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新規な二環式アンジオテンシンIIアゴニスト
説明

新規な二環式アンジオテンシンIIアゴニスト

【課題】新規な製薬学的に有用な化合物、特にアンジオテンシンII(AngII)アゴニストである化合物、更に具体的にはAngIIタイプ2受容体(ここでは、AT2受容体)のアゴニスト、特に当該受容体に選択的に結合するアゴニストの提供。さらに、該化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらを生産する合成方法の提供。
【解決手段】式(I)


[式中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2、及びR3は特定の置換基を表す]の化合物、並びにその製薬学的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新規な製薬学的に有用な化合物、特にアンジオテンシンII(AngII)アゴニストである化合物、更に具体的にはAngIIタイプ2受容体(ここでは、AT2受容体)のアゴニスト、特に当該受容体に選択的に結合するアゴニストに関する。本発明は、その様な化合物の医薬としての使用、それらを含有する医薬組成物、並びにそれらを生産する合成経路にも関する。
【背景技術】
【0002】
内因性ホルモンであるAngIIは、直列のオクタペプチド(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7-Phe8)であり、レニン-アンジオテンシンシステム(RAS)の活性成分である。レニン及びアンジオテンシン変換酵素(ACE)による、プロホルモンであるアンジオテンシノゲンの連続的なプロセッシングによってAngIIは生産される。
【0003】
レニン-アンジオテンシンシステム(RAS)は、血圧、体液、及び電解質のホメオスタシスの制御において重要な役割を担っている。AngIIは、腎臓、副腎、心臓、血管、脳、胃腸管、及び生殖器を含む多数の器官において、これらの生理学的作用を及ぼしている(de Gasparo et al、Pharmacol. Rev. (2000) 52、415-472)。
【0004】
AngII受容体の2つの主要なクラスが同定されており、タイプ1受容体(以下、AT1受容体と称する)及びAT2受容体と称されている。AT1受容体は大半の器官で発現しており、AngIIの主要な生物学的作用に関与していると解されている。AT2受容体は、胎児組織、成人の卵巣、副腎髄質、及び膵臓ではAT1受容体よりも主要なものである。脳及び子宮では、等しい分布が報告されている(Ardaillou、J. Am. Soc. Nephrol.、10、S30-39 (1999))。
【0005】
成熟した個体における複数の試験によって、AngII刺激に続く応答の調節において、AT2受容体の活性化が、AT1受容体によって媒介される作用と反対の作用を有することが明らかにされている。
【0006】
AT2受容体は、アポトーシス及び細胞増殖の阻害に関与することも示されている(de Gasparo et al、supra)。さらに、血圧調節にも役割を担っているようである。例えば、AT2受容体を欠失しているトランスジェニックマウスでは、血圧が上昇したことが示されている。さらに、AT2受容体は、探索行動、痛覚感受性、及び体温調節に関与すると結論付けられている。
【0007】
AT2受容体の発現は、血管損傷、創傷治癒、および心不全といった病気の状態にある間に増大することも示されている(de Gasparo et al、supra)。
【0008】
AT2受容体のアゴニズムの予想される薬理学的な効果は、de Gasparo et al、supraに一般的に記載されている。
【0009】
更に最近では、AT2受容体アゴニストが、消化不良及び刺激性腸症候群といった消化管の疾患、並びに多臓器不全の治療及び/又は予防における潜在的な有用性を有することが示されている(国際特許出願WO 99/43339)。
【0010】
AngIIアンタゴニスト(AT1及び/又はAT2受容体に結合する)は、とりわけ、国際特許出願WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379、及びWO 94/28896、米国特許第5,312,820号、及び第5,512,681号、欧州特許出願EP 0 499 415、EP 399 731、及びEP 399 732、並びにPandya et al、Bioorganic & Medicinal Chemistry、9、291-300 (2001)に開示されている。AngIIアゴニスト、特にAT2受容体のアゴニストとしての、これらの文献に開示されている化合物の使用は、意図されていない。
米国特許第5,444,067号は、AngIIアゴニストとして、フェニルチオフェン部分に、メチレン架橋を介して結合したイミダゾリル基を含む化合物を開示している。これらの分子のフェニルチオフェン部分のフェニル環は、チオフェン及びイミダゾリル基(メチレン架橋を介して結合している)で1,4-二置換されている。
さらに最近では、国際特許出願WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141、及びWO 2004/046137は、AngIIアゴニスト、特に選択的なAT2受容体アゴニストとして各種の多環式化合物を開示している。これらの文献に開示された化合物では、中央のアリール環が、1,4(パラ)配置で二置換されている。これらの文献は、その様なアリール基が1,3(メタ)配置で二置換されている化合物について記載も示唆もしてない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】WO 99/43339
【特許文献2】WO 93/04045
【特許文献3】WO 93/04046
【特許文献4】WO 94/11379
【特許文献5】WO 9428896
【特許文献6】米国特許第5,312,820号
【特許文献7】米国特許第5,512,681号
【特許文献8】EP 0 499 415
【特許文献9】EP 399 731
【特許文献10】EP 399 732
【特許文献11】WO 02/96883
【特許文献12】WO 03/064414
【特許文献13】WO 2004/085420
【特許文献14】WO 2004/046128
【特許文献15】WO 2004/046141
【特許文献16】WO 2004/046137
【非特許文献】
【0012】
【非特許文献1】de Gasparo et al、Pharmacol. Rev. (2000) 52、415-472
【非特許文献2】Ardaillou、J. Am. Soc. Nephrol.、10、S30-39 (1999)
【非特許文献3】Pandya et al、Bioorganic & Medicinal Chemistry、9、291-300 (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
ここで、本発明者は、その様な化合物が効果的及び/又は選択的なAT2受容体アゴニストであることを発見し、そのため、とりわけ上述の疾患における有用性が見出されることを予測した。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明によれば、式Iの化合物又はその製薬学的に許容される塩が提供される。
【0015】
【化1】

