は１００重量％である。
【００９７】
エマルジョンは、例えば、タービン乳化装置(turboemulsifiers)又は高圧ホモジナイザーにより製造できる。
【００９８】
本発明のエマルジョンは、以下のステップを含む方法により製造できる：
（ＩＰ”）任意に、式（Ｉ）の化合物を、任意に添加剤の存在下で1種以上の油中に可溶化し、
（ＩＩＰ”）式（Ｉ）の化合物又は任意のステップ（ＩＰ”）で得られた油状溶液を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＩＩＩＰ”）1種以上の両親媒性化合物を、任意に添加剤を含む水又は生理食塩水溶液に加え、
（ＩＶＰ”）ステップ（ＩＩＩＰ”）の水相を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＶＰ”）ステップ（ＩＩＰ”）で得られた液相を撹拌下に、ステップ（ＩＶＰ”）で得られた水相に加えてエマルジョンを得て、
（ＶＩＰ”）エマルジョンを０℃〜３０℃の間の温度に冷却する。
【００９９】
ステップ（ＶＰ”）は、好ましくは、タービン乳化装置を用いることにより行われる。
ステップ（ＶＰ”）及び（ＩＶＰ”）で得られたエマルジョンは、高圧でのさらなるホモジナイズステップに任意に供することができる。
【０１００】
エマルジョンは、式（Ｉ）の化合物を含有するマイクロエマルジョンを、水又は水溶液又は１種以上の油で希釈することによっても製造できる。任意に、本発明の方法において用いられる水、水溶液、１種以上の油は、添加剤を含有できる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物、その異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩を含むその他の医薬製剤は、脂質、タンパク質又は医薬的に許容できるポリマーのマイクロ粒子及び／又はナノ粒子で形成されるものであり、ここで、脂質、タンパク質又はポリマーに対して０．０１〜６０重量％の濃度の式（Ｉ）の化合物が、粒子の内部及び／又は表面上に組み込まれる。
【０１０２】
脂質粒子の場合、例えば４０℃より高い、より好ましくは５０℃より高い融点を有する脂肪酸又はそのエステルに基づくものを挙げることができる。例えば、脂肪酸のトリグリセリド、例えばトリパルミチン及びラノリンを挙げることができる。４０℃より高い融点を有する脂肪酸又は脂肪酸エステルと、室温（２０〜２５℃）にて液体の油との混合物でも粒子を形成できる。上記の油の例は、中鎖トリグリセリド、例えば植物油、Ｓａｓｏｌにより市販される登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０である。或いは、これらの粒子は、例えば中鎖トリグリセリド、例えば植物油、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０で形成される液状脂質のコアが球状になった大豆レシチンの表面相で形成することができる。
【０１０３】
ポリマー粒子の場合、例えば：
天然ポリマー、例えばタンパク質、アルブミン、キトサン及びデキストランのような多糖類、
合成ポリマー類、例えばポリオルガノホスファゼン類、ポリ酸無水物類、ポリアミド類、ポリオルトエステル類、ポリアルキルシアノアクリレート類、ポリラクテート（ＰＬＡ）及びポリラクテート／ポリグリコレートコポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧＡ）のようなポリエステル類
で形成されるものを挙げることができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を含有する粒子は、血液脳脊髄関門のような生理的な境界をより容易に通過するため、及び／又は式（Ｉ）の化合物の血管系におけるより長い滞留時間を達成するために、任意に表面修飾されることができる。粒子表面の修飾は、１種以上の表面修飾剤の化学的／物理的吸着、及び１種以上の特異的修飾剤を用いるポリマーの化学的官能化の両方により行うことができる。後者の場合、修飾剤は、通常、粒子に共有結合により結合する。例えば、E. Garciaら、"Colloidal carriers and blood-brain barrier (BBB) translocation; A way to deliver drugs to the brain"、Int. J. of Pharmaceutics 298 (2005), 274〜292を参照されたい。
【０１０５】
修飾剤としては、例えば：
ポリオキシエチレン又はＰＥＧ化された（ＰＥＧベース）鎖を含む化合物、例えばＴｗｅｅｎ８０、例えばJ. Kreuter, "Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs"、Advanced Drug Delivery Reviews、47、2001、65〜81、M.T. Peracchiaら、"Synthesis of a Novel Poly(MePEG cyanoacrylate-co-alkyl cyanoacrylate) amphiphilic copolymer for nanoparticle technology"、Macromolecules、30、1997、846〜851を参照；
タンパク質、例えば血漿タンパク質、例えばアポリポタンパク質を挙げることができる、米国特許出願第２００４／０１３１６９２号を参照；
抗体；
生理的境界のレベルで発現されている特定の受容体により認識される化合物、例えばペプチド化合物、タンパク質、ペプチドとは構造が異なる合成又は天然の化合物。例えばL. Costantinoら、"Peptide-derivatized biodegradable nanoparticles able to cross the blood-brain barrier"、Journal of Controlled Release、108、2005、84〜96、B. Stellaら、"Design of folic acid-coniugated nanoparticles for drug targeting"、J. of Pharmaceutical Sciences 89 11, Nov. 2000 1452〜1464を参照；
を挙げることができる。
【０１０６】
粒子表面の修飾剤は、例えば、M.T. Peracchiaら、"Synthesis of a Novel Poly(MePEG cyanoacrylate-co-alkyl cyanoacrylate) amphiphilic copolymer for nanoparticle technology"、Macromolecules、30、1997、846〜851に記載されるようなポリ（ＭｅＰＥＧシアノアクリレート−ｃｏ−アルキルシアノアクリレート）粒子のＰＥＧ鎖の場合のように、ポリマーの主構造と直接結合できる。
【０１０７】
粒子の表面修飾剤は、直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和又は不飽和のアルキル鎖、および／または芳香族及び／又はポリオキシエチレンの鎖を含む主構造を有するリンカーによりポリマーと共有結合することもできる。リンカー−ポリマー及びリンカー−表面修飾剤の結合は、直接Ｃ−Ｃ結合及びエーテル、アミド、エステル、ウレタン、ペプチド、ウレア基のような官能基により形成される結合の両方であり得る。
【０１０８】
上記の両親媒性化合物は、以下のクラスから選択される：
− 任意にフッ素原子を含有する非イオン、アニオン、カチオン及び両性の界面活性剤から選択される界面活性剤、
− それらが可溶化される液体中で凝集体、ミセル又は小胞のような組織化された構造を形成するポリマー。
【０１０９】
好ましい界面活性剤は、非イオン及びアニオンの界面活性剤である。非イオン界面活性剤の中で最も好ましいのは、ポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリオキシエチレン鎖を含有する界面活性剤である。例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ）で知られ、ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル３５ひまし油；
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）で知られ、硬化ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル４０硬化ひまし油；
例えば、登録商標Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）で知られ、酸化エチレン１５モルと１２−ヒドロキシステアリン酸１モルを反応させて製造されるポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート；
登録商標Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８５などのポリオキシエチレンポリソルベート；
例えば、それぞれ登録商標Ｓｐａｎ２０及びＳｐａｎ６０で市販されているソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノステアレートのような脂肪酸のソルビタンエステル類；
ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート；
登録商標Ｂｒｉｊシリーズの登録商標Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ９８のような脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類；
ＰＥＧ−１２−アシルオキシ−ステアレート類(例えば、C.E.McNameeら , “Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid crystalline phases", Langmuir, 2005, 21, 8146〜8154参照)、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類のなかでも、例えば、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプリロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ8）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ10）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ラウロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ12）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ミリストイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ14）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−パルミトイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ16）
が挙げられる。
【０１１０】
アニオン界面活性剤としては、例えば登録商標Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００によって知られている大豆レシチン、ビス−２−エチルヘキシルスルホスクシネート（ＡＯＴ）、タウロコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【０１１１】
カチオン界面活性剤としては、例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びジドデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）を挙げることができる。
【０１１２】
両親媒性化合物して使用できるポリマーは、水相及び／又は油性相に可溶性でなければならない。可溶性のポリマーとは、このポリマーが、可溶化される相において、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成させるのに少なくとも等しい濃度に到達するはずであることを意味する。この組織化された構造の存在は、分散系の物理化学の特定の技術で検出できる。例えば、レーザ光散乱法（ＬＬＳ）、中性子散乱法、顕微鏡法を挙げることができる。
【０１１３】
ポリマーは、上記界面活性剤と組み合わせて使用することもできる。またこの場合、用いられる液相中に可溶化されるポリマーの濃度は、上記組織化された構造を形成するような濃度でなければならない。
【０１１４】
ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン、及び登録商標ＫｏｌｌｉｄｏｎでＫｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦやＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（ＢＡＳＦ）として市販されているビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー類、並びにポリオキシアルキレン鎖、より好ましくはポリオキシエチレン鎖（ＰＥＯ）を含有するブロックコポリマー類、例えばＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ構造を特徴とするＰＥＯとポリオキシプロピレン鎖（ＰＰＯ）のブロックコポリマー類（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒで市販されているもの、又は登録商標ＬｕｔｒｏｌでＬｕｔｒｏｌＦ６８及びＬｕｔｒｏｌＦ１２７としてＢＡＳＦが市販しているもの）である。
【０１１５】
エマルジョンを製造するため又は粒子中の脂質として用いることができる油は、以下のクラスの医薬的に許容できる塩から選択される：
− １つ以上のエチレン型の不飽和結合を任意に有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸のエステル、
− １つ以上のエチレン型の不飽和結合を任意に有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸（これは、最終組成物のｐＨが、その酸が対応する塩に転化されないようなｐＨであるときに用いられる）。
【０１１６】
酸エステルは、対応する酸、好ましくは脂肪族カルボン酸、より好ましくは脂肪酸を、好ましくはＣ1〜Ｃ5の脂肪族鎖若しくはポリオキシエチレン鎖を有するアルコール、又はグリセリンを用いてエステル化することによって好ましくは得られる。この場合、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリドが得られる。
【０１１７】
例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｌａｂｒａｆｉｌ １９４４ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているオレオイルマクロゴール６グリセリド（不飽和ポリグリコシル化グリセリド）、
例えば、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）によって知られているプロピレングリコールカプリレートカプレート、
例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８（Ａｂｉｔｅｃ）で市販されているカプリル酸のプロピレングリコールモノエステル、
グリセリンオレエート（例えば、登録商標Ｐｅｃｅｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
中鎖モノ−及びジ−グリセリド、例えばカプリン酸及びカプリル酸のグリセリド類（例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃ）、登録商標Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８（Ｓａｓｏｌ））、
ポリグリセロールオレエート（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏ ｏｌｅｉｃ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド類（例えば、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０（Ｓａｓｏｌ）、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
酪酸エチル、カプリル酸エチル、オレイン酸エチル、
例えば登録商標ＤＹＮＡＳＡＮ１１６でＳａｓｏｌが市販しているトリパルミチン。
【０１１８】
一種又は二種以上の上記エステル類を含有する医薬用の純度を有する植物油も利用できる。例えば大豆油を挙げることができる。
【０１１９】
Ｃ4〜Ｃ32の酸は、好ましくは脂肪族カルボン酸、より好ましくは脂肪酸である。
脂肪酸としては、ステアリン酸を挙げることができる。
【０１２０】
エマルジョンの添加剤としては、以下のクラスから１種以上の化合物を選択できる：
水及び／又は油の極性の調整剤、
成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
補助界面活性剤(co-surfactants)。
【０１２１】
水及び／又は油の極性の調整剤として、例えば、ポリエチレングリコール類を挙げることができる。登録商標Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ３００及びＬｕｔｒｏｌ Ｅ４００（ＢＡＳＦ）を挙げることができる。脂肪族アルコール類、例えばエタノールも使用できる。
【０１２２】
成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤は、例えば好ましくはＣ2〜Ｃ5の脂肪族アルコール類である。
【０１２３】
補助界面活性剤は、例えば上記界面活性剤の化合物、又は好ましくは少なくとも６個の炭素原子を含む鎖を有する脂肪族アルコール類である。これらのものとしては例えば以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ１２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）又は登録商標Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているプロピレングリコールモノラウレート、
例えば登録商標Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているカプリロカプロイルマクロゴール８グリセリド（飽和エチルジグリコシル化グリセリド）、
例えば登録商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているジエチレングリコールモノエチルエーテル。
【０１２４】
本発明のさらに別の目的は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連する疾患及び障害を哺乳類及びヒトにおいて予防及び治療するための本発明の医薬組成物の使用である。
【０１２５】
本発明の医薬組成物を用いて治療できる疾患及び障害は、以下のとおりである：免疫系細胞が関与する疾患若しくは免疫障害、骨粗しょう症、腎虚血、炎症性症状、疼痛、術後の疼痛、神経因性疼痛、眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応、不安、行動異常、譫妄症状、一般的な精神病性障害、統合失調症、うつ病、乱用及び／又は依存性の物質の使用（例えばアルコール中毒症及びニコチン中毒症）の治療、特に化学療法を受けている患者の、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症、認知障害と記憶喪失、食物摂取に関連する病変（肥満、大食症）、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器、勃起性及び生殖能の障害、神経炎症の症状例えば多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、筋萎縮性側索硬化症、脱ミネラル化(demineralization)に付随する症候群、骨粗しょう症。
【０１２６】
本発明の化合物及び医薬組成物は、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者並びに２型糖尿病の患者の代謝及び／又は心血管性のリスクファクターの治療に用いることもできる。
【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬組成物は、眼の炎症症状、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜神経変性を治療するのにも使用できる。
【０１２８】
末梢レベルで活性を得るため、特に眼圧を低下させるため、ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有するアゴニスト化合物が使用される。この使用のための式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、Ｋｉで示される、ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対する親和性の値が２００ｎＭより低い、好ましくは１００ｎＭより低い化合物である。
【０１２９】
各種の病変を治療するための本発明の医薬組成物の使用は、前記治療に採用される公知の方法を利用することによって実行できる。
【０１３０】
特に、本発明の組成物の投与は、有効成分の量が特定の治療に対して有効であるように行なわれる。投与量、投与経路及び薬量は、疾患の病型、疾患の重篤度、患者の身体の状態と特性、例えば年齢、体重、有効成分に対する応答、前記特定の治療に対する有効成分の薬物動態学及び毒理学によって決定される。
【０１３１】
好ましい１日当たりの投与量は、治療すべき哺乳類の体重１ｋｇ当たり、式（Ｉ）の化合物０．０１〜１，０００ｍｇである。ヒトの場合、好ましい１日当たりの投与量の範囲は、体重１ｋｇ当たり化合物０．１〜１，０００ｍｇの化合物であり、さらにより好ましくは１〜８００ｍｇである。
【０１３２】
本発明は、さらに、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連している疾患及び障害の哺乳類及びヒトを治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体又は水和物又は溶媒和物又はそれらの医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３３】
したがって、上記の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の医薬組成物が用いられる同じ上記の疾患及び障害を治療するのに使用できる。
【０１３４】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤としての使用、及び特に上記疾患及び障害を治療するための使用に関する。
【０１３５】
放射性同位元素を含有する式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬製剤は、哺乳類又はヒトのＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体を同定及び標識化するのに使用できる。
【０１３６】
さらに、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は、リガンドを得るために使用できる。リガンドは、対応する活性部位の同定においてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体を分離、精製及び特性決定するのに用いられる免疫化学的方法により検出可能である。
【実施例】
【０１３７】
下記実施例は、本発明をよりよく理解するために報告するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３８】
実施例１．１
エチル ９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２５】
【０１３９】
１．１ａ エチル α−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
金属ナトリウム０．５９ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１５ｍｌに、撹拌下に加えて完全に可溶化させた。ジエチルオキシレート（diethyloxylate）１．８８ｇ（１２．８４ｍｍｏｌ）と、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（２．５０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌに相当）の無水エタノール（４０ｍｌ）中の溶液を、先に調製した溶液に加えた。その反応混合物を撹拌下に室温に５時間保持し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いで、白色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、水洗し次いで風乾した。化合物α−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−エチルアセテート（化合物１．１ａ）に相当する生成物３．６７ｇ（９７％収率）を得た。
【化２６】
【０１４０】
１．１ｂ エチル ９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
化合物１．１ａ（３．３９ｍｍｏｌに相当する１．０ｇ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌに相当する０．８３ｇ）の混合物を、氷酢酸８ｍｌ中で、還流しながら８時間加熱し、次いで室温で放冷した。沈殿が生成し、その沈殿を濾過し水洗し風乾して、９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−エチルカルボキシレート（化合物１．１ｂ）０．９９ｇ（６８％収率）を得た。
【化２７】
【０１４１】
実施例１．２
エチル ９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２８】
【０１４２】
化合物１．１ｂの製造について記載したのと同じ手順を繰り返したが、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）を使用した。濾過した後、洗浄と乾燥を行い固体を回収し、化合物：エチル ９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートとして同定した。収率：６９％。
【化２９】
【０１４３】
実施例１．３
エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３０】
【０１４４】
１．３ａ エチル α−（７−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
実施例１．１ａに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物：８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オンの代わりに７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（１２．８４ｍｍｏｌ）を使用した。化合物：エチル α−（７−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテート（化合物１．３ａ）を収率８２％で得た。
【化３１】
【０１４５】
１．３ｂ エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）と反応させた化合物は、化合物１．３ａ（３．３９ｍｍｏｌ）であった。化合物：エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを収率６８％で得た。
【化３２】
【０１４６】
実施例１．４
エチル ８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３３】
【０１４７】
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）と反応させた化合物は、化合物１．３ａ（３．３９ｍｍｏｌ）であった。化合物：エチル ８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを収率７３％で得た。
【化３４】
【０１４８】
実施例１．５
エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３５】
【０１４９】
１．５ａ ４−（３−クロロフェノキシ）酪酸の製造
１等量のＮａＯＨ（フレーク）を１等量の３−クロロフェノール中に分散させ、得られた分散液を、前記塩基が完全に溶解するまで１７０℃で加熱した。その溶液に、１．４等量のγ−ブチロラクトンを滴下して加え、次いでその反応混合物を１７０℃で５時間維持した。次いでその反応混合物を氷中に注いで、次に６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。反応生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し次いで減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ４：１ ｖ／ｖ）で精製した。４−（３−クロロフェノキシ）酪酸（黄色固体）を４７％の収率で得た。
【化３６】
【０１５０】
１．５ｂ 化合物：８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−５−オンの製造
実施例１．５ａで得た４−（３−クロロフェノキシ）酪酸２７．９６ｍｍｏｌを、ポリリン酸４８ｇに加え、得られた混合物を撹拌下に９０℃で２時間維持し次いで氷中に注いだ。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、生成した有機層を、Ｎａ2ＣＯ3の１０％水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し次いで減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ９：１ ｖ／ｖ）で精製した。化合物：８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−５−オンをオレンジ色の油状物として４６％の収率で得た。
【化３７】
【０１５１】
１．５ｃ ジケトエステル エチル γ−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−２−イル）−α−オキソアセテートの製造
