新規な二フッ化ジェミナル化合物、その製造方法およびその用途
本発明は、構造式（Ｉ）で示されるジェミナル−二フッ化化合物に関する。ここで、Ｒ1はアミン、アミドまたは酸性官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、Ｒ3はＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである。本発明は、上記化合物を抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、低血糖剤、抗炎症剤の製造に、および免疫学、美容学および不凍液分子のグリコペプチド・アナログに用いられる化合物に、適用できることに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジェミナル−二フッ化（gem-difluorinated）化合物の合成方法に関する。より詳細には、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、低血糖剤、抗炎症剤の製造に、若しくは免疫学、美容学および不凍液分子のグリコペプチド・アナログの製造に用いられる複合糖質化合物およびＣ−配糖体の製造に関するものの、これに限定されない。
【背景技術】
【０００２】
近年、フッ化有機分子に関する研究の数は、かなり増加している。このような熱狂的な状況は、該分子の生物学的活動におけるフッ素の影響力が認識されたことによると説明されている。実際に、生体に作用する化合物の生理的特性はフッ素が導入されることによって変化しており、生化学者はフッ素を選択的に導入する新規な方法を熱望している。
【０００３】
ところが、新規の重要な生物学的分子に関しての主な貢献は、モノフッ素化処理（monofluorination）およびトリフッ素化処理（trifluorination）において実質的になされている。
【０００４】
それにもかかわらず、ジフルオロメチレンＣＦ2基の導入は、抗腫瘍剤として現在臨床試験を受けているゲムシタビン（Gemcitabine（登録商標））（ジェムザール（Gemzar）、リリー社（Lilly））およびビンフルニン（Vinflunine（登録商標））（ピエール・ファーブル社）（図１）などの化合物において重大な重要性を示した。
【０００５】
生物学的化合物の選択的なフッ素化処理に対するかかる関心は、フッ素原子の特性そのもの、すなわちその電気陰性度（最も強い電気的陰性元素））およびＣ−Ｆ結合エネルギー（４８４ｋＪ．ｍｏｌ‐1；Ｃ−Ｃ：３４８ｋＪ．ｍｏｌ‐1）に関連している。
【０００６】
酸素の代替として、ジフルオロメチレンＣＦ2基は、特に魅力的な候補であることが判った。すなわち、一方では、酸素の電気陰性度（３．５）がＣＦ2基の電気的陰性度（３．３）に近い。また、他方では、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）型構造のリン酸アナログの酸素の置換に関する１９８４年に実施された事前調査の間に、図２に示す如く、ＣＦ2は両方のフッ素の空間配置によって酸素の四面体と均等物であることが判った。
【０００７】
さらに、電気陰性度が非常に近いことから、置換による電気的な影響は最小にされる。
【０００８】
故に、図３に示す如きホスホチロシン（phosphotyrosine）およびホスホセリン（phosphoserine）のアナログが、最近合成された。
【０００９】
上記化合物は、細胞間信号のトランスダクションに関係しているホスファターゼ酵素の抑制剤である。
【００１０】
さらに、複合糖質化合物アナログの合成は、精査中である。これらは、アミノ酸（グリコプロテイン，グリコペプチド）、脂質（糖脂質）、ステロイド若しくはトリテルペン、アルカロイド、ケトン等の他の化合物（アグリコン）と糖質との間を結合することによって形成される化合物である。
【００１１】
さらに、後者の、細胞膜の構成要素であるグリコプロテインおよび糖脂質は、多くの生化学プロセス（例えば細胞間の認識または細胞成長制御）に、広く関係している化合物である。上記理由のために、複合糖質化合物は、考慮すべき治療手段であって、抗腫瘍剤若しくは抗ウイルス剤としての用途を見出す。
【００１２】
オシド（osidic）結合（アノマー（anomeric）位置にある酸素を含んでいる結合）が存在するために、これらの化合物は、プロテアーゼ酵素およびヒドロラーゼ酵素を含むいくつか酵素系に対して壊れやすい。
【００１３】
当該化合物が生物学的特性を保持させるために、オシド結合の酸素の置換は重要である。その結果、当該結合は酵素の過程によって分解されることはない。
【００１４】
酸素がＣＨ2と置換することができるアナログは合成されており、安定性が増加しかつ酸素の化合物と同様の立体障害を有するにもかわらず、ＣＨ2基は最初の化合物の生物学的特性が良好な類似物を提供していない。
【００１５】
酸素が窒素または硫黄によって、さらに最近ではジフルオロメチレン基によって置換された他の種類の化合物が、生物学的媒体における複合糖質化合物に高い安定性を付与するために研究されている。
【００１６】
当該Ｏ／ＣＦ2転位は、特に電子レベル上で酸素を模倣することに適しているようである。すなわち、フッ素原子の双方が酸素の自由電子対の双方の役割をするのである（図２）。
【００１７】
いくつかのチームがＣ−配糖体（アノマー位置の酸素が炭素に置換されている化合物）へ近づくための研究を行っているものの、複合糖質化合物（Ｄ‐グルコース、Ｄ‐ガラクトース、Ｄ‐ガラクトサミン、Ｄ‐グルコサミン等）において見られる広範囲の糖類に適用できる有効な方法は今日まで報告されない。
【００１８】
したがって、本発明は上記問題を解決することを目的とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
当該目的に対して、一般構造式Ｉのジェミナル−二フッ化Ｃ‐配糖体化合物を提案する。
【００２０】
【化１】
【００２１】
（上記構造式において、Ｒ1はアミン、アミドまたは酸性官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）．．．等の保護基であり、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’である独立基であり、Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ，．．．であり、Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ，．．．であり、Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである。）
さらに、一般構造式Iの当該化合物は、一般構造式IIによるラクトン
【００２２】
【化２】
【００２３】
（上記構造式において、Ｒ3は特にＨ，ＣＨ3，ＣＨ2−ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）．．．等の保護基であり、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”は、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’．．．である独立基であり、Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ，．．．であり、Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ，．．．であり、Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである）と、亜鉛もしくはランタニド誘導体が存在する状況における一般構造式ＸＣＦ2ＣＯ2Ｒ8（Ｘはハロゲン誘導体でありＲ8はアルキル基，アリール基，．．．である）で示される少なくとも１つのハロゲン化誘導体と、の間の反応によって得られても良い。
【００２４】
当該ランタニド誘導体は、例えば二ヨウ化サマリウムＳｍＩ2であることとしても良い。
【００２５】
変形例として、当該方法は、チタノセン（titanocene）に結合した亜鉛を使用することとしても良い。
【００２６】
構造式I（Ｒ2＝ＯＨ）の化合物から構造式Ｉ（Ｒ2＝Ｈ）の化合物に至る脱酸素化は
、直接反応若しくはラジカル反応又はアセテート、トシラート、キサントゲン酸塩、シュウ酸エステル誘導体に続けられたラジカル反応のいずれかによって実施されても良い。
【００２７】
ある変形例によれば、ジェミナル−二フッ化化合物は、一般構造式IIIを有することとし
ても良い。
【００２８】
【化３】
【００２９】
（上記構造式において、Ｒ5およびＲ6は、例えばアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン（lignane）若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨである。）
他の変形例によれば、ジェミナル−二フッ化化合物は、一般構造式ＩＶａおよびＩＶｂを有することとしても良い。
【００３０】
【化４】
【００３１】
（上記構造式において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン（lignane）若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基又は機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨである。）
構造式Iの化合物を得るために形成されるある中間化合物は、エステル基を含む一般構
造式Vの化合物であることとしても良い。
【００３２】
【化５】
【００３３】
（上記構造式において、Ｒ4は、アルキル、アリール、アリル基等の置換基であっても良く、当該置換基は機能化されたもの若しくは機能されていないものである。）
かかるエステル置換基‐ＣＯ2Ｒ4は、構造式VIの酸を得るために鹸化されても良い。
【００３４】
【化６】
【００３５】
当該エステル官能基‐ＣＯ2Ｒ4は、一般構造式VIIのＣ−配糖体化合物を得るために、
例えば四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）または水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）を用いてアルコール基に還元されても良い。
【００３６】
【化７】
【００３７】
一般構造式VIIの化合物は、一般構造式VIIIの化合物を得るためにSwern酸化，Dess-Marti
n酸化法の如く異なる方法によって、アルデヒドに酸化されても良い。
【００３８】
【化８】
【００３９】
化合物VIIIは、また、チオエステルおよび還元を経てエステルVからも得られる。
【００４０】
化合物VIIIは、ヘミアセタール（hemiacetalic）の形態で得られても良い。
【００４１】
構造式Iの非オシド（osidic）化合物（かかる構造式においてＲ1＝ＣＨ2−ＯＨ）は
、前述した方法のいずれかの方法によって、アルデヒドに酸化されても良い。
【００４２】
さらに、他の変形例において、構造式Iの化合物（かかる構造式においてＲ1＝ＣＯＯ
Ｈ）は、構造式III（かかる構造式においてＲ1＝‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ5Ｒ6）の化合物を
得るためにアミン、アルデヒドおよびイソニトリルを用いたUgi反応に使用されても良い。
【００４３】
他の変形例によると、一般構造式Iの化合物は、糖質誘導体をアミン（たとえばアミノ
酸またはペプチド）に結合することによって得られても良い。
【００４４】
最終的に、ＣＦ2基は生化学的な分解過程に特に抵抗し、したがって、非加水分解構造の合成が可能となる。
【００４５】
一般構造式I‐VIIIの化合物は、これらの誘導体および薬学的に許容される無機若しくは
有機酸が添加された塩は、タブレット、カプセル、糖衣錠、経口用溶液又は懸濁液、エマルジョン、座薬の形で存在しても良い。さらに、蒸留水、ブドウ糖、澱粉ラクトース、タルク、植物油、エチレングリコール等のような薬学的に許容されている非毒性であり不活発な賦形剤に加えて、得られた組成物は、防腐剤をさらに含むこととしても良い。
【００４６】
他の活性成分は、上記組成物に加えられても良い。
【００４７】
該組成物における他の許容活性成分および本発明による化合物の量は、患者の年齢、体重および用法によって異なることとしても良い。
【００４８】
本発明による化合物を調製するための実施例は、制限しない実施例として後述する。
【００４９】
使用した頭字語は、以下のように定義されている。
ｅｑ．： 当量
ｇ： グラム
Ｈｚ： ヘルツ
ｍｇ： ミリグラム
MＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍｍｏｌ： ミリモル
μｍｏｌ： ミクロモル
ｎｍｏｌ： ナノモル
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下、一般構造式Iのジェミナル−二フッ化複合糖質化合物の調製方法について説明す
る。
【００５１】
【化９】
【００５２】
当該化合物は、異なる方法によって合成されても良い。
【００５３】
ジェミナル−二フッ化複合糖質化合物の合成における工程数が減るように、ラクトン１が球電子物質として使用された（図４）。誘導体２は、亜鉛Ｚｎまたは二ヨウ化サマリウムＳｍＩ2が存在する状況で、ブロモジフルオロアセテートエチル３の攻撃によってラクトン１から得られた。
【００５４】
当該方法は、一般的な方法であり、異なる置換基を有するグルコピラノース（Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’…）の全ての種類に適用されることができる点に留意する必要がある。また、開始ラクトンは、市販製品から１又は複数の工程によって（例えばグルコース系列において、１つの工程で市販製品を酸化することによって）得られる。
中間Ｃ−配糖体化合物６および７の合成(図５および６）
図５の実施例において、０．８２ｇの活性亜鉛（Ｚｎ）（０．８２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、７ｅｑ．）が、冷却部および吸込み弁を頂部に備えた１００ｍＬの２首バイアルに導入される。全体は真空内に置かれ、亜鉛は熱ピストルで略５分間熱せられる。その後、真空状態はアルゴンバルーンで解除される。
【００５５】
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が加えられた後、得られた溶液は還流される。ラクトン４（０．９６０ｇ、１．７８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とブロモジフルオロアセテートエチル（ＢｒＣＦ2ＣＯＯＥｔ）５（０．６９ｍＬ、５．３４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）からなりかつアルゴン雰囲気下で調製された混合物とがその中に導入される。
【００５６】
当該装置によって還流を２時間３０分行い（該反応は溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）混合液を用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって追跡され）、その後、３０ｍＬの１Ｎ塩酸溶液及びジクロロメタンが当該溶液に添加される。
【００５７】
相が分離されてジクロロメタンによる抽出が実施される（すなわち３×１０ｍＬのジクロロメタンが連続的に水相に加えられて抽出される）。有機相は、集められて無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥された後、濾過されて、真空中の蒸発器で濃縮される。
【００５８】
分離は、溶離剤として９対１の割合のシクロヘキサン／酢酸エチル混合液を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって行う。集められたフラクションを濃縮した後、生成物６は、黄色がかった油状物において単一のジアステレオ異性体として収率８９重量％で得られる。
【００５９】
亜鉛の代替として二ヨウ化サマリウムが使われる場合、化合物６は６２重量％の収率で両方のジアステレオ異性体（（２：１）混合物）の分離可能な混合物として得られる。
【００６０】
本明細書に記載されている全ての化合物の分析に使用された装置の特性を以下に示す。
【００６１】
1Ｈ、l3Ｃ、19Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ ＤＰＸ ３００およびＤＰＸ ６００分光計で測定された。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲにおいて、テトラメチルシランが内部標準として使われる。19Ｆ−ＮＭＲにおいて、外部標準は、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣｌ3）である。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で表され、カップリング定数Ｊはヘルツ（Ｈｚ）で表される。
【００６２】
なお、以下の略号が、使われた。すなわち、ｓ（singlet），ｂ（broad singlet），ｄ（doublet），ｔ（triplet），ｑ（quadruplet），ｍ（multiplet又はmassive），ｄｄ（doublet of doublets）を用いた。
【００６３】
赤外スペクトルは、ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ ＰＡＲＡＧＯＮ ５００のＦＴ−ＩＲ装置で測定され、塩化ナトリウム結晶上の液体膜の形でまたは（固体用の）ＫＢｒタブレットの形で測定された。吸収周波数は、ｃｍ-1によって示されている。
【００６４】
質量スペクトルは、ＦＡＢ ＪＥＯＬ銃（Ｘｅ，４ｋＶ，ｌ０ｍＡ）を備えたＪＥＯＬ ＡＸ ５００スペクトロメータによって得られた。
【００６５】
カラムクロマトグラフィによる分離は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０シリカ（２３０−４００メッシュ（メルク））のクロマトグラフィ法によってわずかな圧力の下で行われた。
【００６６】
フォローアップが、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ−２５４−０．２５ｍｍ板を備えた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって行われる。溶離剤の移動距離に対する所定の支持体上の化合物の移動距離の比率は、移動率（the front ratio）（Ｒｆ）と呼ばれている。
【００６７】
得られた生成物６の構造を確認するために実行された分析結果を以下に示す。