【0016】
式中、
Xは、-O-、-C(O)-、又は-S(O)2-を表わす;
R1a及びR1bは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、又はC1-3アルコキシ-Het3を独立に表わす;
あるいはXが-C(O)-を示す場合は、R1aはC1-6アルコキシ、-O-Ar4、-C(O)-C1-6アルコキシ -C(O)-O-Ar5、又は-C(O)-O-Het4を表わして良い;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、及びAr5は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、本明細書で使用されるごとにC1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、本明細書で使用されるごとにH又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1は-CH-、-O-、-S-、-N-、又は-CH=CH-を表わす;
Z2は、-CH-、-O-、-S-、又は-N-を表わす;
ただし、以下の条件がある:
(a)Z1及びZ2は同一ではない;
(b)Z1が-CH=CH-を表わす際は、Z2は-CH-又は-N-のみを表わして良い;且つ
(c) Z1が-CH=CH-を表わし、且つ、Z2が-CH-を表わすという特定の場合以外では、 Z1及びZ2の1つが-CH-を表わす際は、他方は-O-又は-S-を表わす;
R2は-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4を表わすか、又はZ1が-CH=CH-を表わす際は、R2が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5又は-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わして良い;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、又はジ-C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルを表わす;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-3 アルコキシ-C1-6-アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-6アルキルアミノを表わす; 並びに
R5はC1-6アルキルを表わす。
【0017】
前記化合物及びその塩は共に、以降「本発明の化合物」と称する。
【発明を実施するための最良の形態】
【0018】
製薬学的に許容される塩は、酸付加塩及び塩基付加塩を含む。その様な塩は、従来からの方法、例えば、遊離の酸又は遊離の塩基形態の本発明の化合物を、1当量以上の適当な酸又は塩基と任意に溶液中又は前記塩基が不溶性の媒体中で反応させた後に、続いて標準的な技術を用いて(例えば、真空条件下又は凍結乾燥によって)、前記溶媒又は媒体を除去することによって形成されて良い。塩は、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、本発明の化合物の対イオンを他の対イオンを有する塩の形態に交換することによって調製されても良い。
【0019】
他に特定していない限り、本明細書で規定するアルキル基、並びにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、アルキルへテロ環基、アルコキシ-アリール、及びアルコキシ-へテロ環基のアルキル部分は、直鎖であるか、又は十分な数(すなわち、適当に少なくとも2つ又は3つ)の炭素原子が存在する際は、分枝鎖及び/又は環状であって良い。さらに、十分な数(すなわち、少なくとも4つ)の炭素原子が存在する際は、その様な基は部分的に環状であって良い。その様なアルキル基、並びに、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、アルキル-へテロ環、アルコキシ-アリール、及びアルコキシ-へテロ環基のアルキル部分は、飽和であるか、又は十分な数(すなわち、少なくとも2つ)の炭素原子が存在する際は、不飽和であっても良い。他に特定しない限り、その様な基は、1つ以上のハロ原子、特にフッ素原子によって置換されても良い。
【0020】
誤解を避けるために、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアリールオキシ(例えば、-O-Ar4)基は、当該基の酸素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アルキルアミノ基は、当該基のアミノ部分の窒素原子を介して分子の残りの部分に結合しており、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキル-アリール、及びアルキル-ヘテロ環基は、当該基のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合しており、並びにアルコキシ-アリール及びアルコキシ-へテロ環基は、当該基のアルコキシ部分のアルキル部分を介して分子の残りの部分に結合している。
【0021】
本明細書で使用する用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨウ素を含む。
【0022】
誤解を避けるために、本発明の化合物における2つ以上の置換基の独自性(identity)(例えば、R1a及びR1b)が同一である可能性がある場合であっても、各々の置換基の実際の独自性は、決して相互に依存するものではない。例えば、R1a及びR1bの双方がC1-6アルキル基を表わす場合では、問題となる2つのアルキル基は同一であるか、又は異なるものであって良い。同様に、アリール及びヘテロ環基が本明細書で規定する2以上の置換基で置換されている際に、個々の置換基の独自性は、相互依存するものとして解されるべきではない。
【0023】
C6-10アリール基は、フェニル及びナフチルなど(好ましくは、フェニル)を含む。芳香族基における好ましい任意の置換基は、ハロ、-OH、シアノ、ニトロ、C1-6(例えばC1-3)アルコキシ基、さらにとりわけ、C1-6(例えば、C1-3)アルキル基(例えばメチル)を含む。
【0024】
挙げられて良いHet(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、1から4のヘテロ原子(酸素、窒素、及び/又は硫黄)を含有し、環系の原子の総数が5から12の間であるものを含む。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、特徴として完全に飽和のもの、全体として芳香族のもの、部分的に芳香族のもの、及び/又は二環式のものであって良い。
【0025】
挙げられて良いヘテロ環基は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチオフェニル、クロマニル、シンノリニル、ジオキサニル、フラニル、ハイダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-α]ピリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミンジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、3-スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チオフェニル、チオクロマニル、トリアゾリル、及びテトラゾリルなどを含む。挙げられて良いHet1の重要なものは、フラニル、ピリジニル、チアゾリル、及び更にとりわけチオフェニル(例えば2-チオフェニル)を含む。挙げられて良いHet2の重要なものは、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、及び更にとりわけピリジニル(例えば3-ピリジニル)を含む。挙げられて良いHet3及びHet4の重要なものは、ピリジニルを含む。
【0026】
Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基おける置換基は、適当には、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子に位置して良い。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基の結合する位置は、適当にはヘテロ原子を含む環系の任意の原子又は環系の一部として存在する可能性がある任意の融合した炭素環上の原子を介するものであって良い。Het(Het1、Het2、Het3、及びHet4)基は、N-又はS-酸化形態であっても良い。
【0027】
置換基Y1、Y2、Y3、及びY4を含む好ましい環系は、フェニル基を含む。誤解を避けるために、Z1及びZ2基を含む式Iの化合物中の前記環系は、芳香族性である。ある場合には、例えば、Z1及びZ2の1つが-N-を表わす場合は、当業者は、原子価則を守るために、付加的なH原子がN原子に結合する必要がある可能性があることを理解するであろう。Z1及びZ2を含む好ましい環系は、オキサゾール基、チアゾール基、ピリジニル基、フラニル基、及び更にとりわけチオフェニル基及びフェニル基を含む。
【0028】
本発明の化合物は互変異性を示す可能性がある。全ての互変異型及びその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【0029】
本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子も含有し、そのため、光学異性及び/又はジアステレオ異性を示す可能性がある。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分割されて良い。各種の立体異性体が、従来技術、例えば分別結晶又はHPLCを用いる、ラセミ体又は他の化合物の混合物の分離によって単離されて良い。代替的に、所望の光学異性体が、ラセミ化又はエピマー化を生じない条件で、適当な光学活性な出発物質の反応によって、あるいは例えばホモキラル酸を使用する誘導体化後に、続いて従来技術(例えば、HPLC、シリカクロマトグラフィー)によってジアステレオマーの誘導体を分離することによって製造されて良い。全ての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。
【0030】
本発明の好ましい化合物は、以下のようなものである:
Xが-C(O)-又は-S(O)2-を表わし;
Rlaが、水素; C1-5 アルキル(例えば、メチル、ブチル(例えばn-ブチル)、又は環式のC3-5 アルキル (例えば、シクロプロピル))を表わし; Ar1 (例えば、フェニル); Het1 (例えば、チオフェニル (例えば、2-チオフェニル)); 又はXが-C(O)-を表わす場合は, C1-4 アルコキシ(例えば、エトキシ)又は-C(O)-C1-3 アルコキシ(例えば、-C(O)-エトキシ)を表わす;
Rlbは、1つ以上のフッ素原子で任意に置換されたC1-4 (例えば、C1-3)アルキル (例えば、メチル又はエチル)を表わし; Ar1、例えば1つ以上の(例えば1つの)C1-3アルキル(例えば、メチル又はエチル)基で(例えば、4位において)任意に置換されたフェニル; C1-2 アルキル-Ar2, 例えば、-CH2-Ar2; あるいはC1-2 アルキル-Het2、例えば-CH2-Het2を表わし;
Ar2 は非置換のフェニルを表わし;
Het2 はピリジニル(例えば、3-ピリジニル)基を表わし;
Y1、Y2、Y3、及びY4は全て、-CH-を表わし; Z1 は-CH=CH-又はさらに好ましくは-S-を表わし; Z2 は-CH-を表わし; R2 は-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし; R3 は、C1-4 alkyl、例えばn-butyl又は特にイソ-ブチルを表わし;
R4 は、C1-4 アルキル、例えばn-ブチル、好ましくはC1-4アルコキシ-C1-3アルキル、例えばn-ブトキシメチル、又は更に好ましくはC1-4アルコキシ、例えばイソ-ブトキシ及び特にn-ブトキシを表わす。
【0031】
Xが-S(O)2-を表わす場合は、R1aの好ましいものはHet1を含む。
【0032】
R2が-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、又は-C(O)N(H)S(O)2R4を表わす際は、R4の好ましいものは、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、及び特にn-ブトキシを含む。
【0033】
より好ましい本発明の化合物は、以下に記載の実施例の化合物を含む。
【0034】
式Iの化合物は、例えば以下に記載のような、当業者によく知られた技術に従って製造されて良い。
【0035】
本発明の更に別の態様によれば、以下の工程を含む、式Iの化合物の製造方法を提供する。
【0036】
(i)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4又は-S(O)2N(H)S(O)2R4を表わし、R4が前述のように規定される式Iの化合物のための、式IIの化合物と式IIIの化合物との反応。
【0037】
【化2】

【0038】
式II中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。式IIIは、
R4GL1 III
であり、式中、Gは-C(O)-又は(適当であれば)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)を表わし、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度からそれより高い温度(例えば、60から70℃まで)において、適切な塩基(例えば、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジ-イソ-プロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又はそれらの混合物)及び適当な溶媒(例えば、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、トリエチルアミン、水、又はそれらの混合物)の存在下で実施される。Gが-C(O)-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系は、ピロリジノピリジン/ピリジン、ピロリジノピリジン/トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン/ピリジン、ジメチルアミノピリジン/トリエチルアミン、炭酸ナトリウム/ジクロロメタン/水、又はピロリジノピリジン/トリエチルアミン/ジクロロメタンを含む。Gが-S(O)2-である式IIIの化合物のための好ましい塩基/溶媒系はNaOH/THFを含む。
【0039】
(ii)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6 アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物のための、前述のように規定される式IIの化合物と式IV
R4aCO2H IV
[式中、R4aはC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす]
の化合物とのカップリング反応であって、前記反応は、例えば上述の工程(i)に記載したものと同様の条件下で、適切なカップリング試薬(例えば、1,1'-カルボニルジイミダゾール、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネート、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又は2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロカーボネート)、適切な塩基(工程(i)で挙げたようなもの)、及び適当な溶媒(工程(i)で挙げたようなもの)の存在下で実施する。
【0040】
(iii)R2が-C(O)N(H)S(O)2R4を表わし、R4が前述のように規定される式Iの化合物のための、式Vの化合物と式VIの化合物とのカップリング反応。
【0041】
【化3】

【0042】
式V中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。式VIは、
R4S(O)2NH2 VI
であり、式中、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、適切なカップリング試薬(例えば、前述の工程(ii)に記載したもの)の存在下、且つ、R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物の製造(工程(ii))のために前述したものと同様の反応条件下で実施する。
【0043】
(iv)R2が-C(O)N(H)S(O)2R4を表わし、R4が前述のように規定される式Iの化合物のための、式VIIの化合物と式VIIIの化合物とのカップリング反応。
【0044】
【化4】

【0045】
式VII中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。式VIIIは、
R4S(O)2Cl VIII
であり、式中、R4は前述のように規定される。前記反応は、例えば、約50℃において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。
【0046】
(v)R2が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5を表わし、R5が前述のように規定される式Iの化合物のための、式IXの化合物と式Xの化合物との反応。
【0047】
【化5】