金属ナトリウム２等量を、無水エタノール５ｍｌに加えた。得られた分散液を、ナトリウムの反応が完了するまで、撹拌下に室温に維持した。シュウ酸エチル１等量及び実施例１．５ｂで得たケトン化合物（１等量）の無水エタノール溶液３０ｍｌを、先に調製した溶液に加えた。その反応混合物を撹拌下に、室温に１．５時間保持し、次いで氷と２Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ４：１ ｖ／ｖ）で精製した。次いで、化合物：エチル γ−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−２−イル）−α−オキソアセテートを９０％の収率で分離した。
【化３８】
【０１５２】
１．５ｄ 化合物：エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エタノール５０ｍｌ中の、実施例１．５ｃで得たジケトエステル１等量及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．１等量を、還流しながら９０分間加熱した。次に、その反応溶媒を減圧下に除き、次いで、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ９：１）で精製した。化合物：エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを、オレンジ色の固体として得た（収率４７．５％）。
【化３９】
【０１５３】
実施例１．６
エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４０】
【０１５４】
１．６ａ エチル ２−（６−クロロ−５−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
金属ナトリウムの小片（０．１７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３．５ｍｌ）中に加え、次いで、その混合物を、完全に溶解するまで撹拌し続けた。このアルコール溶液に、シュウ酸ジエチル（０．５１ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６−クロロ−５−メチルインダン−１−オン（１２．２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２７ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を室温で９時間撹拌した。その液相を、氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注ぐことによって反応を停止させ続いてクロロホルムで抽出した（３回１５ｍｌずつ）。抽出物を合して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。化合物：エチル ２−（６−クロロ−５−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートを分析級純度のオレンジ色油状物として分離した（収率９６％）。
【化４１】
【０１５５】
１．６ｂ エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エチルアルコール（２１ｍｌ）中、化合物１．６ａ（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．７２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で８時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除き次に粗製エステルを分離した。前記化合物を、溶離溶媒（石油エーテル／酢酸エチル ８．５／１．５ ｖ／ｖ）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物：エチル７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色固体として得た（収率９９％）。
【化４２】
【０１５６】
実施例１．７
エチル ７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４３】
【０１５７】
実施例１．６ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物１．６ａを、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩と反応させた。収率９５％。
【化４４】
【０１５８】
実施例１．８
エチル ６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４５】
【０１５９】
１．８ａ エチル ２−（５−クロロ−６−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
実施例１．６ａに記載したのと同じ手順を繰り返したが、最初に調製したアルコール溶液に、６−クロロ−５−メチルインダン−１−オンの代わりに５−クロロ−６−メチルインダン−１−オン（８．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。収率８７％。
【化４６】
【０１６０】
１．８ｂエチル ６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．６ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物１．８ａを、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩と反応させた。収率８８％。
【化４７】
【０１６１】
実施例１．９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルの製造
【化４８】
【０１６２】
１．９ａ ６−メチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの製造
【化４９】
L.C.Kingら J.Org. Chem. 29 (1964) 3459〜3461に記載の合成法に従って、酢酸エチル中、１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−エタノンをＣｕＢｒ2と７７℃で反応させて１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノンを得た。
【０１６３】
１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノン（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．３６ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液を、撹拌下に１５時間還流させた。得られた混合物を水中に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した（３回×１０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮して油状物を得てそれをフラッシュクロマトグラフィ（オイルエーテル／エチルエーテル９／１ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製した。６−メチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンに相当する黄色の固体０．２５ｇ（収率３８％）を回収した。
【０１６４】
１．９ｂ エチル ２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
【化５０】
【０１６５】
金属ナトリウム（０．１３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の小片を無水エタノール（３ｍｌ）中に加えた。その懸濁液を、ナトリウムが完全に可溶化するまで、還流し続けた。このようにして得た溶液に、シュウ酸ジエチル（０．８０ｍｌ；５．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノン（０．３９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、撹拌下に、室温で２０時間保持し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。その水溶液をクロロホルムで抽出した（３回×２０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮して油状物を得て、これをオイルエーテル／エチルエーテルで研和した。上記化合物０．４７ｇ（収率７３％）を黄色固体の形態で回収した。
【化５１】
【０１６６】
１．９ｃ （Ｚ）−エチル２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラゾン）−２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）アセテートの製造
【化５２】
【０１６７】
実施例１．９ｂで得た化合物（１．０７ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１．１５ｍｌ）溶液を調製した。この溶液を還流温度で１．５時間反応させ、次いで室温まで放冷して氷に注いだ。生成した沈殿を減圧濾過し、次いで風乾して、（Ｚ）−エチル２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラゾン）−２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）アセテートに相当する固体残留物１．３７ｇ（収率７８％）を得た。
【化５３】
【０１６８】
１．９ｄ １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルの製造
実施例１．９ｃで調製した化合物（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０２３ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流温度で３０時間反応させ、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルエーテル／エチルエーテル ８／２ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルに相当する黄色固体０．２５ｇ（５２％収率）を回収した。
【化５４】
【０１６９】
実施例２．１
９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５５】
【０１７０】
実施例１．１ｂで得たエステル１．００ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ １：１（ｖ／ｖ）に可溶化した。得られた溶液に、固体のＫＯＨ １．６７ｇ（２９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌下に還流温度で４時間保持し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。このようにして得た白色沈殿を、濾過し、水洗し、風乾して、９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（化合物２．１）０．９１ｇを得た。収率９８％。
【化５６】
【０１７１】
実施例２．２
９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５７】
【０１７２】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．２の化合物を使用した。９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を９４％の収率で得た。
【化５８】
【０１７３】
実施例２．３
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５９】
【０１７４】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．３の化合物を使用した。このようにして８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を収率９４％で得た。
【化６０】
【０１７５】
実施例２．４
８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６１】
【０１７６】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．４の化合物を使用した。このようにして８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を収率９３％で得た。
【化６２】
【０１７７】
実施例２．５
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６３】
【０１７８】
実施例１．５で得たエステルの１当量に等しい量を、１０ｍｌのＣＨ3ＯＨに分散させた。この分散液に、２等量の水酸化カリウムを含有するＣＨ3ＯＨ ７ｍｌを加えた。このように調製したメタノール溶液を、１２時間、還流させ続け、次に氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。このようにして黄色の沈殿を得て、これを濾過し、水洗し、次いで窒素流下で乾燥した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を９１．２％の収率で分離した。
【化６４】
【０１７９】
実施例２．６
７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６５】
【０１８０】
メタノール（１２ｍｌ）中、エチルエステル１．６（０．６４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。前記時間を経過して溶液が生成し、次にその溶液を室温まで放冷し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。沈殿を分離し、濾過し、水洗し、次に減圧乾燥した。化合物：７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た。収率９８％。
【化６６】
【０１８１】
実施例２．７
７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６７】
【０１８２】
実施例２．６と同じ手順を繰り返して、実施例１．７のエチルエステル化合物を対応する酸に転化させた。化合物：７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を得た（収率９６％）。
【化６８】
【０１８３】
実施例２．８
６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６９】
【０１８４】
実施例２．６と同じ手順を繰り返して、実施例１．８のエチルエステルを対応する酸に転化させた。化合物：６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を分離した（収率８５％）。
【化７０】
【０１８５】
実施例２．９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７１】
【０１８６】
実施例１．９で得た化合物（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、エタノール／水 １／１（ｖ／ｖ）溶液（５．６ｍｌ）中で、還流温度にて、４時間反応させた。その反応させた混合物を室温まで放冷し次に氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。沈殿が生成し、それを減圧下で濾過し水洗し次いで風乾した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸に相当する固体残留物を、定量的収率で得た。
【化７２】
【０１８７】
実施例３．１
Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７３】
【０１８８】
実施例２．１で得た酸０．７０ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）を、６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた。得られた混合物を、撹拌下に１時間室温に保持した。その混合物に、（‐）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）溶液を、滴下した。得られた反応混合物を、撹拌下に１４時間室温に保持し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／ＡｃＯＥｔ ８．５：１．５ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを収率８７％で得た。
【化７４】
【０１８９】
実施例３．２
Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７５】
【０１９０】
実施例３．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．１で得た酸の代わりに実施例２．２で得た化合物を使用した。その反応を完了させて、化合物：Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを６０％の収率で得た。
【化７６】
【０１９１】
実施例３．３
Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７７】
【０１９２】
１等量に等しい量の実施例２．５で得た酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）を、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた。得られた混合物を、撹拌下に、室温に、３０分間保持した。次いでその混合物に、（‐）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を、撹拌下に１０時間室温に保持し、次いで減圧下に濃縮した。濃縮して得た残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／ＡｃＯＥｔ ９：１ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（白色固体）を収率９０％で得た。
【化７８】
【０１９３】
実施例３．４
Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
【０１９４】
実施例３．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．１で得た酸の代わりに実施例２．３で得た化合物を使用した。その反応を完了させて、化合物：Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを８１％の収率で得た。
【化８０】
【０１９５】
実施例３．５
Ｎ−シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８１】
【０１９６】
実施例２．３のカルボン酸化合物（０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、シクロヘキシルメチルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を、滴下して加え、得られた反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル ９：１ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド０．１１ｇ（４４％収率）を白色固体として得た。
【化８２】
【０１９７】
実施例３．６
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８３】
【０１９８】
実施例３．５に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．３のカルボン酸を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンと反応させた。収率５９％。
【化８４】
【０１９９】
実施例３．７
Ｎ−テトラヒドロフルフリル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８５】
実施例３．５に記載したのと同じ手順を繰り返したが、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを使用した。収率５４％。
【化８６】
【０２００】
実施例３．８
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８７】
実施例３．５と同じ手順に従ったが、第１反応合成に、実施例２．３のカルボン酸化合物の代わりに実施例２．６のカルボン酸化合物を使用し、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを滴下した。収率７８％。
【化８８】
【０２０１】
実施例３．９
Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８９】
実施例３．８と同じ手順を繰り返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりにＲ−（‐）−１−シクロヘキシルエチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率２０％。
【化９０】
【０２０２】
実施例３．１０
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９１】
実施例３．８と同じ手順を繰り返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率５８％。
【化９２】
【０２０３】
実施例３．１１
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９３】
実施例３．５と同じ手順を繰り返したが、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに実施例２．７で調製したカルボン酸を反応させ、反応混合物に、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率５０％。
【化９４】
【０２０４】
実施例３．１２
Ｎ−ミルタニル−６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９５】
実施例３．５と同じ手順を繰り返したが、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに実施例２．８で調製したカルボン酸を反応させ、反応混合物に、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率６８％。
【化９６】
【０２０５】
実施例３．１３
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化９７】
【０２０６】
３．１３ａ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９８】
【０２０７】
トリメチルアルミニウム（この化合物の２Ｍヘキサン溶液０．９２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の懸濁液（０℃）に滴下した。その反応混合物を、０℃で４５分間、次に室温で４０分間撹拌した。この時間の後、透明な溶液が得られた。この溶液に、撹拌下に、実施例１．３で得た化合物（０．４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温で撹拌をさらに４時間続けた。その反応混合物を０℃に冷却し、次に１０％ＨＣｌを、注意深く滴下した。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させたのち分離した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル７／３ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド０．３３ｇを白色固体として得た（収率８０％）。
【化９９】
【０２０８】
実施例３．１３ｂ
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
０．５Ｍ臭化シクロヘキシルメチルマグネシウムのＴＨＦ溶液３．８６ｍｌを、実施例３．１３ａで得た化合物０．２９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液６ｍｌに、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。その反応混合物の温度を、室温までゆっくりと上昇させ、この温度で２４時間撹拌した。この時間が経過後、混合物の温度を０℃まで低下させた。予め０℃に調整した飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液１５ｍｌを滴下した。その反応混合物の温度を室温までゆっくり上昇させ次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。その結果、水相と有機相が分離した。その水相を、酢酸エチル（３回×１０ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次に濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、残留物を回収し、それを、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／ジエチルエーテル ９／１ ｖ／ｖ）で精製した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール８０ｍｇ（収率２６％）を白色固体として得た。
【化１００】
【０２０９】
実施例３．１４
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１０１】
【０２１０】
実施例３．１３で製造したケト化合物（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３ｍｌ）に懸濁させて得た懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、次にＣＨ3Ｃｌで希釈し次いで水洗した。有機層を回収して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次にその有機相を濾過し、減圧下に濃縮した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール６０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として回収した。
【化１０２】
【０２１１】
実施例３．１５
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０３】
【０２１２】
実施例３．５と同じ手順を繰返したが、出発混合物は、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに、文献(Mussinu J.M., Ruis S., Mule A.C., Pau A., Carai M.A.M., Loriga G., Murineddu G., Pinna G.A., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251〜263)に報告されているようにして調製した１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を含有し、そして反応混合物には、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率５６％。
【化１０４】
【０２１３】
実施例３．１６
Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０５】
実施例３．１５と同じ手順を繰返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率８４％。
【化１０６】
【０２１４】
実施例３．１７
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０７】
実施例３．１５と同じ手順を繰返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率７７％。
【化１０８】
【０２１５】
実施例３．１８
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１０９】
【０２１６】
３．１８ａ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１０】
実施例３．１３ａと同じ手順を繰返したが、実施例１．３のエステル化合物の代わりに、Mussinu J.M.ら Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251〜263に報告されている手順に従って調製した１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用した。収率４４％。
【化１１１】
【０２１７】
３．１８ｂ １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
実施例３．１３ｂと同じ手順を繰返したが、実施例３．１３ａのカルボキサミド化合物の代わりに、実施例３．１８ａの化合物を使用した。収率７０％。
【化１１２】
【０２１８】
実施例３．１９
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１１３】
実施例３．１４と同じ手順を繰返したが、実施例３．１３のケト化合物の代わりに、実施例３．１８のケト化合物を使用した。収率９９％。
【化１１４】
【０２１９】
実施例３．２０
Ｎ−ピペリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１５】
【０２２０】
実施例２．９で得た酸（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでアミノピペリジン（０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で２２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／エチルエーテル ６／４ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製した。Ｎ−ピペリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドに相当する白色固体０．０９ｇ（収率８１％）を回収した。
【化１１６】
【０２２１】
実施例３．２１