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）
Ｒｆ＝０．５５，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）） ‐１１７．６７，d，2ＪF-F＝２５６Ｈｚ；‐１２０．０３，d，2ＪF-F＝２５６Ｈｚ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
１．１９，t，3Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3（ＯＥｔ）；３．５２‐３．７０，ｍ，３Ｈ（Ｈ5＋２Ｈ6）；３．９０‐３．９５，ｍ，３Ｈ：Ｈ2＋Ｈ3＋Ｈ4，４．１８，q，3Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ：ＣＨ2（ＯＥｔ）；４．３９‐５．１９，８Ｈ，ｍ：４ＣＨ2（ＯＢｎ）；７．１４‐７．２４，２０Ｈ，ｍ：４ｘ５ＣＨ（Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：
１４．２９，ＣＨ3（ＯＥｔ）；６３．８９（ＣＨ2（ＯＥｔ））；６８．６８，ＣＨ2（Ｃ6）；７３．０６，ＣＨ；７３．８２，７５．４７，７５．６７，７６．３７：４ｘＣＨ2（ＯＢｎ）；７７．８３，ＣＨ；７８．６２，ＣＨ；８３．７９，ＣＨ；９６．５９，ｄｄ，2ＪC‐F＝２８．ｌ７Ｈｚおよび2ＪC‐F＝２６．４４Ｈｚ，‐ＣＦ2Ｃ（ＯＨ）Ｏ‐；１１２．７９，ｄｄ，1ＪC‐F＝２６３．６Ｈｚおよび1ＪC‐F＝２５９．６Ｈｚ，ＣＦ2；１３７−１３８，ＣＨ（Ｐｈ）；１６３．３２，ｄｄ，2ＪC‐F＝３１．６Ｈｚおよび2ＪC‐F＝３１．０Ｈｚ，ＣＦＣＯＯＥｔ．
ＩＲ（ｃｍ‐1）
４０５９．６，３４７８．５，３０８９．５，３０６４．３，３０３１．６，２９２３．７，２８５２．０，２２５７．３，２９２５．７，１８７５．４，１７６９．３，１６６３．６，１６０５．９，１５８６．４，１４９７．３，１４５４．０，１３９６．７，１３７２．１，１３１５．６，１０８７．７，１０２７．９，９１０．６，８５６．８，８０２．１，７３６．７，６９８．１，６４８．９，６０５．５，５４０．９，４６２．７
質量分析：ＦＡＢ＋（Ｘｅ，４ｋＶ，３‐ニトロベンジルアルコール・マトリックス）
６８６（２％）＝（Ｍ＋Ｎａ）＋，６６３（４％）＝Ｍ＋，６６１（６％），５７２（３％）＝（Ｍ‐Ｂｎ）＋，５５４（３％）＝（Ｍ‐Ｂｎ‐Ｈ2Ｏ）＋，４６３（４％），３９１（１２％），３０７（１４％），２８９（１２％），２７１（１６％），１８１（９６％），１５４（１００％），１３６（８４％），１０７（５０％），９１（１００％），８１（４６％），６９（４０％），５５（７６％），４３（６４％），２９（２０％）
誘導体７を得るための脱酸素化は、異なる経路（アセテート、トシラート、キサントゲン酸塩誘導体．．．を経て直接若しくはラジカル還元）を介して行われても良い。
【００６８】
鹸化は、ナトリウム、カリウム又はリチウム水酸化物の水性エタノール溶液またはＴＨＦ溶液のいずれかを用いた異なる条件の下で準量的に（quasi-quantitatively）実行されても良い（図６）。
【００６９】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）もしくはエタノール（５ｍＬ）に溶解されたエステル６（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ １ｅｑ．）を含んでいるフラスコに、リシン（lithine）ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．７５ｍＬ、２ｅｑ．）または苛性ソーダＮａＯＨ水溶液（０．０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）が加えられた後、１２時間連続して撹拌される。エタノールが使われた場合には該媒体は蒸発され、その後ジクロロメタンによって取り出される。混合物は１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）によって酸性化された後に、ジクロロメタンによって数回抽出される。有機相は、集められて、ＭｇＳＯ4によって乾燥され、濾過されて濃縮される。
【００７０】
得られた生成物は無色の油状物であり、収率は定量的である。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．４，d，（2ＪF-F＝２５８Ｈｚ）；‐１１９．１，ｄ（2ＪF-F＝２５８Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
３．４０‐３．６０，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．９０‐４．００，ｍ，３H，H２，H３およびH４；４．３８‐４．７９，ｍ，８Ｈ，４ＣＨ2（ＯＢｎ）；７．０５‐７．２２，m，２０Ｈ，Ｈ ａｒ．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
６８．６ （Ｃ６）；７２．２（Ｃ５）；７３．５，７５．５，７５．９，７６．４（４ＣＨ2（ＯＢｎ））；７７．７，７８．５，８３．６（Ｃ２，Ｃ３およびＣ４）；９６．０，ｄｄ，2ＪC‐F＝２７．０Ｈｚおよび2ＪC‐F＝２８．７，‐ＣＦ2Ｃｌ（ＯＨ）Ｏ‐；１１２．４，ｄｄ，1ＪC‐F＝２６０．３Ｈｚおよび1ＪC‐F＝２５９．２Ｈｚ，ＣＦ2 １２８．１，１２８．２，１２８．４，１２８．８，１２８．９，１２９．０（ａｒ Ｃ．）；１３７．２，１３７．７，１３７．９，１３８．６（ａｒ．Ｃ，ｑｕａｔ）１６３．６，ｄｄ，2ＪC‐F＝３０．５Ｈｚおよび2ＪC‐F＝３２．８Ｈｚ，ＣＦ2ＣＯＯＨ
化合物６および７からの二フッ化ジェミナル化合物の合成
・アミン類との反応
当該反応性によって、非常に興味深い化合物（すなわちグリコペプチドのアナログ）を得ることが可能になる。
【００７１】
化合物６の誘導体は、対応するアミド類に導かれる異なる第１および第２のアミンと化学反応する。使用されるアミン類は、脂肪族アミン、ベンジルアミン又は芳香族アミンと、リジン等のアミノ酸誘導体である（図７）。
【００７２】
不活性雰囲気下にあり開始化合物６（５０ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液と、Ｂｏｃ‐リジン‐ＯＭｅアセテート8（４８ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）のジクロロエタンＤＣＥ（３ｍｌ）溶液と、を含んでいるフラスコに、トリエチルアミンＥｔ3Ｎ（５３μｌ；０．３７５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）が加えられる。当該混合物は４８時間還流された後、溶媒を蒸発させる。
【００７３】
粗生成物の精製は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（7対３の割合）を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【００７４】
濃縮の後、生成物９は、明るい黄色の固体において収率８４重量％で得られる。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．４， ｄ，（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）；‐１２１．９，ｄ，（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
１．１８‐１．６０，ｍ，１５Ｈ，（ＣＨ3）3Ｃおよび（ＣＨ2）3；３．０６‐３．１９，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ；３．５２‐３．６９，ｍ，６Ｈ，Ｈ５；Ｈ６およびＣＯ2ＣＨ3；３．８４‐４．１８，ｍ，４Ｈ，Ｈ２；Ｈ３；Ｈ４およびＣＨＮ；４．３６‐４．８５，ｍ，８Ｈ，４ＣＨ2Ｂｎ；５．０１，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＢｏｃ；６．６０，ｍ，１Ｈ，ＮＨ；７．１０‐７．２３，ｍ，２０Ｈ，Ｈ ａｒ．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
２２．７，２８．８（（ＣＨ2）2）；２８．９（（ＣＨ3）3Ｃ）；３２．５（ＣＨ2）；３９．６（ＣＨ2Ｎ）；５２．７（ＣＯ2ＣＨ3）；５３．６（ＣＨＮ）；６８．７（Ｃ６）；７３．６，７５．３，７５．８，７６．４（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．１，７７．９，７８．６，８３．６（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；９６．１，ｄｄ，2ＪC‐F＝２７．４Ｈｚ（ＣＦ2ＣＯ（ＯＨ））；１１２．５，ｄｄ，1ＪC‐F＝２６１．７Ｈｚ（ＣＦ2）；１２７．６，１２７．７，１２７．８，１２８．３，１２８．４，１２８．５（ａｒ． Ｃ），１３７．５，１３７．９，１３８．０，１３８．３（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１５５．６（ＣＯ2Ｍｅ）；１６３．７，ｄｄ，2ＪC‐F＝２７．４Ｈｚ（ＣＦ2ＣＯＮＨ）；１７３．３（ＮＨＣＯ2ｔＢｕ）
アラニンのグリコシル化された誘導体は、化合物６（図８）からまたは３つの異なる手順によって化合物７（図９）から形成されても良い。
【００７５】
第1の手順Ａは、リジンに由来する化合物９に使用されるものと同一である。化合物１１の重量収率は、３０％（図８）である。
【００７６】
第2の手順Ｂ（図９）は、以下の通りである。
【００７７】
すなわち、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐tris(ジメチルアミノ)‐ホスホニウム‐ヘキサフルオロホスフェイト）（３５ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２８μＬ；０．０１６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）が酸性物質７（５０ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）溶液を含んでいる不活性雰囲気下のフラスコに導入される。該反応媒体は、1時間撹拌された後、アラニン１０（１１ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を含む溶液とＤＩＥＡ（１４μＬ；７．８７ｘｌ０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）とが当該反応に加えられる。撹拌は２４時間続けられる。その後該媒体は、１Ｍ塩酸ＨＣｌ溶液によって洗浄される。有機相は、硫酸マグネシウムによって乾燥され、濾過されて、蒸発される。
【００７８】
その後、粗生成物は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（7対３の割合）を用いて予備的なシリカ板によって精製される。
【００７９】
生成物１１は、収率７７重量％で含まれている白色の固体として得られる。
【００８０】
第３の手順Ｃ（図９）は、以下の通りである。
【００８１】
酸性物質７（５０ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を含んでいる不活性雰囲気下のフラスコに、ＢＯＰＣｌ（ビス‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）‐ホスフィン）（４０ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２８μＬ；０．０１６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）が導入される。次に、撹拌が１時間続けられた後、アラニン誘導体１０（２２ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌｅ；２ｅｑ．）を含む溶液とジエチルアミンＤＩＥＡ（４４μＬ；０．０２３ｍｍｏｌｅ；３ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）とを反応に加える。撹拌は２４時間続けられ、その後に媒体は１ＭＨＣｌ溶液によって洗浄される。有機相は、硫酸マグネシウムによって乾燥され、濾過されて、蒸発される。
【００８２】
粗生成物は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（7対３の割合）を用いて予備的なシリカ板によって精製される。
【００８３】
生成物１１は、収率４４重量％の白色の固体として得られる。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１８．０， ｄ（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）；‐１２２．２，ｄ，（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．２６，ｄ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3；３．５０‐３．６６，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．６３，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８９‐３．９６，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．４０‐４．８１，ｍ，１０Ｈ，ＮＨ；ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．１１‐７．２１，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
１６．７ （ＣＨ3）；４７．２（ＣＨＮ）；５１．７（ＣＯ2ＣＨ3）；６７．３（Ｃ６）；７２．３，７３．９，７４．３，７５．０（４ＣＨ2Ｂｎ）；７０．９，７６．２，７７．１，８２．２（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２６．６‐１２７．４，ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３６．５，１３６．９，１３７．０，１３７．４（ａｒ．Ｃ，ｑｕａｔ．）；１７１．０（ＣＯ2Ｍｅ）
以下のアミノ酸（例えばフェニルアラニン，トレオニン，メチオニン，プロリン）との結合反応は、ジペプチドとの反応と同様に（すなわち、手順Ｃと同一の方法をアラニンとの結合に適用することによって）、結合剤としてＢＯＰＣｌを用いて行われた。
【００８４】
生成物１２ｂは、収率４２重量％の白色の固体として得られる（図１１）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．７，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）；‐１２１．６，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
３．０７，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ；３．４４‐３．６７，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．５７，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．９１‐３．９８，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．２５‐４．８５，ｍ，１０Ｈ，ＮＨ，ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．００‐７．１４，２５Ｈ，ａｒ．Ｈ
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
３７．５（ＣＨ2Ｐｈ）；５２．４（ＣＯ2ＣＨ3）；５３．１（ＣＨＮ）；６８．３（Ｃ６）；７３．２，７５．０，７５．３，７６．０（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．０，７７．０，７８．２，８３．２（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２７．３‐１２９．３，ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３５．０，１３７．５，１３７．９，１３８．０，１３８．４（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１７０．３（ＣＯ2Ｍｅ）。
【００８５】
生成物１２ｃは、２８重量％の白色結晶として得られる（図１２）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１８．３，ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）；‐１２１．２，ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．１２，ｄ，3Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3；３．４８‐３．６４，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．７，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８９‐４．００，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．２２‐４．８２，ｍ，１１Ｈ，ＮＨ；ＣＨＮ，ＣＨＯＨおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．０‐７．２４，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
２０．５ （ＣＨ3）；５３．２（ＣＯ2ＣＨ3）；５７．８（ＣＨＮ）；６８．６（ＣＨＯＨ）；６８．７（Ｃ６）；７３．５，７５．４，７５．８，７６．４（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．２，７７．２，７８．４，８３．６（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２８．１‐１２８．９ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３７．８，１３７．９，１３８．１，１３８．７（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１７０．５（ＣＯ2Ｍｅ）