【0048】
式中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりである。式Xは、
R5C(O)N(H)S(O)2Cl X
であり、式中、R5は前述のように規定される。前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又はトリエチルアミン)及び適切な有機溶媒(例えば、ベンゼン又はジクロロメタン)の存在下で実施する。
【0049】
(vi)R2が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わし、R5が前述のように規定される式Iの化合物のための、上述のように規定される式IXの化合物と式XI
R5S(O)2N(H)C(O)Rx XI
[式中、Rxは適切な脱離基、例えばハロ(例えば、クロロ又はブロモ)基又はアルコキシ(例えば、-O-C1-2アルキル)を表わし、R5は上述のように規定される]
の化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。代替的に、Rxは-OHを表わしてもよく、この場合、前記カップリング反応は、上述の工程(ii)で記載したような条件で実施して良い。
【0050】
(vii)R2が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わし、R5が前述のように規定される式Iの化合物のための、上述のように規定される式IXの化合物と式XII
R5S(O)2NCO XII
[式中、R5は上述のように規定される]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で実施する。
【0051】
(viii)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、上述のように規定される式IIの化合物と式XIII
R4bNCO XIII
[式中、R4bはC1-6アルキルである]
のイソシアネート化合物との反応であって、前記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム)及び適当な有機溶媒(例えば、アセトン又はアセトニトリル)の存在下で実施する。
【0052】
(ix)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がジC1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルコキシを表わす式Iの対応する化合物と式XIIIa
R4cN(H)R4d XIIIa
[式中、R4c及びR4dはC1-6アルキルを独立に表わす]
のアミンとの反応であって、前記反応は、例えば、室温より高い温度(例えば、70℃と100℃の間)において、適当な有機溶媒(例えば、トルエン)の存在下で実施する。
【0053】
あるいは
(x)Xが-O-を表わす式Iの化合物のための、式XVの化合物の存在下における式XIVの化合物の還元的アミノ化。
【0054】
【化6】

【0055】
式XIV中、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2、及びR3は前述のように規定したとおりである。式XVは、
R1aONHR1b XV
であり、式中、R1a及びR1bは上述のように規定したとおりである。前記還元的アミノ化反応は、標準的な条件下(例えば適切な有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、又はジオキサン)、及び続いて適当な還元剤(例えば、ホウ素化水素ナトリウム、シアノホウ素化水素ナトリウム、又はNaBH(OAc)3)の存在下)で実施する。当業者は、化学選択的還元剤、例えば上述の後者2つの還元剤を使用して、この還元的アミノ化が1つの容器で(且つ連続的に)実施されて良いことを理解するであろう。
【0056】
式Vの化合物は、式XVIの化合物の酸化によって調製されて良い。
【0057】
【化7】

【0058】
式XVI中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は前述に規定したとおりであり、前記酸化反応は、例えば、標準的な酸化条件下において適切な酸化剤、例えば、過マンガン酸カリウム又は酸化クロム(VI)の存在下で実施する。
【0059】
Xが-C(O)-又は-S(O)2-を表わす式II、VII、IX、及びXVIの化合物は、式XVIIの化合物と式XVIIIの化合物との反応によって調製されて良い。
【0060】
【化8】

【0061】
式XVII中、Ryは、-SO2NH2(式IIの化合物の場合)、-CONH2(式VIIの化合物の場合)、-NH2(式IXの化合物の場合)、又は-CHO(式XVIの化合物の場合)を表わし、R1b、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は上述のように規定される。式XVIIIは、
R1aXaL1 XVIII
であり、式中、Xaは-C(O)-又はS(O)2-を表わし、R1a及びL1は上述のように規定される。上記反応は、例えば、室温程度において適切な塩基(例えば、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ピロリジノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、又はそれらの混合物)及び適当な有機溶媒(例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミド)の存在下で実施する。代替的に、R1aがHを表わし、Xが-C(O)-を表わす式II、VII、IX、及びXVIの化合物は、例えば、室温より高い温度(例えば、80と120℃の間)において適当な有機溶媒(例えば、アセトニトリル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、1-メチル-2-ピロリジノン、又はジメチルスルホキシド)の存在下で、式XVIIの化合物をアンモニウムホルメートと反応させることにより当該方法で調製して良い。式XVIIの好ましい化合物は、式XVIIIの化合物又はアンモニウムホルメートとの反応を実施する前に、Ry位で保護される。各種のRyの適切な保護基を以下に記載する。保護された式XVIIの化合物を使用する場合は、当該反応の後に続いて、例えば以下に記載するような、標準的な条件でRy基の脱保護を実施して良い。
【0062】
Xが-C(O)-又は-S(O)2-を表わす式II、VII、IX、又はXVIの化合物は、式XIXの化合物と式XXの化合物との反応によって代替的に調製されて良い。
【0063】
【化9】

【0064】
式XIX中、L1、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R3、及びRyは前述のように規定したとおりである(特にL1はブロモを表わす)。式XXは、
R1aXa-N(H)-R1b XX
であり、式中、R1a、Xa、及びR1bは上述のように規定され、前記反応は、例えば、室温程度又はそれより低い温度において適切な塩基(例えば、水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシド、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルエチレンアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、DMSO、DMF、THF、又はCH2Cl2)の存在下で実施する。式XVIIの化合物のように、式XIXの化合物は、好ましくは、式XXの化合物との反応を実施する前にRy位で保護される。保護された式XIXの化合物を使用する場合は、当該反応の後に続いて、例えば以下に記載するように、標準的な条件でRy基の脱保護を実施して良い。
【0065】
式II、式VII、式IX、及びXVIの化合物は、式XXIの化合物と式XXIIの反応によって代替的に調製されて良い。
【0066】
【化10】

【0067】
式XXI中、L2は適切な脱離基、例えば、メチルスルホネート(例えばトリフルオロメチルスルホネート)又は、ヨード若しくはブロモのようなハロを表わし、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、及びY4は、上述のように規定される。
【0068】
【化11】

【0069】
式XXII中、Ry、R3、Z1、及びZ2は上述のように規定されるものか、又はその保護された誘導体である。前記反応は、例えば、適当なカップリング触媒系(例えば、パラジウム触媒、例えば、Pd(PPh3)4又はPd(OAc)2/リガンド(リガンドは、例えば、PPh3、P(o-Tol)3、又は1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン))及び適切な塩基(例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、又はジ-イソ-プロピルアミン)、並びに適切な溶媒系(例えば、トルエン、エタノール、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、ジメチルエーテル、水、ジオキサン、又はそれらの混合物)の存在下で実施する。当該反応は、室温より高い温度(例えば、使用する溶媒系の還流温度)で実施して良い。
【0070】
Xが-O-を表わす式II、VII、IX、及びXVIの化合物は、上述のように規定される式XVの化合物と式XXIIIの化合物との反応によって代替的に調製されて良い。
【0071】
【化12】

【0072】
式XXIII中、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R3、及びRyは前述のように規定されるものであるか、又はそれらの適当に保護された誘導体である。前記反応は、例えば、式Iの化合物の調製のために前述したような条件下で実施する。
【0073】
式XIVの化合物は、式XXIVの化合物と式XXVの化合物との反応によって調製されて良い。
【0074】
【化13】

【0075】
式XXIV中、L2、Y1、Y2、Y3、Y4は、上述のように規定される。
【0076】
【化14】

【0077】
式XXV中、R2、R3、Z1、及びZ2は、上述のように規定される。前記反応は、例えば、式II、VII、IX、及びXVIの化合物の調製(第三の工程)のために前述したものと同様の条件で実施する。
【0078】
例えば、式XVの化合物は容易に得られる。例えば、式XVの化合物は、式XXVI
R1bNH2 XXVI
[式中、R1bは前述のように規定される]
の化合物と適当な酸化剤(例えば、過酸化水素又はメタ-クロロ過安息香酸)との、例えば適切な溶媒(例えば、エタノール又はメタノール)の存在下における反応後に、続いて中間体であるヒドロキシルアミン(R1bN(H)OH)と式XXVII
R1aL1 XXVII
[式中、L1及びR1aは上述のように規定される]
の化合物との、例えば適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はトリエチルアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及び/又はアセトン)の存在下における反応を実施して調製して良い。式XVの化合物は、式XXVIII
R1aOH XXVIII
[式中、R1aは上述のように規定される]
のアルコールのクロラミン(NH2Cl)との、例えば適当な塩基(例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はトリエチルアミン)及び適切な溶媒(例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、又はジクロロメタン)の存在下における反応後に、続いて中間体であるオキシルアミン(R1aONH2)と式XXIX
R1bL1 XXIX
[式中、L1及びR1bは上述のように規定される]
の化合物との、例えば適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又はトリエチルアミン)及び適当な有機溶媒(例えば、ジオキサン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、及び/又はアセトン)の存在下における反応を実施することによって代替的に調製されて良い。
【0079】
式XVIIの化合物が、例えば式Iの化合物の調製のために上述したもののような標準的な条件下で、上述のように規定される式XXVIのアミンの存在下における、上述のように規定される式XXIIIの化合物又はその適当に保護された誘導体の還元的アミノ化によって調製して良い。
【0080】
式XIXの化合物は、式XXXの化合物の-OH基の、適当な脱離基であるL1(例えば、L1がブロモである場合、変換は、例えば室温程度で塩基(例えば、トリフェニルホスフィン)及び適切な有機溶媒(例えば、DMF)の存在下においてCBr4との反応によって実施して良い)への変換によって調製されて良い。
【0081】
【化15】

