抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体
本発明は、ヒトバニロイド拮抗活性を示す化合物である、式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
さらなるラジカルは明細書で定義の意味を有する。〕
のキナゾリノン；その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【化１】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
さらなるラジカルは明細書で定義の意味を有する。〕
のキナゾリノン；その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規キナゾリノン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、第一の態様において、遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化４】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンを提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１からＣ６−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１からＣ６−アルキル−オキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ｈａｌ”は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得るハロゲンを意味する。
【０００５】
本発明の化合物は遊離形または塩形、例えば酸付加塩形で存在する。本発明は、遊離形ならびに塩形、例えばトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩としての式Ｉの化合物を包含すると理解すべきである。本発明にしたがった薬学的使用のための適当な薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸塩を含む。
【０００６】
式Ｉにおいて、以下の意味が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたはサブコンビネーションで好ましい：
(ａ)Ｒ１が
【化５】
であり；
(ｂ)Ｒ２がイソプロピルであり；
(ｃ)Ｒ３がメチルまたはアミノ；より好ましくはメチルであり；
(ｄ)Ｒ４が、上記のようなメタ位；またはより好ましくはＲ４はメタ位であり、かつＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
(ｅ)Ｒ５がパラ位であり、かつｈａｌ；より好ましくはＣｌであり；
(ｆ)Ｒ６がＨまたはハロゲン；より好ましくはＨであり；
(ｇ)Ｒ７またはＲ８がＨまたはメチル；より好ましくはメチルであり；
(ｈ)Ｒ１４がＣ１−Ｃ４アルコキシ；より好ましくはメトキシであり；
(ｉ)Ｒ１２がメチルであり；
(ｋ)Ｒ１３がメチルであり；
(ｌ)ｎが０または１または２であり；そして
(ｍ)Ｒ９およびＲ１０が水素またはフルオロである。
【０００７】
前記に加えて、本発明は式Ｉの化合物の製造法も提供し、該方法は当業者が既知の方法を適用した適当な出発化合物のカップリングを含む。
【０００８】
より特に、本発明は：
ａ)Ｒ３がＮＨ２ではない式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化６】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化７】
〔式中、Ｒ３は、式Ｉで定義の通りである。〕
の化合物を、酸、例えば塩化水素の存在下で反応させるか；または
ｂ)Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義の通りである。〕
の化合物と、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミドを反応させ；
得られた化合物を遊離形または塩形、例えば、酸付加塩形で回収する
段階を含む、方法を提供する。
【０００９】
上記の方法により得られた式Ｉの化合物は、さらに、例えば実施例１に記載のように、すなわち、６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンへの変換により誘導体化し得る。
【００１０】
式IIIの化合物は既知であるか、または、対応する既知の化合物から、例えば実施例１または２に記載のように製造し得る。式IVの化合物は既知であるか、または、対応する既知の化合物から、例えば実施例５９に記載のように製造し得る。
【００１１】
式IIの化合物は新規であり、本発明の一部を構成する。それらは、対応する出発物質から、当業者の一般的な知識にしたがい、例えば、実施例１および２に記載のように製造し得る。例えば、式Ｖ
【化９】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
の酸を、それ自体既知の方法でエステルに変換し、式VI
【化１０】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のニトロ化合物を得る。式VIのニトロ化合物を、次いで、例えば、パラジウム／活性炭素のような適当な触媒の存在下の水素と反応させることにより、還元して対応する式VII
【化１１】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のアミンを得る。得られた式VIIのアミンを、次いで、例えば最初に硫酸銀(Ｉ)および２番目にヨウ化物と適当な溶媒中で反応させて、式VIII
【化１２】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のヨウ化物とし得る。
【００１２】
得られた、式VIIIのヨウ化物を、式IX
【化１３】
〔式中、Ｒ１は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のボロン酸と反応させ、式IIの化合物を提供し得る。
【００１３】
上記の方法にしたがった反応混合物の製造およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法にしたがい行い得る。
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造し得、逆も可能である。
【００１４】
光学的に純粋な形の式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法にしたがい、例えばキラルマトリックスでのＨＰＬＣにより得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００１５】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、その対応する異性体にそれ自体既知の方法で、適当な分離法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、個々のジアステレオマーに、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分散および類似の方法などの手段により分離し得る。この分離は、出発化合物のレベルで、または、式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、エナンチオマー−純粋キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー基質を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えば、ＨＰＬＣにより、分離し得る。
【００１６】
所望により行う付加的方法段階において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形で存在し得るか、例えば、下記の保護基の１個またはそれ以上により保護され得る。保護基を次いで、そこに記載の方法の一つにしたがい完全にまたは部分的に除去する。
【００１７】
保護基はすでに前駆体に存在し得、望ましくない二次反応に関係する官能基を保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち、望ましくない二次反応なしに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解およびまた酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去し、最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか知っているか、または、容易に確立できる。
【００１８】
このような官能基の保護基による保護、保護基それ自体、および、その除去は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”;Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考資料に記載されている。
【００１９】
本明細書に記載のすべての方法段階は既知の反応条件下、好ましくは特に記載のものの下、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができるような溶媒または希釈剤の非存在下、または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばＨ＋形のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／または反応物に依存して、低温、常温または高温、例えば−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適当な場合、加圧下で、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
【００２０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後：本発明の薬剤)は、有利な薬理学的活性を有し、医薬として有用である。特に、本発明の薬剤は、バニロイド拮抗活性を有する。より特に、本発明の薬剤、例えば実施例１−６０の化合物は、例えばヒトバニロイドレセプター・タイプ１(ＶＲ１)で活性である。
【００２１】
本発明の薬剤とのバニロイドレセプターの相互作用は、以下の試験１で証明される。
【００２２】
試験１：蛍光アッセイ
ヒトＶＲ１イオンチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を、標準プロトコールにしたがい調製する[McIntyre et al., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)]。試験化合物の活性を、カルシウム感受性色素を利用した蛍光アッセイを使用して試験し、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定する。細胞を４０,０００／ウェルの密度で９６ウェルCostar黒色、透明底プレートに蒔き、３７℃で５％ＣＯ２中、ＭＥＭ培地で、一晩培養する。アッセイの日、細胞を０.０１％pluronic F-127を含むアッセイ緩衝液[１０mM Ｎ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸)(ＨＥＰＥＳ)、ｐＨ７.４］を含むハンクス平衡塩類溶液(ＨＢＳＳ、Invitrogen)]中で作った２μＭフラ−２／ＡＭ(Molecular Probes)中、４０分、室温でインキュベートする。２回アッセイ緩衝液で洗浄後、１００μlアッセイ緩衝液、または適当な場合試験化合物(最終１nMから１０μＭの範囲)を各ウェルに添加し、プレートを１０分、室温でインキュベートし、次いで、Molecular Devices Flexstationに置く。蛍光を１分間にわたり、４秒間隔で、３４０および３８０nmの励起波長および５２０nmの放射波長を使用して測定する。ヒトバニロイドレセプター１イオンチャネルを、アゴニストカプサイシンまたは低ｐＨのいずれかの適用により刺激する。約１７秒で、必要最終濃度の６倍で産生した２０μlのカプサイシンを細胞に移す。ｐＨ実験に関して、１００μl ＨＢＳＳ単独、ｐＨ７.４(試験化合物含有)を細胞に添加し、ＨＢＳＳ中の２０μlの６０mM ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を細胞に移す。この溶液のｐＨを、１：６に希釈した場合に所望のｐＨとなるように調節する。３４０および３８０nmでの励起後の蛍光強度の比率を各時点で計算する。アゴニスト−誘発反応を、刺激後の４つの時点における平均比率から基底比率を引いたものとして計算する。
【００２３】
上記の試験において、本発明の薬剤はＣａ−取り込みを約１nMから約１０μＭ、とりわけ２５から１００nM、とりわけ５０または６０nMの範囲で有効に遮断する。
【００２４】
上記の観点から、本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１活性化が役割を担うまたは関与する疾患および状態の予防および処置に有用である。このような状態は特に慢性疼痛、すなわち、痛覚過敏の処置のため、特に、重篤な慢性疼痛の処置のため；ヘルペス後神経痛、切断手術(“幻肢疼痛”)、反射性交感神経性ジストロフィーおよび他の慢性神経損傷に関連する神経因性疼痛；炎症性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛、骨および関節疼痛(骨関節症)、癌疼痛、筋膜疼痛(筋肉損傷、線維筋痛)および周術期疼痛(例えば火傷、捻挫、骨折などに関連する一般的手術、外科的介入に続く、婦人科的手術)；または喘息、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性疾患、例えば炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患における；石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症、および鼻炎；例えばクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療における、例えば胃腸管または子宮の痙攣の処置のための、平滑筋弛緩、炎症性腸疾患、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎、膵炎およびブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患およびリウマチ性関節炎、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬および湿疹における慢性疼痛を含む。