生成物１２ｄは、３６重量％の収率で得られる（図１３）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．４，ｄ，（2ＪF-F＝２６０Ｈｚ），‐１２１．７，ｄ，（2ＪF-F＝２６０Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．８９‐１．９９，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2；２．０９，ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3；２．４６，ｔ，3Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ；３．５８‐３．７７，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．６８，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．９６‐４．０３，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．４３‐４．８８，ｍ，１０Ｈ，ＮＨ；ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．１４‐７．３０，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ．
13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ)
１５．７（ＣＨ2）；２９．９（ＳＣＨ3）；３１．６（ＣＨ2Ｓ）；５１．８（ＣＯ2ＣＨ3）；５３．２（ＣＨＮ）；６８．６（Ｃ６）；７３．６，７５．４，７５．８，７６．４（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．４，７７．４，７８．５，８５．６（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２８．１‐１２８．９，ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３７．９，１３８．３，１３８．５，１３８．８（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１７１．５（ＣＯ2Ｍｅ）．
生成物１２ｅは、収率３２重量％の白色結晶として得られる（図１４）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１２．６，ｄ，（2ＪF-F＝２６７Ｈｚ）；‐１１３．７，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）；‐１１７．２，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）；‐１１７．３，ｄ，（2ＪF-F＝２６７Ｈｚ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．５２‐１．８９，ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2；３．５‐３．６３，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．６７，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８２‐４．０６，ｍ，５Ｈ，ＣＨ2Ｎ；Ｈ２；Ｈ３およびＨ４；４．３３‐４．９２，ｍ，９Ｈ，ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．１０‐７．２０，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ．
生成物１２ｆは、収率１７重量％の白色結晶として得られる（図１５）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．６， ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）；‐１２２．４，ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．３５，ｄ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3，３．０５，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ；３．５‐３．７１，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．７０，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８９‐４．０１，ｍ，３Ｈ，Ｈ２；Ｈ３およびＨ４；４．２６‐４．８９，ｍ，１１Ｈ，ＮＨ，２ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；６．０５，ｍ，１Ｈ，ＮＨ；７．１０‐７．２０，ｍ，２５Ｈ，ａｒ．Ｈ
化合物７は、化合物１３‐１７を得るために、ベンジルアミン１８等のアミン、アルデヒド１９、およびイソシアネートエチル２０等のイソニトリルとのＵＧＩ反応に使用されても良い。
【００８６】
すなわち、セレクチンと四糖類（シアリルルイスＸ（sialyl LewisX）（ｓＬｅx））との間の結合の阻害剤である治療用化合物（マンノ−およびフコペプチド（fucopeptides））の合成が達成される経路が得られる。
【００８７】
白血球は、多くの炎症および免疫学的な現象において、重要な役割を行う。これらの現象の多くにおいて、第１のステップは、内皮細胞と血中を流れる白血球との間の相互作用である。
【００８８】
分子の研究、特に当該相互作用に関係している細胞の表面に対するものにおいて、白血球と内皮細胞は、それらの表面においてセレクチンと称される特定のレクチンを有することが判っている。これらは、カルシウム依存性分子の一系統の細胞粘着分子である。ｓＬｅxは、セレクチン間を結合することに関係するリガンドのうちの１つであり、これによって、急性疾患（例えばリウマチ関節症、乾癬、ガン）に至っている内皮組織の上で、白血球の粘着力が生じる。
【００８９】
従って、ｓＬｅxを阻害する小型分子の開発は、魅力的な治療法のアプローチである。
化合物１３の合成（図１７）：
全ての試薬は、乾燥メタノールによって希釈されて１Ｍの濃度にされる。
【００９０】
２５ｍＬフラスコにおいて、ヘキサナール溶液（０．０８１ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）がベンジルアミン溶液１８（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌｅ）と共に配置され、該混合物は２時間に亘って室温でアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９１】
次に、イソシアネートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と酸性物質７としてのジェミナル−二フッ化Ｄ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とが加えられ、当該混合物は室温で、２４時間に亘ってアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９２】
その後、メタノールは蒸発されて、生成物の精製は、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至２：８の割合の範囲）の勾配でシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．１８，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（２：８）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０４．３９（ｄ，2ＪF-F＝２６０．１Ｈｚ）；‐１０４．８５（ｄ，2ＪF-F＝２５７．９）；‐１０８．６１（ｄ，2ＪF-F＝２５５．８Ｈｚ））；‐１０８．８９（d，2ＪF-F＝２５４．７Ｈｚ）；‐１０８．９５（ｄ，2ＪF-F＝２６０．１Ｈｚ）；‐１１２．４９（ｄ，2ＪF-F＝２５５．８Ｈｚ）；‐１１４．３５（ｄ，2ＪF-F＝２５４．７Ｈｚ）；‐１１６．１７（ｄ，2ＪF-F＝２５７．９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．６９，ｔ，３Ｈ，Ｈ2Ｏ，3ＪH19‐H20＝６．９Ｈｚ；０．９０‐１．１０，m，６Ｈ，１．１５，ｔ，５Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．１Ｈｚ；３．４１‐３．７４，ｍ，４Ｈ；３．７８‐３．９９，ｍ，４Ｈ；４．０７，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．ｌＨｚ；４．３６‐４．５５，ｍ，４Ｈ；４．６１‐６．９７，ｍ，８Ｈ；６．７６，ｔ，０．７Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝５．５Ｈｚ；６．８２，ｔ，０．３Ｈ，Ｈ5 rotamer，3ＪH4‐H5＝５．３Ｈｚ；７．００‐７．２６，ｍ，２５Ｈ，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９５９．６
Ｍ＋Ｋ＝９７５．７
化合物１４の合成（図１８）：
全ての試薬は、乾燥メタノールによって希釈されて１Ｍの濃度にされる。
【００９３】
トリメチルアセトアルデヒド溶液（０．０７３ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）がベンジルアミン１８（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌ）を有する２５ｍＬフラスコ内に投入され、当該混合物は室温で２時間に亘ってアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９４】
次に、イソシアネートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と、酸性物質7としてのジェミナル−二フッ化Ｄ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とが加えられ、当該混合物は室温で２４時間に亘ってアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９５】
メタノールは蒸発されて、生成物の精製が溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至３：7の割合の範囲）を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【００９６】
得られた生成物は、２つのジアステレオ異性体の形の黄色の油状物であり、これらは分離される。
第１のジアステレオ異性体１４ａの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝ ０．７０，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０５．３１（ｄ，2ＪF-F＝２６７．０Ｈｚ）；‐１０６．６９（ｄ，2ＪF-F＝２６７．０Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．９９，ｓ，９Ｈ，Ｈ18；１．１６，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝６．９Ｈｚ；３．３９‐３．６５，ｍ，４Ｈ；３．９０，ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ；４．００‐４．１５，ｑ，３Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝６．９Ｈｚ；４．３７，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ；４．４９，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ；４．６９‐４．９７，ｍ，７Ｈ；５．５３，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．４９，ｍ，１Ｈ，Ｈ5；７．０８‐７．２７，ｍ，２５Ｈ，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９４５．４
第２のジアステレオ異性体１４ｂの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．６５，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０７．１５（ｄ，2ＪF-F＝２５５．７Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．０２，ｓ， ９Ｈ，Ｈ18；１．１６，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；３．５２‐４．００，ｍ，９Ｈ；４．０９，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；４．３３‐４．８６，ｍ，８Ｈ；４．９７，ｄｄ，２Ｈ，Ｈ16，Ｈ16'，2ＪH16‐H16'＝１７．３Ｈｚ；５．３３，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．４９，ｍ，１Ｈ，Ｈ5；６．９８‐７．２７，ｍ，２５Ｈ，ＨPh
質量分析：（ＭＡＬＤＩ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９４５．４
化合物１５の合成（図１９）：
全試薬は、乾燥メタノールによって希釈されて１Ｍの濃度にされる。
【００９７】
３，４，５‐トリメトキシベンズアルデヒド２２の溶液（０．１３２ｇ；０．６７５ｍｍｏｌ）がベンジルアミン溶液１９（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌｅ）と共に２５ｍＬのフラスコに投入され、当該混合物はアルゴン雰囲気下で2時間にわたって室温で撹拌される。
【００９８】
次に、イソシアノアセテートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と酸性物質7としてのジェミナル−二フッ化Ｄ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とが加えられ、当該混合物をアルゴン雰囲気下で２時間にわたって室温で撹拌する。
【００９９】
メタノールは蒸発されて、生成物の精製は溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至３：7の割合の範囲）の勾配でシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【０１００】
得られた生成物は２つのジアステレオ異性体１５ａ、ｌ５ｂを含む黄色の油状物であり、これらは分離される。
第１のジアステレオ異性体１５ａの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．４１，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１１１．６３，ｓ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１８，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．２Ｈｚ;３．３８，ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；３．５８，ｓ，９Ｈ，Ｈ17 ３．６５，ｓ，４Ｈ；３．９３‐４．１４，ｍ，７Ｈ；４．４０‐４．５３，ｍ，３Ｈ；４．７０‐４．８７，ｍ，３Ｈ；４．８６，ｄｄ，２Ｈ，Ｈ16，Ｈ16'，2ＪH16‐H16'＝１６．９Ｈｚ；５．３３，ｓ，１Ｈ；６．３８，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．４３，ｔ，１Ｈ，Ｈ５，3ＪH4‐H5＝４．５Ｈｚ；６．９０‐７．２５，ｍ，２７Ｈ，Ｈph
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝１０５５．７
第２のジアステレオ異性体１５ｂの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．３２，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０８．１２（ｄ，2ＪF-F＝２５１．９Ｈｚ）；‐１１５．１９（ｄ，2ＪF-F＝２５１．９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１７，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；３．３２‐３．４１，ｍ，１Ｈ；３．６５，ｓ，９Ｈ，Ｈ17；３．７０，ｓ，３Ｈ；３．７８‐３．９８，ｍ，５Ｈ；４．０８，ｑ，４Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ;４．３２，ｓ，２Ｈ；４．６０，ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ；４．６７，ｓ，２Ｈ；４．８７，ｓ，１Ｈ；５．０９，ｓ，１Ｈ；６．３０，ｔ，１Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝４．９Ｈｚ；６．５２，ｓ，２Ｈ，Ｈ7；６．８６‐７．２３，ｍ，２７１，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝１０５５．７
化合物１６の合成（図２０）
全試薬は、乾燥メタノールによって１Ｍの濃度に希釈される。
【０１０１】
ベンズアルデヒド溶液（０．０５９ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）はベンジルアミン１８の溶液（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌ）と共に２５ｍＬのフラスコ内に投入され、当該混合物はアルゴン雰囲気下で室温で２時間に亘って撹拌される。
【０１０２】