【0082】
式XXX中、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R3、及びRyは前述のように規定されるものであるか、又は適当な脱離基に対するそれらの適当に保護された誘導体である。代替的に、ヒドロキシル基が、適切な試薬(例えば、ハロゲン化スルホニル、例えば塩化トシル、塩化メシル、又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物)を使用することによって、スルホネート脱離基(例えば、メシレート又はトリフレート)に変換されて良い。
【0083】
式XXIの化合物は、式XXXIの化合物から調製されて良い。
【0084】
【化16】

【0085】
式XXXI中、W1は、-CHO、-CH2OH、又は-CH2NH2を表わし、L2、Y1、Y2、R3、及びY4は、上述のように規定される。前記調製は、標準的な方法によって、例えば、-CHO、-CH2OH、又は-CH2NH2基の下式の基への変換のための既知の方法によって実施する。
【0086】
【化17】

【0087】
-CHO及び-CH2基の場合には、前述の方法と同様に実施する。
【0088】
式XXIIの化合物及びその保護された誘導体は、対応する式XXXIIの対応する化合物の、適当な環系に-B(OH)2を導入することができる試薬系との反応によって調製されて良い。
【0089】
【化18】

【0090】
式XXXII中、Ry、R3、Z1、及びZ2は上述のように規定されるものであるか、又はその適当に保護された誘導体である。適切な試薬系は、トリアルキルボレート(例えば、トリ-イソ-プロピルボレート)を含む。その様な反応は、例えば、低い温度(-100℃と0℃の間、例えば-80℃(例えば-78℃)と-10℃(例えば-20℃)の間)で、適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な有機溶媒(例えば、THF)の存在下において実施し、続いて酸加水分解(例えば希釈したHClの存在下で)を実施する。
【0091】
式XXVの化合物は、例えば関連のR2基(例えば式Iの化合物の調製のための方法を参照)への各種のRy基の変換のための上述のものと類似の方法を使用して、上述のように規定される式XXIIの対応する化合物から調製されて良い。
【0092】
式XXIII及びXXXの化合物は、上述のように規定される式XXXIの化合物(前者の場合はW1が-CHOを表わし、後者の場合はW1が-CH2OHを表わす)と、上述のように規定される式XXIIの化合物又はその適当に保護された誘導体との、例えば式II、VII、IX、及びXVIの化合物の調製(第三の工程)のために上述したものと同様の条件下における反応によって調製されて良い。
【0093】
式XXXIIの化合物は、既知の技術を使用して得られる。例えば、以下のようなものである。
【0094】
(a)Ryが-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わす式XXXIIの化合物及びその保護された誘導体が、式XXXIIIの化合物又はその保護された誘導体と式XXXIVの化合物との反応によって調製されて良い。
【0095】
【化19】

【0096】
式XXXIII中、Ryaは、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、又は-CHOを表わし、Z1及びZ2は上述のように規定される。式XXXIVは、
R3L3 XXXIV
であり、式中、L3は適切な脱離基(例えば、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、又はブロモ若しくはヨードのようなハロ)を表わし、R3は上述のように規定される。前記反応は、例えば、室温より低い温度(例えば、約-35℃と約-85℃の間)において適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下で実施する。
【0097】
(b)Ryが-S(O)2NH2である式XXXIIの化合物及びそのNが保護された誘導体は、式XXXVの適当な化合物の反応によって調製されて良い。
【0098】
【化20】

【0099】
式XXXV中、R3、Z1、及びZ2は上述のように規定される。前記反応は、前記式XXXVの化合物と、適当な環系に-S(O)2NH2基を導入するための適当な試薬(例えば、クロロスルホン酸又はチオニルクロリド)との、適切な強酸(例えば、ブチルリチウム)の存在下における反応であり、それに続いて、結果として得られた中間体とアンモニア、又はその保護された誘導体(例えば、tert-ブチルアミン)との、当業者によく知られた条件下における反応を実施する。
【0100】
(c)Ryが-C(O)NH2を表わす式XXXIIの化合物の、ある保護された誘導体(例えばC1-6アルキルのようなアルキル、例えばtert-ブチルで保護された誘導体)が、上述のように規定される式XXXVの化合物と式XXXVI
RzN=C=O XXXVI
[式中、Rzは適当な保護基、例えば、C1-6アルキルを含むアルキル基、例えばtert-ブチルを表わす]
の化合物との反応であって、例えば約0℃で適切な塩基(例えば、n-ブチルリチウム)及び適当な溶媒(例えば、THF)の存在下における反応によって調製されて良い。
【0101】
(d)Ryが-C(O)NH2を表わす式XXXIIの化合物のある保護された誘導体(例えば、C1-6アルキルのようなアルキル、例えばtert-ブチルで保護された誘導体)は、式XXXVIIの化合物の反応によって調製されても良い。
【0102】
【化21】