【００２５】
特に鎮痛剤としての活性は、例えば、以下の試験２に記載のような、標準試験形法にしたがい証明し得る。
【００２６】
試験２：ラットの神経因性疼痛モデルにおける抗痛覚過敏効果
末梢神経痛を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する。機械的痛覚過敏を、同側性(結紮した)および対側性(非結紮)後ろ足において、標準的足加圧法を使用して、足を引っ込める閾値から評価する。薬剤の効果を結紮後１１−１５日に試験する。左(結紮)足の平均の足を引っ込める閾値±ｓ.ｅ.ｍ.を、右(非結紮)足のものと比較する。医薬化合物を、例えば２０％クレモフォア／水中の、１mlの容量で投与する。投薬後痛覚過敏値を、右(非結紮)足の投薬飴値との比較により得る；これは、右足における任意の薬剤効果の付加的比較なしに、得られた痛覚過敏の減少の真の測定を可能にする。医薬化合物の一回経口投与は、部分的に脱神経したラット後ろ足における機械的痛覚過敏の非常に有効な消失をする。医薬化合物は、機械的痛覚過敏の消失を３０mg／kgで産生し、急速な活性の発生かつ長期間にわたる作用を示す。このように、医薬化合物は、神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与に続いて、強力で有効な抗神経過敏剤である。
【００２７】
好ましいのは、式中、
Ｒ１がｈａｌ；
【化１４】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ＧａＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１５】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化１６】
であり、
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
式Ｉのキナゾリノンである。
【００２８】
非常に好ましいのは、式中、
Ｒ１がｈａｌ；
【化１７】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノであり；
Ｒ４がｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化１８】
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎが０、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６がＨである、
式Ｉのキナゾリノンである。
【００２９】
よりさらに好ましいのは、式中、
Ｒ１がｈａｌ；
【化１９】
であり；
Ｒ２がｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２０】
であり；
ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌである；
遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉのキナゾリノンである。
【００３０】
最も好ましいのは、下記実施例に記載されている化合物である。
【００３１】
上記の適用に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置する状態の性質と重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、十分な結果が、約０.０５から約１５０、好ましくは約０.１から約１００mg／kg動物体重の一日量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日投与量は、約０.５から約５０００、好ましくは約１から約５００mgの本発明の薬剤の範囲であり、簡便には、例えば、一日４回までに分割して、または、徐放性形で投与する。
【００３２】
本発明の薬剤は、インビボで単独でまたは他の薬剤、例えば、特異的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、ＣＯＸ１８９、およびロフェコキシブ)のようなシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、または一般に非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばアセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体)、三環式抗鬱剤(例えばアナフラニール(登録商標)、Asendin(登録商標)、Aventyl(登録商標)、Elavil(登録商標)、Endep(登録商標)、Norfranil(登録商標)、Norpramin(登録商標)、Pamelor(登録商標)、Sinequan(登録商標)、スルモンチール(登録商標)、Tipramine(登録商標)、Tofranil(登録商標)、Vivactil(登録商標)、Tofranil-PM(登録商標))、抗痙攣剤(例えばギャバペンチン)、ＧＡＢＡＢアゴニスト(例えばＬ−バクロフェン)、オピオイドおよびＣＢレセプターアゴニスト、例えばＣＢ１レセプターアゴニストを含む、ヒトＶＲ１活性化が役割を担うまたは関与する疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて、投与できる。
【００３３】
本発明にしたがった組み合わせパートナーの別々の投与のための医薬組成物および固定された組み合わせの投与のための医薬組成物、すなわち、少なくとも二つの組み合わせパートナーを含む一つのガレヌス組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、したがって、ヒトを含む哺乳類への経口または直腸のような経腸、および、非経腸投与に適しており、治療的有効量の少なくとも一つの薬理学的活性組み合わせパートナー単独、または、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせを含み、特に、経腸または非経腸投与に適している。
【００３４】
医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのような、単位投与形のものである。特に指定しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により製造する。各投与形の個々の投与量に包含される組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により到達できるため、それ自体有効量を構成しなくてもよい。
【００３５】
さらに、本発明は任意の上記の状態の処置のための医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における、上記の任意の状態の処置法であり、該対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語
【表１】
【００３８】
実施例１：６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸の製造：撹拌した２−ニトロ−４−シメン(８ｇ、０.０４４６mol)のｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(１０ｇ、０.０５７４mol)溶液を、１１０℃で１０時間加熱する。濃い赤色の溶液を室温に冷却し、過剰の試薬および副産物を減圧下除去する。残渣をｔｅｒｔ.ブタノール(６００ml)に溶解し、酢酸カリウム(５１.３５ｇ、０.３７２mol)の水(１５０ml)溶液を添加する。過マンガン酸カリウム(５１.３５ｇ、０.３２５mol)をこの混合物に徐々に添加し、わずかに発熱性である。３時間後、混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを水(５００ml)およびメタノール(１０００ml)で洗浄する。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。水性層を塩酸を使用してｐＨ３まで酸性化し、混合物を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発して、４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸を茶色固体として得る。これは、次段階に精製せずに使用するのに十分に純粋である。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)10.0(1H, br s), 7.82(1H, d, J = 8.0Hz), 7.64(1H, d, J = 1.5Hz), 7.50(1H, dd, J = 1.5, 8.0Hz), 3.05(1H, m), 1.30(6H, d, J = 6.9Hz)。
【００３９】
ｂ)４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造：撹拌した４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸(６.７ｇ、０.０３２mol)の乾燥ＤＭＦ(１００ml)溶液に、室温で、炭酸セシウム(１６.０ｇ、０.０４９mol)を添加する。３０分後、ヨードメタン(６.８４ｇ、０.０４８mol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を水(５００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水(２００ml)、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して赤色油状物を得る。シクロヘキサン／酢酸エチル(１０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得る。
【００４０】
ｃ)２−アミノ−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルの製造：撹拌した４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル(６.０ｇ、０.０２７mol)のメタノール(２００ml)溶液に、室温でアルゴン下１０％パラジウム／活性炭素(５.４ｇ)を添加する。懸濁液の空気を抜き、水素で３回パージし、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応を次いでアルゴン雰囲気下に置き、セライトのパッドを通して濾過する。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液および洗浄液を減圧下蒸発して、無色油状物を得る。シクロヘキサン／酢酸エチル(１０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により２−アミノ−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルを得る。
【００４１】
ｄ)２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルの製造：撹拌した２−アミノ−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル(４.７３ｇ、０.０２４５mol)のエタノール(１００ml)溶液に、室温で、硫酸銀(Ｉ)(７.６４ｇ、０.０２４５mol)を添加する。ヨウ素(６.２３ｇ、０.０２４５mol)のエタノール(２００ml)溶液を均圧化滴下漏斗を介して室温で添加し、混合物を次いで室温で１時間撹拌する。粗反応混合物のセライトのパッドを通した濾過の後、エタノールを蒸発し、残渣を水／酢酸エチルに分配し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して赤色固体を得る。粗生成物は直接使用し得、またはシクロヘキサン／酢酸エチル(１０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルクロマトグラフィー、続くヘキサンからの再結晶により、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルを得る。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)8.25(1H, s), 6.55(1H, s), 5.69(2H, br s), 3.85(3H, s), 3.06(1H, m), 1.19(6H, d, J = 6.8Hz)。
【００４２】
ｅ)４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸の製造：撹拌した４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン(２５ｇ、０.１１９mol)およびホウ酸トリイソプロピル(３０.５ml、０.１３１mol)の乾燥ＴＨＦ(５００ml)溶液を、アルゴン下−１００℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中、２.５Ｍ溶液、５２.５ml、０.１３１mol)を１５分にわたり滴下する。反応混合物を徐々に室温まで１８時間にわたり暖め、その後２Ｍ塩酸(２５０ml)でクエンチし、室温で一晩撹拌する。ＴＨＦを減圧下除去し、水性残渣を水(５００ml)で希釈し、混合物をジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を飽和塩水(２００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発し、真空で乾燥して４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸と機能的に同等なシクロトリボロキサンの無色固体混合物を得る。
