安定化されたビタミン製剤
【課題】 塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤の提供。
【解決手段】 塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、該パントテン酸カルシウムが乾式で配合されたパントテン酸カルシウム含有組成物の形態であることを特徴とする固形製剤。
【解決手段】 塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、該パントテン酸カルシウムが乾式で配合されたパントテン酸カルシウム含有組成物の形態であることを特徴とする固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤におけるパントテン酸カルシウムと、ビタミンＢ１２類とを共に安定化することに関する。
【背景技術】
【０００２】
パントテン酸カルシウムは、アスコルビン酸との配合性が悪く、安定性が低下することが知られている。また、水分にも不安定である。このため、アスコルビン酸またはその塩とパントテン酸カルシウムを含有する製剤では、パントテン酸カルシウム含有組成物を用い、かつ低水分化することで安定化する方法が知られている（特許文献１および２）。
一方、ビタミンＢ１２類は、水分に不安定で、ビタミンＢ６類と配合すると不安定化することが知られ、ビタミンＢ１２類の安定化方法がいくつか提案されている（特許文献３〜６）。
しかし、これらには、塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを配合し、低水分化された製剤におけるパントテン酸カルシウムとビタミンＢ１２類の不安定化に関しては明らかにされておらず、解決法の開示も示唆もない。
【特許文献１】特許第２８９１７４４号明細書
【特許文献２】特開２００３−１２８５４３号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９４０号公報
【特許文献４】特開平９−１２４４８０号公報
【特許文献５】特許第２９１６２２７号明細書
【特許文献６】特許第２６８９４５８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形製剤において、パントテン酸カルシウム含有組成物を乾式で配合し、ビタミンＢ１２類を水に溶解または分散した液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒で配合することにより、パントテン酸カルシウムと、ビタミンＢ１２類が共に安定化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤であって、パントテン酸カルシウムを、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物として含有することを特徴とする固形製剤、
（２）ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒として含有する上記（１）記載の固形製剤、
（３）コーティングされている上記（１）記載の固形製剤、
（４）パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする上記（１）記載の固形製剤の製造方法、および
（５）パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤におけるビタミンＢ１２類とパントテン酸カルシウムの両方を安定化させる方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、パントテン酸カルシウムをパントテン酸カルシルム含有組成物の形態で、また、ビタミンＢ１２類を所定の乾燥粒状形態で用いることにより、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で用いる塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムはビタミン製剤に通常用いられるものでよく、その量も特に限定するものではなく、通常のビタミン製剤におけると同様な量を用いることができる。
例えば、本発明で配合できるビタミンＢ６類としては、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。ビタミンＢ１２類としては、シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンが挙げられる。
【０００８】
本発明で用いられるパントテン酸カルシウム含有組成物は、上記特許第２８９１７４４号明細書に記載されており、当該明細書に記載の方法に従って製造できるが、具体的には、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる。好ましくは、パントテン酸カルシウムと乳酸カルシウムとを水存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物である。また該組成物は市販品としても入手可能である（商品名パントテン酸カルシウムタイプＳ、ＢＡＳＦ武田ビタミン）。
【０００９】
本発明においては、必要に応じて、上記以外のビタミン類、例えば、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロール等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、Ｌ−システイン、コンドロイチン硫酸ナトリム等を配合してもよい。
【００１０】
本発明において、ビタミンＢ１２類の水溶液または水分散液を噴霧する薬物としては、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロール等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、Ｌ−システイン、コンドロイチン硫酸ナトリム等が挙げられる。特に好ましくは、塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウムである。
本発明において、ビタミンＢ１２類の水溶液または水分散液を噴霧する賦形剤としては、部分α化デンプン、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、乳糖、マンニトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、トレハトース、ブドウ糖、塩酸グルコサミン、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。特に好ましくは、部分α化デンプン、結晶セルロース、粉末還元麦芽糖水アメである。