【0103】
式XXXVII中、R3、Z1、及びZ2は上述のように規定される。前記反応は、前記式XXXVIIの化合物とアンモニアの保護された(例えば(例えばC1-6)アルキル、例えばtert-ブチルで保護された)誘導体(例えば、tert-ブチルアミン)との、カップリング条件(例えば、式Iの化合物の調製(工程(iii))のために前述したものを参照)における反応である。式XXXVIIの化合物は当該技術分野において既知であるか、又は標準的な技術、例えば式Vの化合物の調製のために上述した条件下における、Ryが-CHOである式XXXIIの対応する化合物の酸化によって調製されて良い。
【0104】
(e)Ryが-CHOであり、Z1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-である式XXXIIの化合物及びその保護された誘導体は、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わす式XXXVの化合物と、ベンゼン環にアルデヒド基を導入するための適当な試薬系(Zn(CN)2及びHCl、あるいは 好ましくは、TiCl4/CHCl3、SnCl4/CH2Cl2、若しくは1,3,5,7-アザアダマンタン/TFA)との、標準的な反応条件下における反応、それに続いて(適当な場合には)標準条件下における結果として得られたベンズアルデヒドの保護を実施することによって調製して良い。
【0105】
(f)Ryが-NH2であり、Z1が-CH=CH-であり、Z2が-CH-を表わす式XXXIIの化合物及びそのNが保護された誘導体は、Z1が-CH=CH-を表わし、Z2が-CH-を表わす式XXXVの化合物のニトロ化、それに続いて結果として得られたニトロベンゼンの還元、及び(適当な場合には)結果として得られたアミノベンゼンの保護を実施することによって調製して良い。全ての工程は、標準的な条件で実施して良い。
【0106】
式III、IV、VI、VIII、X、XI、XII、XIII、XIIIa、XVIII、XX、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXIX、XXXI、XXXIII、XXXIV、XXXV、XXXVI、及びXXXVIIの化合物は市販されているか、文献において既知であるか、又は適当な試薬及び反応条件を使用して、容易に入手可能な出発物質から標準的な技術に従って、本明細書で記載した方法と類似した方法によって若しくは従来の合成手法によって得られて良い。
【0107】
本発明の化合物は、従来技術を使用して反応混合物から単離されて良い。
【0108】
上述及び以下に記載する工程において、中間体化合物の官能基は、保護基によって保護される必要がある可能性がある事が当業者に理解されるであろう。
【0109】
保護することが望ましい官能基は、スルホンアミド、アミド、アミノ、及びアルデヒドを含む。スルホンアミド、アミド、及びアミノのための適切な保護基は、tert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)、又はtert-ブチルを含む。アルデヒドのための適切な保護基は、アルコール、例えばメタール若しくはエタノール、及びジオール、例えば、1,3-プロパンジオール、若しくは好ましくは、1,2-エタンジオール(環式のアセタールを形成する)を含む。
【0110】
官能基の保護及び脱保護は、上述のスキームにおける反応の前又は後に実施して良い。
【0111】
当業者によく知られ、以下に記載したような技術に従って、保護基が除去されて良い。例えば、本明細書に記載の保護された化合物/中間体は、標準的な脱保護技術を使用して(例えば、プロトン酸又はルイス酸、例えばトリフルオロ酢酸、硫酸、トルエンスルホン酸、三塩化ホウ素、又はSc(OTf)3を使用して)、保護されていない化合物に化学的に変換して良い。
【0112】
当業者は、代替的、且つ、ある場合にはより容易に本発明の化合物を得るために、上述した個々の工程を異なる順序で実施して良く、及び/又は個々の反応は経路全体において異なる工程で実施して良い(つまり、特定の反応に関連して上述したものと異なる中間体に対して、置換基を付加して良く、及び/又は化学的な変換が実施されて良い)ことを理解するであろう。これにより、保護基の必要性が否定されるか、又は保護基を必要とする可能性がある。
【0113】
関係する化学反応の種類が、保護基の必要性及び種類、並びに合成を達成する順序を決定するであろう。
【0114】
保護基の使用は、“Protective Groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)及び“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)に良く説明されている。
【0115】
医薬的及び製薬学的な使用
本発明の化合物は薬理活性を有するため、有用である。そのため、本発明の化合物は医薬として示される。
【0116】
本発明の更に別の態様によれば、かくして医薬として使用するための本発明の化合物が提供される。
【0117】
特に、本発明の化合物はAngIIのアゴニストであり、特にAT2受容体のアゴニストであり、例えば以下に記載する試験において示されて良いように、特にサブ受容体の選択的アゴニストである。
【0118】
かくして、本発明の化合物は、AngIIの細胞内生産が不足しており、及び/又はAngIIの作用における増大が望まれるか若しくは必要とされる疾患において、有用である事が予測される。
【0119】
本発明の化合物は、AT2受容体が発現され、且つ、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患において、有用であることがさらに予測される。
【0120】
本発明の化合物は、血管収縮、細胞増殖及び/又は分化の増大、心臓収縮性の増大、心臓血管の肥大、並びに/あるいは流体及び電解質の停滞の増大によって特徴付けられる疾患の治療にも必要とされる。
【0121】
本発明の化合物は、ストレス関連性疾患の治療において、並びに/あるいは微小循環及び/又は粘膜保護機構の改善においても必要とされる。
【0122】
本発明の化合物は、上述のように特徴付けられて良く、例えば、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖(排卵)系、及び中枢神経系(CNS)の疾患の治療において有用である事が予測される。
【0123】
挙げられて良い胃腸管の疾患は、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道の逆流、過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵臓炎、肝臓疾患(例えば、肝炎)、胆嚢疾患、多臓器不全(MOF)、及び敗血症を含む。挙げられて良い他の胃腸疾患は、口内乾燥、胃炎、胃不全麻痺、過酸症、胆管の疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘症、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良、及びシェーグレン症候群を含む。
【0124】
挙げられて良い気道の疾患は、炎症性疾患、例えば喘息、閉塞性肺疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患)、肺炎、肺高血圧症、及び成人呼吸促進症候群を含む。
【0125】
挙げられて良い腎臓の疾患は、腎不全、腎炎、及び腎性高血圧症を含む。
【0126】
挙げられて良い眼の疾患は、糖尿病性網膜症、早発網膜症、及び網膜微小血管新生を含む。
【0127】
挙げられて良い女性の生殖系の疾患は、排卵不全を含む。
【0128】
挙げられて良い心臓血管疾患は、高血圧、心臓肥大、心不全、粥状動脈硬化、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄(post-balloon dilatation stenosis)、新脈管形成、糖尿病の合併症、微小血管不全、アンギナ、不整脈、間欠性跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全、及び新生内膜増殖を含む。
【0129】
挙げられて良いCNSの疾患は、認知障害、食物摂取障害(過食症/拒食症)及び渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓、及び脳梗塞を含む。
【0130】
本発明の化合物は、増殖における代謝及び増殖の調節、例えば肥大性の疾患、前立腺肥大、自己免疫疾患、乾癬、肥満、神経再生、潰瘍の治癒、脂肪組織過形成の阻害、幹細胞分化及び増殖、癌(例えば胃腸管の癌、肺癌など)、アポトーシス、(一般的な)腫瘍及び肥大、糖尿病、神経損傷、及び臓器拒絶においても有用である可能性がある。
【0131】
本発明の化合物は、上述の疾患の治療及び/又は予防的治療の双方において必要とされる。
【0132】
本発明の更に別の態様によれば、AngIIの細胞内生産が不足している疾患、及び/又はAngIIの作用における増大が望まれるか若しくは必要とされる疾患、及び/又はAT2受容体が発現しておりそれらの刺激が望まれるか若しくは必要とされる疾患の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物を、その様な疾患に罹っているか又は罹りやすいヒトに投与する方法を提供する。
【0133】
本発明の化合物は、経口、静脈内、皮下、頬、直腸、皮膚、鼻、気管、気管支、任意の他の非経口的な経路、又は吸入によって、製薬学的に許容される投与形態で、通常投与されるであろう。
【0134】
治療しようとする疾患が多臓器不全である際は、好ましい投与経路は非経口(例えば、注射)である。その他の場合は、本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である。
【0135】
本発明の化合物は単独で投与されて良いが、好ましくは、経口投与用のタブレット、カプセル、又はエリクシル、直腸投与用の坐剤、及び非経口又は筋肉内投与用の滅菌した液剤又は懸濁剤などを含む既知の医薬製剤を使用して投与される。
【0136】
その様な製剤は、標準的及び/又は許容される製薬学的な手段に従って調製されて良い。
【0137】
本発明の更に別の態様によれば、かくして、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に本発明の化合物を含む医薬製剤が提供される。
【0138】
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の他のAT2アゴニストと組み合わせて、並びに当該技術分野で既知のAT1受容体アンタゴニスト、例えばロサルタンと組み合わせて、あるいはアンジオテンシン変換酵素(ACE)インヒビターと組み合わせて投与されても良い。
【0139】
本発明の更に別の態様によれば、
(A)本発明の化合物;及び
(B)AT1受容体アンタゴニスト、又はACEインヒビター
を含み、成分(A)と(B)の各々が製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中において製剤される、併用製品が提供される。
【0140】
その様な併用製品は、AT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターと組み合わせて、本発明の化合物の投与を提供し、かくして、少なくとも1つが本発明の化合物を含み、少なくとも1つがAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む別々の製剤として提供されても良く、あるいは組み合わせた製剤として提供(すなわち、製剤化)されて良い(すなわち、本発明の化合物とAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む単一の製剤として提供されて良い)。
【0141】
かくして、
(1)本発明の化合物及びAT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを、製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に含む医薬製剤;並びに
(2)(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、本発明の化合物を含む医薬製剤;及び
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、AT1受容体アンタゴニスト又はACEインヒビターを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット
が更に提供される。
【0142】
治療しようとする疾患及び患者、並びに投与経路に依存して、本発明の化合物が各種の用量で投与されて良い。
【0143】
用量は患者ごとに変化するであろうが、適切な1日の用量は、患者ごとに約1から1000mgの範囲であり、単回又は複数回で投与される。更に好ましくは、1日の用量は、患者ごとに2.5から250mgの範囲である。
【0144】
本発明の化合物の個々の用量は、1から100mgの範囲であって良い。
【0145】
ともかく、医療従事者又は当業者は、おそらく治療しようとする疾患、並びに年齢、体重、性別、及び治療しようとする特定の個人の応答によって変化する、個々の患者に最も適切な実際の用量を決定し得るであろう。上述の用量は平均的な場合の代表例であり、言うまでも無く、より高用量又は低用量が有効である個々の場合もあって良く、その様な場合も本発明の範囲内である。
【0146】
本発明の化合物は、AT2受容体に選択的に結合し、AT2受容体に対するアゴニスト活性を示すという利点を有する。AT2受容体に「選択的に結合する」化合物は、関連の化合物(AT2:AT1)の親和性の比が、少なくとも5:1、好ましくは10:1、更に好ましくは少なくとも20:1であることを含む。
【0147】
本発明の化合物は、従来技術において既知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より長期に亘って作用し、より強力であり、より少ない副作用を生じさせ、より容易に吸収され、及び/又はより良好な薬物動態プロフィール(高い経口的なバイオアベイラビリティー及び/又は低いクリアランス)を示し、並びに/あるいは従来技術において既知の化合物よりも有用な他の薬理学的、物理的、又は化学的な特性を有する。
【0148】
生物学的試験
以下の試験方法を使用して良い。
【0149】
試験A
ラット肝臓膜AT1受容体を使用する受容体結合アッセイ
ラット肝臓膜をDudley et al (Mol. Pharmacol. (1990) 38, 370)の方法に従って調製した。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mM NaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025%バシトラシン、0.2% BSA (ウシ血清アルブミン)、5 mgの原料組織重量に相当する肝臓均質化物、[125I]AngII (70 000 cpm、0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量において、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルを25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを4×2 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT1受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 1.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は少なくとも三回重複して実施した。
【0150】
試験B
ブタ子宮筋層膜AT2受容体を使用する受容体結合アッセイ