【００４３】
ｆ)４−アミノ−４'−クロロ−３'−フルオロ−６−イソプロピル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの製造：撹拌した４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸(１２.３ｇ、０.０７１mol)、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル(１８ｇ、０.０５６４mol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１.３５ｇ、１.６５ｍmol)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)中の混合物に、アルゴン下、炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液１４０ml、０.２８mol)を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(５００ml)に注ぐ。エーテル層を分離し、水(３×２５０ml)および次いで飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発して、褐色油状物を得る。シクロヘキサンおよび次いでシクロヘキサン／酢酸エチル(５０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により純粋生成物を得る。不純生成物含有フラクションを併せ、蒸発し、ｎ−ヘキサンと微量の酢酸エチルから再結晶し、４−アミノ−４'−クロロ−３'−フルオロ−６−イソプロピル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００４４】
ｇ)６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：塩化水素ガスを４−アミノ−４'−クロロ−３'−フルオロ−６−イソプロピル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル(１２.６ｇ、０.０３９mol)の乾燥アセトニトリル(２５０ml)溶液を通して１５分、室温でバブリングする。次いでバブリングを停止し、混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却し、揮発物を減圧下除去する。無色残渣を水(５００ml)に注ぎ、重炭酸ナトリウムを少しずつもはやＣＯ２発生が起こらなくなるまで添加する。混合物をジクロロメタン(３×２００ml)で抽出し、ＤＣＭ抽出物を合わせ、連続的に水(５０ml)および飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、約５０ml容量のＤＣＭまで減圧下濃縮する。得られた懸濁液を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して表題化合物を無色固体として得る。濾液および洗浄液を蒸発してベージュ色固体を得、それをヘキサン／ＤＣＭ中で超音波処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥してさらに純粋な６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得る。
【００４５】
ｈ)６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：撹拌した６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６ｇ、０.０１８５mol)およびシクロプロピルカルビノール(７.３５ml、０.０９mol)の乾燥Ｎ−メチルピロリジノン(７５ml)溶液に、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３.６ｇ、０.０９mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水(３００ml)に注ぐ。混合物をシクロヘキサン(２×１００ml)で抽出して鉱油を除き、次いで酢酸エチル(５×１００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(２００ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色固体を得る。これを酢酸エチルから再結晶して６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを乾燥後に得る。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)11.51(1H, br s), 8.06(1H, s), 7.69(1H, s), 7.41(1H, d, J = 7.8Hz), 6.87-6.84(2H, m), 3.91(2H, d, J = 6.7Hz), 3.14(1H, m), 2.57(3H, s), 1.33(1H, m), 1.22(6H, d, J = 6.8Hz), 0.67(2H, m), 0.39(2H, m)；ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.８分(Phenomenex Luna C18 3ミクロンカラム(３０×４.６mm)；勾配溶出：３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸))；MH+ 383。
【００４６】
実施例２：６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−ブロモ−１−クロロ−２−プロポキシベンゼンの製造：撹拌したｎ−プロパノール(１０.８ml、０.１４３mol)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)溶液に、０℃で、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、５.７２ｇ、０.１４３mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を０℃で発泡が収まるまで撹拌する。このようにして産生したナトリウムプロポキシドを冷却(０℃)した４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン(１０ｇ、０.０４８mol)の乾燥ＤＭＦ(４０ml)溶液に添加し、次いで１８時間にわたり室温に暖める。ＤＭＦの容量を真空で減少させ、残渣を水(５００ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水(２５０ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色油状物を得る。シクロヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル(１１０ｇ)カラムクロマトグラフィーでの精製により、４−ブロモ−１−クロロ−２−プロポキシベンゼンを得る。
【００４７】
ｂ)４−クロロ−３−プロポキシベンゼンボロン酸の製造：撹拌した４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロポキシベンゼン(１１.９８ｇ、０.０４８mol)およびホウ酸トリイソプロピル(１２.２６ml、０.０５３mol)の乾燥ＴＨＦ(２００ml)溶液を、アルゴン下−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ溶液の２１.１ml、０.０５３mol)を滴下する。反応混合物を徐々に室温に８時間にわたり暖め、その後、２Ｍ塩酸(１００ml)でクエンチし、室温で一晩撹拌する。ほとんどのＴＨＦを減圧下除去し、混合物をジエチルエーテル(５００ml)で希釈する。エーテル層を分離し、水(３×２００ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色固体を得る。これをｎ−ヘキサンと超音波処理し、濾過し、乾燥して４−クロロ−３−プロポキシベンゼンボロン酸を対応するシクロボロキサンとの２：１混合物として得る。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)7.72-7.68(2H, m), 7.50(1H, d, J = 7.8Hz), 7.39(0.5H, d, J = 7.8Hz), 7.31(0.5H, br d), 7.19(0.5H, dd, J 1.2, 7.8Hz), 4.59(0.77H, br s, B(OH)2 partially exchanged), 4.14(2H, t, J = 6.5Hz), 4.04(1H, t, J = 6.5Hz), 1.97-1.91(2H, m), 1.90-1.83(1H, m), 1.13(3H, t, J = 7.4Hz), 1.08(1.5H, t, J = 7.4Hz)。
【００４８】
ｃ)４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピル−３'−プロポキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの製造：撹拌した４−クロロ−３−プロポキシベンゼンボロン酸(４.４ｇ、０.０２１mol)、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル(５.２４ｇ、０.０１６４mol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.４ｇ、０.４９ｍmol)の乾燥ＤＭＦ(１００ml)中の混合物にアルゴン下炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液４１ml、０.０８２mol)を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(５００ml)に注ぐ。エーテル層を分離し、水(３×２００ml)および次いで飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発して、褐色シロップを得る。シクロヘキサンおよび次いでシクロヘキサン／酢酸エチル(５０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、続くｎ−ヘキサンからの再結晶による精製により、４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピル−３'−プロポキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００４９】
ｄ)６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：塩化水素ガスを４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピル−３'−プロポキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル(４.９ｇ、０.０１３６mol)の乾燥アセトニトリル(１００ml)溶液を通して、１５分、室温でバブリングする。次いでバブリングを停止し、混合物を還流温度で９０分加熱し、室温に冷却し、揮発物を減圧下除去する。無色残渣を水(５００ml)と酢酸エチル(２５０ml)に分配し、重炭酸ナトリウムをもはやＣＯ２発生が起こらなくなるまで添加する。酢酸エチル相を分離し、連続的に水(２００ml)および飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発する。得られた無色固体を沸騰ｎ−ヘキサン(２５０ml)に懸濁し、酢酸エチル(２５０ml)を固体が溶解するまで添加する。冷却すると、無色結晶生成物(６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン)となり、さらに純粋な物質を母液の蒸発により回収する。1H nmr(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)10.36(1H, br s), 8.06(1H, s), 7.68(1H, s), 7.41(1H, d, J = 8.0Hz), 6.86(1H, d, J = 1.8Hz), 6.83(1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 4.01(2H, t, 6.5Hz), 3.15(1H, m), 2.55(3H, s), 1.91-1.85(2H, m), 1.22(6H, d, J = 6.8Hz), 1.08(3H, t, J = 7.4Hz)；計算値Ｃ ６８.０１％、Ｈ ６.２５％、Ｎ ７.５５％；実測値Ｃ ６７.７１％、Ｈ ６.００％、Ｎ ７.４６％；融点２３６℃；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.０４分(Phenomenex Luna C18 3ミクロンカラム(３０×４.６mm)；勾配溶出：３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸))；MH+ 371。
【００５０】
以下の実施例において、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、上記実施例に準じて製造する：
【表２】
【表３】
【００５１】