次に、イソシアノアセテートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と酸性物質７としての二フッ化ジェミナルＤ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）が加えられ、当該混合物はアルゴン雰囲気下で２時間にわたって室温で撹拌される。
【０１０３】
メタノールは蒸発されて、生成物の精製は溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至３：7の割合の範囲）の勾配でシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【０１０４】
得られた生成物は2つのジアステレオ異性体１６ａ、ｌ６ｂを含む形態で得られ、それらは分離される。
第１のジアステレオ異性体１６ａの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．２６，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１１１．６６，ｓ，２Ｆ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１．１５，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；３．５２‐３．７９，ｍ，３Ｈ；３．８３，ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ；３．９０‐４．０１，ｍ，４Ｈ，４．０７，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，Ｊ＝７．０Ｈｚ；４．３６‐４．５２，ｍ，４Ｈ；４．６８‐４．８２，ｍ，５Ｈ；４．９４，ｄｄ，２Ｈ，Ｈ16，2ＪH16‐H16'＝１５．８Ｈｚ；５．２０，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．２９，ｔ，１Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝４．５Ｈｚ；６．９６‐７．２３，ｍ，３０Ｈ，ＨPh
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１４．２，Ｃ1；４１，６，Ｃ4；５２．０，６１．６，Ｃ2；６６．２，６８．５，７１．７，７３．５，７５．１，７５．４，７５．９，７７．５，７８．６，８３．５，９６．９，ｔ，Ｃ10，2ＪCl0‐F＝２７．６Ｈｚ；１１４．３，ｔ，Ｃ9，1ＪC-F＝２６２．９Ｈｚ；１２６．９，１２７．２，１２７．７，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１２８．５，１２８．６，１２８．８，１３０．０，１３３．０，１３６．３，１３７．８，１３８．０，１２８．６，１６５．１，ｔ，Ｃ8，2ＪC8‐F＝２６．４Ｈｚ；１６８．３；１６９．７
質量分析：（ＭＡＬＤＩ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９６５．５
Ｍ＋Ｋ＝９８１．５
第２のジアステレオ異性体１６ｂの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．７１，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（５：５）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０７．７１（ｄ，2ＪF-F＝２５３．ｌＨｚ）；‐１１５．０９（ｄ，2ＪF-F＝２５３．ｌＨｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１６，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ，３．３５‐３．４０，ｍ，１Ｈ；３．５１‐３．７０，ｍ，４Ｈ；３．８４‐４．００，ｍ，５Ｈ；４．０８，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；４．２３，ｓ，１Ｈ；４．６２，ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ；４．６７，ｓ，１Ｈ；４．８１，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ；４．９８，ｓ，１Ｈ；５．０８，ｄ，１Ｈ，Ｈ16またはＨ16'，2ＪH16‐H16'＝１８．０Ｈｚ；６．０８，ｔ，１Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝４．９Ｈｚ；６．７６‐６．８５，ｍ，１Ｈ；６．９５‐７．２９，ｍ，３０Ｈ，Ｈph
質量分析：（ＭＡＬＤＩ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９６５．４
Ｍ＋Ｋ＝９８１．３
化合物１７の合成（図２１）：
（２｛ベンジル‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（３（Ｒ），４（Ｓ）‐ｔｒｉｓ‐ベンジルオキシ‐６（Ｒ）‐ベンジルオキシ‐メチル‐２（Ｒ）‐ヒドロキシテトラヒドロ‐ピラン‐２‐イル）‐アセチル］‐アミン｝‐２‐フェニルアセチルアミノ）‐酢酸エチルエステル１６ａの第1のジアステレオ異性体（０．１３９ｇ；０．１４７ｍｍｏｌ）が、６．６ｍＬのメタノールおよびスパーテルからの木炭上の少量の１０％のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）と共に２５ｍＬのフラスコ内に配置される。真空にした後に、水素バルーンが設置されて、一晩、室温で撹拌される。
【０１０５】
溶液はセライト（celite）に濾過された後に蒸発されて、白色結晶として生成物１７が得られる。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
‐１０８．３７（ｄ，2ＪF-F＝２６１．７Ｈｚ）；‐１０９．２９（ｄ，2ＪF-F＝２５６．８Ｈｚ）‐１１１．０４（ｄ，2ＪF-F＝２６１．７Ｈｚ）；‐１１５．４４（ｄ，2ＪF-F＝２５６．８Ｈｚ）；‐１２０．５０，ｓ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
１．１９，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．１Ｈｚ；３．３９‐３．５２，ｍ，１Ｈ；３．５９‐３．９８，ｍ，７Ｈ；４．０４−４．１９，ｍ，２Ｈ；４．２８，ｄｄ，１Ｈ，2Ｊ＝１７．７Ｈｚ；５．２２，ｄｄ，１Ｈ，Ｈ16，Ｈ16'，2ＪH16‐HI6'＝１７．７Ｈｚ；５．６７，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．６９‐７．４０，ｍ，１０Ｈ，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝６０５．０
ブドウ糖系列において、アミド２１の調製について記載する（図２２）。
【０１０６】
アルゴン雰囲気下の５０ｍＬフラスコにおいて、エステル６（０．１９３ｇ、０．２９１ｍｍｎｏｌ、１ｅｑ．）が無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解される。パラ‐メトキシベンジルアミン２２（０．０５７ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）が加えられた後、当該混合物は一晩撹拌される。該溶液は、その後に真空内で蒸発される。
【０１０７】
精製は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９：１の割合）を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【０１０８】
濃縮後、生成物２１は５６重量％の収率で白色固体として得られた。
【０１０９】
得られた生成物２１の構造を確認するために分析が行われ、結果を以下に示す。
ＴＬＣ
Ｒｆ＝ ０．５２，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：‐１１７．３８、ｄ、ＪF‐F＝２５７Ｈｚ；‐１２１．９０、ｄ、ＪF‐F＝２５７Ｈｚ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
３．３‐５、ｍ、１６Ｈ（ｃｙｃｌｅ＋４ｘＯＢｎ）；３．６６、ｓ、３Ｈ：ＣＨ3（ＯＭｅ）；６．７３、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ：２ＣＨ（ＰＭＢ）；７．０７、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ：２ＣＨ（ＰＭＢ）；７．１４‐７．２４、ｍ、２０Ｈ：４ｘ５ＣＨ（Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：
４３．３５，ＣＨ2（ＰＭＢ）；５５．６８、ＣＨ3（ＯＭｅ）、６８．６８、ＣＨ2（Ｃ６）；７３．０６、ＣＨ；７３．８２，７５．４７，７５．６７，７６．３７：４ｘＣＨ2（ＯＢｎ）；７７．８３、ＣＨ；７８．６２、ＣＨ；８３．７９、ＣＨ；９６．５９、ｄｄ、ＪC‐F＝２８．１７ＨｚおよびＪC‐F＝２６．４４Ｈｚ、‐ＣＦ2ＣＨ（ＯＨ）Ｏ‐；１１２．７９、ｄｄ、ＪC‐F＝２６３．６ＨｚおよびＪC‐F＝２５９．６Ｈｚ、ＣＦ2；１１４．６０、２ＣＨ（ＰＭＢ）；１３７−１３８ ＣＨ（Ｐｈ＋ＰＭＢ）；１５９．７１、Ｃ ｑｕａｔ．（Ｃ−ＯＭｅ ＰＢＭ）；１６３．３２、ｄｄ、ＪC‐F＝３１．６ＨｚおよびＪC‐F＝３１．０Ｈｚ，ＣＦ2ＣＯＮＨ
エステル官能基の還元
二フッ化アセチレートＣ−配糖体のエステル官能基を他の官能基変換することによって、広範囲にわたる複合糖質が、得られる。ジフルオロメチレングループの当該αエステル官能基の反応性、特にその還元性が、調査された。
【０１１０】
化合物２（または６）のエステル官能基は、四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）または水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）によって還元されてアルコール官能基になり、化合物２３（図２２）が得られる。当該化合物のアルコール官能基は、その後Swern法，Dess-Martin法等の異なる方法によってアルデヒド官能基に酸化されて、化合物２４が得られる。ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）によるアルコールからアルデヒドへの直接の還元が非オシド化合物になり得る点に留意する必要がある。
・アルコール２６へのエステル２５の還元（図２３）
エステル２５（３０ｍｇ；４５ｎｍｏｌ；１ｅｑ．）と、四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（５ｍｇ；１３４ｎｍｏｌ；３ｅｑ．）と、５ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）とが２５ｍＬのフラスコ内に投入される。
【０１１１】
該溶液は、室温で一晩撹拌された後に、真空内で蒸発乾固される。
【０１１２】
該白い沈殿物は、１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンによって再溶解される。
【０１１３】
相分離されると、水相はジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出され、有機相は集められて、無水マグネシウム硫酸塩によって乾燥されて、真空中で蒸発されて、８６重量％の収率で２４ｍｇのアルコール２６（３８ｎｍｏｌ）が得られる。
【０１１４】
得られた生成物２６の構造を確かめるために分析が実行され、その結果は、その結果を以下す。：
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．４４，溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：
‐１１０．６８、ｄｍ、2ＪF-F＝２５９．７Ｈｚ，ＪF-H測定できず；‐１１７．８、ｄｍ、2ＪF-F＝２５９．７Ｈｚ、ＪF‐H測定できず
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
０．００、ｓ、６Ｈ（２ｘＣＨ3 ＴＢＤＭＳ）；０．８４、ｓ、９Ｈ（３ｘＣＨ3 ＴＢＤＭＳ）；３．３９‐４．９６、ｍ、１５Ｈ；７．２３‐７．３３、ｍ、１５Ｈ（３ｘ５ＣＨ Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
‐ＤＥＰＴ１３５‐５．０４および‐５．０９、２ＣＨ3（ＴＢＤＭＳ）、２６．２５、３ＣＨ3（ＴＢＤＭＳ）；６２．３７，ＣＨ2（Ｃ６）；６４．１６、ＣＨ2，ｔ，2ＪC‐F＝３１Ｈｚ（ＣＦ2ＣＨ2ＯＨ）；７３．２３，７４．８７ ｅｔ ７５．６４、３ｘＣＨ2（ＯＢｎ）；７３．４５、７４．８０、７９．５２、および８４．８１、４ｘＣＨ（Ｃ２ ａ Ｃ５）；７８．１５、ＣＨ、ｄｄ、2ＪC‐F＝２６および２９Ｈｚ；１２８．１‐１２８．９、３ｘ５ＣＨ（ＯＢｎ）
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】
【技術分野】
【０００１】
本発明はジェミナル−二フッ化（gem-difluorinated）化合物の合成方法に関する。より詳細には、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、低血糖剤、抗炎症剤の製造に、若しくは免疫学、美容学および不凍液分子のグリコペプチド・アナログの製造に用いられる複合糖質化合物およびＣ−配糖体の製造に関するものの、これに限定されない。
【背景技術】
【０００２】
近年、フッ化有機分子に関する研究の数は、かなり増加している。このような熱狂的な状況は、該分子の生物学的活動におけるフッ素の影響力が認識されたことによると説明されている。実際に、生体に作用する化合物の生理的特性はフッ素が導入されることによって変化しており、生化学者はフッ素を選択的に導入する新規な方法を熱望している。
【０００３】
ところが、新規の重要な生物学的分子に関しての主な貢献は、モノフッ素化処理（monofluorination）およびトリフッ素化処理（trifluorination）において実質的になされている。
【０００４】
それにもかかわらず、ジフルオロメチレンＣＦ2基の導入は、抗腫瘍剤として現在臨床試験を受けているゲムシタビン（Gemcitabine（登録商標））（ジェムザール（Gemzar）、リリー社（Lilly））およびビンフルニン（Vinflunine（登録商標））（ピエール・ファーブル社）（図１）などの化合物において重大な重要性を示した。
【０００５】
生物学的化合物の選択的なフッ素化処理に対するかかる関心は、フッ素原子の特性そのもの、すなわちその電気陰性度（最も強い電気的陰性元素））およびＣ−Ｆ結合エネルギー（４８４ｋＪ．ｍｏｌ‐1；Ｃ−Ｃ：３４８ｋＪ．ｍｏｌ‐1）に関連している。
【０００６】
酸素の代替として、ジフルオロメチレンＣＦ2基は、特に魅力的な候補であることが判った。すなわち、一方では、酸素の電気陰性度（３．５）がＣＦ2基の電気的陰性度（３．３）に近い。また、他方では、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）型構造のリン酸アナログの酸素の置換に関する１９８４年に実施された事前調査の間に、図２に示す如く、ＣＦ2は両方のフッ素の空間配置によって酸素の四面体と均等物であることが判った。
【０００７】
さらに、電気陰性度が非常に近いことから、置換による電気的な影響は最小にされる。
【０００８】
故に、図３に示す如きホスホチロシン（phosphotyrosine）およびホスホセリン（phosphoserine）のアナログが、最近合成された。
【０００９】
上記化合物は、細胞間信号のトランスダクションに関係しているホスファターゼ酵素の抑制剤である。
【００１０】
さらに、複合糖質化合物アナログの合成は、精査中である。これらは、アミノ酸（グリコプロテイン，グリコペプチド）、脂質（糖脂質）、ステロイド若しくはトリテルペン、アルカロイド、ケトン等の他の化合物（アグリコン）と糖質との間を結合することによって形成される化合物である。
【００１１】
さらに、後者の、細胞膜の構成要素であるグリコプロテインおよび糖脂質は、多くの生化学プロセス（例えば細胞間の認識または細胞成長制御）に、広く関係している化合物である。上記理由のために、複合糖質化合物は、考慮すべき治療手段であって、抗腫瘍剤若しくは抗ウイルス剤としての用途を見出す。
【００１２】
オシド（osidic）結合（アノマー（anomeric）位置にある酸素を含んでいる結合）が存在するために、これらの化合物は、プロテアーゼ酵素およびヒドロラーゼ酵素を含むいくつか酵素系に対して壊れやすい。
【００１３】
当該化合物が生物学的特性を保持させるために、オシド結合の酸素の置換は重要である。その結果、当該結合は酵素の過程によって分解されることはない。
【００１４】
酸素がＣＨ2と置換することができるアナログは合成されており、安定性が増加しかつ酸素の化合物と同様の立体障害を有するにもかわらず、ＣＨ2基は最初の化合物の生物学的特性が良好な類似物を提供していない。
【００１５】
酸素が窒素または硫黄によって、さらに最近ではジフルオロメチレン基によって置換された他の種類の化合物が、生物学的媒体における複合糖質化合物に高い安定性を付与するために研究されている。
【００１６】
当該Ｏ／ＣＦ2転位は、特に電子レベル上で酸素を模倣することに適しているようである。すなわち、フッ素原子の双方が酸素の自由電子対の双方の役割をするのである（図２）。
【００１７】
いくつかのチームがＣ−配糖体（アノマー位置の酸素が炭素に置換されている化合物）へ近づくための研究を行っているものの、複合糖質化合物（Ｄ‐グルコース、Ｄ‐ガラクトース、Ｄ‐ガラクトサミン、Ｄ‐グルコサミン等）において見られる広範囲の糖類に適用できる有効な方法は今日まで報告されない。
【００１８】
したがって、本発明は上記問題を解決することを目的とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１９】
当該目的に対して、一般構造式Ｉのジェミナル−二フッ化Ｃ‐配糖体化合物を提案する。
【００２０】
【化１】
【００２１】
（上記構造式において、Ｒ1はアミン、アミドまたは酸性官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）．．．等の保護基であり、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’である独立基であり、Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ，．．．であり、Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ，．．．であり、Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである。）