本発明においては、ビタミンＢ１２類の水溶液または水分散液に、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、アラビアゴム末、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン等を溶解または懸濁させてもよい。
【００１１】
本発明においては、ビタミンＢ１２類は、かかるビタミンＢ１２類の適宜の濃度の水溶液または水分散液を、常法に従って、薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒として固形製剤に含有させる。
このような粒には、さらにコーティング剤を用い、常法によりコーティングしてもよい。該コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プルラン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、マクロゴール６０００、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等が挙げられる。
【００１２】
本発明の固形製剤は、例えば、顆粒剤、細粒剤、素錠、フィルム錠、薄層糖衣錠、糖衣錠、チユアブル錠等の剤形とすることができ、必要に応じて、さらに上記以外の固形製剤に通常使用される成分を含有させてもよい。
【００１３】
本発明の固形製剤は、例えば、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法で製造することができる。
特に、本発明においては、上記のパントテン酸カルシウム含有組成物と、ビタミンＢ１２類の粒を乾式で配合することが好ましい。これは、例えば、ビタミンＢ１２類の粒を造粒した後、得られた整粒末にパントテン酸カルシウム含有組成物を混合することにより実施できる。ついで、この混合物を乾燥状態のまま、固形製剤とすればよい。
【００１４】
さらに、塩酸フルスルチアミンが不快なにおいと味をもつため、本発明においては、そのマスキングのために固形製剤をコーティングすることが好ましく、これにより、服用性に優れた固形製剤が得られる。本発明におけるコーティングとしては、フィルムコーティング、糖衣等があり、特に制限はないが、本発明者らが発明した薄層糖衣（特開２００２−１７９５５９号公報）を施すことが好ましい。薄層糖衣に用いる糖質、賦形剤、結合剤には特に制限はない。薄層糖衣としては、アンダーコーティング（ＵＣ）、ビルドアップコーティング（ＢＣ）、シロップコーティング（ＳＣ）の３層を施すことが好ましい。ＵＣとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子、タルク等の賦形剤等を、ＢＣとしては、エリスリトール等の糖質、タルク、沈降炭酸カルシウム等の賦形剤剤、アラビゴム末、結晶セルロース等の結合剤等を、ＳＣとしては、エリスリトール等の糖質、リボフラビン等の着色剤を配合するのが好ましい。この際、エリスリトールに他の糖質、例えばショ糖（精製白糖、白糖）、トレハロース、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖等を１種以上組み合わせてもよい。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
塩酸フルスルチアミン１１４２ｇ、リボフラビン１１８．８ｇ、塩酸ピリドキシン２００ｇ、乳糖１９５０ｇ、コーンスターチ４３９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１７０ｇを精製水２６６０ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。部分アルファー化デンプン１７９７ｇ、コーンスターチ１．０７９ｇにシアノコバラミン１．９２１ｇを精製水７０８ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、シアノコバラミン吸着末を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１８０ｇを精製水１３２０ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、シアノコバラミンコーティング粒を得た。得られたコーティング粒は整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒した。
整粒末３２１６ｇ、整粒したシアノコバラミンコーティング粒５２８ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ１８９．４ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）２４０ｇ、コーンスターチ１２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．６ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて、直径８ｍｍの臼と曲率半径９ｍｍ、３ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８０ｍｇ、厚み３．９０ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠３２４０ｇをコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１０８ｇ、タルク１２ｇを精製水１０８０ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、１錠あたり４ｍｇコーティングし、アンダーコーティング（ＵＣ）錠を得た。続いて、ＵＣ錠に、エリスリトール１００３ｇ、タルク１８９．２ｇ、沈降炭酸カルシウム３４０．６ｇ、酸化チタン３７．８５ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）９４．６２ｇ、アラビアゴム末２２７．１ｇを精製水２８３９ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり７６ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、精製白糖４１８．８ｇ、エリスリトール１７９．５ｇ、リボフラビン１．７０７ｇを精製水３００．９ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出した薄層糖衣錠を得た。
【実施例２】
【００１６】