実施例５９：２−アミノ−６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピルビフェニル−３−カルボン酸の製造：４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピルビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル[上記実施例に準じて製造](０.９５ｇ、３.１３mmol)のメタノール(２０mL)中の懸濁液を、窒素雰囲気下、５Ｍ ＫＯＨ溶液(１２mL)で処理し、混合物を８０℃で１時間加熱する。室温に冷却して、混合物を酢酸エチル(５０mL)と水(１００mL)に分配し、抽出する。水性相を新鮮な酢酸エチル(５０mL)で洗浄する。水性相をconc.ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(無水ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下除去して、粗表題化合物を褐色半固体残渣として得る。これをさらに精製せずに使用するが、小量のサンプルをフラッシュクロマトグラフィー(１：１酢酸エチル−ヘキサン)で分析目的で精製する。
【００５２】
ｂ)６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンの製造：撹拌した４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピルビフェニル−３−カルボン酸(０.８ｇ、２.７６mmol)の無水ジオキサン(１５mL)中の懸濁液を、室温でクロロギ酸トリクロロメチル(２.１８ｇ、１１.０４mmol)で処理する。混合物を還流温度で６時間加熱する。室温に冷却すると、メタノール(３mL)を添加し、混合物を減圧下蒸発により濃縮する。残った褐色固体を無水エタノールから再結晶して、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る。
【００５３】
ｃ)２−アミノ−６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：撹拌した６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(０.２１６ｇ、０.６８mmol)、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミド(０.１２６ｇ、０.６８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(０.１４５ｇ、１.３７mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)中の懸濁液を、還流温度で３５分加熱する。コンデンサーを外し、溶媒のバルクを除く。ｍ−キシレン(６mL)を添加し、コンデンサーを再び設置し、油浴の温度を１５０℃に上げる。ＮａＯＨの小ペレットを添加し、混合物を還流温度で２.５時間加熱する。室温に冷却すると、混合物を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液(１５０mL)と酢酸エチル(５０mL)に分配し、抽出する。水性相を新鮮な酢酸エチル(５０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００mL)で逆洗し、乾燥する(無水ＭｇＳＯ４)。溶媒を減圧下除去して、粗表題化合物をオフホワイト色固体として得る。これを無水エタノールから再結晶し、純粋化合物を得る。Ｍｐ ３２６−３３０℃。1H nmr(DMSO-d6, 400MHz)δH(ppm)10.89(1H, s, D2Oと交換), 7.58(1H, s), 7.5-7.47(2H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.33-7.31(2H, dd, J=1.8, 6.5 Hz), 7.18(1H, s), 6.31(2H, br s, D2Oと交換), 2.98-2.94(1H, m), 1.13-1.12(6H, d, J=6.8 Hz)。ＨＰＬＣ ＲＴ＝４.４分(Phenomenex Luna C18 3ミクロンカラム(３０×４.６mm)；勾配溶出：３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸))；MH+ 314.06(100%)。
【００５４】
以下の実施例において、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物を、上記実施例５９に準じて製造する：
【表４】
【００５５】
以下の実施例において、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、実施例１または２に準じて製造する：
【表５】
ＨＰＬＣ条件：
＊Phenomenex Kingsorb 3ミクロンC18カラム(３０×４.６mm)、勾配溶出３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.１％ＴＦＡ)。
＊＊Phenomenex Luna逆相C18 3ミクロン３０×４.６mm；勾配溶出１０分(流速＝３.０mL／分)にわたり、１０％ＭｅＣＮの水(＋０.０８％ギ酸)溶液から１００％ＭｅＣＮ。
【００５６】
実施例７２：軟カプセル
各々０.０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のように製造する：
【表６】
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機で約１から３μmの粒子サイズまで挽く。次いでカプセル充填機を使用して混合物の０.４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルに充填する。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、新規キナゾリノン誘導体、その製造法、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、第一の態様において、遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化４】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンを提供する。
【０００３】
本明細書で使用する用語は、以下の意味を有する：
“Ｃ１−Ｃ６アルキル”は、直鎖または分枝鎖Ｃ１からＣ６−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【０００４】
“Ｃ１−Ｃ６アルコキシ”は直鎖または分枝鎖Ｃ１からＣ６−アルキル−オキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシを意味する。
“ｈａｌ”は、Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦであり得るハロゲンを意味する。
【０００５】
本発明の化合物は遊離形または塩形、例えば酸付加塩形で存在する。本発明は、遊離形ならびに塩形、例えばトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩としての式Ｉの化合物を包含すると理解すべきである。本発明にしたがった薬学的使用のための適当な薬学的に許容される酸付加塩は、特に塩酸塩を含む。
【０００６】
式Ｉにおいて、以下の意味が独立して、集合して、または任意の組み合わせまたはサブコンビネーションで好ましい：
(ａ)Ｒ１が
【化５】
であり；
(ｂ)Ｒ２がイソプロピルであり；
(ｃ)Ｒ３がメチルまたはアミノ；より好ましくはメチルであり；
(ｄ)Ｒ４が、上記のようなメタ位；またはより好ましくはＲ４はメタ位であり、かつＣ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ４シクロアルキルＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
(ｅ)Ｒ５がパラ位であり、かつｈａｌ；より好ましくはＣｌであり；
(ｆ)Ｒ６がＨまたはハロゲン；より好ましくはＨであり；
(ｇ)Ｒ７またはＲ８がＨまたはメチル；より好ましくはメチルであり；
(ｈ)Ｒ１４がＣ１−Ｃ４アルコキシ；より好ましくはメトキシであり；
(ｉ)Ｒ１２がメチルであり；
(ｋ)Ｒ１３がメチルであり；
(ｌ)ｎが０または１または２であり；そして
(ｍ)Ｒ９およびＲ１０が水素またはフルオロである。
【０００７】
前記に加えて、本発明は式Ｉの化合物の製造法も提供し、該方法は当業者が既知の方法を適用した適当な出発化合物のカップリングを含む。
【０００８】
より特に、本発明は：
ａ)Ｒ３がＮＨ２ではない式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化６】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化７】
〔式中、Ｒ３は、式Ｉで定義の通りである。〕
の化合物を、酸、例えば塩化水素の存在下で反応させるか；または
ｂ)Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化８】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉで定義の通りである。〕
の化合物と、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミドを反応させ；
得られた化合物を遊離形または塩形、例えば、酸付加塩形で回収する
段階を含む、方法を提供する。
【０００９】
上記の方法により得られた式Ｉの化合物は、さらに、例えば実施例１に記載のように、すなわち、６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンへの変換により誘導体化し得る。
【００１０】
式IIIの化合物は既知であるか、または、対応する既知の化合物から、例えば実施例１または２に記載のように製造し得る。式IVの化合物は既知であるか、または、対応する既知の化合物から、例えば実施例５９に記載のように製造し得る。
【００１１】
式IIの化合物は新規であり、本発明の一部を構成する。それらは、対応する出発物質から、当業者の一般的な知識にしたがい、例えば、実施例１および２に記載のように製造し得る。例えば、式Ｖ
【化９】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
の酸を、それ自体既知の方法でエステルに変換し、式VI
【化１０】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のニトロ化合物を得る。式VIのニトロ化合物を、次いで、例えば、パラジウム／活性炭素のような適当な触媒の存在下の水素と反応させることにより、還元して対応する式VII
【化１１】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のアミンを得る。得られた式VIIのアミンを、次いで、例えば最初に硫酸銀(Ｉ)および２番目にヨウ化物と適当な溶媒中で反応させて、式VIII
【化１２】
〔式中、Ｒ２は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のヨウ化物とし得る。
【００１２】
得られた、式VIIIのヨウ化物を、式IX
【化１３】
〔式中、Ｒ１は、上記で式Ｉに関して定義の意味を有する。〕
のボロン酸と反応させ、式IIの化合物を提供し得る。
【００１３】
上記の方法にしたがった反応混合物の製造およびこのようにして得た化合物の精製は、既知の方法にしたがい行い得る。
酸付加塩は既知の方法で遊離塩基から製造し得、逆も可能である。
【００１４】
光学的に純粋な形の式Ｉの化合物は、対応するラセミ体から、既知の方法にしたがい、例えばキラルマトリックスでのＨＰＬＣにより得ることができる。あるいは、光学的に純粋な出発物質を使用できる。
【００１５】
立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、その対応する異性体にそれ自体既知の方法で、適当な分離法により分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えば、個々のジアステレオマーに、分画結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分散および類似の方法などの手段により分離し得る。この分離は、出発化合物のレベルで、または、式Ｉの化合物それ自体のレベルのいずれかで行い得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成を介して、例えば、エナンチオマー−純粋キラル酸との塩形成により、またはキラルリガンドのクロマトグラフィー基質を使用したクロマトグラフィーの手段により、例えば、ＨＰＬＣにより、分離し得る。
【００１６】
所望により行う付加的方法段階において、反応に参加すべきではない出発化合物の官能基は、非保護形で存在し得るか、例えば、下記の保護基の１個またはそれ以上により保護され得る。保護基を次いで、そこに記載の方法の一つにしたがい完全にまたは部分的に除去する。
【００１７】
保護基はすでに前駆体に存在し得、望ましくない二次反応に関係する官能基を保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち、望ましくない二次反応なしに、典型的に、加溶媒分解、還元、光分解およびまた酵素活性により、例えば生理学的条件と類似の条件下で除去し、最終生成物に存在しないのが、保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているか知っているか、または、容易に確立できる。
【００１８】
このような官能基の保護基による保護、保護基それ自体、および、その除去は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York 1981、“The Peptides”;Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考資料に記載されている。
【００１９】