さらに、一般構造式Iの当該化合物は、一般構造式IIによるラクトン
【００２２】
【化２】
【００２３】
（上記構造式において、Ｒ3は特にＨ，ＣＨ3，ＣＨ2−ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）．．．等の保護基であり、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”は、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’．．．である独立基であり、Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ，．．．であり、Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ，．．．であり、Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである）と、亜鉛もしくはランタニド誘導体が存在する状況における一般構造式ＸＣＦ2ＣＯ2Ｒ8（Ｘはハロゲン誘導体でありＲ8はアルキル基，アリール基，．．．である）で示される少なくとも１つのハロゲン化誘導体と、の間の反応によって得られても良い。
【００２４】
当該ランタニド誘導体は、例えば二ヨウ化サマリウムＳｍＩ2であることとしても良い。
【００２５】
変形例として、当該方法は、チタノセン（titanocene）に結合した亜鉛を使用することとしても良い。
【００２６】
構造式I（Ｒ2＝ＯＨ）の化合物から構造式Ｉ（Ｒ2＝Ｈ）の化合物に至る脱酸素化は
、直接反応若しくはラジカル反応又はアセテート、トシラート、キサントゲン酸塩、シュウ酸エステル誘導体に続けられたラジカル反応のいずれかによって実施されても良い。
【００２７】
ある変形例によれば、ジェミナル−二フッ化化合物は、一般構造式IIIを有することとし
ても良い。
【００２８】
【化３】
【００２９】
（上記構造式において、Ｒ5およびＲ6は、例えばアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン（lignane）若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨである。）
他の変形例によれば、ジェミナル−二フッ化化合物は、一般構造式ＩＶａおよびＩＶｂを有することとしても良い。
【００３０】
【化４】
【００３１】
（上記構造式において、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン（lignane）若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基又は機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨである。）
構造式Iの化合物を得るために形成されるある中間化合物は、エステル基を含む一般構
造式Vの化合物であることとしても良い。
【００３２】
【化５】
【００３３】
（上記構造式において、Ｒ4は、アルキル、アリール、アリル基等の置換基であっても良く、当該置換基は機能化されたもの若しくは機能されていないものである。）
かかるエステル置換基‐ＣＯ2Ｒ4は、構造式VIの酸を得るために鹸化されても良い。
【００３４】
【化６】
【００３５】
当該エステル官能基‐ＣＯ2Ｒ4は、一般構造式VIIのＣ−配糖体化合物を得るために、
例えば四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）または水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）を用いてアルコール基に還元されても良い。
【００３６】
【化７】
【００３７】
一般構造式VIIの化合物は、一般構造式VIIIの化合物を得るためにSwern酸化，Dess-Marti
n酸化法の如く異なる方法によって、アルデヒドに酸化されても良い。
【００３８】
【化８】
【００３９】
化合物VIIIは、また、チオエステルおよび還元を経てエステルVからも得られる。
【００４０】
化合物VIIIは、ヘミアセタール（hemiacetalic）の形態で得られても良い。
【００４１】
構造式Iの非オシド（osidic）化合物（かかる構造式においてＲ1＝ＣＨ2−ＯＨ）は
、前述した方法のいずれかの方法によって、アルデヒドに酸化されても良い。
【００４２】
さらに、他の変形例において、構造式Iの化合物（かかる構造式においてＲ1＝ＣＯＯ
Ｈ）は、構造式III（かかる構造式においてＲ1＝‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ5Ｒ6）の化合物を
得るためにアミン、アルデヒドおよびイソニトリルを用いたUgi反応に使用されても良い。
【００４３】
他の変形例によると、一般構造式Iの化合物は、糖質誘導体をアミン（たとえばアミノ
酸またはペプチド）に結合することによって得られても良い。
【００４４】
最終的に、ＣＦ2基は生化学的な分解過程に特に抵抗し、したがって、非加水分解構造の合成が可能となる。
【００４５】
一般構造式I‐VIIIの化合物は、これらの誘導体および薬学的に許容される無機若しくは
有機酸が添加された塩は、タブレット、カプセル、糖衣錠、経口用溶液又は懸濁液、エマルジョン、座薬の形で存在しても良い。さらに、蒸留水、ブドウ糖、澱粉ラクトース、タルク、植物油、エチレングリコール等のような薬学的に許容されている非毒性であり不活発な賦形剤に加えて、得られた組成物は、防腐剤をさらに含むこととしても良い。
【００４６】
他の活性成分は、上記組成物に加えられても良い。
【００４７】
該組成物における他の許容活性成分および本発明による化合物の量は、患者の年齢、体重および用法によって異なることとしても良い。
【００４８】
本発明による化合物を調製するための実施例は、制限しない実施例として後述する。
【００４９】
使用した頭字語は、以下のように定義されている。
ｅｑ．： 当量
ｇ： グラム
Ｈｚ： ヘルツ
ｍｇ： ミリグラム
MＨｚ： メガヘルツ
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍｍｏｌ： ミリモル
μｍｏｌ： ミクロモル
ｎｍｏｌ： ナノモル
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下、一般構造式Iのジェミナル−二フッ化複合糖質化合物の調製方法について説明す
る。
【００５１】
【化９】
【００５２】
当該化合物は、異なる方法によって合成されても良い。
【００５３】
ジェミナル−二フッ化複合糖質化合物の合成における工程数が減るように、ラクトン１が球電子物質として使用された（図４）。誘導体２は、亜鉛Ｚｎまたは二ヨウ化サマリウムＳｍＩ2が存在する状況で、ブロモジフルオロアセテートエチル３の攻撃によってラクトン１から得られた。
【００５４】
当該方法は、一般的な方法であり、異なる置換基を有するグルコピラノース（Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’…）の全ての種類に適用されることができる点に留意する必要がある。また、開始ラクトンは、市販製品から１又は複数の工程によって（例えばグルコース系列において、１つの工程で市販製品を酸化することによって）得られる。
中間Ｃ−配糖体化合物６および７の合成(図５および６）
図５の実施例において、０．８２ｇの活性亜鉛（Ｚｎ）（０．８２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、７ｅｑ．）が、冷却部および吸込み弁を頂部に備えた１００ｍＬの２首バイアルに導入される。全体は真空内に置かれ、亜鉛は熱ピストルで略５分間熱せられる。その後、真空状態はアルゴンバルーンで解除される。
【００５５】
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が加えられた後、得られた溶液は還流される。ラクトン４（０．９６０ｇ、１．７８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）とブロモジフルオロアセテートエチル（ＢｒＣＦ2ＣＯＯＥｔ）５（０．６９ｍＬ、５．３４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）及び無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）からなりかつアルゴン雰囲気下で調製された混合物とがその中に導入される。
【００５６】
当該装置によって還流を２時間３０分行い（該反応は溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）混合液を用いた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって追跡され）、その後、３０ｍＬの１Ｎ塩酸溶液及びジクロロメタンが当該溶液に添加される。
【００５７】
相が分離されてジクロロメタンによる抽出が実施される（すなわち３×１０ｍＬのジクロロメタンが連続的に水相に加えられて抽出される）。有機相は、集められて無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥された後、濾過されて、真空中の蒸発器で濃縮される。
【００５８】
分離は、溶離剤として９対１の割合のシクロヘキサン／酢酸エチル混合液を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって行う。集められたフラクションを濃縮した後、生成物６は、黄色がかった油状物において単一のジアステレオ異性体として収率８９重量％で得られる。
【００５９】
亜鉛の代替として二ヨウ化サマリウムが使われる場合、化合物６は６２重量％の収率で両方のジアステレオ異性体（（２：１）混合物）の分離可能な混合物として得られる。
【００６０】
本明細書に記載されている全ての化合物の分析に使用された装置の特性を以下に示す。
【００６１】
1Ｈ、l3Ｃ、19Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ＢＲＵＫＥＲ ＤＰＸ ３００およびＤＰＸ ６００分光計で測定された。1Ｈ及び13Ｃ ＮＭＲにおいて、テトラメチルシランが内部標準として使われる。19Ｆ−ＮＭＲにおいて、外部標準は、トリクロロフルオロメタン（ＣＦＣｌ3）である。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で表され、カップリング定数Ｊはヘルツ（Ｈｚ）で表される。
【００６２】
なお、以下の略号が、使われた。すなわち、ｓ（singlet），ｂ（broad singlet），ｄ（doublet），ｔ（triplet），ｑ（quadruplet），ｍ（multiplet又はmassive），ｄｄ（doublet of doublets）を用いた。
【００６３】
赤外スペクトルは、ＰＥＲＫＩＮ−ＥＬＭＥＲ ＰＡＲＡＧＯＮ ５００のＦＴ−ＩＲ装置で測定され、塩化ナトリウム結晶上の液体膜の形でまたは（固体用の）ＫＢｒタブレットの形で測定された。吸収周波数は、ｃｍ-1によって示されている。
【００６４】
質量スペクトルは、ＦＡＢ ＪＥＯＬ銃（Ｘｅ，４ｋＶ，ｌ０ｍＡ）を備えたＪＥＯＬ ＡＸ ５００スペクトロメータによって得られた。
【００６５】
カラムクロマトグラフィによる分離は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０シリカ（２３０−４００メッシュ（メルク））のクロマトグラフィ法によってわずかな圧力の下で行われた。
【００６６】
フォローアップが、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ−２５４−０．２５ｍｍ板を備えた薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって行われる。溶離剤の移動距離に対する所定の支持体上の化合物の移動距離の比率は、移動率（the front ratio）（Ｒｆ）と呼ばれている。
【００６７】
得られた生成物６の構造を確認するために実行された分析結果を以下に示す。
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）
Ｒｆ＝０．５５，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ−ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）） ‐１１７．６７，d，2ＪF-F＝２５６Ｈｚ；‐１２０．０３，d，2ＪF-F＝２５６Ｈｚ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
１．１９，t，3Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ：ＣＨ3（ＯＥｔ）；３．５２‐３．７０，ｍ，３Ｈ（Ｈ5＋２Ｈ6）；３．９０‐３．９５，ｍ，３Ｈ：Ｈ2＋Ｈ3＋Ｈ4，４．１８，q，3Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ：ＣＨ2（ＯＥｔ）；４．３９‐５．１９，８Ｈ，ｍ：４ＣＨ2（ＯＢｎ）；７．１４‐７．２４，２０Ｈ，ｍ：４ｘ５ＣＨ（Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：
１４．２９，ＣＨ3（ＯＥｔ）；６３．８９（ＣＨ2（ＯＥｔ））；６８．６８，ＣＨ2（Ｃ6）；７３．０６，ＣＨ；７３．８２，７５．４７，７５．６７，７６．３７：４ｘＣＨ2（ＯＢｎ）；７７．８３，ＣＨ；７８．６２，ＣＨ；８３．７９，ＣＨ；９６．５９，ｄｄ，2ＪC‐F＝２８．ｌ７Ｈｚおよび2ＪC‐F＝２６．４４Ｈｚ，‐ＣＦ2Ｃ（ＯＨ）Ｏ‐；１１２．７９，ｄｄ，1ＪC‐F＝２６３．６Ｈｚおよび1ＪC‐F＝２５９．６Ｈｚ，ＣＦ2；１３７−１３８，ＣＨ（Ｐｈ）；１６３．３２，ｄｄ，2ＪC‐F＝３１．６Ｈｚおよび2ＪC‐F＝３１．０Ｈｚ，ＣＦＣＯＯＥｔ．
ＩＲ（ｃｍ‐1）
４０５９．６，３４７８．５，３０８９．５，３０６４．３，３０３１．６，２９２３．７，２８５２．０，２２５７．３，２９２５．７，１８７５．４，１７６９．３，１６６３．６，１６０５．９，１５８６．４，１４９７．３，１４５４．０，１３９６．７，１３７２．１，１３１５．６，１０８７．７，１０２７．９，９１０．６，８５６．８，８０２．１，７３６．７，６９８．１，６４８．９，６０５．５，５４０．９，４６２．７
質量分析：ＦＡＢ＋（Ｘｅ，４ｋＶ，３‐ニトロベンジルアルコール・マトリックス）
６８６（２％）＝（Ｍ＋Ｎａ）＋，６６３（４％）＝Ｍ＋，６６１（６％），５７２（３％）＝（Ｍ‐Ｂｎ）＋，５５４（３％）＝（Ｍ‐Ｂｎ‐Ｈ2Ｏ）＋，４６３（４％），３９１（１２％），３０７（１４％），２８９（１２％），２７１（１６％），１８１（９６％），１５４（１００％），１３６（８４％），１０７（５０％），９１（１００％），８１（４６％），６９（４０％），５５（７６％），４３（６４％），２９（２０％）
誘導体７を得るための脱酸素化は、異なる経路（アセテート、トシラート、キサントゲン酸塩誘導体．．．を経て直接若しくはラジカル還元）を介して行われても良い。
【００６８】
鹸化は、ナトリウム、カリウム又はリチウム水酸化物の水性エタノール溶液またはＴＨＦ溶液のいずれかを用いた異なる条件の下で準量的に（quasi-quantitatively）実行されても良い（図６）。
【００６９】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）もしくはエタノール（５ｍＬ）に溶解されたエステル６（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ １ｅｑ．）を含んでいるフラスコに、リシン（lithine）ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．７５ｍＬ、２ｅｑ．）または苛性ソーダＮａＯＨ水溶液（０．０７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）が加えられた後、１２時間連続して撹拌される。エタノールが使われた場合には該媒体は蒸発され、その後ジクロロメタンによって取り出される。混合物は１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）によって酸性化された後に、ジクロロメタンによって数回抽出される。有機相は、集められて、ＭｇＳＯ4によって乾燥され、濾過されて濃縮される。
【００７０】
得られた生成物は無色の油状物であり、収率は定量的である。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．４，d，（2ＪF-F＝２５８Ｈｚ）；‐１１９．１，ｄ（2ＪF-F＝２５８Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
３．４０‐３．６０，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．９０‐４．００，ｍ，３H，H２，H３およびH４；４．３８‐４．７９，ｍ，８Ｈ，４ＣＨ2（ＯＢｎ）；７．０５‐７．２２，m，２０Ｈ，Ｈ ａｒ．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
６８．６ （Ｃ６）；７２．２（Ｃ５）；７３．５，７５．５，７５．９，７６．４（４ＣＨ2（ＯＢｎ））；７７．７，７８．５，８３．６（Ｃ２，Ｃ３およびＣ４）；９６．０，ｄｄ，2ＪC‐F＝２７．０Ｈｚおよび2ＪC‐F＝２８．７，‐ＣＦ2Ｃｌ（ＯＨ）Ｏ‐；１１２．４，ｄｄ，1ＪC‐F＝２６０．３Ｈｚおよび1ＪC‐F＝２５９．２Ｈｚ，ＣＦ2 １２８．１，１２８．２，１２８．４，１２８．８，１２８．９，１２９．０（ａｒ Ｃ．）；１３７．２，１３７．７，１３７．９，１３８．６（ａｒ．Ｃ，ｑｕａｔ）１６３．６，ｄｄ，2ＪC‐F＝３０．５Ｈｚおよび2ＪC‐F＝３２．８Ｈｚ，ＣＦ2ＣＯＯＨ
化合物６および７からの二フッ化ジェミナル化合物の合成
・アミン類との反応
当該反応性によって、非常に興味深い化合物（すなわちグリコペプチドのアナログ）を得ることが可能になる。
【００７１】
化合物６の誘導体は、対応するアミド類に導かれる異なる第１および第２のアミンと化学反応する。使用されるアミン類は、脂肪族アミン、ベンジルアミン又は芳香族アミンと、リジン等のアミノ酸誘導体である（図７）。
【００７２】