塩酸フルスルチアミン ２８８３ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）７１４．５ｇにシアノコバラミン４０ｇを精製水３０００ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧した。その後、ＨＰＣ−Ｌ１１２．５ｇを精製水１７６３ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、Ｔ群整粒末を得た。コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム１５４４ｇ、塩酸ピリドキシン１４００ｇ、ガンマーオリザノール１４３．１ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）２１６．３ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）５５４ｇにＨＰＣ−Ｌ２０３ｇを精製水３１８１ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、Ｅ群整粒末を得た。
Ｔ群整粒末１８００ｇ、Ｅ群整粒末３４８０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ５６２．７ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）６６．６ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）３５４．７ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ３１）３３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｇを混合機（タンブラー混合機（６０Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて直径８．３ｍｍの臼と曲率半径９．３ｍｍ、３．１ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８５ｍｇ、厚み４．１１ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠３３３０ｇをコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１２９．６ｇ、タルク１４．４ｇを精製水１１５２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、１錠あたり４ｍｇコーティングし、アンダーコーティング（ＵＣ）錠を得た。続いて、ＵＣ錠に、エリスリトール１０８２ｇ、タルク２０４．１ｇ、沈降炭酸カルシウム３６７．４ｇ、酸化チタン４０．８２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１０２．１ｇ、アラビアゴム末２４４．９ｇを精製水３０６２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり８１ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、精製白糖３５１．８ｇ、エリスリトール１５０．８ｇ、リボフラビン１．４２８ｇを精製水２５２．８ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出した薄層糖衣錠を得た。
【実施例３】
【００１７】
塩酸フルスルチアミン５４５．８ｇ、リボフラビン５９．２７ｇ、塩酸ピリドキシン１００ｇ、乳糖１２２２．６３ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）３４０ｇにシアノコバラミン０．３ｇを精製水１００ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて噴霧し、続いてＨＰＣ−Ｌ７０ｇを精製水１０９７ｇに溶解させた水溶液を噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。
整粒末１８７０．４ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ６１．６ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）１２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（ＬＨ３１）９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９ＡＷＣ、菊水製作所）にて、直径８ｍｍの臼と曲率半径９ｍｍ、３ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８０ｍｇ、厚み３．９０ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠３００ｇをコーティング機（ハイコーターＭＩＮＩ、フロイント）に仕込み、エリスリトール５３０ｇ、タルク１００ｇ、沈降炭酸カルシウム１８０ｇ、酸化チタン２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）５０ｇ、アラビアゴム末１２０ｇを精製水１６３２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり６０ｍｇコーティングした。続いて、精製白糖５３０ｇ、タルク１７０ｇ、沈降炭酸カルシウム１７０ｇ、酸化チタン２０ｇ、アラビアゴム末６０ｇ、ＰＥＧ６０００ ５０ｇを精製水１６３２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、精製白糖７４８．３ｇ、リボフラビン１．７ｇを精製水３７４．３ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出した薄層糖衣錠を得た。
【比較例１】
【００１８】
塩酸フルスルチアミン５４５．８ｇ、リボフラビン５９．２７ｇ、塩酸ピリドキシン１００ｇ、パントテン酸カルシウム結晶５０ｇ、乳糖１２４９．６３ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）３４０ｇにシアノコバラミン０．３ｇを精製水１００ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて噴霧し、続いてＨＰＣ−Ｌ７０ｇを精製水１０９７ｇに溶解させた水溶液を噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。
整粒末１９３２ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）１２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（ＬＨ３１）９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９ＡＷＣ、菊水製作所）にて、直径８ｍｍの臼と曲率半径９ｍｍ、３ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８０ｍｇ、厚み３．９０ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠を実施例３と同じ操作で、コーティングし、艶出された薄層糖衣錠を得た。