Ｎ−ピロリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１７】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアミノピロリジンを反応させた。収率９４％。
【化１１８】
【０２２２】
実施例３．２２
Ｎ−モルホリン−４イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１９】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにモルホリン−４−イルアミンを反応させた。収率９９％。
【化１２０】
【０２２３】
実施例３．２３
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２１】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにシクロヘキシルアミンを反応させた。収率９９％。
【化１２２】
【０２２４】
実施例３．２４
Ｎ−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２３】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルアミンを反応させた。収率９６％。
【化１２４】
【０２２５】
実施例３．２５
Ｎ−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２５】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３イルアミンを反応させた。収率８９％。
【化１２６】
【０２２６】
実施例３．２６
Ｎ−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２７】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イルアミンを反応させた。収率９６％。
【化１２８】
【０２２７】
実施例３．２７
Ｎ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２９】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イルアミンを反応させた。収率８９％。
【化１３０】
【０２２８】
実施例３．２８
Ｎ−アダマンタン−１イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３１】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアダマンタン−１−イルアミンを反応させた。収率８１％。
【化１３２】
【０２２９】
実施例３．２９
Ｎ−アダマンタン−２イル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３３】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアダマンタン−２−イルアミンを反応させた。収率７６％。
【化１３４】
【０２３０】
実施例４
本発明の化合物の、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
化合物のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を、以下の方法を用いる放射性受容体結合実験により、インビトロで評価した。
【０２３１】
受容体結合の技術は、特定の化合物が特定の受容体に結合するか、並びにどのような親和性及び特異性で結合するかを確立することを可能にする。特定の受容体に対する特定の化合物の親和性を評価するために、これらの特定の受容体が存在する特定の組織調製物において、試験される化合物を、該受容体への親和性が既知である放射活性標識化合物で攻撃することが必要である。試験条件下で受容体部位から放射活性化合物を置き換える化合物の能力は、その特定の受容体について試験条件下での化合物の親和性の指標を与える。受容体−化合物複合体に存在する放射活性の量は、受容体に結合した化合物の量を非常に正確に評価することも可能にする。この方法により、特定の受容体に対する新しい化合物の親和性を迅速に確立することができ、よって、その薬理活性を決定することができる。同じ実験プロトコルを用いて、他の受容体に対する化合物の親和性を評価でき、よって、上記の他の受容体に対するその特異性の程度を確立することができる。
【０２３２】
薬理活性を有する新しい分子のスクリーニングのためにも用いられる受容体結合技術は、例えば、薬物に対する延長された曝露及び／又は特定の病変に関連する、受容体レベルでの可能性のある変更に対して有用な情報を与えることができる。これらの条件下で、実際に、受容体の量の変化、又はアゴニスト若しくはアンタゴニストの結合親和性を変更し、よって、受容体自身の機能性に影響するコンホメーション変化が起こり得る。
【０２３３】
実験は、動物実験についての欧州共同体のガイドライン（ＥＥＣ ｎ．８６／６０９）に従って、ケージあたり２０匹で収容した実験動物（マウス）を、標準的な飼育条件下（温度２２±２℃、相対湿度６０％、１２時間の明暗サイクルの人工的な照明）で用いて行った。食物及び水は自由に与えた。
【０２３４】
化合物[3Ｈ]−ＣＰ−５５，９４０（New England Nuclear, Boston, MA, USA）の使用に基づく、採用した手順は、ＣＢ１受容体に対する親和性の評価のために生体組織としてマウスの脳を用いることを必要とし、ＣＢ２受容体についての親和性アッセイのためにマウス脾臓を用いることを必要とする。
動物を、頸椎脱臼により殺し、完全な脳（小脳を除く）及び脾臓を迅速に解剖し、氷中に保存した。
組織を、１５容量（重量／容量）のＴＭＥバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び３ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘによりホモジナイズし、その後、１０８６×ｇにて１０分間、４℃に冷却した遠心機で遠心分離した。回収した上清を、４５０００×ｇにて３０分間、４℃にて、Ｂｅｃｋｍａｎ ＳＷ４１ローターを用いて遠心分離し、得られたペレットを５０容量のＴＭＥに再懸濁した。
【０２３５】
このようにして得られた膜（５０〜８０μｇのタンパク質）を、１ｎＭの[3Ｈ]−ＣＰ５５．９４０の存在下で１時間、３０℃にて、５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＭＥバッファー０．５ｍｌの最終容量中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ濃度のＣＰ５５．９４０の存在下で測定した。
全ての実験は、非特異的結合を低減させるために、Ｓｉｇｍａ−Ｃｏｔｅ（Sigma Chemical Co. Ltd., Poole, UK）で前処理したポリプロピレン試験管中で行った。
結合の競合阻害曲線を決定するために、それぞれの化合物の８つの異なる濃度を用いた。参照化合物として、ＣＢ１受容体についてＳＲ１４１７１６Ａを用い、ＣＢ２受容体について化合物ＳＲ１４４５２８を用いた。
【０２３６】
インキュベーションは、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＴＭＥバッファー（４℃）を加え、その後、０．５％のポリエチルアミン（ＰＥＩ）で前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦＣフィルタ及びろ過デバイス（Brandell, Gaithersburg, MD, USA）を用いて真空ろ過することにより停止した。フィルタを、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する５ｍｌのＴｒｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、４℃）で３回洗浄し、４ｍｌのシンチレーション液（Ultima Gold MV, Packard）を含有するプラスチックバイアルに別々に入れた。
フィルタに存在する放射活性を、シンチレーションスペクトロフォトメーター（Ｔｒｉｃａｒｂ（登録商標）２１００、Packard, Meridien, USA）により決定した。
【０２３７】
タンパク質の測定は、Bio-Rad（Milano, Italy）により供給されるプロトコル及び反応試剤を用いるブラッドフォード法により行った。
実験は３重で行い、結果は５回の独立した実験において確認した。
【０２３８】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する化合物の親和性は、Ｋｉタームで表す。
インビトロ試験において本発明の化合物を用いて得られるＫｉ値を、表１に報告する。比較として、この表に、参照化合物であるＳＲ１４４５２８及びＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン（登録商標））の親和性の値を報告する。
この表は、本発明の化合物が、参照化合物のものと匹敵するＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する活性を有することを示す。
【０２３９】
【表１】
【０２４０】
実施例４．１（比較）
４．１．ａ １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３５】
【０２４１】
実施例２．９で得た酸（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、撹拌下に、室温で１時間保持し、次いで、１０等量のＮＨ4ＯＨ（水中、３０重量％）を滴下した。生成した混合物を、室温で、３０分間撹拌した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／エチルエーテル １０／３ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。収率９０％。
【化１３６】
【０２４２】
実施例４．１．ｂ １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体に対する親和性の測定
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体に対する親和性を、実施例４に報告した方法に従って測定した。
【０２４３】
前記化合物についてのＫｉ値が、ＣＢ１及びＣＢ２の両方の受容体に対して３．０００ｎＭより高いので、この化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２の両方の受容体に対して著しい親和性を示さないことが分かった。
本実施例は、縮合三環式構造のピラゾール環の３位に特定の置換基が存在することが、式（Ｉ）で表される化合物の場合のように、ＣＢ１及び／又はＣＢ２の受容体に対する親和性を付与するのに重要であることを示している。
【０２４４】
実施例５
本発明のエマルジョンの製造
２．２０グラムのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）を、２０，００グラムの生理的溶液に可溶化した。得られた水溶液を、７０℃に加熱した。Ｐｏｌｉｔｒｏｎ ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘタービン乳化装置（７ｍｍのプローブを用いて１００００ｒｐｍ）による乱流の下に維持しながら、７０℃に予め加熱した油状溶液２．８０ｇを滴下した。この油状溶液は、０．２５グラムの実施例３．１で得られた化合物を、０．２５ｇのエタノール及び２．３０ｇのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎと混合することにより得られた。
【０２４５】
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の水溶液の滴下の最後に、Ｐｏｌｉｔｒｏｎ ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘタービン乳化装置により撹拌をさらに１５分間行って、最後に、白色の均質な液相の形態のエマルジョンを得た。このエマルジョンを、４℃にてガラス容器に注ぎ、そこに３０分間保持した。エマルジョンを室温に５日間保存したが、相分離は確認されなかった。
【０２４６】
エマルジョンの組成（重量％）は、以下のとおりである：
エタノール １．００
実施例３．１の化合物 １．００
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ９．２０
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ８．８０
生理的溶液 ８０．００
【０２４７】
実施例６
本発明のエマルジョンの製造
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の量を１．００ｇに減らし、油状溶液（２．８０ｇ）を、０．０１ｇの実施例３．３の化合物と、０．０２ｇのエタノールと、０．４５ｇのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎと、０．５２ｇのＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８とで形成される溶液１．００ｇに置き換えた以外は、実施例５と同じ手順を繰り返した。白色の均質な液相の形態のエマルジョンを得た。室温にて５日間の保存時間が経過した後のエマルジョンは、いずれの相分離も示さなかった。
エマルジョンの組成（重量％）は、以下のとおりである：
エタノール ０．１０
実施例３．３の化合物 ０．０５
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ２．０４
Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ２．３６
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ４．５５
生理的溶液 ９０．９０
【０２４８】
実施例７
本発明のポリラクテート−ポリグリコレート（ＰＬＡ−ＰＬＧＡ）の粒子の製造
１０ｍｇの実施例３．４で得られた化合物及び１００ｍｇのコポリマーＰＬＡ−ＰＬＧＡ５０：５０（平均分子量４００００〜７５０００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｇｒｉｃｈ））を、４ｍｌのジクロロメタンに可溶化した。得られた有機溶液を、５重量％のポリビニルアルコール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の水溶液８ｍｌと、Ｐｏｌｉｔｒｏｎ ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘタービン乳化装置（７ｍｍのプローブを用いて１００００ｒｐｍ）を用いる３０分間の処理により乳化した。
最後に、ジクロロメタンをエマルジョンから５０℃にてロータリーエバポレータにより除去した。式３．４の化合物を含有するＰＬＡ−ＰＬＧＡ粒子の水性分散液が得られた。水性分散液を、１００，０００ＭＷＣＯのメンブレンを有するＡＭＩＣＯＮ遠心試験管中での遠心分離による３回の洗浄サイクルに供した。それぞれの洗浄サイクルは、粒子を含む上部区画に１５ｍｌの蒸留水を各回に加えながら、４０００ｒｐｍにて２０分間行った。
【０２４９】
洗浄サイクルの最後に、粒子水性分散液を以下の条件下で凍結乾燥した。温度：−４０℃、圧力：５×１０-2ミリバール、時間：２４時間。
得られた粒子を、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）及び光子相関分光法（ＰＣＳ）の両方により特徴決定した。粒子について測定した平均径は、ＴＥＭにより１４０±２０ｎｍ及びＰＣＳにより１７６±１３ｎｍであった。
【０２５０】
粒子に組み込まれた実施例３．４の化合物の含有量は、ジクロロメタンに既知の量の粒子を可溶化し、次いで、得られた有機溶液を、実施例３．４の化合物の参照ジクロロメタン溶液に対してＵＶ／可視光分光光度計により分析することにより測定した。ナノ粒子の凍結乾燥サンプル中の化合物の量は、重量パーセントで、調製物に使用されたものの４０％に等しかった。よって、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ粒子は、４％の実施例３．４の化合物を含有する（１００ｍｇのＰＬＡ−ＰＬＧＡ中に４ｍｇ）。
【０２５１】
粒子全体に対する実施例３．４の化合物の重量パーセントは、３．８４％である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有するピラゾール誘導体、対応する溶媒和物及び医薬的に許容できる塩並びにそれらを含有する医薬組成物に関する。
より具体的には、本発明は、末梢レベル及び中枢の神経系の両方にてインビボ活性を有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を有する縮合三環式ピラゾール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド類は、マリファナとして通常知られるカンナビス サチバ(Cannabis sativa)に由来する化合物である。マリファナを特徴付ける少なくとも６６種のカンナビノイド化合物のうち、テトラヒドロカンナビノール類（ＴＨＣ）とΔ9−テトラヒドロカンナビノール（Δ9−ＴＨＣ）が、特に、最も活性が高いと考えられている。マリファナが哺乳類及びヒトに天然起源の治療剤として使用されるようになった特性は、実際に、これらの化合物に関連する。これらの特性は、鎮痛作用、抗炎症活性、血圧と眼圧の低下、鎮吐活性である。マリファナを使用することに付随する負の作用、特に知覚心理的歪曲、運動協調の喪失、多幸症、鎮静作用に関するものは、テトラヒドロカンナビノール類が関連している。カンナビノイド類の薬理作用は、「Ｇタンパク質共役」受容体のファミリーに属する二つの異なるクラスの特定の受容体、すなわち末梢組織中の神経系に加えて中枢神経系中に位置するＣＢ１受容体、及び小脳中に見られるが(Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95)、大部分は末梢組織中に見られる(M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765)ＣＢ２受容体に対するカンナビノイド類の親和性に直接関連しているようである。脳において、ＣＢ１受容体は、海馬、皮質領域、小脳及び大脳基底核の中で豊富に発現されている。ＣＢ１受容体が見られる末梢組織としては、精巣、小腸、膀胱、精管がある。ＣＢ１受容体はさらに、ラットの眼とヒトの眼の網膜及び虹彩、並びに毛様体中で同定されている(A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245; A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127)。一方、ＣＢ２受容体は、マクロファージ、単球、骨髄と胸腺と膵臓の細胞などの免疫系の幾種類もの細胞に加えて脾臓の周縁帯、扁桃腺中に優勢に存在している。ＣＢ２受容体が著しく存在している免疫系のその他の細胞は、Ｔ４細胞とＴ８細胞、多形核白血球、特に「ナチュラルキラー」と呼称される細胞及びＢリンパ球である。
【０００３】
したがって、アゴニスト又はアンタゴニストとしてＣＢ２受容体と相互作用できる化合物は、免疫系細胞又は免疫障害が関連する疾患を治療するのに使用できる。ＣＢ２受容体の活性化（調節）は、他の疾患の治療、例えば、骨粗しょう症、腎虚血、疼痛、神経因性疼痛、術後の疼痛、炎症性症状、筋萎縮性側索硬化症を治療するためにも重要である。
【０００４】
ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物は、緑内障のような眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応の治療に使用できる。この化合物は、疼痛、不安症状、行動障害、譫妄症状、一般的な精神病の問題の治療、さらに、統合失調症、うつ病の治療、並びに薬物及び／又はアルコールの乱用及び依存（例えばアルコール中毒症とニコチン中毒症）の治療にも使用できる。同じ化合物は、特に化学療法を受けている患者の場合、嘔吐、悪心、めまいと闘うため、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症を治療するため、及び認知症と記憶喪失の場合にも使用できる。ＣＢ１受容体に対して親和性を有する化合物のさらなる用途は、食欲障害（肥満、大食症）に関連する病変、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器及び生殖能の障害、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎などの神経炎症病変の治療である。例えば、いくつかのＣＢ１アゴニストの有効成分は、化学療法に付随する嘔吐と悪心の治療と、エイズ患者の食欲促進に使用され成功している。ＣＢ１受容体に対してアンタゴニスト活性を有する化合物は、例えば、精神障害、不安、うつ病、統合失調症、肥満、神経疾患（例えば、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病、癲癇、トゥーレット症候群）、記憶喪失の症状、カンナビノイドの神経伝達に関連する中枢神経系の疾患の治療、生殖能及び勃起の障害、胃腸及び／又は心血管性障害の治療に使用できる。
【０００５】
カンナビノイド受容体を活性化するのに有効な化合物は、免疫抑制活性を示し、眼の炎症症状と自己免疫疾患、例えばブドウ膜炎及びブドウ膜網膜炎(uveoretinitis)の治療に使用されている(H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541)。これらの化合物は、網膜の神経変性の治療にも使用されている(G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202)。
【０００６】
カンナビノイド類の広範な薬理学的用途に関連して、最近、エンドカンナビノイド類を見つけるため及びＣＢ１及びＣＢ２のカンナビノイド作動性受容体の二種のサブクラスと選択的に相互作用できる新しい化合物を合成するためのいくつかの研究が行なわれている。研究により、一方では、アナンダミドエンドカンナビノイド類（アラキドニルエタノールアミド）及び２−アラキドニルグリセロールが同定され、他方では、異なるクラスの合成化合物すなわちＣＢ１又はＣＢ２の受容体に対するアゴニスト又はアンタゴニストが製造されている。
【０００７】
ＣＢ１受容体に対してアゴニスト活性（カンナビ様(cannabimimetic)活性）を有するクラスの化合物としては、（−）−１１−ＯＨ−Δ8ＴＨＣ−ジメチルヘプチル（ＨＵ２１０）及びナビロンのようなΔ9−ＴＨＣから直接誘導される基本構造を有する合成化合物、並びにＷＩＮ５５，２１２−２シリーズのアミノアルキルインドール類(M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183)又は化合物ＣＰ５５，９４０を指す二環式カンナビノール類(古典的カンナビノイド類ではない)(M. Glass; Progr. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. ;2001, 25, 743〜765)のようなΔ9−ＴＨＣとは構造が異なる化合物がある。カンナビ様活性を有する化合物は、インビボで、以下の作用：活動性低下、低体温、痛覚消失及びカタレプシーを示す（B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478; P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227)。
【０００８】
ＣＢ１アンタゴニストのピラゾール化合物であるリモナバンが、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者の体重並びに代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることが、臨床データにより示されている(J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134; D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162)。リモナバンが代謝及び／又は心血管性のリスクファクターを減らすのに有効であることは、２型糖尿病の患者でも示されている(A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672)。
【０００９】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、特にＣＢ１受容体に対して高い選択性を有する化合物は、例えば、ＥＰ１，２３０，２４４号に記載されている。特に、この化合物は、以下の一般的な構造を有する縮合三環式化合物である。
【００１０】
【化１】
（式中、Ｚ1、ｗ7、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有し、Ｘ−Ｙ−は、−（ＣＨ2）d−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ）g−、−Ｓ（Ｏ）g−ＣＨ2−から選択される基を表し、ｄは１又は２であり、ｇはゼロ、１又は２である）。
【００１１】
カンナビノイド作動性受容体に対して高い親和性を有し、とりわけＣＢ２受容体に対して高い選択性を有する化合物は、ＥＰ１，２３０，２２２号に記載されている。特に、この特許に記載される化合物は、以下の一般的な構造を有する縮合三環式誘導体である。
【００１２】
【化２】
（式中、−Ｔ−は−（ＣＨ2）m−基を表し、ｍは１又は２であり、Ｚ1、ｗ2、ｗ3、ｗ4、ｗ5、ｗ6、ｇ2、ｇ3、ｇ4、ｇ5は異なる意味を有する）。
【００１３】
ピラゾール環が縮合三環式構造の一部分を形成するピラゾールの基本構造を有してＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する親和性を有する化合物の別のクラスは、米国特許出願第２００５／０２８２，７９８号に記載される誘導体により代表される。これらの誘導体は、末梢レベルにてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体のみに対して活性を発揮する。化合物は、中枢神経系に対していずれの活性も示すことができない。なぜなら、これらは、血液脳脊髄関門(haematoencephalic barrier)を通過できないからである。
【００１４】
ベンゾピラノピラゾリル誘導体のあるクラスが米国特許第５，５４７，９７５号に記載されており、下記一般式で表されている。
【００１５】
【化３】
（式中、Ｂ2とＤは異なる意味を有し、Ｒ2は異なる置換基で任意に置換されていてもよいアリール及びヘテロアリールから選択される基であり、Ｒ3は水素、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミジノ、シアノアミジノ、アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノカルボニルアルキル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールアミノ−カルボニル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルキル、アルキルスルホニルアルキル、Ｎ−アルキルスルファミル、Ｎ−アリールスルファミル、アリールスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルスルファミル、Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールスルファミル、複素環から選択される基である）。
【００１６】
これらの化合物は、炎症又は炎症に関連する障害の治療のために記載されている。これら化合物がＣＢ１及び／又はＣＢ２カンビノイド受容体に対して親和性を有するとは記載されていない。
１つのピラゾール環を含有する別のクラスの縮合三環式化合物が、ＷＯ０３／０７０７０６に記載されている。記載される化合物は、下記一般式を有する。
【００１７】
【化４】
（式中、Ｄ1は種々の意味を有し、Ｂ3はヘテロアリールであり、Ｒ4は５〜６個の原子を有する環をもつアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ5はアミジン、アルキルアミノ、アミノアルキル、ＮＨ2、ＣＯＮＨＲ16、ＮＨＣＯＲ6、ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯＲ6から選択される基であり、
Ｒ16は水素、アリール、アリールアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキルから選択される基であり、
Ｒ6は水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアンモニアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキル、複素環から選択される基である）。
【００１８】
これらの化合物は、癌、炎症及びそれらに関連する疾患の治療用に記載されている。これら化合物の、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対する親和性については報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＥＰ１，２３０，２４４号
【特許文献２】ＥＰ１，２３０，２２２号
【特許文献３】米国特許第５，５４７，９７５号明細書
【特許文献４】ＷＯ０３／０７０７０６
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Q.J.Luら;Visual Neurosci.;2000,17,9,1〜95
【非特許文献２】M.Glass; Progr. Neuro- Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.; 2001; 25, 743〜765
【非特許文献３】A.Porcellaら;Molecular Brain Research; 1998, 58, 240〜245
【非特許文献４】A.Porcellaら;European Journal of Neuroscience; 2000, 12 ,1123〜1127
【非特許文献５】H.Xuら, J.Leukocyte Biology, 82, 2007, 532〜541
【非特許文献６】G.Pryceら, Brain, 126, 2003, 2191〜2202
【非特許文献７】M. PachecoらJ.Pharmacol. Exp. Ther.; 1991, 257, 1701〜183
【非特許文献８】B. R. Martinら; Pharmacol. Biochem. Behav.; 1991, 40, 471〜478
【非特許文献９】P. B. Smithら; J. Pharmacol. Exp. Ther. ; 1994, 270, 219〜227
【非特許文献１０】J. P. Despresら, the New England Journal of Medicine, 2005, 353, 2121〜2134
【非特許文献１１】D. Tonstad, Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases 2006, 16, 156〜162
【非特許文献１２】A. J. Scheenら, Lancet 2006, 368 1660〜1672