本明細書に記載のすべての方法段階は既知の反応条件下、好ましくは特に記載のものの下、好ましくは使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができるような溶媒または希釈剤の非存在下、または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的に、例えばＨ＋形のカチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプおよび／または反応物に依存して、低温、常温または高温、例えば−１００℃から約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温、−２０から４０℃または使用する溶媒の沸点で、大気圧下または密閉容器中、適当な場合、加圧下で、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素下で行うことができる。
【００２０】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後：本発明の薬剤)は、有利な薬理学的活性を有し、医薬として有用である。特に、本発明の薬剤は、バニロイド拮抗活性を有する。より特に、本発明の薬剤、例えば実施例１−６０の化合物は、例えばヒトバニロイドレセプター・タイプ１(ＶＲ１)で活性である。
【００２１】
本発明の薬剤とのバニロイドレセプターの相互作用は、以下の試験１で証明される。
【００２２】
試験１：蛍光アッセイ
ヒトＶＲ１イオンチャネルを発現するチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞を、標準プロトコールにしたがい調製する[McIntyre et al., British Journal of Pharmacology 132: 1084-1094 (2001)]。試験化合物の活性を、カルシウム感受性色素を利用した蛍光アッセイを使用して試験し、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定する。細胞を４０,０００／ウェルの密度で９６ウェルCostar黒色、透明底プレートに蒔き、３７℃で５％ＣＯ２中、ＭＥＭ培地で、一晩培養する。アッセイの日、細胞を０.０１％pluronic F-127を含むアッセイ緩衝液[１０mM Ｎ−２−(ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ'−[２−エタンスルホン酸)(ＨＥＰＥＳ)、ｐＨ７.４］を含むハンクス平衡塩類溶液(ＨＢＳＳ、Invitrogen)]中で作った２μＭフラ−２／ＡＭ(Molecular Probes)中、４０分、室温でインキュベートする。２回アッセイ緩衝液で洗浄後、１００μlアッセイ緩衝液、または適当な場合試験化合物(最終１nMから１０μＭの範囲)を各ウェルに添加し、プレートを１０分、室温でインキュベートし、次いで、Molecular Devices Flexstationに置く。蛍光を１分間にわたり、４秒間隔で、３４０および３８０nmの励起波長および５２０nmの放射波長を使用して測定する。ヒトバニロイドレセプター１イオンチャネルを、アゴニストカプサイシンまたは低ｐＨのいずれかの適用により刺激する。約１７秒で、必要最終濃度の６倍で産生した２０μlのカプサイシンを細胞に移す。ｐＨ実験に関して、１００μl ＨＢＳＳ単独、ｐＨ７.４(試験化合物含有)を細胞に添加し、ＨＢＳＳ中の２０μlの６０mM ２−[Ｎ−モルホリノ]エタンスルホン酸(ＭＥＳ)を細胞に移す。この溶液のｐＨを、１：６に希釈した場合に所望のｐＨとなるように調節する。３４０および３８０nmでの励起後の蛍光強度の比率を各時点で計算する。アゴニスト−誘発反応を、刺激後の４つの時点における平均比率から基底比率を引いたものとして計算する。
【００２３】
上記の試験において、本発明の薬剤はＣａ−取り込みを約１nMから約１０μＭ、とりわけ２５から１００nM、とりわけ５０または６０nMの範囲で有効に遮断する。
【００２４】
上記の観点から、本発明の薬剤は、ヒトＶＲ１活性化が役割を担うまたは関与する疾患および状態の予防および処置に有用である。このような状態は特に慢性疼痛、すなわち、痛覚過敏の処置のため、特に、重篤な慢性疼痛の処置のため；ヘルペス後神経痛、切断手術(“幻肢疼痛”)、反射性交感神経性ジストロフィーおよび他の慢性神経損傷に関連する神経因性疼痛；炎症性疼痛、例えば慢性炎症性疼痛、骨および関節疼痛(骨関節症)、癌疼痛、筋膜疼痛(筋肉損傷、線維筋痛)および周術期疼痛(例えば火傷、捻挫、骨折などに関連する一般的手術、外科的介入に続く、婦人科的手術)；または喘息、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、炎症性疾患、例えば炎症性気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患における；石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症、綿肺症、および鼻炎；例えばクローン病、潰瘍性大腸炎または膵炎の治療における、例えば胃腸管または子宮の痙攣の処置のための、平滑筋弛緩、炎症性腸疾患、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎、膵炎およびブドウ膜炎；炎症性皮膚疾患およびリウマチ性関節炎、炎症性皮膚疾患、例えば乾癬および湿疹における慢性疼痛を含む。
【００２５】
特に鎮痛剤としての活性は、例えば、以下の試験２に記載のような、標準試験形法にしたがい証明し得る。
【００２６】
試験２：ラットの神経因性疼痛モデルにおける抗痛覚過敏効果
末梢神経痛を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する。機械的痛覚過敏を、同側性(結紮した)および対側性(非結紮)後ろ足において、標準的足加圧法を使用して、足を引っ込める閾値から評価する。薬剤の効果を結紮後１１−１５日に試験する。左(結紮)足の平均の足を引っ込める閾値±ｓ.ｅ.ｍ.を、右(非結紮)足のものと比較する。医薬化合物を、例えば２０％クレモフォア／水中の、１mlの容量で投与する。投薬後痛覚過敏値を、右(非結紮)足の投薬飴値との比較により得る；これは、右足における任意の薬剤効果の付加的比較なしに、得られた痛覚過敏の減少の真の測定を可能にする。医薬化合物の一回経口投与は、部分的に脱神経したラット後ろ足における機械的痛覚過敏の非常に有効な消失をする。医薬化合物は、機械的痛覚過敏の消失を３０mg／kgで産生し、急速な活性の発生かつ長期間にわたる作用を示す。このように、医薬化合物は、神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与に続いて、強力で有効な抗神経過敏剤である。
【００２７】
好ましいのは、式中、
Ｒ１がｈａｌ；
【化１４】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３ＧａＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１５】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化１６】
であり、
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
式Ｉのキナゾリノンである。
【００２８】
非常に好ましいのは、式中、
Ｒ１がｈａｌ；
【化１７】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノであり；
Ｒ４がｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化１８】
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎが０、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６がＨである、
式Ｉのキナゾリノンである。
【００２９】
よりさらに好ましいのは、式中、
Ｒ１がｈａｌ；
【化１９】
であり；
Ｒ２がｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２０】
であり；
ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌである；
遊離塩基または酸付加塩形の、式Ｉのキナゾリノンである。
【００３０】
最も好ましいのは、下記実施例に記載されている化合物である。
【００３１】
上記の適用に関して、適当な投与量は、もちろん、例えば、用いる化合物、宿主、投与の形態および処置する状態の性質と重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、十分な結果が、約０.０５から約１５０、好ましくは約０.１から約１００mg／kg動物体重の一日量で得られることが示される。大型哺乳類、例えばヒトにおいて指示される一日投与量は、約０.５から約５０００、好ましくは約１から約５００mgの本発明の薬剤の範囲であり、簡便には、例えば、一日４回までに分割して、または、徐放性形で投与する。
【００３２】
本発明の薬剤は、インビボで単独でまたは他の薬剤、例えば、特異的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばセレコキシブ、ＣＯＸ１８９、およびロフェコキシブ)のようなシクロオキシゲナーゼ−２(ＣＯＸ−２)阻害剤、または一般に非ステロイド性抗炎症剤(ＮＳＡＩＤ)(例えばアセチルサリチル酸、プロピオン酸誘導体)、三環式抗鬱剤(例えばアナフラニール(登録商標)、Asendin(登録商標)、Aventyl(登録商標)、Elavil(登録商標)、Endep(登録商標)、Norfranil(登録商標)、Norpramin(登録商標)、Pamelor(登録商標)、Sinequan(登録商標)、スルモンチール(登録商標)、Tipramine(登録商標)、Tofranil(登録商標)、Vivactil(登録商標)、Tofranil-PM(登録商標))、抗痙攣剤(例えばギャバペンチン)、ＧＡＢＡＢアゴニスト(例えばＬ−バクロフェン)、オピオイドおよびＣＢレセプターアゴニスト、例えばＣＢ１レセプターアゴニストを含む、ヒトＶＲ１活性化が役割を担うまたは関与する疾患および状態の処置に有効な薬剤と組み合わせて、投与できる。
【００３３】
本発明にしたがった組み合わせパートナーの別々の投与のための医薬組成物および固定された組み合わせの投与のための医薬組成物、すなわち、少なくとも二つの組み合わせパートナーを含む一つのガレヌス組成物は、それ自体既知の方法で製造でき、したがって、ヒトを含む哺乳類への経口または直腸のような経腸、および、非経腸投与に適しており、治療的有効量の少なくとも一つの薬理学的活性組み合わせパートナー単独、または、１個またはそれ以上の薬学的に許容される担体との組み合わせを含み、特に、経腸または非経腸投与に適している。
【００３４】
医薬組成物は、例えば、約０.１％から約９９.９％、好ましくは約２０％から約６０％の活性成分を含む。経腸または非経腸投与のための組み合わせ治療のための医薬組成物は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐薬、およびさらにアンプルのような、単位投与形のものである。特に指定しない限り、これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により製造する。各投与形の個々の投与量に包含される組み合わせパートナーの単位含量は、必要な有効量が複数の投与単位の投与により到達できるため、それ自体有効量を構成しなくてもよい。
【００３５】
さらに、本発明は任意の上記の状態の処置のための医薬の製造のための、本発明の薬剤の使用を提供する。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における、上記の任意の状態の処置法であり、該対象に治療的有効量の本発明の薬剤を投与することを含む、方法を提供する。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を説明する。
略語
【表１】
【００３８】
実施例１：６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸の製造：撹拌した２−ニトロ−４−シメン(８ｇ、０.０４４６mol)のｔ−ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(１０ｇ、０.０５７４mol)溶液を、１１０℃で１０時間加熱する。濃い赤色の溶液を室温に冷却し、過剰の試薬および副産物を減圧下除去する。残渣をｔｅｒｔ.ブタノール(６００ml)に溶解し、酢酸カリウム(５１.３５ｇ、０.３７２mol)の水(１５０ml)溶液を添加する。過マンガン酸カリウム(５１.３５ｇ、０.３２５mol)をこの混合物に徐々に添加し、わずかに発熱性である。３時間後、混合物をセライトを通して濾過し、セライトパッドを水(５００ml)およびメタノール(１０００ml)で洗浄する。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルと水に分配する。水性層を塩酸を使用してｐＨ３まで酸性化し、混合物を酢酸エチル(３×１５０ml)で抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発して、４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸を茶色固体として得る。これは、次段階に精製せずに使用するのに十分に純粋である。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)10.0(1H, br s), 7.82(1H, d, J = 8.0Hz), 7.64(1H, d, J = 1.5Hz), 7.50(1H, dd, J = 1.5, 8.0Hz), 3.05(1H, m), 1.30(6H, d, J = 6.9Hz)。
【００３９】