【試験例１】
【００１９】
薄層糖衣錠中のシアノコバラミンおよびパントテン酸カルシウム含量安定性
平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下に低水分化された実施例１、実施例２、実施例３、比較例１の薄層糖衣錠を４０℃１ケ月ガラス瓶密栓保存し、シアノコバラミンおよびパントテン酸カルシウム含量の残存率を測定した。
結果を表１に示す。
【表１】
【実施例４】
【００２０】
実施例２におけるシアノコバラミン４０ｇを溶解させる精製水を１０００ｇにし、精製水にシアノコバラミンを分散させた懸濁液を用い、その後は、実施例２と同じ操作で薄層糖衣錠を得た。
【比較例２】
【００２１】
実施例２におけるシアノコバラミン４０ｇを粉末として流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）に仕込み、その後は、実施例２と同じに操作で薄層糖衣錠を得た。
【試験例２】
【００２２】
薄層糖衣錠中のシアノコバラミン含量安定性
平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下に低水分化された実施例２、実施例４、比較例２の薄層糖衣錠を６０℃４週間ガラス瓶密栓保存し、シアノコバラミン含量の残存率を測定した。
結果を表２に示す。
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００２３】
以上記載したごとく、本発明によれば、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤を提供することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤におけるパントテン酸カルシウムと、ビタミンＢ１２類とを共に安定化することに関する。
【背景技術】
【０００２】
パントテン酸カルシウムは、アスコルビン酸との配合性が悪く、安定性が低下することが知られている。また、水分にも不安定である。このため、アスコルビン酸またはその塩とパントテン酸カルシウムを含有する製剤では、パントテン酸カルシウム含有組成物を用い、かつ低水分化することで安定化する方法が知られている（特許文献１および２）。
一方、ビタミンＢ１２類は、水分に不安定で、ビタミンＢ６類と配合すると不安定化することが知られ、ビタミンＢ１２類の安定化方法がいくつか提案されている（特許文献３〜６）。
しかし、これらには、塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを配合し、低水分化された製剤におけるパントテン酸カルシウムとビタミンＢ１２類の不安定化に関しては明らかにされておらず、解決法の開示も示唆もない。
【特許文献１】特許第２８９１７４４号明細書
【特許文献２】特開２００３−１２８５４３号公報
【特許文献３】特開２０００−１６９４０号公報
【特許文献４】特開平９−１２４４８０号公報
【特許文献５】特許第２９１６２２７号明細書
【特許文献６】特許第２６８９４５８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の目的を達成するために鋭意検討した結果、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形製剤において、パントテン酸カルシウム含有組成物を乾式で配合し、ビタミンＢ１２類を水に溶解または分散した液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒で配合することにより、パントテン酸カルシウムと、ビタミンＢ１２類が共に安定化できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤であって、パントテン酸カルシウムを、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物として含有することを特徴とする固形製剤、
（２）ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒として含有する上記（１）記載の固形製剤、
（３）コーティングされている上記（１）記載の固形製剤、
（４）パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする上記（１）記載の固形製剤の製造方法、および
（５）パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤におけるビタミンＢ１２類とパントテン酸カルシウムの両方を安定化させる方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、パントテン酸カルシウムをパントテン酸カルシルム含有組成物の形態で、また、ビタミンＢ１２類を所定の乾燥粒状形態で用いることにより、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明で用いる塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムはビタミン製剤に通常用いられるものでよく、その量も特に限定するものではなく、通常のビタミン製剤におけると同様な量を用いることができる。
例えば、本発明で配合できるビタミンＢ６類としては、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。ビタミンＢ１２類としては、シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミンが挙げられる。
【０００８】
本発明で用いられるパントテン酸カルシウム含有組成物は、上記特許第２８９１７４４号明細書に記載されており、当該明細書に記載の方法に従って製造できるが、具体的には、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる。好ましくは、パントテン酸カルシウムと乳酸カルシウムとを水存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物である。また該組成物は市販品としても入手可能である（商品名パントテン酸カルシウムタイプＳ、ＢＡＳＦ武田ビタミン）。
【０００９】
本発明においては、必要に応じて、上記以外のビタミン類、例えば、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロール等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、Ｌ−システイン、コンドロイチン硫酸ナトリム等を配合してもよい。