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
以下の特性の組み合わせを有する、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体への親和性を有する化合物を入手可能とする必要性が感じられていた：
− 末梢レベル及び中枢神経系に対する両方でのインビトロ及びインビボでの活性、
− ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体への親和性を有するアゴニスト化合物について、末梢レベルでの、少なくとも眼圧の低下における活性。
【００２２】
上記の技術的問題を解決する化合物が、驚くべきことにそして予期せぬことに、本出願人により見出された。
【００２３】
本発明の目的は、５〜８個の原子を含む中央環によって互いに結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含む縮合環を有する構造を有し、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢及び／又は末梢で活性を有する縮合三環式化合物であって、
下記式（Ｉ）：
【００２４】
【化５】
（式中、
Ｂ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している脂肪族鎖から選択される置換基であり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、
Ｖは、
Ａ１：−（ＣＨ2）t−、
Ａ２：−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、
Ａ３：−（ＣＨ2）r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−
から選択される基であり、ここで、
ｔは１、２又は３の整数であり、
ｐは０、１又は２の整数であり、
ｒとｓは互いに同じか又は異なり、ｒ＋ｓが０、１、２又は３に等しいという条件下で、０、１又は２に等しい整数であり、
【００２５】
Ｂ’が二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であって直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり窒素原子と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している脂肪族鎖であるとき、Ｄ’は、下記：
Ｄ１：−（ＣＨ2）−Ｏ−（ＣＨ2）z−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｚは１又は２に等しい整数であり、ｖは０又は１に等しい整数であり、Ｚ’は、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状である二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される）、
Ｄ２：−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ３：−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’（式中、ｖ及びＺ’は上記定義の通りであり、そしてＴ’は、
− Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、但し、Ｄ４においてｖは０である、
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
− ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルを意味するか、又はＲ1とＲ2は窒素原子とともに、５〜１０個の原子の飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上のヘテロ原子を含むＣ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル、但し、Ｚ’は、ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合する、
から選択される基であり、
Ｂ’がフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択される置換基であるとき、Ｄ’は下記：
Ｄ’２：−Ｃ（Ｏ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）
Ｄ’３：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）、
Ｄ’４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ’−Ｔ’（式中、Ｚ’とＴ’は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの意味のＴ’を除いて上記で定義されているのと同じであり、Ｄ’４においてＺ’＝−ＣＨ2−であるとき、Ｔ’は下記式：
【００２６】
【化６】
で表される基でない）、
Ｄ”２：Ｖ＝Ａ２の条件下で−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、
Ｄ”３：Ｖ＝Ａ２の条件下で−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ”、
Ｄ”４：Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−の一方であるという条件下で−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｔ’
の意味を有する）
の意味を有する）
を有する三環式化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物は、幾何異性体及び立体異性体の両方、並びにそれらの混合物である異性体の形態を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の異なる原子は、該化合物の放射性標識を可能にするように、異なる同位体の形態であり得る。
【００２８】
式（Ｉ）において、Ｂ’がフェニル、又はアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである場合、Ｂ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されることができる。
【００２９】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールである場合、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
Ｒ”は、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができる。
【００３０】
Ｔ’は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３１】
Ｔ’のＲ1とＲ2が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルから選択される芳香族環であるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成する場合、その芳香族環又は複素環は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００３２】
特に断らない限り、本発明において以下の定義を用いる。
アルキル又はアルキル鎖により、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状の飽和Ｃ1〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
【００３３】
アルケニル又はアルケニル鎖により、一不飽和又は多不飽和、好ましくは一不飽和で直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ2〜Ｃ20炭化水素鎖を意味する。
【００３４】
環が不飽和を含有しないシクロアルキルにより、３〜１０、好ましくは４〜９個の炭素原子を有する脂肪族単環式の環、又は７〜１９個の炭素原子の多環式構造を意味する。
【００３５】
ヘテロシクロアルキル及び飽和複素環により、１つ以上の炭素原子が、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される互いに等しいか又は異なるヘテロ原子により置換された上記で定義されるシクロアルキルを意味する。環が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００３６】
不飽和複素環により、１つ以上の二重結合を有する上記で定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、環構造は芳香族でなく、少なくとも１つの炭素原子は、Ｓ、Ｏ、Ｎから選択される１つのヘテロ原子で置換されている。
【００３７】
ハロゲンにより、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択される１つの原子を意味する。
ハロアルキル又はハロアルキル鎖により、１又は複数の水素原子がハロゲン原子で置換されている上記で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、トリフルオロメチル、１−ブロモ−ｎ−ブチル、ペンタクロロエチルなどである。
【００３８】
アリールにより、芳香族単環式の基、又は６〜２０個の炭素原子を有する縮合芳香族多環式の基を意味する。
【００３９】
ヘテロアリールにより、上記で定義されるアリールを意味し、ここで、単環式の基はＣ5〜Ｃ6であり、少なくとも１つ以上の炭素原子が、互いに等しいか又は異なってＳ、Ｏ、Ｎから選択される１つ以上のヘテロ原子で置換されており、この基が単環式である場合、好ましくはヘテロ原子は２以下である。
【００４０】
アリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルキル、例えばベンジルを意味する。
【００４１】
アリールアルケニルにより、上記で定義されるアリールと結合した上記で定義されるアルケニルを意味する。
【００４２】
ヘテロアリールアルキルにより、好ましくはＣ1〜Ｃ7の、上記で定義されるヘテロアリールと結合した上記で定義されるアルキルを意味する。
【００４３】
二価の脂肪族鎖により、飽和又は不飽和で、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状のＣ1〜Ｃ20、好ましくはＣ1〜Ｃ8の、各末端に遊離の結合価を有し、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で任意に置換されていてもよい脂肪族鎖を意味する。
【００４４】
受容体への親和性を有する化合物により、受容体に対して、インビトロ及び／又はインビボ及び／又はエクスビボのアゴニスト又はアンタゴニスト又は部分アゴニスト又は部分アンタゴニスト又はインバースアゴニスト又はインバースアンタゴニスト又はインバース部分アゴニストの活性を有する化合物を意味する。この用語の意味は、当業者に公知である。
【００４５】
式(Ｉ)で表される好ましい化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００４６】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素に結合していないその主鎖の末端が上記で定義されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールアルキルから選択される置換基である場合、Ｄ’は、Ｄ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
化合物である。
【００４７】
最も好ましい式(Ｉ)で表される化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子に結合していないその主鎖の末端が水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００４８】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される置換基である場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
化合物である。
【００４９】
より好ましい式(Ｉ)で表される化合物は、
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択される置換基であり、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００５０】
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される置換基である場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４であるが、但し、
Ｚ’が−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ”が、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールが、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００５１】
Ｔ’が、下記の基：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 下記の選択的条件の１つが満たされる場合に、単環式アリール：
ＶがＡ１と異なるか、又は
Ｂ’がＶから独立してフェニル、ベンジル又はチオフェンとは異なる、
− ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1とＲ2が互いに同じか又は異なり、窒素とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（そのヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される
化合物である。
【００５２】
Ｔ’は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換することができ、該フェニル及びベンジル置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい。
【００５３】
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の例は、以下に報告する式（Ｘ’）〜（ＸＸＶＩＩ’）：
【化７】
【００５４】
【化８】
【００５５】
（式中、
Ｑ1は、以下の意味を有し：
Ｑ1Ａ：直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2又はＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIVと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖、
Ｑ1Ｂ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択される基、
【００５６】
Ｑ8は上記で定義されるＱ1Ａの意味であり、
Ｑ9は上記で定義されるＱ1の意味であり、
Ｑ2は水素又はメチルであり、
Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、チオフェン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、そのフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
【００５７】
Ｑ3は、下記構造式：
【化９】
【００５８】
【化１０】
から選択される基である）を有する化合物である。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の具体例は、以下に報告する下記式（Ｘ”）〜（ＸＣＩＩＩ”）：
【００５９】
【化１１】
【００６０】
【化１２】
【００６１】
【化１３】
【００６２】
【化１４】
【００６３】
【化１５】
【００６４】
【化１６】
【００６５】
【化１７】
【００６６】
【化１８】
【００６７】
【化１９】
を有する化合物である。
【００６８】
本発明の特に好ましい化合物は、式（ＸＶＩ”）、（ＸＶＩＩ”）、（ＸＶＩＩＩ”）、（ＸＩＸ”）、（ＸＸ”）、（ＸＸＩ”）、（ＸＸＸＩＶ”）、（ＸＸＸＶ”）、（ＸＸＸＶＩ”）、（ＸＸＸＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩＩＩ”）、（１ＸＬＶＩ”）、（１ＸＬＶＩＩ”）、（１ＸＬＶＩＩＩ”）、（ＩＬ”）、（ＬＶＩＩＩ”）、（ＬＶＩＸ”）、（ＬＸ”）、（ＬＸＸＩＸ”）、（ＬＸＸＸ”）、（ＬＸＸＸＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＶ”）、（ＬＸＸＸＶ”）、（ＬＸＸＸＶＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ”）、（ＩＸＣ”）、（ＸＣ”）、（ＸＣＩ”）、（ＸＣＩＩ”）、（ＸＣＩＩ”）で表される化合物である。
【００６９】
上記のように、式（Ｉ）の化合物の異なる光学異性体と幾何異性体並びにその混合物を含む式（Ｉ）で表される化合物の水和物、溶媒和物及び医薬的に許容できる塩は、本発明の別の目的である。用語「水和物」と「溶媒和物」の意味は、当業者によく知られている。特に、「水和物」は、水和水を１分子以上、一般に水を１〜１０分子含有する化合物を意味する。「溶媒和物」は、その化合物が水とは異なる溶媒を１分子以上含有することを意味する。
【００７０】
「医薬的に許容できる塩」は、式（Ｉ）で表される化合物を、医薬の観点から許容できる有機又は無機の酸で処理することによって得られる塩を意味する。例えば、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、硫酸水素塩、コハク酸塩、パラトルエンスルホン酸塩を挙げることができる。文献：「Remington, The Science and Practice of Pharmacy」第II巻、1995、1457頁を参照されたい。
【００７１】
式（Ｉ）で表される化合物をヒト及び動物に投与することから誘導される代謝生成物は、本発明のもう一つの目的である。
【００７２】
驚くべきことに予想外であったが、本出願人は、本発明の式（Ｉ）で表される化合物が、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体に対して、以下の活性の１つ以上をインビトロ及び／又はインビボで有することを見出した：アゴニスト、又はアンタゴニスト、又は部分アゴニスト、又は部分アンタゴニスト、又はインバースアゴニスト、又はインバースアンタゴニスト、又はインバース部分アゴニスト、又はインバース部分アンタゴニスト。
【００７３】
本発明のさらに別の目的は、以下のようにして実施する一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である：
i）以下の一般式（ＩＩ）の化合物、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド（imidazolides）、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその１つの反応性誘導体を合成し：
【化２０】
【００７４】
上記の合成は、以下のステップを含む：
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は先に定義したとおりである）を製造し（クライゼン縮合）：
【化２１】
− 式（ＩＶ）の化合物を、下記式（ＶＩ）のヒドラジン（式中Ｂ’は先に定義したとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で又は酢酸中で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される三環式化合物を得て（化合物（ＶＩ）は任意にその塩酸塩の形態であってもよい）、
【００７５】
【化２２】
− 式（ＶＩＩ）で表される化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下で塩基性加水分解して一般式（ＩＩ）で表される酸を得て、
− 一般式（ＩＩ）で表される酸の反応性誘導体（該反応性誘導体は、先に定義したとおりである）を、任意に生成させる、
【００７６】
ii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’が式Ｄ１で表されるエーテル系の基を有する置換基である場合、式（Ｉ）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される酸又はそのエステル、好ましくはエチルエステルから出発して製造でき、これを、第１ステップで、例えば有機金属水素化物、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）又は水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）を使用して、反応条件下で不活性の溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、室温で操作することによって第１級アルコールに還元し、次いで、第２ステップにおいて、該第１級アルコールを、式Ｒ”−（Ｚ’）v−（ＣＨ2）z−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＺ’、ｖ及びｚは前記定義の通りである）で表されるハロゲン化アルキルと、水素化ナトリウムなどの水素化アルカリの存在下、室温で反応させて、上記式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ１）で表される化合物が得られる、
【００７７】
iii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ２であるとき、式（Ｉ）で表される化合物は、下記方法のうちの１つに従って製造できる：
第１の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸のエステルを、反応条件下で不活性な溶媒中、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と、エステルがなくなるまで完全に反応させ、次いでその反応混合物に、式Ｒ”−（Ｚ’）v−ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＲ”は上記定義のとおりである）のグリニャール化合物を加えて室温で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物が得られる、
第２の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸又はその反応性誘導体を、反応条件下で不活性な溶媒中、式（Ｒ”−（Ｚ’）v）-Ｍｅ+（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属のカチオンである）で表される有機金属塩と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物が得られる、
【００７８】
iv）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ３であるとき、以下の２ステップで合成を行う：
− 式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を、上記iii）に記載した二つの方法のうちの１つを利用して製造し、
− 上記ステップで得た化合物を室温で還元して、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ３）で表される最終化合物を得る、
【００７９】
v）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ４であるとき、本発明の化合物は、式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体を、式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）v−Ｔ’ （ＶＩＩＡ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記定義の意味を有する）で表される化合物と反応させて得られる。この反応は、反応条件下で不活性な溶媒中で室温にて実施する。
【００８０】
i）において、Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していないその主鎖の末端が、上記定義と同じＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である場合、化合物（ＶＩＩ）の合成は、化合物（ＶＩ）を、アルコール系溶媒、好ましくはエタノール中で還流下で水和ヒドラジンと反応させて、中間体（ＶＩ’）：
【化２３】
を得て、その後、式（ＶＩ’）で表される化合物を、不活性溶媒中、還流下で、好ましくは塩基の存在下、ＷI−Ｂ’−Ｚ”（式中、ＷIとＢ’は上記定義のとおりであり、Ｚ”は脱離基、例えば臭素、トシル、メシルである）でアルキル化して、化合物（ＶＩＩ）を得ることにより行うことができる。
【００８１】
好ましくはiii）において、一般式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を得るための上記の２つの合成法のうちの第１方法の第１反応では、一般式（ＩＩ）で表される酸のエチルエステル、Ａｌ（ＣＨ3）3、ＨＮ（ＯＣＨ3）ＣＨ3・ＨＣｌ及び反応溶媒としてジクロロメタンを使用する。前記合成法の両反応は、最初は０℃の温度で実施し、次いで室温（２０〜２５℃）で実施する。
【００８２】
iii）において、一般式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を得るための２つの合成法のうちの第２の方法では、好ましくはＭｅ+はリチウムカチオンである。
iii）においては、２つの合成法のうち、第１の方法が好ましい方法である。
【００８３】
好ましくは、iv）における還元反応は、水素化リチウムとアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いて実施する。
【００８４】
式（ＩＩＩ）及び式（ＶＩＩＡ）で表される化合物は市販されているか、又はそれらの製造法は当該技術分野の文献に記載されている。
【００８５】
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｄ’がそれぞれ、Ｄ’２又はＤ’３又はＤ’４であるとき、上記式（Ｉ）で表される化合物を得る方法は、ｖ＝１という条件下で利用できる。
【００８６】
本発明の別の目的は、下記式（ＩＩ’）：
【化２４】
（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記定義のとおりであり、
Ｂ”は、水素、又は窒素原子と結合していない主鎖の末端がＷIIと結合している（ＷIIは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される基である）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である）で表される酸である。
【００８７】
式（ＩＩ’）で表される好ましい酸は、
ＶがＡ１とＡ２の間から選択される基であり、
Ｂ”は上記定義のとおりであり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される基であり、そのフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、イソチオシアネート又はＣ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい
化合物である。
【００８８】
本発明は、さらに、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド作動性受容体が関与する疾患及び障害の哺乳動物及びヒトにおける治療及び予防のための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物に関する。
医薬組成物中に、化合物（Ｉ）は、特定の医薬的の用途について必要とされる量で含有される。
医薬組成物中に、式（Ｉ）の化合物は、そのまま、又は塩若しくは溶媒和物、又はシス若しくはトランス異性体のような幾何異性体、又は１つ以上のキラル中心を含有する場合に光学異性体の形態で存在できる。
【００８９】
医薬組成物の添加剤は、賦形剤、担体、着色剤、防腐剤、芳香剤などであり、これら添加剤の使用については、医薬分野では知られている。これら添加剤及び賦形剤の使用量は、その特定の用途について知られている量である。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、経口、皮下、舌下、筋肉内、静脈内、局所、経皮、直腸、眼、鼻腔内、膣、腹腔内の経路で投与できる。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、分散剤、液剤、乳剤、散剤、カプセル剤、エアゾール剤、坐剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、貼付剤などを含み得る。例えば、ＷＯ２００４／０１１４６８号に記載されているものを参照されたい。本発明の医薬組成物は、医薬技術の公知の方法に従って製造できる。例えば、医薬組成物は、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第６，０２８，０８４号に記載の方法によって得ることができる。
【００９２】
医薬組成物は、米国特許出願第２００３／０００３１４５号に記載される方法及び添加物を用いることによって製造することもできる。これらの製剤において、アルキル硫酸ナトリウム又は医薬分野で通常用いられる別の界面活性剤を、用いることができる。
例えば、式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物又は医薬的に許容できる塩の経口投与用の医薬組成物は、以下のものを含む（重量％で）：
式（Ｉ）の化合物０．５〜２０％、
アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５％、
分散剤(disgregating agent)、例えばセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はその他のセルロール誘導体２．５〜１０％、
１００％までの差は、経口製剤の通常の賦形剤である。
【００９３】
経口及び眼内の両方の投与用の医薬製剤は、異性体、塩、水和物、溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物とヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。特に、これらは、式（Ｉ）の化合物０．１〜２０％と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）０．５〜１０％を含み得る。１００重量％までの差は、上記製剤で用いられる通常の添加剤である。