ｂ)４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルの製造：撹拌した４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸(６.７ｇ、０.０３２mol)の乾燥ＤＭＦ(１００ml)溶液に、室温で、炭酸セシウム(１６.０ｇ、０.０４９mol)を添加する。３０分後、ヨードメタン(６.８４ｇ、０.０４８mol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。混合物を水(５００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水(２００ml)、飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して赤色油状物を得る。シクロヘキサン／酢酸エチル(１０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により、４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得る。
【００４０】
ｃ)２−アミノ−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルの製造：撹拌した４−イソプロピル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル(６.０ｇ、０.０２７mol)のメタノール(２００ml)溶液に、室温でアルゴン下１０％パラジウム／活性炭素(５.４ｇ)を添加する。懸濁液の空気を抜き、水素で３回パージし、次いで、室温で１８時間撹拌する。反応を次いでアルゴン雰囲気下に置き、セライトのパッドを通して濾過する。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液および洗浄液を減圧下蒸発して、無色油状物を得る。シクロヘキサン／酢酸エチル(１０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により２−アミノ−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルを得る。
【００４１】
ｄ)２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルの製造：撹拌した２−アミノ−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル(４.７３ｇ、０.０２４５mol)のエタノール(１００ml)溶液に、室温で、硫酸銀(Ｉ)(７.６４ｇ、０.０２４５mol)を添加する。ヨウ素(６.２３ｇ、０.０２４５mol)のエタノール(２００ml)溶液を均圧化滴下漏斗を介して室温で添加し、混合物を次いで室温で１時間撹拌する。粗反応混合物のセライトのパッドを通した濾過の後、エタノールを蒸発し、残渣を水／酢酸エチルに分配し、酢酸エチル(３×１００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、飽和塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して赤色固体を得る。粗生成物は直接使用し得、またはシクロヘキサン／酢酸エチル(１０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルクロマトグラフィー、続くヘキサンからの再結晶により、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステルを得る。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)8.25(1H, s), 6.55(1H, s), 5.69(2H, br s), 3.85(3H, s), 3.06(1H, m), 1.19(6H, d, J = 6.8Hz)。
【００４２】
ｅ)４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸の製造：撹拌した４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン(２５ｇ、０.１１９mol)およびホウ酸トリイソプロピル(３０.５ml、０.１３１mol)の乾燥ＴＨＦ(５００ml)溶液を、アルゴン下−１００℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中、２.５Ｍ溶液、５２.５ml、０.１３１mol)を１５分にわたり滴下する。反応混合物を徐々に室温まで１８時間にわたり暖め、その後２Ｍ塩酸(２５０ml)でクエンチし、室温で一晩撹拌する。ＴＨＦを減圧下除去し、水性残渣を水(５００ml)で希釈し、混合物をジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出する。合わせたエーテル抽出物を飽和塩水(２００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発し、真空で乾燥して４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸と機能的に同等なシクロトリボロキサンの無色固体混合物を得る。
【００４３】
ｆ)４−アミノ−４'−クロロ−３'−フルオロ−６−イソプロピル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの製造：撹拌した４−クロロ−３−フルオロベンゼンボロン酸(１２.３ｇ、０.０７１mol)、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル(１８ｇ、０.０５６４mol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１.３５ｇ、１.６５ｍmol)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)中の混合物に、アルゴン下、炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液１４０ml、０.２８mol)を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(５００ml)に注ぐ。エーテル層を分離し、水(３×２５０ml)および次いで飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発して、褐色油状物を得る。シクロヘキサンおよび次いでシクロヘキサン／酢酸エチル(５０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製により純粋生成物を得る。不純生成物含有フラクションを併せ、蒸発し、ｎ−ヘキサンと微量の酢酸エチルから再結晶し、４−アミノ−４'−クロロ−３'−フルオロ−６−イソプロピル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００４４】
ｇ)６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：塩化水素ガスを４−アミノ−４'−クロロ−３'−フルオロ−６−イソプロピル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル(１２.６ｇ、０.０３９mol)の乾燥アセトニトリル(２５０ml)溶液を通して１５分、室温でバブリングする。次いでバブリングを停止し、混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却し、揮発物を減圧下除去する。無色残渣を水(５００ml)に注ぎ、重炭酸ナトリウムを少しずつもはやＣＯ２発生が起こらなくなるまで添加する。混合物をジクロロメタン(３×２００ml)で抽出し、ＤＣＭ抽出物を合わせ、連続的に水(５０ml)および飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、約５０ml容量のＤＣＭまで減圧下濃縮する。得られた懸濁液を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して表題化合物を無色固体として得る。濾液および洗浄液を蒸発してベージュ色固体を得、それをヘキサン／ＤＣＭ中で超音波処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥してさらに純粋な６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得る。
【００４５】
ｈ)６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：撹拌した６−(４−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン(６ｇ、０.０１８５mol)およびシクロプロピルカルビノール(７.３５ml、０.０９mol)の乾燥Ｎ−メチルピロリジノン(７５ml)溶液に、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、３.６ｇ、０.０９mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、水(３００ml)に注ぐ。混合物をシクロヘキサン(２×１００ml)で抽出して鉱油を除き、次いで酢酸エチル(５×１００ml)で抽出する。酢酸エチル抽出物を合わせ、水(２００ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色固体を得る。これを酢酸エチルから再結晶して６−(４−クロロ−３−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを乾燥後に得る。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)11.51(1H, br s), 8.06(1H, s), 7.69(1H, s), 7.41(1H, d, J = 7.8Hz), 6.87-6.84(2H, m), 3.91(2H, d, J = 6.7Hz), 3.14(1H, m), 2.57(3H, s), 1.33(1H, m), 1.22(6H, d, J = 6.8Hz), 0.67(2H, m), 0.39(2H, m)；ＨＰＬＣ ＲＴ＝６.８分(Phenomenex Luna C18 3ミクロンカラム(３０×４.６mm)；勾配溶出：３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸))；MH+ 383。
【００４６】
実施例２：６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−ブロモ−１−クロロ−２−プロポキシベンゼンの製造：撹拌したｎ−プロパノール(１０.８ml、０.１４３mol)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)溶液に、０℃で、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、５.７２ｇ、０.１４３mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を０℃で発泡が収まるまで撹拌する。このようにして産生したナトリウムプロポキシドを冷却(０℃)した４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン(１０ｇ、０.０４８mol)の乾燥ＤＭＦ(４０ml)溶液に添加し、次いで１８時間にわたり室温に暖める。ＤＭＦの容量を真空で減少させ、残渣を水(５００ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテル(３×２００ml)で抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水(２５０ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色油状物を得る。シクロヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル(１１０ｇ)カラムクロマトグラフィーでの精製により、４−ブロモ−１−クロロ−２−プロポキシベンゼンを得る。
【００４７】
ｂ)４−クロロ−３−プロポキシベンゼンボロン酸の製造：撹拌した４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロポキシベンゼン(１１.９８ｇ、０.０４８mol)およびホウ酸トリイソプロピル(１２.２６ml、０.０５３mol)の乾燥ＴＨＦ(２００ml)溶液を、アルゴン下−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５Ｍ溶液の２１.１ml、０.０５３mol)を滴下する。反応混合物を徐々に室温に８時間にわたり暖め、その後、２Ｍ塩酸(１００ml)でクエンチし、室温で一晩撹拌する。ほとんどのＴＨＦを減圧下除去し、混合物をジエチルエーテル(５００ml)で希釈する。エーテル層を分離し、水(３×２００ml)および次いで飽和塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、蒸発して無色固体を得る。これをｎ−ヘキサンと超音波処理し、濾過し、乾燥して４−クロロ−３−プロポキシベンゼンボロン酸を対応するシクロボロキサンとの２：１混合物として得る。1H NMR(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)7.72-7.68(2H, m), 7.50(1H, d, J = 7.8Hz), 7.39(0.5H, d, J = 7.8Hz), 7.31(0.5H, br d), 7.19(0.5H, dd, J 1.2, 7.8Hz), 4.59(0.77H, br s, B(OH)2 partially exchanged), 4.14(2H, t, J = 6.5Hz), 4.04(1H, t, J = 6.5Hz), 1.97-1.91(2H, m), 1.90-1.83(1H, m), 1.13(3H, t, J = 7.4Hz), 1.08(1.5H, t, J = 7.4Hz)。
【００４８】