不活性雰囲気下にあり開始化合物６（５０ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液と、Ｂｏｃ‐リジン‐ＯＭｅアセテート8（４８ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）のジクロロエタンＤＣＥ（３ｍｌ）溶液と、を含んでいるフラスコに、トリエチルアミンＥｔ3Ｎ（５３μｌ；０．３７５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）が加えられる。当該混合物は４８時間還流された後、溶媒を蒸発させる。
【００７３】
粗生成物の精製は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（7対３の割合）を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【００７４】
濃縮の後、生成物９は、明るい黄色の固体において収率８４重量％で得られる。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．４， ｄ，（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）；‐１２１．９，ｄ，（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
１．１８‐１．６０，ｍ，１５Ｈ，（ＣＨ3）3Ｃおよび（ＣＨ2）3；３．０６‐３．１９，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ；３．５２‐３．６９，ｍ，６Ｈ，Ｈ５；Ｈ６およびＣＯ2ＣＨ3；３．８４‐４．１８，ｍ，４Ｈ，Ｈ２；Ｈ３；Ｈ４およびＣＨＮ；４．３６‐４．８５，ｍ，８Ｈ，４ＣＨ2Ｂｎ；５．０１，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＢｏｃ；６．６０，ｍ，１Ｈ，ＮＨ；７．１０‐７．２３，ｍ，２０Ｈ，Ｈ ａｒ．
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）
２２．７，２８．８（（ＣＨ2）2）；２８．９（（ＣＨ3）3Ｃ）；３２．５（ＣＨ2）；３９．６（ＣＨ2Ｎ）；５２．７（ＣＯ2ＣＨ3）；５３．６（ＣＨＮ）；６８．７（Ｃ６）；７３．６，７５．３，７５．８，７６．４（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．１，７７．９，７８．６，８３．６（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；９６．１，ｄｄ，2ＪC‐F＝２７．４Ｈｚ（ＣＦ2ＣＯ（ＯＨ））；１１２．５，ｄｄ，1ＪC‐F＝２６１．７Ｈｚ（ＣＦ2）；１２７．６，１２７．７，１２７．８，１２８．３，１２８．４，１２８．５（ａｒ． Ｃ），１３７．５，１３７．９，１３８．０，１３８．３（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１５５．６（ＣＯ2Ｍｅ）；１６３．７，ｄｄ，2ＪC‐F＝２７．４Ｈｚ（ＣＦ2ＣＯＮＨ）；１７３．３（ＮＨＣＯ2ｔＢｕ）
アラニンのグリコシル化された誘導体は、化合物６（図８）からまたは３つの異なる手順によって化合物７（図９）から形成されても良い。
【００７５】
第1の手順Ａは、リジンに由来する化合物９に使用されるものと同一である。化合物１１の重量収率は、３０％（図８）である。
【００７６】
第2の手順Ｂ（図９）は、以下の通りである。
【００７７】
すなわち、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシ‐tris(ジメチルアミノ)‐ホスホニウム‐ヘキサフルオロホスフェイト）（３５ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２８μＬ；０．０１６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）が酸性物質７（５０ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２ｍＬ）溶液を含んでいる不活性雰囲気下のフラスコに導入される。該反応媒体は、1時間撹拌された後、アラニン１０（１１ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を含む溶液とＤＩＥＡ（１４μＬ；７．８７ｘｌ０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）とが当該反応に加えられる。撹拌は２４時間続けられる。その後該媒体は、１Ｍ塩酸ＨＣｌ溶液によって洗浄される。有機相は、硫酸マグネシウムによって乾燥され、濾過されて、蒸発される。
【００７８】
その後、粗生成物は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（7対３の割合）を用いて予備的なシリカ板によって精製される。
【００７９】
生成物１１は、収率７７重量％で含まれている白色の固体として得られる。
【００８０】
第３の手順Ｃ（図９）は、以下の通りである。
【００８１】
酸性物質７（５０ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を含んでいる不活性雰囲気下のフラスコに、ＢＯＰＣｌ（ビス‐（２‐オキソ‐３‐オキサゾリジニル）‐ホスフィン）（４０ｍｇ；７．８７ｘ１０‐3ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２８μＬ；０．０１６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）が導入される。次に、撹拌が１時間続けられた後、アラニン誘導体１０（２２ｍｇ；０．０１６ｍｍｏｌｅ；２ｅｑ．）を含む溶液とジエチルアミンＤＩＥＡ（４４μＬ；０．０２３ｍｍｏｌｅ；３ｅｑ．）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）とを反応に加える。撹拌は２４時間続けられ、その後に媒体は１ＭＨＣｌ溶液によって洗浄される。有機相は、硫酸マグネシウムによって乾燥され、濾過されて、蒸発される。
【００８２】
粗生成物は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（7対３の割合）を用いて予備的なシリカ板によって精製される。
【００８３】
生成物１１は、収率４４重量％の白色の固体として得られる。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１８．０， ｄ（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）；‐１２２．２，ｄ，（2ＪF-F＝２５９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．２６，ｄ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3；３．５０‐３．６６，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．６３，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８９‐３．９６，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．４０‐４．８１，ｍ，１０Ｈ，ＮＨ；ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．１１‐７．２１，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ．
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
１６．７ （ＣＨ3）；４７．２（ＣＨＮ）；５１．７（ＣＯ2ＣＨ3）；６７．３（Ｃ６）；７２．３，７３．９，７４．３，７５．０（４ＣＨ2Ｂｎ）；７０．９，７６．２，７７．１，８２．２（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２６．６‐１２７．４，ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３６．５，１３６．９，１３７．０，１３７．４（ａｒ．Ｃ，ｑｕａｔ．）；１７１．０（ＣＯ2Ｍｅ）
以下のアミノ酸（例えばフェニルアラニン，トレオニン，メチオニン，プロリン）との結合反応は、ジペプチドとの反応と同様に（すなわち、手順Ｃと同一の方法をアラニンとの結合に適用することによって）、結合剤としてＢＯＰＣｌを用いて行われた。
【００８４】
生成物１２ｂは、収率４２重量％の白色の固体として得られる（図１１）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．７，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）；‐１２１．６，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
３．０７，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ；３．４４‐３．６７，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．５７，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．９１‐３．９８，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．２５‐４．８５，ｍ，１０Ｈ，ＮＨ，ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．００‐７．１４，２５Ｈ，ａｒ．Ｈ
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
３７．５（ＣＨ2Ｐｈ）；５２．４（ＣＯ2ＣＨ3）；５３．１（ＣＨＮ）；６８．３（Ｃ６）；７３．２，７５．０，７５．３，７６．０（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．０，７７．０，７８．２，８３．２（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２７．３‐１２９．３，ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３５．０，１３７．５，１３７．９，１３８．０，１３８．４（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１７０．３（ＣＯ2Ｍｅ）。
【００８５】
生成物１２ｃは、２８重量％の白色結晶として得られる（図１２）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１８．３，ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）；‐１２１．２，ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．１２，ｄ，3Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3；３．４８‐３．６４，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．７，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８９‐４．００，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．２２‐４．８２，ｍ，１１Ｈ，ＮＨ；ＣＨＮ，ＣＨＯＨおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．０‐７．２４，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）
２０．５ （ＣＨ3）；５３．２（ＣＯ2ＣＨ3）；５７．８（ＣＨＮ）；６８．６（ＣＨＯＨ）；６８．７（Ｃ６）；７３．５，７５．４，７５．８，７６．４（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．２，７７．２，７８．４，８３．６（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２８．１‐１２８．９ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３７．８，１３７．９，１３８．１，１３８．７（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１７０．５（ＣＯ2Ｍｅ）
生成物１２ｄは、３６重量％の収率で得られる（図１３）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．４，ｄ，（2ＪF-F＝２６０Ｈｚ），‐１２１．７，ｄ，（2ＪF-F＝２６０Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．８９‐１．９９，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2；２．０９，ｓ，３Ｈ，ＳＣＨ3；２．４６，ｔ，3Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ；３．５８‐３．７７，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．６８，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．９６‐４．０３，ｍ，３Ｈ，Ｈ２，Ｈ３およびＨ４；４．４３‐４．８８，ｍ，１０Ｈ，ＮＨ；ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．１４‐７．３０，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ．
13Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ)
１５．７（ＣＨ2）；２９．９（ＳＣＨ3）；３１．６（ＣＨ2Ｓ）；５１．８（ＣＯ2ＣＨ3）；５３．２（ＣＨＮ）；６８．６（Ｃ６）；７３．６，７５．４，７５．８，７６．４（４ＣＨ2Ｂｎ）；７２．４，７７．４，７８．５，８５．６（Ｃ２，Ｃ３，Ｃ４およびＣ５）；１２８．１‐１２８．９，ｍ（ａｒ． Ｃ）；１３７．９，１３８．３，１３８．５，１３８．８（ａｒ． Ｃ ｑｕａｔ．）；１７１．５（ＣＯ2Ｍｅ）．
生成物１２ｅは、収率３２重量％の白色結晶として得られる（図１４）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１２．６，ｄ，（2ＪF-F＝２６７Ｈｚ）；‐１１３．７，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）；‐１１７．２，ｄ，（2ＪF-F＝２６１Ｈｚ）；‐１１７．３，ｄ，（2ＪF-F＝２６７Ｈｚ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．５２‐１．８９，ｍ，４Ｈ，（ＣＨ2）2；３．５‐３．６３，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．６７，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８２‐４．０６，ｍ，５Ｈ，ＣＨ2Ｎ；Ｈ２；Ｈ３およびＨ４；４．３３‐４．９２，ｍ，９Ｈ，ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；７．１０‐７．２０，ｍ，２０Ｈ，ａｒ．Ｈ．
生成物１２ｆは、収率１７重量％の白色結晶として得られる（図１５）。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２８２．５ＭＨｚ）
‐１１７．６， ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）；‐１２２．４，ｄ，（2ＪF-F＝２５７Ｈｚ）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）
１．３５，ｄ，3Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3，３．０５，ｍ，２Ｈ，ＣＨ2Ｐｈ；３．５‐３．７１，ｍ，３Ｈ，Ｈ５およびＨ６；３．７０，ｓ，３Ｈ，ＣＯ2ＣＨ3；３．８９‐４．０１，ｍ，３Ｈ，Ｈ２；Ｈ３およびＨ４；４．２６‐４．８９，ｍ，１１Ｈ，ＮＨ，２ＣＨＮおよび４ＣＨ2Ｂｎ；６．０５，ｍ，１Ｈ，ＮＨ；７．１０‐７．２０，ｍ，２５Ｈ，ａｒ．Ｈ
化合物７は、化合物１３‐１７を得るために、ベンジルアミン１８等のアミン、アルデヒド１９、およびイソシアネートエチル２０等のイソニトリルとのＵＧＩ反応に使用されても良い。
【００８６】
すなわち、セレクチンと四糖類（シアリルルイスＸ（sialyl LewisX）（ｓＬｅx））との間の結合の阻害剤である治療用化合物（マンノ−およびフコペプチド（fucopeptides））の合成が達成される経路が得られる。
【００８７】
白血球は、多くの炎症および免疫学的な現象において、重要な役割を行う。これらの現象の多くにおいて、第１のステップは、内皮細胞と血中を流れる白血球との間の相互作用である。
【００８８】
分子の研究、特に当該相互作用に関係している細胞の表面に対するものにおいて、白血球と内皮細胞は、それらの表面においてセレクチンと称される特定のレクチンを有することが判っている。これらは、カルシウム依存性分子の一系統の細胞粘着分子である。ｓＬｅxは、セレクチン間を結合することに関係するリガンドのうちの１つであり、これによって、急性疾患（例えばリウマチ関節症、乾癬、ガン）に至っている内皮組織の上で、白血球の粘着力が生じる。
【００８９】
従って、ｓＬｅxを阻害する小型分子の開発は、魅力的な治療法のアプローチである。
化合物１３の合成（図１７）：
全ての試薬は、乾燥メタノールによって希釈されて１Ｍの濃度にされる。
【００９０】
２５ｍＬフラスコにおいて、ヘキサナール溶液（０．０８１ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）がベンジルアミン溶液１８（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌｅ）と共に配置され、該混合物は２時間に亘って室温でアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９１】