【００９４】
具体的な医薬製剤は、ラクトース１水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース、酸化チタンのようなその他の賦形剤も含む。上記の医薬組成物は、例えばカプセル剤又は錠剤の形態であり得る。これらの調製物において、ＨＰＭＣはカプセル剤若しくは錠剤のコア及び／又は錠剤のシェルに存在できる。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物のさらなる製剤は、水中油のエマルジョンを含み、ここで、有効成分は、そのまま又は有機相に可溶化されて、1種以上の両親媒性化合物を用いて水相に分散される。該両親媒性化合物は、例えば、界面活性剤、それらが可溶化される液体中で凝集体、ミセル、及び小胞のような組織化された構造を形成できる、油又は水に可溶化できるポリマーである。
【００９６】
エマルジョンは、通常、以下のものを含む（重量％）：
− 式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩０．００５〜２０％、
− １種以上の油０〜５０％、
− １種以上の両親媒性化合物０．０１〜５０％、
− 添加剤０〜５０％、
− 任意に緩衝されていてもよい水又は生理食塩水溶液０．０１〜９９．９％、
エマルジョンの成分の合計は１００重量％である。
【００９７】
エマルジョンは、例えば、タービン乳化装置(turboemulsifiers)又は高圧ホモジナイザーにより製造できる。
【００９８】
本発明のエマルジョンは、以下のステップを含む方法により製造できる：
（ＩＰ”）任意に、式（Ｉ）の化合物を、任意に添加剤の存在下で1種以上の油中に可溶化し、
（ＩＩＰ”）式（Ｉ）の化合物又は任意のステップ（ＩＰ”）で得られた油状溶液を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＩＩＩＰ”）1種以上の両親媒性化合物を、任意に添加剤を含む水又は生理食塩水溶液に加え、
（ＩＶＰ”）ステップ（ＩＩＩＰ”）の水相を、３５℃〜８０℃、より好ましくは４５℃〜７０℃の範囲の温度に加熱し、
（ＶＰ”）ステップ（ＩＩＰ”）で得られた液相を撹拌下に、ステップ（ＩＶＰ”）で得られた水相に加えてエマルジョンを得て、
（ＶＩＰ”）エマルジョンを０℃〜３０℃の間の温度に冷却する。
【００９９】
ステップ（ＶＰ”）は、好ましくは、タービン乳化装置を用いることにより行われる。
ステップ（ＶＰ”）及び（ＩＶＰ”）で得られたエマルジョンは、高圧でのさらなるホモジナイズステップに任意に供することができる。
【０１００】
エマルジョンは、式（Ｉ）の化合物を含有するマイクロエマルジョンを、水又は水溶液又は１種以上の油で希釈することによっても製造できる。任意に、本発明の方法において用いられる水、水溶液、１種以上の油は、添加剤を含有できる。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物、その異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩を含むその他の医薬製剤は、脂質、タンパク質又は医薬的に許容できるポリマーのマイクロ粒子及び／又はナノ粒子で形成されるものであり、ここで、脂質、タンパク質又はポリマーに対して０．０１〜６０重量％の濃度の式（Ｉ）の化合物が、粒子の内部及び／又は表面上に組み込まれる。
【０１０２】
脂質粒子の場合、例えば４０℃より高い、より好ましくは５０℃より高い融点を有する脂肪酸又はそのエステルに基づくものを挙げることができる。例えば、脂肪酸のトリグリセリド、例えばトリパルミチン及びラノリンを挙げることができる。４０℃より高い融点を有する脂肪酸又は脂肪酸エステルと、室温（２０〜２５℃）にて液体の油との混合物でも粒子を形成できる。上記の油の例は、中鎖トリグリセリド、例えば植物油、Ｓａｓｏｌにより市販される登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０である。或いは、これらの粒子は、例えば中鎖トリグリセリド、例えば植物油、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０で形成される液状脂質のコアが球状になった大豆レシチンの表面相で形成することができる。
【０１０３】
ポリマー粒子の場合、例えば：
天然ポリマー、例えばタンパク質、アルブミン、キトサン及びデキストランのような多糖類、
合成ポリマー類、例えばポリオルガノホスファゼン類、ポリ酸無水物類、ポリアミド類、ポリオルトエステル類、ポリアルキルシアノアクリレート類、ポリラクテート（ＰＬＡ）及びポリラクテート／ポリグリコレートコポリマー（ＰＬＡ／ＰＬＧＡ）のようなポリエステル類
で形成されるものを挙げることができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物を含有する粒子は、血液脳脊髄関門のような生理的な境界をより容易に通過するため、及び／又は式（Ｉ）の化合物の血管系におけるより長い滞留時間を達成するために、任意に表面修飾されることができる。粒子表面の修飾は、１種以上の表面修飾剤の化学的／物理的吸着、及び１種以上の特異的修飾剤を用いるポリマーの化学的官能化の両方により行うことができる。後者の場合、修飾剤は、通常、粒子に共有結合により結合する。例えば、E. Garciaら、"Colloidal carriers and blood-brain barrier (BBB) translocation; A way to deliver drugs to the brain"、Int. J. of Pharmaceutics 298 (2005), 274〜292を参照されたい。
【０１０５】
修飾剤としては、例えば：
ポリオキシエチレン又はＰＥＧ化された（ＰＥＧベース）鎖を含む化合物、例えばＴｗｅｅｎ８０、例えばJ. Kreuter, "Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs"、Advanced Drug Delivery Reviews、47、2001、65〜81、M.T. Peracchiaら、"Synthesis of a Novel Poly(MePEG cyanoacrylate-co-alkyl cyanoacrylate) amphiphilic copolymer for nanoparticle technology"、Macromolecules、30、1997、846〜851を参照；
タンパク質、例えば血漿タンパク質、例えばアポリポタンパク質を挙げることができる、米国特許出願第２００４／０１３１６９２号を参照；
抗体；
生理的境界のレベルで発現されている特定の受容体により認識される化合物、例えばペプチド化合物、タンパク質、ペプチドとは構造が異なる合成又は天然の化合物。例えばL. Costantinoら、"Peptide-derivatized biodegradable nanoparticles able to cross the blood-brain barrier"、Journal of Controlled Release、108、2005、84〜96、B. Stellaら、"Design of folic acid-coniugated nanoparticles for drug targeting"、J. of Pharmaceutical Sciences 89 11, Nov. 2000 1452〜1464を参照；
を挙げることができる。
【０１０６】
粒子表面の修飾剤は、例えば、M.T. Peracchiaら、"Synthesis of a Novel Poly(MePEG cyanoacrylate-co-alkyl cyanoacrylate) amphiphilic copolymer for nanoparticle technology"、Macromolecules、30、1997、846〜851に記載されるようなポリ（ＭｅＰＥＧシアノアクリレート−ｃｏ−アルキルシアノアクリレート）粒子のＰＥＧ鎖の場合のように、ポリマーの主構造と直接結合できる。
【０１０７】
粒子の表面修飾剤は、直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和又は不飽和のアルキル鎖、および／または芳香族及び／又はポリオキシエチレンの鎖を含む主構造を有するリンカーによりポリマーと共有結合することもできる。リンカー−ポリマー及びリンカー−表面修飾剤の結合は、直接Ｃ−Ｃ結合及びエーテル、アミド、エステル、ウレタン、ペプチド、ウレア基のような官能基により形成される結合の両方であり得る。
【０１０８】
上記の両親媒性化合物は、以下のクラスから選択される：
− 任意にフッ素原子を含有する非イオン、アニオン、カチオン及び両性の界面活性剤から選択される界面活性剤、
− それらが可溶化される液体中で凝集体、ミセル又は小胞のような組織化された構造を形成するポリマー。
【０１０９】
好ましい界面活性剤は、非イオン及びアニオンの界面活性剤である。非イオン界面活性剤の中で最も好ましいのは、ポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリオキシエチレン鎖を含有する界面活性剤である。例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（ＢＡＳＦ）で知られ、ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル３５ひまし油；
例えば、登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０（ＢＡＳＦ）で知られ、硬化ひまし油をエトキシル化することによって製造されるポリオキシル４０硬化ひまし油；
例えば、登録商標Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）で知られ、酸化エチレン１５モルと１２−ヒドロキシステアリン酸１モルを反応させて製造されるポリエチレングリコール１５ヒドロキシステアレート；
登録商標Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８５などのポリオキシエチレンポリソルベート；
例えば、それぞれ登録商標Ｓｐａｎ２０及びＳｐａｎ６０で市販されているソルビタンモノラウレート及びソルビタンモノステアレートのような脂肪酸のソルビタンエステル類；
ビタミンＥ／ＴＰＧＳ：トコフェリルプロピレングリコール１０００スクシネート；
登録商標Ｂｒｉｊシリーズの登録商標Ｂｒｉｊ３５、Ｂｒｉｊ７６、Ｂｒｉｊ９８のような脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類；
ＰＥＧ−１２−アシルオキシ−ステアレート類(例えば、C.E.McNameeら , “Physicochemical Characterization of PEG 1500-12-acyloxy-stearate micelles and liquid crystalline phases", Langmuir, 2005, 21, 8146〜8154参照)、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル類のなかでも、例えば、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプリロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ8）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−カプロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ10）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ラウロイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ12）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−ミリストイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ14）、
ＰＥＧ１５００モノ−１２−パルミトイルオキシステアレート（ＰＥＧ１５００−Ｃ18Ｃ16）
が挙げられる。
【０１１０】
アニオン界面活性剤としては、例えば登録商標Ｅｐｉｋｕｒｏｎ２００によって知られている大豆レシチン、ビス−２−エチルヘキシルスルホスクシネート（ＡＯＴ）、タウロコール酸ナトリウムを挙げることができる。
【０１１１】
カチオン界面活性剤としては、例えば、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）及びジドデシルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）を挙げることができる。
【０１１２】
両親媒性化合物して使用できるポリマーは、水相及び／又は油性相に可溶性でなければならない。可溶性のポリマーとは、このポリマーが、可溶化される相において、凝集体、ミセル、液晶、小胞のような組織化された構造を形成させるのに少なくとも等しい濃度に到達するはずであることを意味する。この組織化された構造の存在は、分散系の物理化学の特定の技術で検出できる。例えば、レーザ光散乱法（ＬＬＳ）、中性子散乱法、顕微鏡法を挙げることができる。
【０１１３】
ポリマーは、上記界面活性剤と組み合わせて使用することもできる。またこの場合、用いられる液相中に可溶化されるポリマーの濃度は、上記組織化された構造を形成するような濃度でなければならない。
【０１１４】
ポリマーは、例えばポリビニルピロリドン、及び登録商標ＫｏｌｌｉｄｏｎでＫｏｌｌｉｄｏｎ１２ＰＦやＫｏｌｌｉｄｏｎ１７ＰＦ（ＢＡＳＦ）として市販されているビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー類、並びにポリオキシアルキレン鎖、より好ましくはポリオキシエチレン鎖（ＰＥＯ）を含有するブロックコポリマー類、例えばＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ構造を特徴とするＰＥＯとポリオキシプロピレン鎖（ＰＰＯ）のブロックコポリマー類（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ若しくはＰｏｌｏｘａｍｅｒで市販されているもの、又は登録商標ＬｕｔｒｏｌでＬｕｔｒｏｌＦ６８及びＬｕｔｒｏｌＦ１２７としてＢＡＳＦが市販しているもの）である。
【０１１５】
エマルジョンを製造するため又は粒子中の脂質として用いることができる油は、以下のクラスの医薬的に許容できる塩から選択される：
− １つ以上のエチレン型の不飽和結合を任意に有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸のエステル、
− １つ以上のエチレン型の不飽和結合を任意に有していてもよいＣ4〜Ｃ32の酸（これは、最終組成物のｐＨが、その酸が対応する塩に転化されないようなｐＨであるときに用いられる）。
【０１１６】
酸エステルは、対応する酸、好ましくは脂肪族カルボン酸、より好ましくは脂肪酸を、好ましくはＣ1〜Ｃ5の脂肪族鎖若しくはポリオキシエチレン鎖を有するアルコール、又はグリセリンを用いてエステル化することによって好ましくは得られる。この場合、モノ−、ジ−又はトリ−グリセリドが得られる。
【０１１７】
例えば、以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｌａｂｒａｆｉｌ １９４４ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているオレオイルマクロゴール６グリセリド（不飽和ポリグリコシル化グリセリド）、
例えば、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＰＧ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）によって知られているプロピレングリコールカプリレートカプレート、
例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−８（Ａｂｉｔｅｃ）で市販されているカプリル酸のプロピレングリコールモノエステル、
グリセリンオレエート（例えば、登録商標Ｐｅｃｅｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
中鎖モノ−及びジ−グリセリド、例えばカプリン酸及びカプリル酸のグリセリド類（例えば、登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ（Ａｂｉｔｅｃ）、登録商標Ｉｍｗｉｔｏｒ ３０８（Ｓａｓｏｌ））、
ポリグリセロールオレエート（例えば、登録商標Ｐｌｕｒｏ ｏｌｅｉｃ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
カプリン酸／カプリル酸トリグリセリド類（例えば、登録商標Ｍｉｇｌｙｏｌ８１２及びＭｉｇｌｙｏｌ８１０（Ｓａｓｏｌ）、登録商標Ｌａｂｒａｆａｃ ＣＣ ＣＳ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ））、
酪酸エチル、カプリル酸エチル、オレイン酸エチル、
例えば登録商標ＤＹＮＡＳＡＮ１１６でＳａｓｏｌが市販しているトリパルミチン。
【０１１８】
一種又は二種以上の上記エステル類を含有する医薬用の純度を有する植物油も利用できる。例えば大豆油を挙げることができる。
【０１１９】
Ｃ4〜Ｃ32の酸は、好ましくは脂肪族カルボン酸、より好ましくは脂肪酸である。
脂肪酸としては、ステアリン酸を挙げることができる。
【０１２０】
エマルジョンの添加剤としては、以下のクラスから１種以上の化合物を選択できる：
水及び／又は油の極性の調整剤、
成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤、
補助界面活性剤(co-surfactants)。
【０１２１】
水及び／又は油の極性の調整剤として、例えば、ポリエチレングリコール類を挙げることができる。登録商標Ｌｕｔｒｏｌ Ｅ３００及びＬｕｔｒｏｌ Ｅ４００（ＢＡＳＦ）を挙げることができる。脂肪族アルコール類、例えばエタノールも使用できる。
【０１２２】
成分Ｓ）のフィルム曲率の調整剤は、例えば好ましくはＣ2〜Ｃ5の脂肪族アルコール類である。
【０１２３】
補助界面活性剤は、例えば上記界面活性剤の化合物、又は好ましくは少なくとも６個の炭素原子を含む鎖を有する脂肪族アルコール類である。これらのものとしては例えば以下のものを挙げることができる：
例えば登録商標Ｃａｐｍｕｌ ＰＧ１２（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）又は登録商標Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ９０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているプロピレングリコールモノラウレート、
例えば登録商標Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ４４−１４（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で市販されているカプリロカプロイルマクロゴール８グリセリド（飽和エチルジグリコシル化グリセリド）、
例えば登録商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）で知られているジエチレングリコールモノエチルエーテル。
【０１２４】
本発明のさらに別の目的は、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連する疾患及び障害を哺乳類及びヒトにおいて予防及び治療するための本発明の医薬組成物の使用である。
【０１２５】
本発明の医薬組成物を用いて治療できる疾患及び障害は、以下のとおりである：免疫系細胞が関与する疾患若しくは免疫障害、骨粗しょう症、腎虚血、炎症性症状、疼痛、術後の疼痛、神経因性疼痛、眼の疾患、喘息及び慢性気管支炎のような肺の疾患、関節炎のような炎症、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー及びアレルギー反応、不安、行動異常、譫妄症状、一般的な精神病性障害、統合失調症、うつ病、乱用及び／又は依存性の物質の使用（例えばアルコール中毒症及びニコチン中毒症）の治療、特に化学療法を受けている患者の、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症、認知障害と記憶喪失、食物摂取に関連する病変（肥満、大食症）、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器、勃起性及び生殖能の障害、神経炎症の症状例えば多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、筋萎縮性側索硬化症、脱ミネラル化(demineralization)に付随する症候群、骨粗しょう症。
【０１２６】
本発明の化合物及び医薬組成物は、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者並びに２型糖尿病の患者の代謝及び／又は心血管性のリスクファクターの治療に用いることもできる。
【０１２７】
式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬組成物は、眼の炎症症状、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜神経変性を治療するのにも使用できる。
【０１２８】
末梢レベルで活性を得るため、特に眼圧を低下させるため、ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対して親和性を有するアゴニスト化合物が使用される。この使用のための式（Ｉ）で表される本発明の好ましい化合物は、Ｋｉで示される、ＣＢ１カンナビノイド作動性受容体に対する親和性の値が２００ｎＭより低い、好ましくは１００ｎＭより低い化合物である。
【０１２９】
各種の病変を治療するための本発明の医薬組成物の使用は、前記治療に採用される公知の方法を利用することによって実行できる。
【０１３０】
特に、本発明の組成物の投与は、有効成分の量が特定の治療に対して有効であるように行なわれる。投与量、投与経路及び薬量は、疾患の病型、疾患の重篤度、患者の身体の状態と特性、例えば年齢、体重、有効成分に対する応答、前記特定の治療に対する有効成分の薬物動態学及び毒理学によって決定される。
【０１３１】
好ましい１日当たりの投与量は、治療すべき哺乳類の体重１ｋｇ当たり、式（Ｉ）の化合物０．０１〜１，０００ｍｇである。ヒトの場合、好ましい１日当たりの投与量の範囲は、体重１ｋｇ当たり化合物０．１〜１，０００ｍｇの化合物であり、さらにより好ましくは１〜８００ｍｇである。
【０１３２】
本発明は、さらに、ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関連している疾患及び障害の哺乳類及びヒトを治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）で表される化合物又はその異性体又は水和物又は溶媒和物又はそれらの医薬的に許容できる塩に関する。
【０１３３】
したがって、上記の化合物は、式（Ｉ）の化合物を含有する本発明の医薬組成物が用いられる同じ上記の疾患及び障害を治療するのに使用できる。
【０１３４】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤としての使用、及び特に上記疾患及び障害を治療するための使用に関する。
【０１３５】
放射性同位元素を含有する式（Ｉ）で表される化合物及びその医薬製剤は、哺乳類又はヒトのＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体を同定及び標識化するのに使用できる。
【０１３６】
さらに、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）で表される化合物は、リガンドを得るために使用できる。リガンドは、対応する活性部位の同定においてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイド受容体を分離、精製及び特性決定するのに用いられる免疫化学的方法により検出可能である。
【実施例】
【０１３７】
下記実施例は、本発明をよりよく理解するために報告するものであるが、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１３８】
実施例１．１
エチル ９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２５】
【０１３９】
１．１ａ エチル α−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
金属ナトリウム０．５９ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）を、無水エタノール１５ｍｌに、撹拌下に加えて完全に可溶化させた。ジエチルオキシレート（diethyloxylate）１．８８ｇ（１２．８４ｍｍｏｌ）と、８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（２．５０ｇ、１２．８４ｍｍｏｌに相当）の無水エタノール（４０ｍｌ）中の溶液を、先に調製した溶液に加えた。その反応混合物を撹拌下に室温に５時間保持し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いで、白色沈殿を得た。その沈殿を濾過し、水洗し次いで風乾した。化合物α−（８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−エチルアセテート（化合物１．１ａ）に相当する生成物３．６７ｇ（９７％収率）を得た。
【化２６】
【０１４０】
１．１ｂ エチル ９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
化合物１．１ａ（３．３９ｍｍｏｌに相当する１．０ｇ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌに相当する０．８３ｇ）の混合物を、氷酢酸８ｍｌ中で、還流しながら８時間加熱し、次いで室温で放冷した。沈殿が生成し、その沈殿を濾過し水洗し風乾して、９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−エチルカルボキシレート（化合物１．１ｂ）０．９９ｇ（６８％収率）を得た。
【化２７】
【０１４１】
実施例１．２
エチル ９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化２８】
【０１４２】
化合物１．１ｂの製造について記載したのと同じ手順を繰り返したが、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）を使用した。濾過した後、洗浄と乾燥を行い固体を回収し、化合物：エチル ９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートとして同定した。収率：６９％。
【化２９】
【０１４３】
実施例１．３
エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３０】
【０１４４】
１．３ａ エチル α−（７−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテートの製造
実施例１．１ａに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物：８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オンの代わりに７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプタン−１−オン（１２．８４ｍｍｏｌ）を使用した。化合物：エチル α−（７−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−２−イル）−α−オキソ−アセテート（化合物１．３ａ）を収率８２％で得た。
【化３１】
【０１４５】
１．３ｂ エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）と反応させた化合物は、化合物１．３ａ（３．３９ｍｍｏｌ）であった。化合物：エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを収率６８％で得た。
【化３２】
【０１４６】
実施例１．４
エチル ８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３３】
【０１４７】
実施例１．１ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩（３．９０ｍｍｏｌ）と反応させた化合物は、化合物１．３ａ（３．３９ｍｍｏｌ）であった。化合物：エチル ８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを収率７３％で得た。
【化３４】
【０１４８】
実施例１．５
エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化３５】
【０１４９】
１．５ａ ４−（３−クロロフェノキシ）酪酸の製造
１等量のＮａＯＨ（フレーク）を１等量の３−クロロフェノール中に分散させ、得られた分散液を、前記塩基が完全に溶解するまで１７０℃で加熱した。その溶液に、１．４等量のγ−ブチロラクトンを滴下して加え、次いでその反応混合物を１７０℃で５時間維持した。次いでその反応混合物を氷中に注いで、次に６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。反応生成物をＣＨＣｌ3で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し次いで減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ４：１ ｖ／ｖ）で精製した。４−（３−クロロフェノキシ）酪酸（黄色固体）を４７％の収率で得た。
【化３６】
【０１５０】
１．５ｂ 化合物：８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−５−オンの製造
実施例１．５ａで得た４−（３−クロロフェノキシ）酪酸２７．９６ｍｍｏｌを、ポリリン酸４８ｇに加え、得られた混合物を撹拌下に９０℃で２時間維持し次いで氷中に注いだ。その反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、生成した有機層を、Ｎａ2ＣＯ3の１０％水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し次いで減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ９：１ ｖ／ｖ）で精製した。化合物：８−クロロ−１−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−５−オンをオレンジ色の油状物として４６％の収率で得た。
【化３７】
【０１５１】
１．５ｃ ジケトエステル エチル γ−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−２−イル）−α−オキソアセテートの製造