【００１０】
本発明において、ビタミンＢ１２類の水溶液または水分散液を噴霧する薬物としては、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類（塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール）、ビタミンＢ２類（リボフラビン、リン酸リボフラビン、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＥ類（コハク酸ｄｌ−α―トコフェロールカルシウム、コハク酸ｄ−α―トコフェロール、酢酸ｄ−α―トコフェロール等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等）、Ｌ−システイン、コンドロイチン硫酸ナトリム等が挙げられる。特に好ましくは、塩酸フルスルチアミン、コンドロイチン硫酸ナトリウムである。
本発明において、ビタミンＢ１２類の水溶液または水分散液を噴霧する賦形剤としては、部分α化デンプン、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、乳糖、マンニトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、トレハトース、ブドウ糖、塩酸グルコサミン、タルク、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム等が挙げられる。特に好ましくは、部分α化デンプン、結晶セルロース、粉末還元麦芽糖水アメである。
本発明においては、ビタミンＢ１２類の水溶液または水分散液に、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プルラン、アラビアゴム末、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン等を溶解または懸濁させてもよい。
【００１１】
本発明においては、ビタミンＢ１２類は、かかるビタミンＢ１２類の適宜の濃度の水溶液または水分散液を、常法に従って、薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒として固形製剤に含有させる。
このような粒には、さらにコーティング剤を用い、常法によりコーティングしてもよい。該コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、プルラン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、コポリビドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタアクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、マクロゴール６０００、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等が挙げられる。
【００１２】
本発明の固形製剤は、例えば、顆粒剤、細粒剤、素錠、フィルム錠、薄層糖衣錠、糖衣錠、チユアブル錠等の剤形とすることができ、必要に応じて、さらに上記以外の固形製剤に通常使用される成分を含有させてもよい。
【００１３】
本発明の固形製剤は、例えば、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法で製造することができる。
特に、本発明においては、上記のパントテン酸カルシウム含有組成物と、ビタミンＢ１２類の粒を乾式で配合することが好ましい。これは、例えば、ビタミンＢ１２類の粒を造粒した後、得られた整粒末にパントテン酸カルシウム含有組成物を混合することにより実施できる。ついで、この混合物を乾燥状態のまま、固形製剤とすればよい。
【００１４】
さらに、塩酸フルスルチアミンが不快なにおいと味をもつため、本発明においては、そのマスキングのために固形製剤をコーティングすることが好ましく、これにより、服用性に優れた固形製剤が得られる。本発明におけるコーティングとしては、フィルムコーティング、糖衣等があり、特に制限はないが、本発明者らが発明した薄層糖衣（特開２００２−１７９５５９号公報）を施すことが好ましい。薄層糖衣に用いる糖質、賦形剤、結合剤には特に制限はない。薄層糖衣としては、アンダーコーティング（ＵＣ）、ビルドアップコーティング（ＢＣ）、シロップコーティング（ＳＣ）の３層を施すことが好ましい。ＵＣとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性高分子、タルク等の賦形剤等を、ＢＣとしては、エリスリトール等の糖質、タルク、沈降炭酸カルシウム等の賦形剤剤、アラビゴム末、結晶セルロース等の結合剤等を、ＳＣとしては、エリスリトール等の糖質、リボフラビン等の着色剤を配合するのが好ましい。この際、エリスリトールに他の糖質、例えばショ糖（精製白糖、白糖）、トレハロース、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖等を１種以上組み合わせてもよい。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
塩酸フルスルチアミン１１４２ｇ、リボフラビン１１８．８ｇ、塩酸ピリドキシン２００ｇ、乳糖１９５０ｇ、コーンスターチ４３９．２ｇにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）１７０ｇを精製水２６６０ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。部分アルファー化デンプン１７９７ｇ、コーンスターチ１．０７９ｇにシアノコバラミン１．９２１ｇを精製水７０８ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、シアノコバラミン吸着末を得た。続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１８０ｇを精製水１３２０ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、シアノコバラミンコーティング粒を得た。得られたコーティング粒は整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒した。