次に、イソシアネートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と酸性物質７としてのジェミナル−二フッ化Ｄ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とが加えられ、当該混合物は室温で、２４時間に亘ってアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９２】
その後、メタノールは蒸発されて、生成物の精製は、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至２：８の割合の範囲）の勾配でシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．１８，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（２：８）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０４．３９（ｄ，2ＪF-F＝２６０．１Ｈｚ）；‐１０４．８５（ｄ，2ＪF-F＝２５７．９）；‐１０８．６１（ｄ，2ＪF-F＝２５５．８Ｈｚ））；‐１０８．８９（d，2ＪF-F＝２５４．７Ｈｚ）；‐１０８．９５（ｄ，2ＪF-F＝２６０．１Ｈｚ）；‐１１２．４９（ｄ，2ＪF-F＝２５５．８Ｈｚ）；‐１１４．３５（ｄ，2ＪF-F＝２５４．７Ｈｚ）；‐１１６．１７（ｄ，2ＪF-F＝２５７．９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．６９，ｔ，３Ｈ，Ｈ2Ｏ，3ＪH19‐H20＝６．９Ｈｚ；０．９０‐１．１０，m，６Ｈ，１．１５，ｔ，５Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．１Ｈｚ；３．４１‐３．７４，ｍ，４Ｈ；３．７８‐３．９９，ｍ，４Ｈ；４．０７，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．ｌＨｚ；４．３６‐４．５５，ｍ，４Ｈ；４．６１‐６．９７，ｍ，８Ｈ；６．７６，ｔ，０．７Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝５．５Ｈｚ；６．８２，ｔ，０．３Ｈ，Ｈ5 rotamer，3ＪH4‐H5＝５．３Ｈｚ；７．００‐７．２６，ｍ，２５Ｈ，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９５９．６
Ｍ＋Ｋ＝９７５．７
化合物１４の合成（図１８）：
全ての試薬は、乾燥メタノールによって希釈されて１Ｍの濃度にされる。
【００９３】
トリメチルアセトアルデヒド溶液（０．０７３ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）がベンジルアミン１８（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌ）を有する２５ｍＬフラスコ内に投入され、当該混合物は室温で２時間に亘ってアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９４】
次に、イソシアネートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と、酸性物質7としてのジェミナル−二フッ化Ｄ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とが加えられ、当該混合物は室温で２４時間に亘ってアルゴン雰囲気の下で撹拌される。
【００９５】
メタノールは蒸発されて、生成物の精製が溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至３：7の割合の範囲）を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【００９６】
得られた生成物は、２つのジアステレオ異性体の形の黄色の油状物であり、これらは分離される。
第１のジアステレオ異性体１４ａの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝ ０．７０，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０５．３１（ｄ，2ＪF-F＝２６７．０Ｈｚ）；‐１０６．６９（ｄ，2ＪF-F＝２６７．０Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．９９，ｓ，９Ｈ，Ｈ18；１．１６，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝６．９Ｈｚ；３．３９‐３．６５，ｍ，４Ｈ；３．９０，ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ；４．００‐４．１５，ｑ，３Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝６．９Ｈｚ；４．３７，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ；４．４９，ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ；４．６９‐４．９７，ｍ，７Ｈ；５．５３，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．４９，ｍ，１Ｈ，Ｈ5；７．０８‐７．２７，ｍ，２５Ｈ，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９４５．４
第２のジアステレオ異性体１４ｂの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．６５，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０７．１５（ｄ，2ＪF-F＝２５５．７Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．０２，ｓ， ９Ｈ，Ｈ18；１．１６，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；３．５２‐４．００，ｍ，９Ｈ；４．０９，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；４．３３‐４．８６，ｍ，８Ｈ；４．９７，ｄｄ，２Ｈ，Ｈ16，Ｈ16'，2ＪH16‐H16'＝１７．３Ｈｚ；５．３３，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．４９，ｍ，１Ｈ，Ｈ5；６．９８‐７．２７，ｍ，２５Ｈ，ＨPh
質量分析：（ＭＡＬＤＩ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９４５．４
化合物１５の合成（図１９）：
全試薬は、乾燥メタノールによって希釈されて１Ｍの濃度にされる。
【００９７】
３，４，５‐トリメトキシベンズアルデヒド２２の溶液（０．１３２ｇ；０．６７５ｍｍｏｌ）がベンジルアミン溶液１９（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌｅ）と共に２５ｍＬのフラスコに投入され、当該混合物はアルゴン雰囲気下で2時間にわたって室温で撹拌される。
【００９８】
次に、イソシアノアセテートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と酸性物質7としてのジェミナル−二フッ化Ｄ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）とが加えられ、当該混合物をアルゴン雰囲気下で２時間にわたって室温で撹拌する。
【００９９】
メタノールは蒸発されて、生成物の精製は溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至３：7の割合の範囲）の勾配でシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【０１００】
得られた生成物は２つのジアステレオ異性体１５ａ、ｌ５ｂを含む黄色の油状物であり、これらは分離される。
第１のジアステレオ異性体１５ａの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．４１，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１１１．６３，ｓ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１８，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．２Ｈｚ;３．３８，ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ；３．５８，ｓ，９Ｈ，Ｈ17 ３．６５，ｓ，４Ｈ；３．９３‐４．１４，ｍ，７Ｈ；４．４０‐４．５３，ｍ，３Ｈ；４．７０‐４．８７，ｍ，３Ｈ；４．８６，ｄｄ，２Ｈ，Ｈ16，Ｈ16'，2ＪH16‐H16'＝１６．９Ｈｚ；５．３３，ｓ，１Ｈ；６．３８，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．４３，ｔ，１Ｈ，Ｈ５，3ＪH4‐H5＝４．５Ｈｚ；６．９０‐７．２５，ｍ，２７Ｈ，Ｈph
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝１０５５．７
第２のジアステレオ異性体１５ｂの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．３２，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（４：６）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０８．１２（ｄ，2ＪF-F＝２５１．９Ｈｚ）；‐１１５．１９（ｄ，2ＪF-F＝２５１．９Ｈｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１７，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；３．３２‐３．４１，ｍ，１Ｈ；３．６５，ｓ，９Ｈ，Ｈ17；３．７０，ｓ，３Ｈ；３．７８‐３．９８，ｍ，５Ｈ；４．０８，ｑ，４Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ;４．３２，ｓ，２Ｈ；４．６０，ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５４Ｈｚ；４．６７，ｓ，２Ｈ；４．８７，ｓ，１Ｈ；５．０９，ｓ，１Ｈ；６．３０，ｔ，１Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝４．９Ｈｚ；６．５２，ｓ，２Ｈ，Ｈ7；６．８６‐７．２３，ｍ，２７１，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝１０５５．７
化合物１６の合成（図２０）
全試薬は、乾燥メタノールによって１Ｍの濃度に希釈される。
【０１０１】
ベンズアルデヒド溶液（０．０５９ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）はベンジルアミン１８の溶液（０．０５９ｍＬ；０．５４ｍｍｏｌ）と共に２５ｍＬのフラスコ内に投入され、当該混合物はアルゴン雰囲気下で室温で２時間に亘って撹拌される。
【０１０２】
次に、イソシアノアセテートエチル２０（０．０７４ｍＬ；０．６７５ｍｍｏｌ）の溶液と酸性物質７としての二フッ化ジェミナルＤ‐グルコースの溶液（２８６ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ）が加えられ、当該混合物はアルゴン雰囲気下で２時間にわたって室温で撹拌される。
【０１０３】
メタノールは蒸発されて、生成物の精製は溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン混合液（１：９乃至３：7の割合の範囲）の勾配でシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【０１０４】
得られた生成物は2つのジアステレオ異性体１６ａ、ｌ６ｂを含む形態で得られ、それらは分離される。
第１のジアステレオ異性体１６ａの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．２６，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１１１．６６，ｓ，２Ｆ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１．１５，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；３．５２‐３．７９，ｍ，３Ｈ；３．８３，ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ；３．９０‐４．０１，ｍ，４Ｈ，４．０７，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，Ｊ＝７．０Ｈｚ；４．３６‐４．５２，ｍ，４Ｈ；４．６８‐４．８２，ｍ，５Ｈ；４．９４，ｄｄ，２Ｈ，Ｈ16，2ＪH16‐H16'＝１５．８Ｈｚ；５．２０，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．２９，ｔ，１Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝４．５Ｈｚ；６．９６‐７．２３，ｍ，３０Ｈ，ＨPh
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：
１４．２，Ｃ1；４１，６，Ｃ4；５２．０，６１．６，Ｃ2；６６．２，６８．５，７１．７，７３．５，７５．１，７５．４，７５．９，７７．５，７８．６，８３．５，９６．９，ｔ，Ｃ10，2ＪCl0‐F＝２７．６Ｈｚ；１１４．３，ｔ，Ｃ9，1ＪC-F＝２６２．９Ｈｚ；１２６．９，１２７．２，１２７．７，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２８．３，１２８．４，１２８．５，１２８．５，１２８．６，１２８．８，１３０．０，１３３．０，１３６．３，１３７．８，１３８．０，１２８．６，１６５．１，ｔ，Ｃ8，2ＪC8‐F＝２６．４Ｈｚ；１６８．３；１６９．７
質量分析：（ＭＡＬＤＩ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９６５．５
Ｍ＋Ｋ＝９８１．５
第２のジアステレオ異性体１６ｂの分析
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．７１，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（５：５）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
‐１０７．７１（ｄ，2ＪF-F＝２５３．ｌＨｚ）；‐１１５．０９（ｄ，2ＪF-F＝２５３．ｌＨｚ）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
１．１６，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ，３．３５‐３．４０，ｍ，１Ｈ；３．５１‐３．７０，ｍ，４Ｈ；３．８４‐４．００，ｍ，５Ｈ；４．０８，ｑ，２Ｈ，Ｈ2，3ＪH1‐H2＝７．０Ｈｚ；４．２３，ｓ，１Ｈ；４．６２，ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ；４．６７，ｓ，１Ｈ；４．８１，ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ；４．９８，ｓ，１Ｈ；５．０８，ｄ，１Ｈ，Ｈ16またはＨ16'，2ＪH16‐H16'＝１８．０Ｈｚ；６．０８，ｔ，１Ｈ，Ｈ5，3ＪH4‐H5＝４．９Ｈｚ；６．７６‐６．８５，ｍ，１Ｈ；６．９５‐７．２９，ｍ，３０Ｈ，Ｈph
質量分析：（ＭＡＬＤＩ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝９６５．４
Ｍ＋Ｋ＝９８１．３
化合物１７の合成（図２１）：
（２｛ベンジル‐［２，２‐ジフルオロ‐２‐（３（Ｒ），４（Ｓ）‐ｔｒｉｓ‐ベンジルオキシ‐６（Ｒ）‐ベンジルオキシ‐メチル‐２（Ｒ）‐ヒドロキシテトラヒドロ‐ピラン‐２‐イル）‐アセチル］‐アミン｝‐２‐フェニルアセチルアミノ）‐酢酸エチルエステル１６ａの第1のジアステレオ異性体（０．１３９ｇ；０．１４７ｍｍｏｌ）が、６．６ｍＬのメタノールおよびスパーテルからの木炭上の少量の１０％のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）と共に２５ｍＬのフラスコ内に配置される。真空にした後に、水素バルーンが設置されて、一晩、室温で撹拌される。
【０１０５】
溶液はセライト（celite）に濾過された後に蒸発されて、白色結晶として生成物１７が得られる。
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
‐１０８．３７（ｄ，2ＪF-F＝２６１．７Ｈｚ）；‐１０９．２９（ｄ，2ＪF-F＝２５６．８Ｈｚ）‐１１１．０４（ｄ，2ＪF-F＝２６１．７Ｈｚ）；‐１１５．４４（ｄ，2ＪF-F＝２５６．８Ｈｚ）；‐１２０．５０，ｓ
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
１．１９，ｔ，３Ｈ，Ｈ1，3ＪH1‐H2＝７．１Ｈｚ；３．３９‐３．５２，ｍ，１Ｈ；３．５９‐３．９８，ｍ，７Ｈ；４．０４−４．１９，ｍ，２Ｈ；４．２８，ｄｄ，１Ｈ，2Ｊ＝１７．７Ｈｚ；５．２２，ｄｄ，１Ｈ，Ｈ16，Ｈ16'，2ＪH16‐HI6'＝１７．７Ｈｚ；５．６７，ｓ，１Ｈ，Ｈ7；６．６９‐７．４０，ｍ，１０Ｈ，ＨPh
質量分析：（直接導入，ＦＡＢ＋）：
Ｍ＋Ｎａ＝６０５．０
ブドウ糖系列において、アミド２１の調製について記載する（図２２）。
【０１０６】
アルゴン雰囲気下の５０ｍＬフラスコにおいて、エステル６（０．１９３ｇ、０．２９１ｍｍｎｏｌ、１ｅｑ．）が無水ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解される。パラ‐メトキシベンジルアミン２２（０．０５７ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）が加えられた後、当該混合物は一晩撹拌される。該溶液は、その後に真空内で蒸発される。
【０１０７】
精製は、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル混合液（９：１の割合）を用いてシリカカラムのクロマトグラフィによって実施される。