ｃ)４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピル−３'−プロポキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルの製造：撹拌した４−クロロ−３−プロポキシベンゼンボロン酸(４.４ｇ、０.０２１mol)、２−アミノ−５−ヨード−４−イソプロピル−安息香酸メチルエステル(５.２４ｇ、０.０１６４mol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(０.４ｇ、０.４９ｍmol)の乾燥ＤＭＦ(１００ml)中の混合物にアルゴン下炭酸ナトリウム(２Ｍ水性溶液４１ml、０.０８２mol)を添加する。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、ジエチルエーテル(５００ml)に注ぐ。エーテル層を分離し、水(３×２００ml)および次いで飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下蒸発して、褐色シロップを得る。シクロヘキサンおよび次いでシクロヘキサン／酢酸エチル(５０：１)を溶離剤として使用した、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー、続くｎ−ヘキサンからの再結晶による精製により、４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピル−３'−プロポキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【００４９】
ｄ)６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：塩化水素ガスを４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピル−３'−プロポキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル(４.９ｇ、０.０１３６mol)の乾燥アセトニトリル(１００ml)溶液を通して、１５分、室温でバブリングする。次いでバブリングを停止し、混合物を還流温度で９０分加熱し、室温に冷却し、揮発物を減圧下除去する。無色残渣を水(５００ml)と酢酸エチル(２５０ml)に分配し、重炭酸ナトリウムをもはやＣＯ２発生が起こらなくなるまで添加する。酢酸エチル相を分離し、連続的に水(２００ml)および飽和塩水(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、濾過し、減圧下で蒸発する。得られた無色固体を沸騰ｎ−ヘキサン(２５０ml)に懸濁し、酢酸エチル(２５０ml)を固体が溶解するまで添加する。冷却すると、無色結晶生成物(６−(４−クロロ−３−プロポキシ−フェニル)−７−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン)となり、さらに純粋な物質を母液の蒸発により回収する。1H nmr(CDCl3, 400MHz)δH(ppm)10.36(1H, br s), 8.06(1H, s), 7.68(1H, s), 7.41(1H, d, J = 8.0Hz), 6.86(1H, d, J = 1.8Hz), 6.83(1H, dd, J = 1.8, 8.0Hz), 4.01(2H, t, 6.5Hz), 3.15(1H, m), 2.55(3H, s), 1.91-1.85(2H, m), 1.22(6H, d, J = 6.8Hz), 1.08(3H, t, J = 7.4Hz)；計算値Ｃ ６８.０１％、Ｈ ６.２５％、Ｎ ７.５５％；実測値Ｃ ６７.７１％、Ｈ ６.００％、Ｎ ７.４６％；融点２３６℃；ＨＰＬＣ ＲＴ＝７.０４分(Phenomenex Luna C18 3ミクロンカラム(３０×４.６mm)；勾配溶出：３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸))；MH+ 371。
【００５０】
以下の実施例において、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、上記実施例に準じて製造する：
【表２】
【表３】
【００５１】
実施例５９：２−アミノ−６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造
ａ)４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピルビフェニル−３−カルボン酸の製造：４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピルビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル[上記実施例に準じて製造](０.９５ｇ、３.１３mmol)のメタノール(２０mL)中の懸濁液を、窒素雰囲気下、５Ｍ ＫＯＨ溶液(１２mL)で処理し、混合物を８０℃で１時間加熱する。室温に冷却して、混合物を酢酸エチル(５０mL)と水(１００mL)に分配し、抽出する。水性相を新鮮な酢酸エチル(５０mL)で洗浄する。水性相をconc.ＨＣｌ溶液でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出する。合わせた有機層を乾燥し(無水ＭｇＳＯ４)、濾過し、溶媒を減圧下除去して、粗表題化合物を褐色半固体残渣として得る。これをさらに精製せずに使用するが、小量のサンプルをフラッシュクロマトグラフィー(１：１酢酸エチル−ヘキサン)で分析目的で精製する。
【００５２】
ｂ)６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオンの製造：撹拌した４−アミノ−４'−クロロ−６−イソプロピルビフェニル−３−カルボン酸(０.８ｇ、２.７６mmol)の無水ジオキサン(１５mL)中の懸濁液を、室温でクロロギ酸トリクロロメチル(２.１８ｇ、１１.０４mmol)で処理する。混合物を還流温度で６時間加熱する。室温に冷却すると、メタノール(３mL)を添加し、混合物を減圧下蒸発により濃縮する。残った褐色固体を無水エタノールから再結晶して、表題化合物をオフホワイト色結晶として得る。
【００５３】
ｃ)２−アミノ−６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの製造：撹拌した６−(４−クロロフェニル)−７−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]オキサジン−２,４−ジオン(０.２１６ｇ、０.６８mmol)、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミド(０.１２６ｇ、０.６８mmol)およびＮａ２ＣＯ３(０.１４５ｇ、１.３７mmol)のＭｅＣＮ(１０mL)中の懸濁液を、還流温度で３５分加熱する。コンデンサーを外し、溶媒のバルクを除く。ｍ−キシレン(６mL)を添加し、コンデンサーを再び設置し、油浴の温度を１５０℃に上げる。ＮａＯＨの小ペレットを添加し、混合物を還流温度で２.５時間加熱する。室温に冷却すると、混合物を０.５Ｍ ＮａＯＨ溶液(１５０mL)と酢酸エチル(５０mL)に分配し、抽出する。水性相を新鮮な酢酸エチル(５０mL)で抽出する。合わせた有機層を塩水(１００mL)で逆洗し、乾燥する(無水ＭｇＳＯ４)。溶媒を減圧下除去して、粗表題化合物をオフホワイト色固体として得る。これを無水エタノールから再結晶し、純粋化合物を得る。Ｍｐ ３２６−３３０℃。1H nmr(DMSO-d6, 400MHz)δH(ppm)10.89(1H, s, D2Oと交換), 7.58(1H, s), 7.5-7.47(2H, dd, J=1.8, 8.4 Hz), 7.33-7.31(2H, dd, J=1.8, 6.5 Hz), 7.18(1H, s), 6.31(2H, br s, D2Oと交換), 2.98-2.94(1H, m), 1.13-1.12(6H, d, J=6.8 Hz)。ＨＰＬＣ ＲＴ＝４.４分(Phenomenex Luna C18 3ミクロンカラム(３０×４.６mm)；勾配溶出：３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.０８％ギ酸))；MH+ 314.06(100%)。
【００５４】
以下の実施例において、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物を、上記実施例５９に準じて製造する：
【表４】
【００５５】
以下の実施例において、Ｒ２がイソプロピルであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物を、実施例１または２に準じて製造する：
【表５】
ＨＰＬＣ条件：
＊Phenomenex Kingsorb 3ミクロンC18カラム(３０×４.６mm)、勾配溶出３.０mL／分で１０分間にわたり１０−１００％ＭｅＣＮの水溶液(＋０.１％ＴＦＡ)。
＊＊Phenomenex Luna逆相C18 3ミクロン３０×４.６mm；勾配溶出１０分(流速＝３.０mL／分)にわたり、１０％ＭｅＣＮの水(＋０.０８％ギ酸)溶液から１００％ＭｅＣＮ。
【００５６】
実施例７２：軟カプセル
各々０.０５ｇの前記実施例に記載の式Ｉの化合物の一つを含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを以下のように製造する：
【表６】
製造法：粉砕した活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉機で約１から３μmの粒子サイズまで挽く。次いでカプセル充填機を使用して混合物の０.４１９ｇずつを軟ゼラチンカプセルに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３】
または
−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化４】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６はＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
但し、Ｒ１とＲ２が両方ともヨードまたはクロロであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物、および、Ｒ１とＲ２が両方ともフルオロおよびブロモから選択され、Ｒ３がブチルである式Ｉの化合物を除く。〕
のキナゾリノン。
【請求項２】
Ｒ１がｈａｌ；
【化５】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化６】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化７】
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そしてｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉのキナゾリノン。
【請求項３】
Ｒ１がｈａｌ；
【化８】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノであり；
Ｒ４がｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化９】
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり、
そしてｎが０、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６がＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６がＨである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１または２に記載のキナゾリノン。
【請求項４】
Ｒ１がｈａｌ；
【化１０】
であり；
Ｒ２がｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１１】
であり；
ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が、独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０が、独立してＨまたはｈａｌである；
但し、Ｒ１とＲ２の両方がヨードまたはクロロであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物、および、Ｒ１とＲ２の両方がフルオロおよびブロモから選択され、Ｒ３がブチルである式Ｉの化合物は除く、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式II
【化１２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法であり、
ａ)Ｒ３がＮＨ２ではない式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化１３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化１４】
〔式中、Ｒ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
ｂ)Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化１５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミドを反応させ；
そして、得られた化合物を、遊離または塩形で回収する
段階を含む、方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
バニロイドレセプター活性化が役割を担う疾患または状態の処置または予防に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化１６】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化１７】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１８】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化１９】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり、
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノン。
