新規なインドリン化合物
【課題】新規なインドリン化合物の提供。
【解決手段】本発明は、特許請求の範囲に定義される式Ｉの新規なスルホニルインドリン化合物、その調製方法、並びに、特に、神経変性、心血管病、炎症病、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満及び糖尿病の予防又は治療のための、治療におけるその使用に関する。
【解決手段】本発明は、特許請求の範囲に定義される式Ｉの新規なスルホニルインドリン化合物、その調製方法、並びに、特に、神経変性、心血管病、炎症病、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満及び糖尿病の予防又は治療のための、治療におけるその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ）式：
【化１】
［式中、−Ｒ１は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は全部がもしくは部分的にハロゲン化されたメトキシ基であり、
−Ｒ２は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
−Ｒ３は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時には水素原子ではなく、
−Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
−Ｙは、場合により、トリフルオロメチル基によって又はフェニル環によって置換されていてよい、あるいは３〜６の炭素原子を有する環化部分を含有する、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキレン基であるか、あるいは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−であり、
−Ｗは酸素原子、基−ＮＨ−又は硫黄原子であり、
−ｎは２、３又は４であり、
−Ｚは場合により部分的にハロゲン化されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル、−ＣＯＲａ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ２−Ｃ３シアノアルキル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル及び式−Ｘ−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−ＣＯＲａの基から選択される１、２又は３の同一又は異なる置換基によって場合により置換されていてよい、フェニル、ピロリジニル、ピロリジニロン、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジニルオキサイド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル及びインドリニロン基から選択される芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環であり、
−Ｘは単結合、酸素原子、−Ｏ−ＣＨ２−、硫黄原子、基−ＮＲ−又は１，１−シクロプロピレン基であり、
−ＲａはＯＲ又はＮ（Ｒ）２であり、
−Ｒは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ
−ｐは０、１、２、３、又は４と等しい］
の化合物、及び
ｉｉ）式（Ｉ）の上記化合物の医薬上許容される塩；
から選択されることを特徴とするスルホニルインドリン化合物。
【請求項２】
インドリン基の不斉炭素がＳ立体配置であることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｙが基−ＣＨ２−又は基−（ＣＨ２）２−Ｏ−であって、Ｚがカルボン酸基を含有する基によって置換された芳香族環であり、上記芳香族環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、好ましくはメトキシ、及びトリフルオロメチル基から選択される１又は２の他の置換基を含有してよいことを特徴とする、請求項１、２又は３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
薬理学的に活性な物質として用いられる、請求項１〜４のいずれか１記載の化合物。
【請求項６】
神経変性、心血管病、炎症病、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満及び糖尿病の治療用の薬物の製造のための、請求項１〜４のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１記載の少なくとも１つの化合物を活性物質として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
心血管病、高コレステロール血症、脂質異常症及び肥満の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
糖尿病の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
神経変性の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
炎症病の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
ジクロロメタンなどの無水溶媒中で、式：
【化２】
［式中、
−Ｒ１は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は全部がもしくは部分的にハロゲン化されたメトキシ基であり、
−Ｒ２は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はトリフルオロメチル基であり、及び
−Ｒ３は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時には水素原子ではない］
の塩化ベンゼンスルホニルを式：
【化３】
［式中、
−Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
−Ｙは、場合により、トリフルオロメチル基によって又はフェニル環によって置換されていてよい、又は３〜６の炭素原子を有する環化部分を含有する、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキレン基であるか、あるいは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−であり、
−Ｗは酸素原子、基−ＮＨ−又は硫黄原子であり、
−ｎは２、３又は４であり、
−Ｚは場合により部分的にハロゲン化されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル、ＣＯＲａ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ２−Ｃ３シクロアルキル、及び式−Ｘ−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−ＣＯＲａの基から選択される１、２又は３の同一又は異なる置換基によって場合により置換されていてよい、フェニル、１−ピロリジニル、ピロリジニノン、１−イミダゾリル、ピリジニル、１−ピペリジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、ピリダジニル、４−モルホリニル及びインドリニロン基から選択される芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環であり、
−Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基又は１，１−シクロプロピレン基であり、
−ＲａはＯＲ又はＮ（Ｒ）２であり、
−ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ
−ｐは０、１、２、３又は４と等しい］
のインドリン誘導体を室温にて２〜１０時間反応させて、式：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺは出発化合物で定義したに同じ］
を得る工程を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１記載の化合物の調製方法。
【請求項１】
ｉ）式：
【化１】
［式中、−Ｒ１は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は全部がもしくは部分的にハロゲン化されたメトキシ基であり、
−Ｒ２は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、
−Ｒ３は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時には水素原子ではなく、
−Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
−Ｙは、場合により、トリフルオロメチル基によって又はフェニル環によって置換されていてよい、あるいは３〜６の炭素原子を有する環化部分を含有する、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキレン基であるか、あるいは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−であり、
−Ｗは酸素原子、基−ＮＨ−又は硫黄原子であり、
−ｎは２、３又は４であり、
−Ｚは場合により部分的にハロゲン化されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル、−ＣＯＲａ、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ２−Ｃ３シアノアルキル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリジニル及び式−Ｘ−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−ＣＯＲａの基から選択される１、２又は３の同一又は異なる置換基によって場合により置換されていてよい、フェニル、ピロリジニル、ピロリジニロン、イミダゾリル、ピリジニル、ピリジニルオキサイド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル及びインドリニロン基から選択される芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環であり、
−Ｘは単結合、酸素原子、−Ｏ−ＣＨ２−、硫黄原子、基−ＮＲ−又は１，１−シクロプロピレン基であり、
−ＲａはＯＲ又はＮ（Ｒ）２であり、
−Ｒは水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ
−ｐは０、１、２、３、又は４と等しい］
の化合物、及び
ｉｉ）式（Ｉ）の上記化合物の医薬上許容される塩；
から選択されることを特徴とするスルホニルインドリン化合物。
【請求項２】
インドリン基の不斉炭素がＳ立体配置であることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がフッ素原子又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする、請求項１又は２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｙが基−ＣＨ２−又は基−（ＣＨ２）２−Ｏ−であって、Ｚがカルボン酸基を含有する基によって置換された芳香族環であり、上記芳香族環は、場合により、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、好ましくはメトキシ、及びトリフルオロメチル基から選択される１又は２の他の置換基を含有してよいことを特徴とする、請求項１、２又は３記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
薬理学的に活性な物質として用いられる、請求項１〜４のいずれか１記載の化合物。
【請求項６】
神経変性、心血管病、炎症病、高コレステロール血症、脂質異常症、肥満及び糖尿病の治療用の薬物の製造のための、請求項１〜４のいずれか１記載の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１記載の少なくとも１つの化合物を活性物質として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
心血管病、高コレステロール血症、脂質異常症及び肥満の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項９】
糖尿病の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】
神経変性の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】
炎症病の治療用の、請求項７記載の組成物。
【請求項１２】
ジクロロメタンなどの無水溶媒中で、式：
【化２】
［式中、
−Ｒ１は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、トリフルオロメチル基又は全部がもしくは部分的にハロゲン化されたメトキシ基であり、
−Ｒ２は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はトリフルオロメチル基であり、及び
−Ｒ３は水素原子、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基又はトリフルオロメチル基であり、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時には水素原子ではない］
の塩化ベンゼンスルホニルを式：
【化３】
［式中、
−Ｒ４は水素原子又はＣ１−Ｃ４アルコキシ基であり、
−Ｙは、場合により、トリフルオロメチル基によって又はフェニル環によって置換されていてよい、又は３〜６の炭素原子を有する環化部分を含有する、直鎖又は分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキレン基であるか、あるいは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｗ−であり、
−Ｗは酸素原子、基−ＮＨ−又は硫黄原子であり、
−ｎは２、３又は４であり、
−Ｚは場合により部分的にハロゲン化されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル、ＣＯＲａ、ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、あるいは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）２、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ）２、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ２−Ｃ３シクロアルキル、及び式−Ｘ−［Ｃ（Ｒ）２］ｐ−ＣＯＲａの基から選択される１、２又は３の同一又は異なる置換基によって場合により置換されていてよい、フェニル、１−ピロリジニル、ピロリジニノン、１−イミダゾリル、ピリジニル、１−ピペリジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、ピリダジニル、４−モルホリニル及びインドリニロン基から選択される芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環であり、
−Ｘは単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基又は１，１−シクロプロピレン基であり、
−ＲａはＯＲ又はＮ（Ｒ）２であり、
−ＲはＣ１−Ｃ４アルキル基であり、かつ
−ｐは０、１、２、３又は４と等しい］
のインドリン誘導体を室温にて２〜１０時間反応させて、式：
【化４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ及びＺは出発化合物で定義したに同じ］
を得る工程を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１記載の化合物の調製方法。
【公表番号】特表２００８−５４５７３６（Ｐ２００８−５４５７３６Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４１６３（Ｐ２００８−５１４１６３）
【出願日】平成１８年５月２９日（２００６．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０５０４８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００５５０
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール フルニエ エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月２９日（２００６．５．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００６／０５０４８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００５５０
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（５９６１６０８９４）ラボラトワール フルニエ エス・アー (16)
【Ｆターム（参考）】
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