【０１０８】
濃縮後、生成物２１は５６重量％の収率で白色固体として得られた。
【０１０９】
得られた生成物２１の構造を確認するために分析が行われ、結果を以下に示す。
ＴＬＣ
Ｒｆ＝ ０．５２，溶離剤：酢酸エチル／シクロヘキサン（３：７）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：‐１１７．３８、ｄ、ＪF‐F＝２５７Ｈｚ；‐１２１．９０、ｄ、ＪF‐F＝２５７Ｈｚ
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
３．３‐５、ｍ、１６Ｈ（ｃｙｃｌｅ＋４ｘＯＢｎ）；３．６６、ｓ、３Ｈ：ＣＨ3（ＯＭｅ）；６．７３、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ：２ＣＨ（ＰＭＢ）；７．０７、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ：２ＣＨ（ＰＭＢ）；７．１４‐７．２４、ｍ、２０Ｈ：４ｘ５ＣＨ（Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ；溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：
４３．３５，ＣＨ2（ＰＭＢ）；５５．６８、ＣＨ3（ＯＭｅ）、６８．６８、ＣＨ2（Ｃ６）；７３．０６、ＣＨ；７３．８２，７５．４７，７５．６７，７６．３７：４ｘＣＨ2（ＯＢｎ）；７７．８３、ＣＨ；７８．６２、ＣＨ；８３．７９、ＣＨ；９６．５９、ｄｄ、ＪC‐F＝２８．１７ＨｚおよびＪC‐F＝２６．４４Ｈｚ、‐ＣＦ2ＣＨ（ＯＨ）Ｏ‐；１１２．７９、ｄｄ、ＪC‐F＝２６３．６ＨｚおよびＪC‐F＝２５９．６Ｈｚ、ＣＦ2；１１４．６０、２ＣＨ（ＰＭＢ）；１３７−１３８ ＣＨ（Ｐｈ＋ＰＭＢ）；１５９．７１、Ｃ ｑｕａｔ．（Ｃ−ＯＭｅ ＰＢＭ）；１６３．３２、ｄｄ、ＪC‐F＝３１．６ＨｚおよびＪC‐F＝３１．０Ｈｚ，ＣＦ2ＣＯＮＨ
エステル官能基の還元
二フッ化アセチレートＣ−配糖体のエステル官能基を他の官能基変換することによって、広範囲にわたる複合糖質が、得られる。ジフルオロメチレングループの当該αエステル官能基の反応性、特にその還元性が、調査された。
【０１１０】
化合物２（または６）のエステル官能基は、四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）または水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4）によって還元されてアルコール官能基になり、化合物２３（図２２）が得られる。当該化合物のアルコール官能基は、その後Swern法，Dess-Martin法等の異なる方法によってアルデヒド官能基に酸化されて、化合物２４が得られる。ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＨ）によるアルコールからアルデヒドへの直接の還元が非オシド化合物になり得る点に留意する必要がある。
・アルコール２６へのエステル２５の還元（図２３）
エステル２５（３０ｍｇ；４５ｎｍｏｌ；１ｅｑ．）と、四水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（５ｍｇ；１３４ｎｍｏｌ；３ｅｑ．）と、５ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）とが２５ｍＬのフラスコ内に投入される。
【０１１１】
該溶液は、室温で一晩撹拌された後に、真空内で蒸発乾固される。
【０１１２】
該白い沈殿物は、１０ｍｌの水および１０ｍｌのジクロロメタンによって再溶解される。
【０１１３】
相分離されると、水相はジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）によって抽出され、有機相は集められて、無水マグネシウム硫酸塩によって乾燥されて、真空中で蒸発されて、８６重量％の収率で２４ｍｇのアルコール２６（３８ｎｍｏｌ）が得られる。
【０１１４】
得られた生成物２６の構造を確かめるために分析が実行され、その結果は、その結果を以下す。：
ＴＬＣ
Ｒｆ＝０．４４，溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル（８：２）
ＮＭＲデータ：
19Ｆ‐ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））：
‐１１０．６８、ｄｍ、2ＪF-F＝２５９．７Ｈｚ，ＪF-H測定できず；‐１１７．８、ｄｍ、2ＪF-F＝２５９．７Ｈｚ、ＪF‐H測定できず
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
０．００、ｓ、６Ｈ（２ｘＣＨ3 ＴＢＤＭＳ）；０．８４、ｓ、９Ｈ（３ｘＣＨ3 ＴＢＤＭＳ）；３．３９‐４．９６、ｍ、１５Ｈ；７．２３‐７．３３、ｍ、１５Ｈ（３ｘ５ＣＨ Ｐｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，溶媒：重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3））
‐ＤＥＰＴ１３５‐５．０４および‐５．０９、２ＣＨ3（ＴＢＤＭＳ）、２６．２５、３ＣＨ3（ＴＢＤＭＳ）；６２．３７，ＣＨ2（Ｃ６）；６４．１６、ＣＨ2，ｔ，2ＪC‐F＝３１Ｈｚ（ＣＦ2ＣＨ2ＯＨ）；７３．２３，７４．８７ ｅｔ ７５．６４、３ｘＣＨ2（ＯＢｎ）；７３．４５、７４．８０、７９．５２、および８４．８１、４ｘＣＨ（Ｃ２ ａ Ｃ５）；７８．１５、ＣＨ、ｄｄ、2ＪC‐F＝２６および２９Ｈｚ；１２８．１‐１２８．９、３ｘ５ＣＨ（ＯＢｎ）
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式
【化１】
で示され、
Ｒ1はアミン、アミドまたは酸性官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎであり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである、ジェミナル−二フッ化化合物。
【請求項２】
一般構造式
【化２】
で示されるＣ−配糖体からなり、
Ｒ5およびＲ6はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般構造式
【化３】
で示される複合糖質化合物からなり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
亜鉛もしくはランタニド誘導体が存在する状況における一般構造式ＸＣＦ2ＣＯ2Ｒ8で示されるハロゲン化誘導体とラクトンとの間の反応を含み、
Ｘはハロゲン誘導体でありＲ8はアルキル基，アリール基であることを特徴とする、構造式
【化４】
で示されるジェミナル−二フッ化化合物の製造方法
（ここで、前記構造式においてＲ1はアミン、又はアミド官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃ等である）。
【請求項５】
前記ランタニド誘導体は二ヨウ化サマリウムであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記糖質誘導体は対応する市販の糖質から１つ以上のステップによって得られることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記反応の後に脱酸素化が行われることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項８】
Ｒ8グループはアルコールに還元されるエステル官能基からなることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項９】
Ｒ8グループはアルコールに還元された後にアルデヒド又はヘミアセタールに酸化される若しくは直接アルデヒドに還元されるエステル官能基からなることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項１０】
アミン、アルデヒドおよびイソニトリルを用いたＵｇｉ反応を含む、ことを特徴とする、構造式
【化５】
で示されるジェミナル−二フッ化化合物の製造方法
（ここで、前記構造式においてＲ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はアミン、アミノ酸、アミノエステル官能基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”は、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである）。
【請求項１１】
アミンを用いた糖質誘導体の結合反応を含む、ことを特徴とする、
構造式
【化６】
で示されるジェミナル−二フッ化化合物の製造方法
（ここで、前記構造式においてＲ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰからなるグループであり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”は、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである）。
【請求項１２】
請求項１乃至３のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは該化合物の誘導体の１つ、もしくは薬学的に許容される有機又は無機酸を加えることによって得られた該化合物の塩の１つを含むことを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した抗腫瘍薬。
【請求項１４】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した抗ウイルス薬。
【請求項１５】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した低血糖薬。
【請求項１６】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した免疫学的な化合物。
【請求項１７】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した抗炎症用化合物。
【請求項１８】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した美容用化合物。
【請求項１９】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用したグリコペプチド・アナログを含む不凍液分子。
【請求項１】
構造式
【化１】
で示され、
Ｒ1はアミン、アミドまたは酸性官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎであり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである、ジェミナル−二フッ化化合物。
【請求項２】
一般構造式
【化２】
で示されるＣ−配糖体からなり、
Ｒ5およびＲ6はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般構造式
【化３】
で示される複合糖質化合物からなり、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項４】
亜鉛もしくはランタニド誘導体が存在する状況における一般構造式ＸＣＦ2ＣＯ2Ｒ8で示されるハロゲン化誘導体とラクトンとの間の反応を含み、
Ｘはハロゲン誘導体でありＲ8はアルキル基，アリール基であることを特徴とする、構造式
【化４】
で示されるジェミナル−二フッ化化合物の製造方法
（ここで、前記構造式においてＲ1はアミン、又はアミド官能基によって少なくとも１つ置換されたアルキル鎖からなるグループであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”はＹ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃ等である）。
【請求項５】
前記ランタニド誘導体は二ヨウ化サマリウムであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記糖質誘導体は対応する市販の糖質から１つ以上のステップによって得られることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記反応の後に脱酸素化が行われることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項８】
Ｒ8グループはアルコールに還元されるエステル官能基からなることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項９】
Ｒ8グループはアルコールに還元された後にアルデヒド又はヘミアセタールに酸化される若しくは直接アルデヒドに還元されるエステル官能基からなることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項１０】
アミン、アルデヒドおよびイソニトリルを用いたＵｇｉ反応を含む、ことを特徴とする、構造式
【化５】
で示されるジェミナル−二フッ化化合物の製造方法
（ここで、前記構造式においてＲ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はアミン、アミノ酸、アミノエステル官能基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰ基であり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”は、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである）。
【請求項１１】
アミンを用いた糖質誘導体の結合反応を含む、ことを特徴とする、
構造式
【化６】
で示されるジェミナル−二フッ化化合物の製造方法
（ここで、前記構造式においてＲ1は−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ5Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はアミン、アミノ酸、アミノエステル基、ペプチド鎖、タンパク質、炭水化物、ステロイドまたはトリテルペン、アルカロイド、リグナン若しくは薬理学的に関心がある化合物が結合されている機能化された炭素鎖等の機能化された置換基若しくは機能化されていない置換基のいずれか、若しくはＨであり、
Ｒ2は水素原子Ｈ若しくは自由または保護アルコール官能基であり、
Ｒ3は特にＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2‐ＯＧＰからなるグループであり、ＧＰはアルキル、ベンジル（Ｂｎ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、tert‐ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ），tert‐ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ），アセテート（Ａｃ）等の保護基であり、
Ｙ，Ｙ’，Ｙ”は、Ｙ，Ｙ’，Ｙ”＝Ｈ，ＯＲ，Ｎ3，ＮＲ’Ｒ”，ＳＲ’’’等である独立基であり、
Ｒ＝Ｈ，Ｂｎ，Ａｃ，ＴＭＳ，ＴＢＤＭＳ，ＴＢＤＰＳ等であり、
Ｒ’Ｒ”＝Ｈ，アルキル，アリル，Ｂｎ、トシラート（Ｔｓ），Ｃ（＝Ｏ）‐アルキル，Ｃ（＝Ｏ）‐Ｂｎ等であり、
Ｒ’’’＝Ｈ，アルキル，Ａｃである）。
【請求項１２】
請求項１乃至３のうちの少なくとも１つの化合物、もしくは該化合物の誘導体の１つ、もしくは薬学的に許容される有機又は無機酸を加えることによって得られた該化合物の塩の１つを含むことを特徴とする組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した抗腫瘍薬。
【請求項１４】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した抗ウイルス薬。
【請求項１５】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した低血糖薬。
【請求項１６】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した免疫学的な化合物。
【請求項１７】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した抗炎症用化合物。
【請求項１８】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用した美容用化合物。
【請求項１９】
請求項１乃至３の何れか１に記載のジェミナル−二フッ化化合物を使用したグリコペプチド・アナログを含む不凍液分子。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【公表番号】特表２００６−５０８０４８（Ｐ２００６−５０８０４８Ａ）
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５２６９４９（Ｐ２００４−５２６９４９）
【出願日】平成１５年７月２３日（２００３．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００２３３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４９２８
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（５０５０２１７６２）アンスティテュ ナティオナル デ シアンセ アプリケ ド ルーアン（イーエヌエスアー） (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月９日（２００６．３．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年７月２３日（２００３．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００３／００２３３０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１４９２８
【国際公開日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【出願人】（５０５０２１７６２）アンスティテュ ナティオナル デ シアンセ アプリケ ド ルーアン（イーエヌエスアー） (1)
【Ｆターム（参考）】
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