【請求項９】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２０】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２１】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２２】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化２３】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。
【請求項１１】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２４】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２５】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２６】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化２７】
であり、
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。
【請求項１２】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態を処置または予防する方法であり、それを必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２８】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２９】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３０】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化３１】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ
【化３２】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化３３】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３４】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化３５】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノン、および担体を含む、バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置のための医薬組成物。
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩形の式Ｉ
【化１】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３】
または
−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化４】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６はＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである；
但し、Ｒ１とＲ２が両方ともヨードまたはクロロであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物、および、Ｒ１とＲ２が両方ともフルオロおよびブロモから選択され、Ｒ３がブチルである式Ｉの化合物を除く。〕
のキナゾリノン。
【請求項２】
Ｒ１がｈａｌ；
【化５】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化６】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化７】
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり；
そしてｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６が独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６が独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉのキナゾリノン。
【請求項３】
Ｒ１がｈａｌ；
【化８】
であり；
ＸがＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアミノであり；
Ｒ４がｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａが
【化９】
であり；
ＹがＯまたはＮＲ１３であり、
そしてｎが０、１または２であり；
Ｒ５およびＲ６がＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０が独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１２がＨであり；
Ｒ１３がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４がＨ；またはＣ１−Ｃ６アルコキシであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６がＨである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１または２に記載のキナゾリノン。
【請求項４】
Ｒ１がｈａｌ；
【化１０】
であり；
Ｒ２がｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４がＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；ハロゲノＣ１−Ｃ６アルコキシ；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１１】
であり；
ここで、ｎが０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１４が、独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ９およびＲ１０が、独立してＨまたはｈａｌである；
但し、Ｒ１とＲ２の両方がヨードまたはクロロであり、Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物、および、Ｒ１とＲ２の両方がフルオロおよびブロモから選択され、Ｒ３がブチルである式Ｉの化合物は除く、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
式II
【化１２】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物、またはその塩の製造法であり、
ａ)Ｒ３がＮＨ２ではない式Ｉの化合物の製造のために、式II
【化１３】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、式III
【化１４】
〔式中、Ｒ３は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物を反応させるか；または
ｂ)Ｒ３がＮＨ２である式Ｉの化合物の製造のために、式IV
【化１５】
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義の通りである。〕
の化合物と、２−エチル−２−チオシュードウレアヒドロブロミドを反応させ；
そして、得られた化合物を、遊離または塩形で回収する
段階を含む、方法。
【請求項７】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
バニロイドレセプター活性化が役割を担う疾患または状態の処置または予防に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化１６】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化１７】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化１８】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化１９】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり、
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノン。
【請求項９】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項１から４のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１０】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２０】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２１】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２２】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化２３】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。
【請求項１１】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２４】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２５】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化２６】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化２７】
であり、
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。
【請求項１２】
バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態を処置または予防する方法であり、それを必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉ
【化２８】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化２９】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３０】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化３１】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノンを投与することを含む、方法。
【請求項１３】
式Ｉ
【化３２】
〔式中、
Ｒ１はｈａｌ；
【化３３】
であり；
ＸはＮまたはＣＲ８であり；
Ｒ２はｈａｌ；ニトロ；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ４はＨ；ｈａｌ；ヒドロキシ；アミノ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル残基をＣ１−Ｃ６アルキルで置換され得るＣ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルＣ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；Ｃ３−Ｃ６アルケニルオキシ；(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−スルファニルＣ１−Ｃ６アルコキシ、
【化３４】
または−Ｏ−[ＣＨ２]ｎ−Ａであり、ここで、Ａは
【化３５】
であり；
ＹはＯまたはＮＲ１３であり；
そして、ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ５およびＲ６は独立してＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはｈａｌであり；
Ｒ１１はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４はＨ；ｈａｌ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
Ｒ１５およびＲ１６は独立してＨ；ｈａｌ；またはＣ１−Ｃ６アルキルである。〕
のキナゾリノン、および担体を含む、バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置のための医薬組成物。
【公表番号】特表２００６−５０３８７５（Ｐ２００６−５０３８７５Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４２４９３（Ｐ２００４−５４２４９３）
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１２７６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３４３５
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月１０日（２００３．１０．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１１２７６
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３３４３５
【国際公開日】平成１６年４月２２日（２００４．４．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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