整粒末３２１６ｇ、整粒したシアノコバラミンコーティング粒５２８ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ１８９．４ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）２４０ｇ、コーンスターチ１２５ｇ、ステアリン酸マグネシウム２１．６ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて、直径８ｍｍの臼と曲率半径９ｍｍ、３ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８０ｍｇ、厚み３．９０ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠３２４０ｇをコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１０８ｇ、タルク１２ｇを精製水１０８０ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、１錠あたり４ｍｇコーティングし、アンダーコーティング（ＵＣ）錠を得た。続いて、ＵＣ錠に、エリスリトール１００３ｇ、タルク１８９．２ｇ、沈降炭酸カルシウム３４０．６ｇ、酸化チタン３７．８５ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）９４．６２ｇ、アラビアゴム末２２７．１ｇを精製水２８３９ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり７６ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、精製白糖４１８．８ｇ、エリスリトール１７９．５ｇ、リボフラビン１．７０７ｇを精製水３００．９ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出した薄層糖衣錠を得た。
【実施例２】
【００１６】
塩酸フルスルチアミン ２８８３ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）７１４．５ｇにシアノコバラミン４０ｇを精製水３０００ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧した。その後、ＨＰＣ−Ｌ１１２．５ｇを精製水１７６３ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、Ｔ群整粒末を得た。コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム１５４４ｇ、塩酸ピリドキシン１４００ｇ、ガンマーオリザノール１４３．１ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）２１６．３ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）５５４ｇにＨＰＣ−Ｌ２０３ｇを精製水３１８１ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、Ｅ群整粒末を得た。
Ｔ群整粒末１８００ｇ、Ｅ群整粒末３４８０ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ５６２．７ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０）６６．６ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＫＧ８０２）３５４．７ｇ、Ｌ−ＨＰＣ（ＬＨ３１）３３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｇを混合機（タンブラー混合機（６０Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１２ＨＵＫ、菊水製作所）にて直径８．３ｍｍの臼と曲率半径９．３ｍｍ、３．１ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８５ｍｇ、厚み４．１１ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠３３３０ｇをコーティング機（ドリアコーターＤＲＣ−５００、パウレック）に仕込み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＴＣ−５ＭＷ）１２９．６ｇ、タルク１４．４ｇを精製水１１５２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を素錠に噴霧し、１錠あたり４ｍｇコーティングし、アンダーコーティング（ＵＣ）錠を得た。続いて、ＵＣ錠に、エリスリトール１０８２ｇ、タルク２０４．１ｇ、沈降炭酸カルシウム３６７．４ｇ、酸化チタン４０．８２ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）１０２．１ｇ、アラビアゴム末２４４．９ｇを精製水３０６２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり８１ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、精製白糖３５１．８ｇ、エリスリトール１５０．８ｇ、リボフラビン１．４２８ｇを精製水２５２．８ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出した薄層糖衣錠を得た。
【実施例３】
【００１７】
塩酸フルスルチアミン５４５．８ｇ、リボフラビン５９．２７ｇ、塩酸ピリドキシン１００ｇ、乳糖１２２２．６３ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）３４０ｇにシアノコバラミン０．３ｇを精製水１００ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて噴霧し、続いてＨＰＣ−Ｌ７０ｇを精製水１０９７ｇに溶解させた水溶液を噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。
整粒末１８７０．４ｇ、パントテン酸カルシウムタイプＳ６１．６ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）１２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（ＬＨ３１）９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９ＡＷＣ、菊水製作所）にて、直径８ｍｍの臼と曲率半径９ｍｍ、３ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８０ｍｇ、厚み３．９０ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠３００ｇをコーティング機（ハイコーターＭＩＮＩ、フロイント）に仕込み、エリスリトール５３０ｇ、タルク１００ｇ、沈降炭酸カルシウム１８０ｇ、酸化チタン２０ｇ、結晶セルロース（アビセルＰＨ−Ｆ２０）５０ｇ、アラビアゴム末１２０ｇを精製水１６３２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり６０ｍｇコーティングした。続いて、精製白糖５３０ｇ、タルク１７０ｇ、沈降炭酸カルシウム１７０ｇ、酸化チタン２０ｇ、アラビアゴム末６０ｇ、ＰＥＧ６０００ ５０ｇを精製水１６３２ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を噴霧し、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、ビルドアップコーティング（ＢＣ）錠を得た。続いてＢＣ錠に、精製白糖７４８．３ｇ、リボフラビン１．７ｇを精製水３７４．３ｇに溶解、懸濁させたコーティング液を用い、１錠あたり２０ｍｇコーティングし、シロップコーティング（ＳＣ）錠を得た。ＳＣ錠に、カルナウバロウ、セラックパール、ヒマシ油、エタノール、ｎ−ヘキサンを溶解させた艶出液を注液、乾燥し、艶出した薄層糖衣錠を得た。