金属ナトリウム２等量を、無水エタノール５ｍｌに加えた。得られた分散液を、ナトリウムの反応が完了するまで、撹拌下に室温に維持した。シュウ酸エチル１等量及び実施例１．５ｂで得たケトン化合物（１等量）の無水エタノール溶液３０ｍｌを、先に調製した溶液に加えた。その反応混合物を撹拌下に、室温に１．５時間保持し、次いで氷と２Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を回収し、水洗し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ４：１ ｖ／ｖ）で精製した。次いで、化合物：エチル γ−（７−クロロ−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾシクロヘプタン−２−イル）−α−オキソアセテートを９０％の収率で分離した。
【化３８】
【０１５２】
１．５ｄ 化合物：エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エタノール５０ｍｌ中の、実施例１．５ｃで得たジケトエステル１等量及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩１．１等量を、還流しながら９０分間加熱した。次に、その反応溶媒を減圧下に除き、次いで、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／酢酸エチル ９：１）で精製した。化合物：エチル ８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを、オレンジ色の固体として得た（収率４７．５％）。
【化３９】
【０１５３】
実施例１．６
エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４０】
【０１５４】
１．６ａ エチル ２−（６−クロロ−５−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
金属ナトリウムの小片（０．１７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（３．５ｍｌ）中に加え、次いで、その混合物を、完全に溶解するまで撹拌し続けた。このアルコール溶液に、シュウ酸ジエチル（０．５１ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、６−クロロ−５−メチルインダン−１−オン（１２．２１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２７ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を室温で９時間撹拌した。その液相を、氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注ぐことによって反応を停止させ続いてクロロホルムで抽出した（３回１５ｍｌずつ）。抽出物を合して水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。化合物：エチル ２−（６−クロロ−５−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートを分析級純度のオレンジ色油状物として分離した（収率９６％）。
【化４１】
【０１５５】
１．６ｂ エチル ７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
エチルアルコール（２１ｍｌ）中、化合物１．６ａ（０．９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）と２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．７２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で８時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下に除き次に粗製エステルを分離した。前記化合物を、溶離溶媒（石油エーテル／酢酸エチル ８．５／１．５ ｖ／ｖ）のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィで精製して、化合物：エチル７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートを黄色固体として得た（収率９９％）。
【化４２】
【０１５６】
実施例１．７
エチル ７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４３】
【０１５７】
実施例１．６ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物１．６ａを、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩と反応させた。収率９５％。
【化４４】
【０１５８】
実施例１．８
エチル ６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
【化４５】
【０１５９】
１．８ａ エチル ２−（５−クロロ−６−メチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
実施例１．６ａに記載したのと同じ手順を繰り返したが、最初に調製したアルコール溶液に、６−クロロ−５−メチルインダン−１−オンの代わりに５−クロロ−６−メチルインダン−１−オン（８．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。収率８７％。
【化４６】
【０１６０】
１．８ｂエチル ６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキシレートの製造
実施例１．６ｂに記載したのと同じ手順を繰り返したが、化合物１．８ａを、２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メチルベンジルヒドラジン塩酸塩と反応させた。収率８８％。
【化４７】
【０１６１】
実施例１．９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルの製造
【化４８】
【０１６２】
１．９ａ ６−メチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンの製造
【化４９】
L.C.Kingら J.Org. Chem. 29 (1964) 3459〜3461に記載の合成法に従って、酢酸エチル中、１−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−エタノンをＣｕＢｒ2と７７℃で反応させて１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノンを得た。
【０１６３】
１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノン（１．０ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．３６ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液を、撹拌下に１５時間還流させた。得られた混合物を水中に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出した（３回×１０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮して油状物を得てそれをフラッシュクロマトグラフィ（オイルエーテル／エチルエーテル９／１ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製した。６−メチルベンゾフラン−３（２Ｈ）−オンに相当する黄色の固体０．２５ｇ（収率３８％）を回収した。
【０１６４】
１．９ｂ エチル ２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）−２−オキソアセテートの製造
【化５０】
【０１６５】
金属ナトリウム（０．１３ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の小片を無水エタノール（３ｍｌ）中に加えた。その懸濁液を、ナトリウムが完全に可溶化するまで、還流し続けた。このようにして得た溶液に、シュウ酸ジエチル（０．８０ｍｌ；５．８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、１−ブロモ−２−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）アセトフェノン（０．３９ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液を滴下した。その反応混合物を、撹拌下に、室温で２０時間保持し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。その水溶液をクロロホルムで抽出した（３回×２０ｍｌ）。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮して油状物を得て、これをオイルエーテル／エチルエーテルで研和した。上記化合物０．４７ｇ（収率７３％）を黄色固体の形態で回収した。
【化５１】
【０１６６】
１．９ｃ （Ｚ）−エチル２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラゾン）−２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）アセテートの製造
【化５２】
【０１６７】
実施例１．９ｂで得た化合物（１．０７ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．２０ｇ，５．６０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１．１５ｍｌ）溶液を調製した。この溶液を還流温度で１．５時間反応させ、次いで室温まで放冷して氷に注いだ。生成した沈殿を減圧濾過し、次いで風乾して、（Ｚ）−エチル２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−ヒドラゾン）−２−（３−ヒドロキシ−６−メチルベンゾフラン−２−イル）アセテートに相当する固体残留物１．３７ｇ（収率７８％）を得た。
【化５３】
【０１６８】
１．９ｄ １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルの製造
実施例１．９ｃで調製した化合物（０．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍｌ）溶液に、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（０．０２３ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、還流温度で３０時間反応させ、次いで溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルエーテル／エチルエーテル ８／２ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸のエチルエステルに相当する黄色固体０．２５ｇ（５２％収率）を回収した。
【化５４】
【０１６９】
実施例２．１
９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５５】
【０１７０】
実施例１．１ｂで得たエステル１．００ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）を、１５ｍｌのＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ １：１（ｖ／ｖ）に可溶化した。得られた溶液に、固体のＫＯＨ １．６７ｇ（２９．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌下に還流温度で４時間保持し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。このようにして得た白色沈殿を、濾過し、水洗し、風乾して、９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸（化合物２．１）０．９１ｇを得た。収率９８％。
【化５６】
【０１７１】
実施例２．２
９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５７】
【０１７２】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．２の化合物を使用した。９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を９４％の収率で得た。
【化５８】
【０１７３】
実施例２．３
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化５９】
【０１７４】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．３の化合物を使用した。このようにして８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を収率９４％で得た。
【化６０】
【０１７５】
実施例２．４
８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６１】
【０１７６】
実施例２．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例１．１で得たエステルの代わりに実施例１．４の化合物を使用した。このようにして８−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を収率９３％で得た。
【化６２】
【０１７７】
実施例２．５
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６３】
【０１７８】
実施例１．５で得たエステルの１当量に等しい量を、１０ｍｌのＣＨ3ＯＨに分散させた。この分散液に、２等量の水酸化カリウムを含有するＣＨ3ＯＨ ７ｍｌを加えた。このように調製したメタノール溶液を、１２時間、還流させ続け、次に氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。このようにして黄色の沈殿を得て、これを濾過し、水洗し、次いで窒素流下で乾燥した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を９１．２％の収率で分離した。
【化６４】
【０１７９】
実施例２．６
７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６５】
【０１８０】
メタノール（１２ｍｌ）中、エチルエステル１．６（０．６４ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（０．１７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間還流した。前記時間を経過して溶液が生成し、次にその溶液を室温まで放冷し、次いで氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物に注いだ。沈殿を分離し、濾過し、水洗し、次に減圧乾燥した。化合物：７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を白色固体として得た。収率９８％。
【化６６】
【０１８１】
実施例２．７
７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６７】
【０１８２】
実施例２．６と同じ手順を繰り返して、実施例１．７のエチルエステル化合物を対応する酸に転化させた。化合物：７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を得た（収率９６％）。
【化６８】
【０１８３】
実施例２．８
６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化６９】
【０１８４】
実施例２．６と同じ手順を繰り返して、実施例１．８のエチルエステルを対応する酸に転化させた。化合物：６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を分離した（収率８５％）。
【化７０】
【０１８５】
実施例２．９
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸の製造
【化７１】
【０１８６】
実施例１．９で得た化合物（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．３２ｇ，５．７ｍｍｏｌ）を、エタノール／水 １／１（ｖ／ｖ）溶液（５．６ｍｌ）中で、還流温度にて、４時間反応させた。その反応させた混合物を室温まで放冷し次に氷と１Ｎ ＨＣｌの混合物中に注いだ。沈殿が生成し、それを減圧下で濾過し水洗し次いで風乾した。１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ−［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸に相当する固体残留物を、定量的収率で得た。
【化７２】
【０１８７】
実施例３．１
Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７３】
【０１８８】
実施例２．１で得た酸０．７０ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）を、６ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた。得られた混合物を、撹拌下に１時間室温に保持した。その混合物に、（‐）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍｌ）溶液を、滴下した。得られた反応混合物を、撹拌下に１４時間室温に保持し、次いで減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／ＡｃＯＥｔ ８．５：１．５ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを収率８７％で得た。
【化７４】
【０１８９】
実施例３．２
Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７５】
【０１９０】
実施例３．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．１で得た酸の代わりに実施例２．２で得た化合物を使用した。その反応を完了させて、化合物：Ｎ−ミルタニル−９−クロロ−１−（４’−メチルベンジル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを６０％の収率で得た。
【化７６】
【０１９１】
実施例３．３
Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７７】
【０１９２】
１等量に等しい量の実施例２．５で得た酸、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）を、２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に加えた。得られた混合物を、撹拌下に、室温に、３０分間保持した。次いでその混合物に、（‐）−シス−ミルタニルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液を滴下した。得られた反応混合物を、撹拌下に１０時間室温に保持し、次いで減圧下に濃縮した。濃縮して得た残留物をフラッシュクロマトグラフィ（オイルリグロイン／ＡｃＯＥｔ ９：１ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロベンゾ−１Ｈ−６オキサ−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド（白色固体）を収率９０％で得た。
【化７８】
【０１９３】
実施例３．４
Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化７９】
【０１９４】
実施例３．１に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．１で得た酸の代わりに実施例２．３で得た化合物を使用した。その反応を完了させて、化合物：Ｎ−ミルタニル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを８１％の収率で得た。
【化８０】
【０１９５】
実施例３．５
Ｎ−シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８１】
【０１９６】
実施例２．３のカルボン酸化合物（０．２ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．２等量）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１．２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。次いで、シクロヘキシルメチルアミン（２等量）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を、滴下して加え、得られた反応混合物を、室温で１４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル ９：１ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−シクロヘキシルメチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド０．１１ｇ（４４％収率）を白色固体として得た。
【化８２】
【０１９７】
実施例３．６
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８３】
【０１９８】
実施例３．５に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．３のカルボン酸を、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンと反応させた。収率５９％。
【化８４】
【０１９９】
実施例３．７
Ｎ−テトラヒドロフルフリル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８５】
実施例３．５に記載したのと同じ手順を繰り返したが、シクロヘキシルメチルアミンの代わりにテトラヒドロフルフリルアミンを使用した。収率５４％。
【化８６】
【０２００】
実施例３．８
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８７】
実施例３．５と同じ手順に従ったが、第１反応合成に、実施例２．３のカルボン酸化合物の代わりに実施例２．６のカルボン酸化合物を使用し、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを滴下した。収率７８％。
【化８８】
【０２０１】
実施例３．９
Ｎ−（１−シクロヘキシルエチル）−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化８９】
実施例３．８と同じ手順を繰り返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりにＲ−（‐）−１−シクロヘキシルエチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率２０％。
【化９０】
【０２０２】
実施例３．１０
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−７−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９１】
実施例３．８と同じ手順を繰り返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率５８％。
【化９２】
【０２０３】
実施例３．１１
Ｎ−ミルタニル−７−クロロ−６−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９３】
実施例３．５と同じ手順を繰り返したが、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに実施例２．７で調製したカルボン酸を反応させ、反応混合物に、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率５０％。
【化９４】
【０２０４】
実施例３．１２
Ｎ−ミルタニル−６−クロロ−７−メチル−１−（４’−メチルベンジル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９５】
実施例３．５と同じ手順を繰り返したが、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに実施例２．８で調製したカルボン酸を反応させ、反応混合物に、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率６８％。
【化９６】
【０２０５】
実施例３．１３
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化９７】
【０２０６】
３．１３ａ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化９８】
【０２０７】
トリメチルアルミニウム（この化合物の２Ｍヘキサン溶液０．９２ｍｌ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１８ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）中の懸濁液（０℃）に滴下した。その反応混合物を、０℃で４５分間、次に室温で４０分間撹拌した。この時間の後、透明な溶液が得られた。この溶液に、撹拌下に、実施例１．３で得た化合物（０．４ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温で撹拌をさらに４時間続けた。その反応混合物を０℃に冷却し、次に１０％ＨＣｌを、注意深く滴下した。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、水、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させたのち分離した残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル７／３ ｖ／ｖ）で精製して、化合物：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミド０．３３ｇを白色固体として得た（収率８０％）。
【化９９】
【０２０８】
実施例３．１３ｂ
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
０．５Ｍ臭化シクロヘキシルメチルマグネシウムのＴＨＦ溶液３．８６ｍｌを、実施例３．１３ａで得た化合物０．２９ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液６ｍｌに、窒素雰囲気下、０℃で滴下した。その反応混合物の温度を、室温までゆっくりと上昇させ、この温度で２４時間撹拌した。この時間が経過後、混合物の温度を０℃まで低下させた。予め０℃に調整した飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液１５ｍｌを滴下した。その反応混合物の温度を室温までゆっくり上昇させ次いで酢酸エチル（１５ｍｌ）で希釈した。その結果、水相と有機相が分離した。その水相を、酢酸エチル（３回×１０ｍｌ）で抽出し、次いで合わせた有機層を水洗し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、次に濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、残留物を回収し、それを、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／ジエチルエーテル ９／１ ｖ／ｖ）で精製した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール８０ｍｇ（収率２６％）を白色固体として得た。
【化１００】
【０２０９】
実施例３．１４
８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１０１】
【０２１０】
実施例３．１３で製造したケト化合物（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメチルアルコール（３ｍｌ）に懸濁させて得た懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で２時間撹拌し、次にＣＨ3Ｃｌで希釈し次いで水洗した。有機層を回収して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次にその有機相を濾過し、減圧下に濃縮した。化合物：８−クロロ−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロベンゾ−［６，７］−シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピラゾール６０ｍｇ（収率９９％）を白色固体として回収した。
【化１０２】
【０２１１】
実施例３．１５
Ｎ−ミルタニル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０３】
【０２１２】
実施例３．５と同じ手順を繰返したが、出発混合物は、実施例２．３で調製したカルボン酸の代わりに、文献(Mussinu J.M., Ruis S., Mule A.C., Pau A., Carai M.A.M., Loriga G., Murineddu G., Pinna G.A., Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251〜263)に報告されているようにして調製した１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸を含有し、そして反応混合物には、シクロヘキシルメチルアミンの代わりに（‐）−シス−ミルタニルアミンを含有する溶液を滴下した。収率５６％。
【化１０４】
【０２１３】
実施例３．１６
Ｎ−シクロヘキシルメチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０５】
実施例３．１５と同じ手順を繰返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりにシクロヘキシルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率８４％。
【化１０６】
【０２１４】
実施例３．１７
Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１０７】
実施例３．１５と同じ手順を繰返したが、（‐）−シス−ミルタニルアミンの代わりに１−アダマンチルメチルアミンを含有する溶液を、反応混合物に滴下した。収率７７％。
【化１０８】
【０２１５】
実施例３．１８
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１０９】
【０２１６】
３．１８ａ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１０】
実施例３．１３ａと同じ手順を繰返したが、実施例１．３のエステル化合物の代わりに、Mussinu J.M.ら Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 251〜263に報告されている手順に従って調製した１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボン酸エチルを使用した。収率４４％。
【化１１１】
【０２１７】
３．１８ｂ １−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−オキソ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
実施例３．１３ｂと同じ手順を繰返したが、実施例３．１３ａのカルボキサミド化合物の代わりに、実施例３．１８ａの化合物を使用した。収率７０％。
【化１１２】
【０２１８】
実施例３．１９
１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−３−（１−ヒドロキシ−２−シクロヘキシルエチ−１−イル）−１，４−ジヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピラゾールの製造
【化１１３】
実施例３．１４と同じ手順を繰返したが、実施例３．１３のケト化合物の代わりに、実施例３．１８のケト化合物を使用した。収率９９％。
【化１１４】
【０２１９】
実施例３．２０
Ｎ−ピペリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１５】
【０２２０】
実施例２．９で得た酸（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌し、次いでアミノピペリジン（０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍｌ）溶液を加えた。得られた混合物を、室温で２２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下に除去した。油状残留物を、フラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／エチルエーテル ６／４ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製した。Ｎ−ピペリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドに相当する白色固体０．０９ｇ（収率８１％）を回収した。
【化１１６】
【０２２１】
実施例３．２１
Ｎ−ピロリジニル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１７】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアミノピロリジンを反応させた。収率９４％。
【化１１８】
【０２２２】
実施例３．２２
Ｎ−モルホリン−４イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１１９】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにモルホリン−４−イルアミンを反応させた。収率９９％。
【化１２０】
【０２２３】
実施例３．２３
Ｎ−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２１】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにシクロヘキシルアミンを反応させた。収率９９％。
【化１２２】
【０２２４】
実施例３．２４
Ｎ−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２３】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルアミンを反応させた。収率９６％。
【化１２４】
【０２２５】
実施例３．２５
Ｎ−２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２５】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに２，６，６−トリメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−３イルアミンを反応させた。収率８９％。
【化１２６】
【０２２６】
実施例３．２６
Ｎ−１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２７】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに１，３，３−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イルアミンを反応させた。収率９６％。
【化１２８】
【０２２７】
実施例３．２７
Ｎ−１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１２９】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりに１，７，７−トリメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２イルアミンを反応させた。収率８９％。
【化１３０】
【０２２８】
実施例３．２８
Ｎ−アダマンタン−１イル−１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３１】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアダマンタン−１−イルアミンを反応させた。収率８１％。
【化１３２】
【０２２９】
実施例３．２９
Ｎ−アダマンタン−２イル−１−（２’，４’−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３３】
実施例３．２０に記載したのと同じ手順を繰り返したが、実施例２．９で調製した酸に、アミノピペリジンの代わりにアダマンタン−２−イルアミンを反応させた。収率７６％。
【化１３４】
【０２３０】
実施例４
本発明の化合物の、ＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性
化合物のＣＢ１及びＣＢ２カンナビノイド作動性受容体に対する親和性を、以下の方法を用いる放射性受容体結合実験により、インビトロで評価した。
【０２３１】
受容体結合の技術は、特定の化合物が特定の受容体に結合するか、並びにどのような親和性及び特異性で結合するかを確立することを可能にする。特定の受容体に対する特定の化合物の親和性を評価するために、これらの特定の受容体が存在する特定の組織調製物において、試験される化合物を、該受容体への親和性が既知である放射活性標識化合物で攻撃することが必要である。試験条件下で受容体部位から放射活性化合物を置き換える化合物の能力は、その特定の受容体について試験条件下での化合物の親和性の指標を与える。受容体−化合物複合体に存在する放射活性の量は、受容体に結合した化合物の量を非常に正確に評価することも可能にする。この方法により、特定の受容体に対する新しい化合物の親和性を迅速に確立することができ、よって、その薬理活性を決定することができる。同じ実験プロトコルを用いて、他の受容体に対する化合物の親和性を評価でき、よって、上記の他の受容体に対するその特異性の程度を確立することができる。
【０２３２】
薬理活性を有する新しい分子のスクリーニングのためにも用いられる受容体結合技術は、例えば、薬物に対する延長された曝露及び／又は特定の病変に関連する、受容体レベルでの可能性のある変更に対して有用な情報を与えることができる。これらの条件下で、実際に、受容体の量の変化、又はアゴニスト若しくはアンタゴニストの結合親和性を変更し、よって、受容体自身の機能性に影響するコンホメーション変化が起こり得る。
【０２３３】
実験は、動物実験についての欧州共同体のガイドライン（ＥＥＣ ｎ．８６／６０９）に従って、ケージあたり２０匹で収容した実験動物（マウス）を、標準的な飼育条件下（温度２２±２℃、相対湿度６０％、１２時間の明暗サイクルの人工的な照明）で用いて行った。食物及び水は自由に与えた。
【０２３４】
化合物[3Ｈ]−ＣＰ−５５，９４０（New England Nuclear, Boston, MA, USA）の使用に基づく、採用した手順は、ＣＢ１受容体に対する親和性の評価のために生体組織としてマウスの脳を用いることを必要とし、ＣＢ２受容体についての親和性アッセイのためにマウス脾臓を用いることを必要とする。
動物を、頸椎脱臼により殺し、完全な脳（小脳を除く）及び脾臓を迅速に解剖し、氷中に保存した。
組織を、１５容量（重量／容量）のＴＭＥバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び３ｍＭ ＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４）中で、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘによりホモジナイズし、その後、１０８６×ｇにて１０分間、４℃に冷却した遠心機で遠心分離した。回収した上清を、４５０００×ｇにて３０分間、４℃にて、Ｂｅｃｋｍａｎ ＳＷ４１ローターを用いて遠心分離し、得られたペレットを５０容量のＴＭＥに再懸濁した。
【０２３５】
このようにして得られた膜（５０〜８０μｇのタンパク質）を、１ｎＭの[3Ｈ]−ＣＰ５５．９４０の存在下で１時間、３０℃にて、５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＴＭＥバッファー０．５ｍｌの最終容量中でインキュベートした。非特異的結合を、１μＭ濃度のＣＰ５５．９４０の存在下で測定した。
全ての実験は、非特異的結合を低減させるために、Ｓｉｇｍａ−Ｃｏｔｅ（Sigma Chemical Co. Ltd., Poole, UK）で前処理したポリプロピレン試験管中で行った。
結合の競合阻害曲線を決定するために、それぞれの化合物の８つの異なる濃度を用いた。参照化合物として、ＣＢ１受容体についてＳＲ１４１７１６Ａを用い、ＣＢ２受容体について化合物ＳＲ１４４５２８を用いた。
【０２３６】
インキュベーションは、５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＴＭＥバッファー（４℃）を加え、その後、０．５％のポリエチルアミン（ＰＥＩ）で前処理したＷｈａｔｍａｎ ＧＦＣフィルタ及びろ過デバイス（Brandell, Gaithersburg, MD, USA）を用いて真空ろ過することにより停止した。フィルタを、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有する５ｍｌのＴｒｉｓ ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４、４℃）で３回洗浄し、４ｍｌのシンチレーション液（Ultima Gold MV, Packard）を含有するプラスチックバイアルに別々に入れた。
フィルタに存在する放射活性を、シンチレーションスペクトロフォトメーター（Ｔｒｉｃａｒｂ（登録商標）２１００、Packard, Meridien, USA）により決定した。
【０２３７】
タンパク質の測定は、Bio-Rad（Milano, Italy）により供給されるプロトコル及び反応試剤を用いるブラッドフォード法により行った。
実験は３重で行い、結果は５回の独立した実験において確認した。
【０２３８】
ＣＢ１及びＣＢ２受容体に対する化合物の親和性は、Ｋｉタームで表す。
インビトロ試験において本発明の化合物を用いて得られるＫｉ値を、表１に報告する。比較として、この表に、参照化合物であるＳＲ１４４５２８及びＳＲ１４１７１６Ａ（リモナバン（登録商標））の親和性の値を報告する。
この表は、本発明の化合物が、参照化合物のものと匹敵するＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対する活性を有することを示す。
【０２３９】
【表１】
【０２４０】
実施例４．１（比較）
４．１．ａ １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの製造
【化１３５】
【０２４１】
実施例２．９で得た酸（０．０９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．０６ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、撹拌下に、室温で１時間保持し、次いで、１０等量のＮＨ4ＯＨ（水中、３０重量％）を滴下した。生成した混合物を、室温で、３０分間撹拌した。有機溶液を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル／エチルエーテル １０／３ ｖ／ｖ シリカゲル上）で精製して、１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。収率９０％。
【化１３６】
【０２４２】
実施例４．１．ｂ １−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体に対する親和性の測定
１−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾフロ［３，２−ｃ］ピラゾール−３−カルボキサミドの、ＣＢ１及びＣＢ２の受容体に対する親和性を、実施例４に報告した方法に従って測定した。
【０２４３】
前記化合物についてのＫｉ値が、ＣＢ１及びＣＢ２の両方の受容体に対して３．０００ｎＭより高いので、この化合物は、ＣＢ１及びＣＢ２の両方の受容体に対して著しい親和性を示さないことが分かった。
本実施例は、縮合三環式構造のピラゾール環の３位に特定の置換基が存在することが、式（Ｉ）で表される化合物の場合のように、ＣＢ１及び／又はＣＢ２の受容体に対する親和性を付与するのに重要であることを示している。
【０２４４】
実施例５
本発明のエマルジョンの製造
２．２０グラムのＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５（ＢＡＳＦ）を、２０，００グラムの生理的溶液に可溶化した。得られた水溶液を、７０℃に加熱した。Ｐｏｌｉｔｒｏｎ ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘタービン乳化装置（７ｍｍのプローブを用いて１００００ｒｐｍ）による乱流の下に維持しながら、７０℃に予め加熱した油状溶液２．８０ｇを滴下した。この油状溶液は、０．２５グラムの実施例３．１で得られた化合物を、０．２５ｇのエタノール及び２．３０ｇのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎと混合することにより得られた。
【０２４５】
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の水溶液の滴下の最後に、Ｐｏｌｉｔｒｏｎ ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘタービン乳化装置により撹拌をさらに１５分間行って、最後に、白色の均質な液相の形態のエマルジョンを得た。このエマルジョンを、４℃にてガラス容器に注ぎ、そこに３０分間保持した。エマルジョンを室温に５日間保存したが、相分離は確認されなかった。
【０２４６】
エマルジョンの組成（重量％）は、以下のとおりである：
エタノール １．００
実施例３．１の化合物 １．００
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ９．２０
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ８．８０
生理的溶液 ８０．００
【０２４７】
実施例６
本発明のエマルジョンの製造
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５の量を１．００ｇに減らし、油状溶液（２．８０ｇ）を、０．０１ｇの実施例３．３の化合物と、０．０２ｇのエタノールと、０．４５ｇのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎと、０．５２ｇのＩｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８とで形成される溶液１．００ｇに置き換えた以外は、実施例５と同じ手順を繰り返した。白色の均質な液相の形態のエマルジョンを得た。室温にて５日間の保存時間が経過した後のエマルジョンは、いずれの相分離も示さなかった。
エマルジョンの組成（重量％）は、以下のとおりである：
エタノール ０．１０
実施例３．３の化合物 ０．０５
Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０Ｎ ２．０４
Ｉｍｗｉｔｏｒ（登録商標）３０８ ２．３６
Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ１５ ４．５５
生理的溶液 ９０．９０
【０２４８】
実施例７
本発明のポリラクテート−ポリグリコレート（ＰＬＡ−ＰＬＧＡ）の粒子の製造
１０ｍｇの実施例３．４で得られた化合物及び１００ｍｇのコポリマーＰＬＡ−ＰＬＧＡ５０：５０（平均分子量４００００〜７５０００（Ｓｉｇｍａ Ａｌｇｒｉｃｈ））を、４ｍｌのジクロロメタンに可溶化した。得られた有機溶液を、５重量％のポリビニルアルコール（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の水溶液８ｍｌと、Ｐｏｌｉｔｒｏｎ ｕｌｔｒａｔｕｒｒａｘタービン乳化装置（７ｍｍのプローブを用いて１００００ｒｐｍ）を用いる３０分間の処理により乳化した。
最後に、ジクロロメタンをエマルジョンから５０℃にてロータリーエバポレータにより除去した。式３．４の化合物を含有するＰＬＡ−ＰＬＧＡ粒子の水性分散液が得られた。水性分散液を、１００，０００ＭＷＣＯのメンブレンを有するＡＭＩＣＯＮ遠心試験管中での遠心分離による３回の洗浄サイクルに供した。それぞれの洗浄サイクルは、粒子を含む上部区画に１５ｍｌの蒸留水を各回に加えながら、４０００ｒｐｍにて２０分間行った。
【０２４９】
洗浄サイクルの最後に、粒子水性分散液を以下の条件下で凍結乾燥した。温度：−４０℃、圧力：５×１０-2ミリバール、時間：２４時間。
得られた粒子を、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）及び光子相関分光法（ＰＣＳ）の両方により特徴決定した。粒子について測定した平均径は、ＴＥＭにより１４０±２０ｎｍ及びＰＣＳにより１７６±１３ｎｍであった。
【０２５０】
粒子に組み込まれた実施例３．４の化合物の含有量は、ジクロロメタンに既知の量の粒子を可溶化し、次いで、得られた有機溶液を、実施例３．４の化合物の参照ジクロロメタン溶液に対してＵＶ／可視光分光光度計により分析することにより測定した。ナノ粒子の凍結乾燥サンプル中の化合物の量は、重量パーセントで、調製物に使用されたものの４０％に等しかった。よって、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ粒子は、４％の実施例３．４の化合物を含有する（１００ｍｇのＰＬＡ−ＰＬＧＡ中に４ｍｇ）。
【０２５１】
粒子全体に対する実施例３．４の化合物の重量パーセントは、３．８４％である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｂ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｖは、
Ａ１：−（ＣＨ2）t−、
Ａ２：−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、
Ａ３：−（ＣＨ2）r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−
から選択され、ここで、
ｔは１、２又は３の整数であり、
ｐは０、１又は２の整数であり、
ｒとｓは互いに同じか又は異なり、ｒ＋ｓが０、１、２又は３に等しいという条件下で、０、１又は２に等しい整数であり、
Ｂ’が、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であるとき、Ｄ’は、下記の意味を有し：
Ｄ１：−（ＣＨ2）−Ｏ−（ＣＨ2）z−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｚは１又は２に等しい整数であり、ｖは０又は１に等しい整数であり、Ｚ’は、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状である二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される）、
Ｄ２：−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ３：−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’（式中、ｖ及びＺ’は上記定義の通りであり、そしてＴ’は、
− Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、但し、Ｄ４においてｖは０である、
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
− ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルを意味するか、又はＲ1とＲ2は窒素原子とともに、５〜１０個の原子の飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上のヘテロ原子を含むＣ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル、但し、Ｚ’は、ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合する、
から選択される基であり、
Ｂ’がフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されるとき、Ｄ’は以下：
Ｄ’２：−Ｃ（Ｏ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）
Ｄ’３：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）、
Ｄ’４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ’−Ｔ’（式中、Ｚ’は上記で定義されるとおりであり、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの意味のＴ’を除き、Ｄ’４においてＺ’＝−ＣＨ2−であるとき、Ｔ’は下記式：
【化２】
で表される基でない）、
Ｄ”２：Ｖ＝Ａ２の条件下で−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、
Ｄ”３：Ｖ＝Ａ２の条件下で−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ”、
Ｄ”４：Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−から選択されるという条件下で−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｔ’
から選択される
の意味を有する）
を有する、５〜８個の原子を含む中央環によって結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含み、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢神経系及び／又は末梢レベルで活性を有する縮合三環式化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の幾何異性体及び立体異性体並びに対応する混合物である異性体の形態。
【請求項３】
Ｂ’がフェニル、又はアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールであり、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ”が、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔ’が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔ’のＲ1とＲ2が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルから選択される芳香族環であるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成し、前記芳香族環又は複素環が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択され、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していない鎖の末端が上記で定義されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールアルキルから選択される場合、Ｄ’は、Ｄ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子に結合していない鎖の末端が水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状又は分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４であるが、但し、
Ｚ’が−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ”が、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールが、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｔ’が、下記：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 下記の選択的条件の１つが満たされる場合に、単環式アリール：
ＶがＡ１と異なるか、又は
Ｂ’がＶから独立してフェニル、ベンジル又はチオフェンとは異なる、
− ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1とＲ2が互いに同じか又は異なり、窒素原子とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（そのヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される基である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔ’が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジルが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化３】
【化４】
（式中、
Ｑ1は、以下の意味を有し：
Ｑ1Ａ：直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2又はＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIVと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖、
Ｑ1Ｂ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択される基、
Ｑ8は上記で定義されるＱ1Ａの意味であり、
Ｑ9は上記で定義されるＱ1の意味であり、
Ｑ2は水素又はメチルであり、
Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、チオフェン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｑ3は、下記構造式：
【化５】
【化６】
から選択される）
から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
から選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＶＩ”）、（ＸＶＩＩ”）、（ＸＶＩＩＩ”）、（ＸＩＸ”）、（ＸＸ”）、（ＸＸＩ”）、（ＸＸＸＩＶ”）、（ＸＸＸＶ”）、（ＸＸＸＶＩ”）、（ＸＸＸＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩＩＩ”）、（１ＸＬＶＩ”）、（１ＸＬＶＩＩ”）、（１ＸＬＶＩＩＩ”）、（ＩＬ”）、（ＬＶＩＩＩ”）、（ＬＶＩＸ”）、（ＬＸ”）、（ＬＸＸＩＸ”）、（ＬＸＸＸ”）、（ＬＸＸＸＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＶ”）、（ＬＸＸＸＶ”）、（ＬＸＸＸＶＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ”）、（ＩＸＣ”）、（ＸＣ”）、（ＸＣＩ”）、（ＸＣＩＩ”）、（ＸＣＩＩ”）から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の水和物、溶媒和物及び医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
個体又は動物に投与された請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の代謝生成物。
【請求項１７】
i）式（ＩＩ）の酸、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその反応性誘導体を、以下のステップにより合成し：
【化１７】
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は先に定義したとおりである）を製造し：
【化１８】
− 式（ＩＶ）の化合物を、下記式（ＶＩ）のヒドラジン（式中Ｂ’は先に定義したとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される三環式化合物を得て（化合物（ＶＩ）は任意にその塩酸塩の形態であってもよい）：
【化１９】
− 式（ＶＩＩ）で表される化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下でアルカリ加水分解して式（ＩＩ）で表される酸を得て、
− 一般式（ＩＩ）で表される酸の反応性誘導体を、任意に生成させる、