Nielsen et al (Clin. Exp. Pharm. Phys. (1997) 24, 309)による方法に従って、子宮筋層膜をブタの子宮から調製した。AT1受容体に対する化合物の結合によって示されて良い任意の可能性がある妨害は、1μMの選択的なAT1インヒビターを添加することによって防いだ。50mM Tris-HCl (pH 7.4)、100 mMNaCl、10 mM MgCl2、1 mM EDTA、0.025% バシトラシン、0.2% BSA、10 mgの原料組織重量に相当する均質化物、[125I]Ang II (70 000 cpm, 0.03 nM)、及び各種の濃度の試験物質を含有する0.5 mLの終容量で、[125I]AngIIの膜への結合を実施した。サンプルは、25℃で1時間インキュベートし、Brandel細胞回収器(harvester)を使用してWhatman Gf/B グラスファイバーフィルターシートで濾過して、結合を終結させた。前記フィルターを3×3 mLのTris-HCl (pH 7.4)で洗浄して、チューブに移した。放射活性をガンマカウンターで測定した。AngIIが結合しているAT2受容体の特性を、6つの異なる濃度(0.03から5 nmol/L)の標識した[125I]AngIIによって測定した。非特異的な結合を、1μM AngIIの存在下で測定した。特異的な結合は、結合した全[125I]AngIIから非特異的に結合したものを差し引いて決定した。解離定数(Kd = 0.7 ± 0.1 nM、[L] = 0.057 nM)は、Grafit(Erithacus Software, UK)を使用する事によって、AngIIで得られたデータのスカッチャード分析によって決定した。結合データは、一部位適合(one-site fit)で最も良く適合した。全ての実験は三回重複して実施した。
【0151】
試験C
十二指腸粘膜アルカリ分泌アッセイ
Flemstrom et al in Am. J. Physiol. (1982) 243, G348によって記載された方法論に従って、十二指腸粘膜アルカリ分泌のin situ滴定のために調製された、バルビツレートで麻酔したラットの十二指腸粘膜に化合物を曝露した。
【0152】
本発明は、以下の実施例によって説明される。
【実施例】
【0153】
調製例A
3-(4-ホルミルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
(a)N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
チオフェン-2-スルホニルクロリド(15g、0.082 mol)を、N2雰囲気下でCHCl3 (200 mL)に溶解し、次いで0℃に冷却した。次いでCHCl3 (50 mL)に溶解したtert-ブチルアミン(25.9 mL、0.246 mol)を、反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで10分間還流した。トルエン(700 mL)を添加して、有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。次の工程において更なる精製工程なしで副題の生成物を使用した。
1H NMR (CDCl3) δ 7.60 (1H, dd, J=1.3, 3.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J=1.3, 5.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 5.13 (1H, m), 1.24 (9H, m).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
【0154】
(b)5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10 g、0.046 mol、上記工程(a)参照)を、N2雰囲気下でTHF(85 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi(1.6 M、76.9 mL、0.12 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで-40℃で2時間攪拌した。ヨード-2-メチルプロパン(10.5 mL、0.09 mol)を反応混合物に滴下して加えた。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。NH4Cl(aq.)を使用して反応を停止させ、EtOAcを使用して抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Hex/EtOAc (10:1))によって精製し、55%の収率(7.0 g、0.025 mol)で副題の化合物を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.43 (1H, d, J= 3.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 4.83 (1H, m), 2.67 (2H, d, J=7 Hz), 1.88 (1H, m), 1.26 (9H, m), 0.93 (6H, J=6.6 Hz).
13C NMR (CDCl3) δ 145.0, 131.7, 131.2, 127.0, 55.1, 29.9.
【0155】
(c) 5-イソ-ブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸
5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(10.6 g、0.039 mol、上記工程(b)参照)をN2雰囲気下でTHF(165 mL)に溶解し、次いで-78℃に冷却した。n-BuLi (1.6 M、60.19 mL、0.096 mol)をシリンジによって添加した。反応混合物を-20℃で4時間攪拌した。次いで、トリ-イソ-プロピルボレート(13.3 mL、0.058 mol)をシリンジで添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。HCl(2 M、20 mL)を使用して反応を停止させた。有機相を分離して、水相をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、真空条件下で濃縮した。生成物は更なる精製なしで使用した。
MS (ESI+) m/z: 236.8.
【0156】
(d)3-(3-ホルミルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
DME(5 mL)中の酢酸パラジウム(84.6 mg、0.38 mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.40 g、1.52 mmol)をN2(g)雰囲気下で30分間攪拌した。次いで、DME(28 mL)、エタノール(8 mL)、及び水(12 mL)の溶媒混合物中の5-イソ-ブチル-2-(N-tert-ブチルアミノスルホニル)チオフェン-3-ボロン酸(4.0 g、12.56 mol、上記工程(c)参照)、3-ブロモベンズアルデヒド(2.96 g、25.12 mmol)、及び炭酸カリウム(5.21 g、37.7 mmol)の窒素フラッシュした混合物に触媒を移す。N2雰囲気下で還流して20時間攪拌した後に、反応混合物をNaOH(1M 溶液、50 mL)、続いて酢酸エチル(150 mL)で希釈した。有機層を水、及び塩水で洗浄し、乾燥させ(無水MgSO4で)、真空条件下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル中の20%酢酸エチル、230-400メッシュ)にかけて、無色の固体として副題の化合物を得た(3.9 g、10.3 mmol、82%)。
m.p. 96-98 oC.
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1701, 1391, 1319, 1144, 1052
1H NMR (CDCl3) δ 0.98 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.03 (s, 9H), 1.93 (m, 1H), 2.69 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.22 (br s, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 7.92 Hz), 7.88-7.98 (m, 2H), 8.04 (t, 1H, J = 1.65 Hz), 10.05 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 22.12, 29.58, 30.52, 39.14, 54.75, 128.89, 129.10, 129.39, 130.01, 135.18, 135.88, 136.31, 137.04, 141.82, 148.90, 191.95.
MS (ESI+) m/z: 380.0 (M+ +1).
Anal. Calcd for C19H25NO3S2: C, 60.1; H, 6.6, N, 3.7; Found C, 60.4; H, 6.7; N, 3.7.
【0157】
実施例1から18
基本手順
工程1:適当なアミン(1.1 eqv.、0.09 mmol、以下参照)を、サンプル容器(5 mL容量)中のメタノール(1 mL)中の3-(3-ホルミルフェニル)-5イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(30 mg、0.08 mmol、上記調製例A参照)溶液に添加した。30分間攪拌した後に、ホウ化水素ナトリウム(3.0 mg、0.08 mmol)を添加して、30分間攪拌を続けた。濃HCl(0.2 mL)を使用して、混合物を酸性化し、5分間攪拌して、飽和NaHCO3溶液(~0.5 mL)で中和し、酢酸エチル(10 mL)を使用して希釈した。 (24 mL容積のカラム中に7 cm詰めた)ポリプロピレンカラム中のケイソウ土(液体-液体抽出カートリッジ)に内容物を注ぎ入れて、酢酸エチル(30 mL)で溶出した。真空条件下で濃縮して、粗生成物を得た。
【0158】
工程2:工程1からの生成物を、サンプル容器(5 mL容積)中の乾燥DCM(1.5 mL)に溶解した。次いで、トリエチルアミン(0.022 mL、0.16 mmol)及び適当な酸塩化物又はアルキルクロロホルメート(1.1 equiv.、0.09 mmol、以下参照)を連続的に添加した(任意に触媒量のDMAPの存在下で)。サンプル容器を密封して、混合物を1時間攪拌した。水(0.6 mL)を添加し、それに続いて酢酸エチル(5 mL)を添加した。次いで、混合物を(24 mL容積のカラム中に7 cm詰めた)ケイソウ土に、酢酸エチル(20 mL)で溶出して濾過した。真空条件下で濃縮して、粗生成物を得た。
【0159】
工程3:サンプル容器(5 mL)中の、トリフルオロ酢酸(3 mL)中における工程2からの生成物とアニソール(~2滴)との混合物を一晩攪拌した。真空条件下で溶媒を除去した後に、残留物をアセトニトリル(2×6 mL)に溶解して、蒸発させた。
【0160】
工程4:乾燥DCM(1.5 mL)中の工程3からの生成物、ピロリジノピリジン(1.2 mg、0.008 mmol)、及びトリエチルアミン(34 μL、0.24 mmol)の混合物に、n-ブチルクロロホルメート(20 μL、0.16mmol)を連続的に添加した。その溶液を2時間攪拌して、真空条件下で濃縮し、粗生成物をLCMS(液体クロマトフラフィーマススペクトル;アセトニトリルグラジエント、逆相)で精製して、以下に示す表題の生成物を得た。
【0161】
(実施例1)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-ベンジル-2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、ベンジルアミン及び2−チオフェンカルボキシクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。粗生成物をLCMS(55%から82%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(43 mg、86%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 3062, 2959, 1748, 1604, 1458.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.26 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.26 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.67 (br s, 2H), 4.91 (br s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.94 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 1.3 Hz, J = 4.3 Hz, 1H), 7.31-7.46 (m, 10H), 8.04 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.2, 29.8, 30.4, 39.3, 50.3, 53.4, 66.5, 126.6, 126.9, 127.8, 128.3, 129.1, 129.6, 130.1, 130.6, 131.5, 134.2, 136.0, 136.3, 136.9, 144.6, 150.9, 151.0, 166.1.
MS (ESI+) m/z: 625.1 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C32H36N2O5S3: C, 61.51; H, 5.81; N, 4.48; Found: C, 61.35; H, 5.81; N, 4.34.
【0162】
(実施例2)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-ベンジルペンチルアミドメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、ベンジルアミン及びバレリルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(58%から88%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)で精製して、無色のシロップ(30 mg、63%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20-1.39 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 2.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.46-4.70 (m, 4H), 6.79-6.86 (m, 1H), 7.08-7.41 (m, 9H), 7.93 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3): 13.7, 13.8, 18.8, 22.3, 22.4, 30.5, 33.1, 39.3, 50.1, 51.8, 66.2, 126.5, 127.3, 127.8, 128.6, 129.0, 130.2, 131.6, 134.0, 136.1, 137.1, 144.6, 151.0, 175.7.
MS (ESI+) m/z: 599.5 (M+ +2).
Anal. Calcd. for C32H42N2O5S2: C, 64.2; H, 7.1; N, 4.7; Found C, 64.3; H, 7.2; N, 4.7.
【0163】
(実施例3)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチルベンジルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、ベンジルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から80%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)によって精製して、無色のシロップ(27 mg、61%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2961, 1748, 1627, 1466.
1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.21 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.21 and rotamer at 2.16 (s, 3H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.99 and rotamer at 4.06 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.45-4.63 (m, 4H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.04-7.39 (m, 8H), 7.85 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.0, 22.2, 30.4, 29.3, 48.6, 49.8, 50.7, 52.7, 66.3, 66.8, 126.5, 126.9, 127.2, 127.7, 127.8, 139.2, 128.3, 128.6, 129.0, 129.3, 133.9, 135.9, 136.6, 136.9, 144.4, 150.8, 151.0, 173.5.