【比較例１】
【００１８】
塩酸フルスルチアミン５４５．８ｇ、リボフラビン５９．２７ｇ、塩酸ピリドキシン１００ｇ、パントテン酸カルシウム結晶５０ｇ、乳糖１２４９．６３ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）３４０ｇにシアノコバラミン０．３ｇを精製水１００ｇに溶解させた水溶液を流動層造粒機（ＦＤ−３ＳＮ、パウレック）にて噴霧し、続いてＨＰＣ−Ｌ７０ｇを精製水１０９７ｇに溶解させた水溶液を噴霧し、造粒した。得られた造粒末を整粒機（パワーミル、昭和機械化工）にて整粒し、整粒末を得た。
整粒末１９３２ｇ、結晶セルロース（旭化成品ＰＨ１０１）１２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（ＬＨ３１）９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１０ｇを混合機（タンブラー混合機（１５Ｌ）、昭和化学機械）にて混合し、混合末を得た。得られた混合末をロータリー式打錠機（コレクト１９ＡＷＣ、菊水製作所）にて、直径８ｍｍの臼と曲率半径９ｍｍ、３ｍｍの２段Ｒをもつ杵を用い、重量１８０ｍｇ、厚み３．９０ｍｍの素錠を得た。
得られた素錠を実施例３と同じ操作で、コーティングし、艶出された薄層糖衣錠を得た。
【試験例１】
【００１９】
薄層糖衣錠中のシアノコバラミンおよびパントテン酸カルシウム含量安定性
平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下に低水分化された実施例１、実施例２、実施例３、比較例１の薄層糖衣錠を４０℃１ケ月ガラス瓶密栓保存し、シアノコバラミンおよびパントテン酸カルシウム含量の残存率を測定した。
結果を表１に示す。
【表１】
【実施例４】
【００２０】
実施例２におけるシアノコバラミン４０ｇを溶解させる精製水を１０００ｇにし、精製水にシアノコバラミンを分散させた懸濁液を用い、その後は、実施例２と同じ操作で薄層糖衣錠を得た。
【比較例２】
【００２１】
実施例２におけるシアノコバラミン４０ｇを粉末として流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）に仕込み、その後は、実施例２と同じに操作で薄層糖衣錠を得た。
【試験例２】
【００２２】
薄層糖衣錠中のシアノコバラミン含量安定性
平衡相対湿度（ＥＲＨ）４０％以下に低水分化された実施例２、実施例４、比較例２の薄層糖衣錠を６０℃４週間ガラス瓶密栓保存し、シアノコバラミン含量の残存率を測定した。
結果を表２に示す。
【表２】
【産業上の利用可能性】
【００２３】
以上記載したごとく、本発明によれば、塩酸フルスルチアミン、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類およびパントテン酸カルシウムを含有する固形のビタミン製剤であって、パントテン酸カルシウムおよびビタミンＢ１２類が共に安定化された固形製剤を提供することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤であって、パントテン酸カルシウムを、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物として含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒として含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
コーティングされている請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする請求項１記載の固形製剤の製造方法。
【請求項５】
パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤におけるビタミンＢ１２類とパントテン酸カルシウムの両方を安定化させる方法。
【請求項１】
塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤であって、パントテン酸カルシウムを、パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物として含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒として含有する請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
コーティングされている請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする請求項１記載の固形製剤の製造方法。
【請求項５】
パントテン酸カルシウムと、それ自体が中性ないし塩基性のマグネシウムまたはカルシウムの乳酸塩または炭酸塩とを、水および／または低級アルコールの存在下に混合し、ついで該混合物を乾燥することにより得られる組成物と、ビタミンＢ１２類を、その水溶液または水分散液をパントテン酸カルシウム以外の薬物および／または賦形剤に噴霧、乾燥して得られた粒とを乾式で配合することを特徴とする塩酸フルスルチアミンと、ビタミンＢ６類と、ビタミンＢ１２類と、パントテン酸カルシウムとを含有する固形製剤におけるビタミンＢ１２類とパントテン酸カルシウムの両方を安定化させる方法。
【公開番号】特開２００６−１１１５３５（Ｐ２００６−１１１５３５Ａ）
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２９７５９７（Ｐ２００４−２９７５９７）
【出願日】平成１６年１０月１２日（２００４．１０．１２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１２日（２００４．１０．１２）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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