ii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’が式Ｄ１で表されるエーテル系の基を有する置換基である場合、式（ＩＩ）で表される酸又はそのエステルを、第１ステップで、有機金属水素化物を用いて第１級アルコールに還元し、次いで、第２ステップにおいて、前記第１級アルコールを、式Ｒ”−（Ｚ’）v−（ＣＨ2）z−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＺ’、ｖ及びｚは前記定義の通りである）で表されるハロゲン化アルキルと、水素化アルカリの存在下、室温で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ１）で表される化合物を得る、
iii）式（Ｉ）においてＤ’＝Ｄ２であるとき、化合物は、下記方法のうちの１つに従って製造できる：
第１の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸の１つのエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と反応させ、次いでその反応混合物に、Ｒ”−（Ｚ’）v−ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＲ”は上記定義のとおりである）を加えて、式（Ｉ）で表される化合物（Ｄ’＝Ｄ２）を得る、
第２の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸又はその反応性誘導体を、式（Ｒ”−（Ｚ’）v）-Ｍｅ+（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属のカチオンである）で表される有機金属塩と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物（Ｄ’＝Ｄ２）を得る、
iv）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ３であるとき、以下の２ステップで合成を行う：
− 式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を、上記iii）に記載した２つの方法のうちの１つを利用して製造し、
− 上記ステップで得た化合物を還元して、最終生成物（Ｄ’＝Ｄ３）を単離する、
v）式（Ｉ）においてＤ’＝Ｄ４であるとき、化合物は、式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体を、式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）v−Ｔ’ （ＶＩＩＡ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記定義の意味を有する）で表される化合物と反応させて得られる
ことを含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ’）：
【化２０】
（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記定義のとおりであり、
Ｂ”は、水素、又は窒素原子と結合していない鎖の末端がＷIIと結合している（ＷIIは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である）
の化合物。
【請求項１９】
ＶがＡ１とＡ２の間から選択され、
Ｂ”が上記定義のとおりであり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、イソチオシアネート又はＣ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬品として用いるための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物０．５〜２０重量％、アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５重量％、崩壊剤２．５〜１０重量％（１００％までの差は、通常の賦形剤である）を含む請求項２１に記載の経口投与用の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物０．１〜２０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５〜１０％（１００％までの差は、通常の賦形剤である）を含み、医薬組成物が錠剤である場合はヒドロキシプルピルメチルセルロースがコア及び／又はシェル中にある、経口及び眼内投与用の請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
以下（重量％）：
− 式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩０．００５〜２０％、
− １種以上の油０〜５０％、
− １種以上の両親媒性化合物０．０１〜５０％、
− 添加剤０〜５０％、
− 任意に緩衝されていてもよい水又は生理食塩水溶液０．０１〜９９．９％、
（エマルジョンの成分の合計は１００重量％である）
を含む、エマルジョンの形態の請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
脂質若しくは医薬的に許容できるポリマーのマイクロ粒子及び／又はナノ粒子を含み、前記粒子が表面で任意に修飾されていてもよく、前記粒子が前記脂質又はポリマーの０．０１〜６０重量％の量の式（Ｉ）の化合物を含み、前記脂質又はポリマーが前記粒子の内部及び／又は表面にある、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関与する疾患及び障害の哺乳動物及び個体における予防及び治療のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記疾患及び障害が、免疫系細胞に関連する疾患、免疫障害、骨粗しょう症、腎虚血、炎症性症状、疼痛、術後の疼痛、神経因性疼痛、眼の疾患、肺の疾患、喘息、慢性気管支炎、炎症、関節炎、アレルギー及びアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、不安、行動異常、譫妄症状、精神病性障害、統合失調症、うつ病、嗜癖性物質の使用、アルコール中毒症、ニコチン中毒症、特に化学療法を受けている患者の、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症、認知障害と記憶喪失、食物摂取に関連する病変、肥満、大食症、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器疾患、勃起性及び生殖能の障害、神経炎症の症状、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、筋萎縮性側索硬化症、脱ミネラル化に付随する症候群、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者並びに２型糖尿病の患者の代謝及び／又は心血管性のリスクファクターの低減、眼の炎症症状、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜神経変性である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
放射活性同位体を含有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬製剤の、哺乳動物又は個体においてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体を同定及び標識するための使用。
【請求項２９】
分子内にヒドロキシル基を含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の、カンナビノイド作動性受容体のリガンドを得るための使用。
【請求項３０】
疾患及び障害が、請求項２７に記載されるものである請求項２８に記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、
Ｂ’は、フェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、
Ｖは、
Ａ１：−（ＣＨ2）t−、
Ａ２：−（ＣＨ2）r−Ｏ−（ＣＨ2）s−、
Ａ３：−（ＣＨ2）r−Ｓ（Ｏ）p−（ＣＨ2）s−
から選択され、ここで、
ｔは１、２又は３の整数であり、
ｐは０、１又は２の整数であり、
ｒとｓは互いに同じか又は異なり、ｒ＋ｓが０、１、２又は３に等しいという条件下で、０、１又は２に等しい整数であり、
Ｂ’が、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖であるとき、Ｄ’は、下記の意味を有し：
Ｄ１：−（ＣＨ2）−Ｏ−（ＣＨ2）z−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｚは１又は２に等しい整数であり、ｖは０又は１に等しい整数であり、Ｚ’は、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状である二価のＣ1〜Ｃ8脂肪族鎖であり、Ｒ”は、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択される）、
Ｄ２：−Ｃ（Ｏ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ３：−ＣＨ（ＯＨ）−（Ｚ’）v−Ｒ”（式中、ｖ、Ｚ’及びＲ”は上記定義の通りである）、
Ｄ４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｚ’）v−Ｔ’（式中、ｖ及びＺ’は上記定義の通りであり、そしてＴ’は、
− Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、但し、Ｄ４においてｖは０である、
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 単環式アリール若しくは単環式ヘテロアリール、
− ＮＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1とＲ2は、互いに同じか又は異なり、水素、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル若しくはアリールアルケニルを意味するか、又はＲ1とＲ2は窒素原子とともに、５〜１０個の原子の飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される互いに同じか若しくは異なる１つ以上のヘテロ原子を含むＣ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル、但し、Ｚ’は、ヘテロシクロアルキル環の１つの炭素原子と結合する、
から選択される基であり、
Ｂ’がフェニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択されるとき、Ｄ’は以下：
Ｄ’２：−Ｃ（Ｏ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）
Ｄ’３：−ＣＨ（ＯＨ）−Ｚ’−Ｒ”（式中、Ｚ’とＲ”は上記のとおりである）、
Ｄ’４：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｚ’−Ｔ’（式中、Ｚ’は上記で定義されるとおりであり、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキルの意味のＴ’を除き、Ｄ’４においてＺ’＝−ＣＨ2−であるとき、Ｔ’は下記式：
【化２】
で表される基でない）、
Ｄ”２：Ｖ＝Ａ２の条件下で−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”、
Ｄ”３：Ｖ＝Ａ２の条件下で−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ”、
Ｄ”４：Ｖが−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｏ−から選択されるという条件下で−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｔ’
から選択される
の意味を有する）
を有する、５〜８個の原子を含む中央環によって結合した１つのフェニル環と１つのピラゾール環を含み、ＣＢ１及び／又はＣＢ２受容体に対して親和性を有し、中枢神経系及び／又は末梢レベルで活性を有する縮合三環式化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の幾何異性体及び立体異性体並びに対応する混合物である異性体の形態。
【請求項３】
Ｂ’がフェニル、又はアリールアルキル、アリールアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3又はＹ4がフェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリールであり、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ”が、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ又はＣ1〜Ｃ7アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換されている請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔ’が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔ’のＲ1とＲ2が、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、又はアリールアルケニルから選択される芳香族環であるか、又はＲ1とＲ2が窒素原子とともに複素環を形成し、前記芳香族環又は複素環が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジル置換基が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール、単環式ヘテロアリールアルキル、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール及び単環式ヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ7ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択され、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子に結合していない鎖の末端が上記で定義されるＷIと結合している二価のＣ1〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、単環式ヘテロアリール又は単環式ヘテロアリールアルキルから選択される場合、Ｄ’は、Ｄ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状で、窒素原子に結合していない鎖の末端が水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2若しくは−ＣＨ＝ＣＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は互いに同じか又は異なり、上記で定義されるとおりであり、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４の意味を有する、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ’が、フェニル、ベンジル、チオフェン、又は直鎖状又は分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖から選択され、前記フェニル、ベンジル及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される、互いに同じか若しくは異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｖが、Ａ１又はＡ２から選択される基であり、
Ｂ’が、直鎖状又は可能であれば分岐鎖状であり、窒素原子と結合していない鎖の末端が上記定義のＷIと結合している二価のＣ4〜Ｃ10の脂肪族鎖である場合、Ｄ’が上記で定義されるとおりであり、
Ｂ’がフェニル、ベンジル、又はチオフェンから選択される場合、Ｄ’がＤ’２、Ｄ’４、Ｄ”２又はＤ”４であるが、但し、
Ｚ’が−ＣＨ2−又は−ＣＨ（ＣＨ3）−であり、
Ｒ”が、Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、アリール又はヘテロアリールが、ＳＯ2ＮＨ2、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｔ’が、下記：
− Ｃ3〜Ｃ15シクロアルキル、
− 下記の選択的条件の１つが満たされる場合に、単環式アリール：
ＶがＡ１と異なるか、又は
Ｂ’がＶから独立してフェニル、ベンジル又はチオフェンとは異なる、
− ＮＲ1Ｒ2基（式中、Ｒ1とＲ2が互いに同じか又は異なり、窒素原子とともに、５〜１０個の原子を有する飽和若しくは不飽和の複素環を形成する）、
− Ｃ3〜Ｃ15ヘテロシクロアルキル（そのヘテロシクロアルキルの１つの炭素原子にＺ’が結合している）
から選択される基である、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｔ’が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で置換され、前記フェニル及びベンジルが、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
以下：
【化３】
【化４】
（式中、
Ｑ1は、以下の意味を有し：
Ｑ1Ａ：直鎖状又は可能であれば分岐鎖状で、窒素原子と結合していない鎖の末端が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2又はＳＯ2ＮＨ2から選択されるＷIVと結合している二価のＣ4〜Ｃ10脂肪族鎖、
Ｑ1Ｂ：ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよいフェニル及びベンジルから選択される基、
Ｑ8は上記で定義されるＱ1Ａの意味であり、
Ｑ9は上記で定義されるＱ1の意味であり、
Ｑ2は水素又はメチルであり、
Ｑ4、Ｑ5、Ｑ6、Ｑ7は互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、チオフェン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びチオフェンはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、シアノ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよく、
Ｑ3は、下記構造式：
【化５】
【化６】
から選択される）
から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下：
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
から選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＸＶＩ”）、（ＸＶＩＩ”）、（ＸＶＩＩＩ”）、（ＸＩＸ”）、（ＸＸ”）、（ＸＸＩ”）、（ＸＸＸＩＶ”）、（ＸＸＸＶ”）、（ＸＸＸＶＩ”）、（ＸＸＸＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩ”）、（ＸＬＶＩＩ”）、（ＸＬＶＩＩＩ”）、（１ＸＬＶＩ”）、（１ＸＬＶＩＩ”）、（１ＸＬＶＩＩＩ”）、（ＩＬ”）、（ＬＶＩＩＩ”）、（ＬＶＩＸ”）、（ＬＸ”）、（ＬＸＸＩＸ”）、（ＬＸＸＸ”）、（ＬＸＸＸＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＩＩ”）、（ＬＸＸＸＩＶ”）、（ＬＸＸＸＶ”）、（ＬＸＸＸＶＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩ”）、（ＬＸＸＸＶＩＩＩ”）、（ＩＸＣ”）、（ＸＣ”）、（ＸＣＩ”）、（ＸＣＩＩ”）、（ＸＣＩＩ”）から選択される請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の水和物、溶媒和物及び医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
個体又は動物に投与された請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の代謝生成物。
【請求項１７】
i）式（ＩＩ）の酸、又は任意に、ハロゲン化アシル、無水物、混合無水物、イミダゾリド、エステル−アミド付加物、直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ4アルキルエステルから選択されるその反応性誘導体を、以下のステップにより合成し：
【化１７】
− 式（ＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムアルコキシド（ＲＯＮａ）及びシュウ酸ジエチルと、Ｃ1〜Ｃ3アルコール性溶媒中で還流下で反応させることにより、式（ＩＶ）のα−ヒドロキシ−γ−ケトエステル（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は先に定義したとおりである）を製造し：
【化１８】
− 式（ＩＶ）の化合物を、下記式（ＶＩ）のヒドラジン（式中Ｂ’は先に定義したとおりである）と、アルコール性溶媒又は酢酸中で還流下で反応させて、式（ＶＩＩ）で表される三環式化合物を得て（化合物（ＶＩ）は任意にその塩酸塩の形態であってもよい）：
【化１９】
− 式（ＶＩＩ）で表される化合物を、アルカリ水酸化物を用いて、水性アルコール溶液中で還流下でアルカリ加水分解して式（ＩＩ）で表される酸を得て、
− 一般式（ＩＩ）で表される酸の反応性誘導体を、任意に生成させる、
ii）一般式（Ｉ）において、Ｄ’が式Ｄ１で表されるエーテル系の基を有する置換基である場合、式（ＩＩ）で表される酸又はそのエステルを、第１ステップで、有機金属水素化物を用いて第１級アルコールに還元し、次いで、第２ステップにおいて、前記第１級アルコールを、式Ｒ”−（Ｚ’）v−（ＣＨ2）z−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＺ’、ｖ及びｚは前記定義の通りである）で表されるハロゲン化アルキルと、水素化アルカリの存在下、室温で反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ１）で表される化合物を得る、
iii）式（Ｉ）においてＤ’＝Ｄ２であるとき、化合物は、下記方法のうちの１つに従って製造できる：
第１の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸の１つのエステルを、トリアルキルアルミニウム及びアミンの塩酸塩と反応させ、次いでその反応混合物に、Ｒ”−（Ｚ’）v−ＭｇＢｒ（式中、Ｚ’、ｖ及びＲ”は上記定義のとおりである）を加えて、式（Ｉ）で表される化合物（Ｄ’＝Ｄ２）を得る、
第２の方法：
一般式（ＩＩ）で表される酸又はその反応性誘導体を、式（Ｒ”−（Ｚ’）v）-Ｍｅ+（式中、Ｍｅ+はアルカリ金属のカチオンである）で表される有機金属塩と反応させて、式（Ｉ）で表される化合物（Ｄ’＝Ｄ２）を得る、
iv）一般式（Ｉ）において、Ｄ’＝Ｄ３であるとき、以下の２ステップで合成を行う：
− 式（Ｉ）（式中、Ｄ’＝Ｄ２）で表される化合物を、上記iii）に記載した２つの方法のうちの１つを利用して製造し、
− 上記ステップで得た化合物を還元して、最終生成物（Ｄ’＝Ｄ３）を単離する、
v）式（Ｉ）においてＤ’＝Ｄ４であるとき、化合物は、式（ＩＩ）の酸の反応性誘導体を、式：
Ｈ2Ｎ−（Ｚ’）v−Ｔ’ （ＶＩＩＡ）
（式中、Ｚ’、ｖ及びＴ’は上記定義の意味を有する）で表される化合物と反応させて得られる
ことを含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ’）：
【化２０】
（式中、Ｖ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4は上記定義のとおりであり、
Ｂ”は、水素、又は窒素原子と結合していない鎖の末端がＷIIと結合している（ＷIIは、水素、ハロゲン、イソチオシアネート、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ2又は−ＣＨ＝ＣＨ2から選択される）、直鎖状若しくは可能であれば分岐鎖状の二価のＣ1〜Ｃ10脂肪族鎖である）
の化合物。
【請求項１９】
ＶがＡ１とＡ２の間から選択され、
Ｂ”が上記定義のとおりであり、
Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3及びＹ4が、互いに同じか又は異なり、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、イソチオシアネート、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ3アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択され、前記フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ2ＮＨ2、フェニル、シクロアルキル、飽和若しくは不飽和の複素環、ヘテロアリール、イソチオシアネート又はＣ1〜Ｃ7アルキル鎖で任意にモノ置換若しくはジ置換されていてもよいアミノから選択される互いに同じか又は異なる１つ以上の基で任意に置換されていてもよい、
請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
医薬品として用いるための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
式（Ｉ）の化合物０．５〜２０重量％、アルキル硫酸ナトリウム又は別の界面活性剤０．０５〜０．５重量％、崩壊剤２．５〜１０重量％（１００％までの差は、通常の賦形剤である）を含む請求項２１に記載の経口投与用の医薬組成物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物０．１〜２０％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５〜１０％（１００％までの差は、通常の賦形剤である）を含み、医薬組成物が錠剤である場合はヒドロキシプルピルメチルセルロースがコア及び／又はシェル中にある、経口及び眼内投与用の請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
以下（重量％）：
− 式（Ｉ）の化合物、それらの異性体又は対応する水和物若しくは溶媒和物若しくは医薬的に許容できる塩０．００５〜２０％、
− １種以上の油０〜５０％、
− １種以上の両親媒性化合物０．０１〜５０％、
− 添加剤０〜５０％、
− 任意に緩衝されていてもよい水又は生理食塩水溶液０．０１〜９９．９％、
（エマルジョンの成分の合計は１００重量％である）
を含む、エマルジョンの形態の請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
脂質若しくは医薬的に許容できるポリマーのマイクロ粒子及び／又はナノ粒子を含み、前記粒子が表面で任意に修飾されていてもよく、前記粒子が前記脂質又はポリマーの０．０１〜６０重量％の量の式（Ｉ）の化合物を含み、前記脂質又はポリマーが前記粒子の内部及び／又は表面にある、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体が関与する疾患及び障害の哺乳動物及び個体における予防及び治療のための医薬組成物の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
前記疾患及び障害が、免疫系細胞に関連する疾患、免疫障害、骨粗しょう症、腎虚血、炎症性症状、疼痛、術後の疼痛、神経因性疼痛、眼の疾患、肺の疾患、喘息、慢性気管支炎、炎症、関節炎、アレルギー及びアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、不安、行動異常、譫妄症状、精神病性障害、統合失調症、うつ病、嗜癖性物質の使用、アルコール中毒症、ニコチン中毒症、特に化学療法を受けている患者の、嘔吐、悪心、めまい、神経障害、片頭痛、ストレス、心身症由来の疾患、癲癇、トゥーレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、老人性認知症、認知障害と記憶喪失、食物摂取に関連する病変、肥満、大食症、胃腸管及び膀胱の病変、心血管性疾患、泌尿器疾患、勃起性及び生殖能の障害、神経炎症の症状、多発性硬化症、ギラン−バレー症候群、ウイルス性脳炎、筋萎縮性側索硬化症、脱ミネラル化に付随する症候群、骨粗しょう症、メタボリックシンドローム及び／又は脂質異常症の患者並びに２型糖尿病の患者の代謝及び／又は心血管性のリスクファクターの低減、眼の炎症症状、眼の自己免疫疾患、ブドウ膜炎、ブドウ膜網膜炎及び網膜神経変性である請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
放射活性同位体を含有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬製剤の、哺乳動物又は個体においてＣＢ１及び／又はＣＢ２カンナビノイドの受容体を同定及び標識するための使用。
【請求項２９】
分子内にヒドロキシル基を含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の、カンナビノイド作動性受容体のリガンドを得るための使用。
【請求項３０】
疾患及び障害が、請求項２７に記載されるものである請求項２８に記載の使用。
【公開番号】特開２０１０−１９５７８５（Ｐ２０１０−１９５７８５Ａ）
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１０−３８７９６（Ｐ２０１０−３８７９６）
【出願日】平成２２年２月２４日（２０１０．２．２４）
【出願人】（５０９２１５６５１）ニューロサイエンス ファーマネス エス．シー． エー アール．エル． (7)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＺＥ ＰＨＡＲＭＡＮＥＳＳ Ｓ．Ｃ． Ａ Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｌｏｃ． Ｐｉｓｃｉｎａｍａｎｎａ， Ｅｄｉｆｉｃｉｏ ５， ０９０１０ Ｐｕｌａ， Ｃａｇｌｉａｒｉ， ＩＴＡＬＹ
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−３８７９６（Ｐ２０１０−３８７９６）
【出願日】平成２２年２月２４日（２０１０．２．２４）
【出願人】（５０９２１５６５１）ニューロサイエンス ファーマネス エス．シー． エー アール．エル． (7)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＺＥ ＰＨＡＲＭＡＮＥＳＳ Ｓ．Ｃ． Ａ Ｒ．Ｌ．
【住所又は居所原語表記】Ｌｏｃ． Ｐｉｓｃｉｎａｍａｎｎａ， Ｅｄｉｆｉｃｉｏ ５， ０９０１０ Ｐｕｌａ， Ｃａｇｌｉａｒｉ， ＩＴＡＬＹ
【Ｆターム（参考）】
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