MS (ESI+) m/z: 557.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C29H36N2O5S2.1/2 H2O: C, 61.6; H, 6.6; N, 5.0; Found: C, 61.7; H, 7.0; N, 5.1.
【0164】
(実施例4)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-p-トリルベンジルアミドメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、p-トリルアミン及びベンゾイルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(58%から88%のアセトニトリル水溶液、50分、逆相)で精製して、無色のシロップ(30 mg、61%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.24 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.84-7.01 (m, 6H), 7.01-7.38 (m, 8H), 8.17 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 29.9, 22.2, 304.5, 39.3, 55.3, 66.3, 113.8, 127.5, 127.6, 127.8, 128.0, 128.2, 128.4, 129.0, 130.9, 131.5, 133.9, 135.3, 136.5, 136.8, 140.7, 144.6, 150.9, 151.01, 171.9.
MS (ESI+) m/z: 619.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C34H38N2O5S2: C, 65.99; H, 6.19; N, 4.53; Found: C, 65.82; H, 6.29; N, 4.40.
【0165】
(実施例5)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチル-p-トリルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、p-トリルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から75%のアセトニトリル水溶液、50分、逆相)で精製して、無色のシロップ(27 mg、62%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1748, 1628, 1458, 1344.
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.29 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.71 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.89-6.97 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.7, 18.8, 21.1, 22.3, 23.0, 30.5, 39.3, 54.1, 66.3, 127.3, 127.7, 128.1, 130.0, 130.3, 131.6, 133.9, 137.0, 138.1, 140.4, 144.5, 151.05, 173.3.
MS (ESI+) m/z: 557.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C29H36N2O5S2: C, 62.56; H, 6.52; N, 5.03 Found: C, 62.39; H, 6.57; N, 4.92.
【0166】
(実施例6)
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンジルアミドメチル]フェニル}-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、3-ピコリルアミン及びベンゾイルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(55%から85%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)で精製して、無色の固体(32 mg、65%)を得た。
m.p. 73-75oC.
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1740, 1635, 1412.
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.31 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.74 (br m, 4H), 6.46-7.08 (br m, 4H), 7.20 (br s, 2H), 7.33-7.6 (m, 6H), 7.64-8.33 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.9, 22.2, 30.5, 30.6, 39.2, 47.9, 50.2, 52.3, 54.5, 66.0, 123.6, 126.8, 127.8, 128.7, 129.5, 129.8, 132.2, 132.7, 134.8, 135.6, 136.1, 137.1, 137.9, 145.0, 146.4, 147.2, 149.4, 150.5, 151.7, 172.5.
MS (ESI+) m/z: 620.5 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C33H37N3O5S2. H20: C, 62.1; H, 6.2; N, 6.6 Found C, 62.0; H, 6.0; N, 6.2.
【0167】
(実施例7)
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[N-アセチル(ピリジン-3-イルメチル)アミノメチル]フェニル}-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、3-ピコリルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、35分、逆相)で精製して、無色のシロップ(26 mg、61%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.86-1.01 (m, 10H), 1.30 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.31 (m, 3H), 2.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (m, 2H), 4.63-4.75 (s, 4H), 6.52-6.61 (m, 1H), 6.74-7.32 (m, 7H), 7.50-7.91 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.7, 18.9, 21.7, 22.0, 22.2, 30.5, 30.7, 39.2, 47.9, 50.3, 51.3, 53.8, 66.0, 66.2, 126.2, 127.6, 127.8, 127.9, 128.6, 129.0, 129.4, 131.9, 132.8, 134.5, 134.8, 136.2, 137.0, 138.0, 144.9, 150.5, 150.8, 151.3, 151.8, 170.8, 172.0.
MS (ESI+) m/z: 558.4 (M+ +1).
【0168】
(実施例8)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-メチルペンチルアミドメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びバレリルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から80%のアセトニトリル水溶液、30分、逆相)で精製して、無色のシロップ(24 mg、58%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.84-0.99 (m, 12H), 1.17-1.72 (m, 8H), 1.93 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.97 and rotamer at 2.93 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.58 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.44 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 13.9, 18.7, 22.2, 22.6, 27.2, 27.5, 30.4, 30.5, 32.9, 33.2, 33.9, 35.2, 39.3, 50.9, 53.1, 66.7, 66.8, 126.2, 127.7, 128.6, 129.1, 129.4, 130.8, 133.0, 133.3, 137.4, 138.1, 146.1, 150.3, 151.3, 151.5, 173.6.
MS (ESI+) m/z: 523.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H38N2O5S2: C, 59.74; H, 7.33; N, 5.36; Found: C, 59.49; H, 7.34; N, 5.46.
【0169】
(実施例9)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチルメチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(35%から70%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(24 mg、65%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1747, 1620, 1466.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.25 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.17 and rotamer at 2.14(s, 3H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11 and rotamer at 3.08 (s, 3H), 4.01 and rotamer at 4.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.54 and rotamer at 4.59 (s, 2H), 6.88 and rotamer at 6.79 (s, 1H), 7.2-7.41 (m, 3H), 7.81 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 22.2, 29.7, 30.5, 33.1, 34.4, 37.3, 39.3, 52.3, 54.1, 66.3, 66.8, 126.6, 126.9, 127.3, 127.5, 128.1, 128.9, 129.2, 131.6, 134.0, 136.9, 144.4, 150.9, 151.0, 173.0.
MS (ESI+) m/z: 481.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C23H32N3O5S2: C, 57.48; H, 6.71; N, 5.83; Found: C, 58.0; H, 7.0; N, 5.9.
【0170】
(実施例10)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-エチル-2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、エチルアミン及び2-チオフェンカルボキシルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から80%のアセトニトリル水溶液、30分、逆相)で精製して、無色のシロップ(22 mg、48%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1748, 1604, 1436.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.17-1.29 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 30.5, 39.3, 42.7, 66.8, 126.9, 127.1, 128.6, 129.1, 129.3, 130.6, 133.2, 137.6, 137.8, 146.1, 150.1, 151.5, 164.6.
MS (ESI+) m/z: 563.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C27H34N2O5S3: C, 57.62; H, 6.09; N, 4.98; Found: C, 57.8; H, 6.24; N, 5.14.
【0171】
(実施例11)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-アセチルエチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオ-フェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、エチルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、45分)で精製して、無色のシロップ(31 mg、80%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1748, 1619, 1459.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.07-1.24 (m, 5H), 1.42 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.15 and rotamer at 2.03 (s, 3H), 2.65 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 and rotamer at 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.49 and rotamer at 4.52 (s, 2H), 6.84 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H), 7.75 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 12.8, 13.6, 13.9, 18.7, 21.6, 22.2, 29.8, 30.4, 33.1, 39.2, 41.1, 44.7, 49.8, 51.2, 66.1, 66.6, 126.4, 127.0, 127.1, 129.1, 128.2, 128.6, 129.0, 131.6, 133.7, 134.6, 137.1, 137.5, 144.1, 145.7, 150.6, 150.7, 151.7, 152.1, 172.1, 172.7.
MS (ESI+) m/z: 495.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C24H34N2O5S2: C, 58.3; H, 6.9; N, 5.7; Found: C, 58.3; H, 7.1; N, 5.8.
【0172】
(実施例12)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-エチルオキシカルボニルメチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びエチルクロロホルメートを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色の油(24mg、60%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1750, 1671, 1458.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.16-1.29 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.24-7.39 (m, 4H), 7.82 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 14.5, 18.7, 22.2, 30.4, 35.5, 39.3, 53.4, 62.2, 66.2, 127.4, 127.6, 128.3, 128.5, 129.3, 131.6, 134.0, 137.4, 144.4, 150.7, 150.9, 157.7.
MS (ESI+) m/z: 511.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C24H34N2O6S2: C, 56.5; H, 6.7; N, 5.5; Found: C, 56.61; H, 6.78; N, 5.39.
【0173】
(実施例13)
N-ブチルオキシカルボニル-3-(3-{[(エトキシカルボニルカルボニル)メチルアミノ]メチル}-フェニル)-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、メチルアミン及びエチルオキサリルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色の油(31 mg、73%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 2159, 2032, 1977, 1747, 1658, 1446.
1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (dd, J =2.0 Hz, J = 6.6 Hz, 6H), 1.18-1.41 (m, 5H), 1.53 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 2.70 (dd, J =1.7 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 3.04 and rotamer at 2.91 (s, 3H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (dq, J =2.3 Hz, J = 6.9 Hz, 2H), 4.58 and rotamer at 4.49 (s, 2H), 6.80 and rotamer at 6.78 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 3H), 7.62 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 13.9, 18.7, 22.2, 30.5, 32.2, 35.5, 39.3, 50.8, 53.5, 62.4, 62.7, 66.6, 66.7, 127.6, 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 128.7, 129.0, 129.5, 131.1, 134.6, 134.8, 135.2, 135.5, 145.3, 145.5, 150.4, 150.6, 151.5, 151.6, 161.7, 162.0, 162.5, 163.5.
MS (ESI+) m/z: 539.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C25H34N2O7S2: C, 55.74; H, 6.36; N, 5.20; Found: C, 55.63; H, 6.39; N, 5.10.
【0174】
(実施例14)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロプロピルカルボキシアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、トリフルオロメチルアミン及びシクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(55%から85%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(24mg、53%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2961, 1750, 1639, 1458, 1347.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80-1.01 (m, 11H), 1.08-1.34 (m, 4H), 1.48-1.77 (m, 4H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.02-4.20 (m, 4H), 4.63-4.92 (m, 2H), 6.78-6.83 (m, 1H), 7.24-7.44 (m, 3H), 7.82 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 8.6, 8.9, 11.8, 13.6, 18.8, 22.3, 30.5, 39.3, 45.9, 46.5, 48.3, 48.9, 49.4, 49.8, 51.6, 66.4, 67.0, 122.3, 126.4, 126.8, 127.2, 127.8, 127.9, 128.4, 128.6, 129.0, 130.9, 131.5, 134.3, 134.9, 136.2, 144.8, 146.0, 150.3, 150.7, 151.3, 152.1, 175.9.
MS (ESI+) m/z: 575.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H33F3N2O5S2.1/2H2O: C, 53.5; H, 5.87; N, 4.8; Found: C, 53.5; H, 6.2; N, 4.8.
【0175】
(実施例15)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(アセチル-2,2,2-トリフルオロエチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、トリフルオロエチルアミン及びアセチルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップ(18 mg、41%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2961, 1750, 1650, 1466, 1437.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84-1.02 (m, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.21-2.26 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 3.88-4.13 (m, 4H), 4.69-4.74 (m, 2H), 6.79-6.87 (m, 1H), 7.21-7.40 (m, 4H), 7.72 (s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 21.7, 21.9, 22.3, 30.5, 39.3, 49.6, 50.1, 50.6, 52.4, 66.5, 67.0, 122.1, 126.2, 126.7, 127.6, 128.3, 128.6, 128.9, 131.4, 134.2, 135.0, 135.6, 136.0, 144.5, 145.8, 150.6, 151.3, 173.2, 173.7.
MS (ESI+) m/z: 549.2 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C24H31F3N2O5S2: C, 52.54; H, 5.70; N, 5.11; Found: C, 52.73; H, 5.83; N, 4.99.
【0176】
(実施例16)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(N-メチル-2-チオフェンカルボニルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、エチルアミン及び2-チオフェンカルボキシルクロリドを使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(45%から75%のアセトニトリル水溶液、40分、逆相)で精製して、無色のシロップを得た(18 mg、42%)。
IR (neat, cm-1) ν 2959, 1748, 1597, 1458, 1345.
1H NMR (CDCl3) δ 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.22 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 (br s, 3H), 3.99 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.04 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.29-7.48 (m, 6H), 7.93 (br s, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.7, 22.2, 30.4, 38.6, 39.3, 53.5, 66.4, 126.8, 127.7, 128.5, 129.8, 130.4, 131.6, 134.2, 136.6, 137.1, 144.5, 150.8, 151.0, 165.4.
MS (ESI+) m/z: 549.1 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H32N2O5S3: C, 56.91; H, 5.88; N, 5.10; Found: C, 56.74; H, 5.94; N, 4.96.
【0177】
(実施例17)
N-ブチルオキシカルボニル-3-{3-[(2-チオフェンスルホニル)エチルアミノメチル]フェニル}-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
表題の化合物を、適当なアミン(エチルアミン)、及び酸クロリドの代わりに適当なスルホニルクロリド(チオフェンスルホニルクロリド)を使用して、基本手順に従って合成した。最終工程から得られた粗生成物をLCMS(50%から75%のアセトニトリル水溶液、45分、逆相)で精製して、無色のシロップ(27 mg、57%)を得た。
IR (neat, cm-1) ν 3240, 2960, 1750, 1450, 1346.
1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.26 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 3.6 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 3H), 7.57-7.66 (m, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.4, 13.6, 18.7, 22.2, 29.8, 30.3, 30.4, 39.3, 43.7, 66.7, 127.4, 128.0, 128.1, 128.5, 128.8, 131.0, 131.7, 132.1, 136.9, 139.7, 145.6, 150.5, 151.4.
MS (ESI+) m/z: 599 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C26H34N2O6S4: C, 52.15; H, 5.72; N, 4.68; Found: C, 52.0; H, 5.8; N, 5.0.
【0178】
(実施例18)
N-ブチルオキシカルボニル-3-[3-(ホルミル-N-メチルアミノメチル)フェニル]-5-イソ-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド
3-(3-メチルアミノメチルフェニル)-5-イソ-ブチル-N-tert-ブチルチオフェン-2-スルホンアミド(50 mg、0.13 mol、メチルアミンを使用して基本手順の工程1に従って調製した)及びアンモニウムホルメート(0.4 g、6.35 mmol)のCH3CN(2 mL)中の混合物を一晩還流し、次いで室温まで冷却して、酢酸エチル(20 mL)と水(20 mL)との間で分離させた。有機層を水及び塩水で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させ、真空条件下で濃縮して粗生成物を得て、それを円形クロマトグラフィー(1 mmの厚さの層、シリカゲル60、pet.エーテル中の60%の酢酸エチル)で精製して、トリフルオロ酢酸(5 mL)に溶解した無色のシロップとして純粋な生成物を得た。次いで、アニソール(0.1 mL)を添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて、アセトニトリル(2×6 mL)と共蒸発させた。その残留物をCG2Cl2(2.5 mL)に溶解し、その後、トリエチルアミン(0.07 mL、0.5 mmol)及びn-ブチルクロロホルメート(0.033 mmol)を連続的に添加した。その混合物を2時間攪拌し、真空条件下で濃縮して、分取LCMS(40%から70%グラジエントのアセトニトリル水溶液溶出、45分)によって精製して、無色のシロップ(50 mg、82%)として表題の化合物を得た。
IR (neat, cm-1) ν 2960, 1746, 1656, 1466.
1H NMR (CDCl3) δ 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.19 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.62 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.92 and rotamer at 2.70 (s, 3H), 3.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.41 and rotamer at 4.31 (s, 2H), 6.75 and rotamer at 6.68 (s, 1H), 7.12-7.33 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 8.0 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3) δ 13.6, 18.8, 22.2, 29.6, 30.4, 35.2, 39.3, 48.8, 53.4, 66.5, 66.8, 127.4, 127.7, 127.9, 128.4, 128.5, 128.7, 129.2, 129.5, 131.2, 131.5, 134.4, 134.7, 135.7, 144.9, 145.7, 150.5, 150.8, 151.3, 151.5, 163.2, 163.7.
MS (ESI+) m/z: 467.3 (M+ +1).
Anal. Calcd. for C22H30N2O5S2: C, 56.63; H, 6.48; N, 6.0; Found: C, 56.75; H, 6.61; N, 5.99.
【0179】
(実施例19)
実施例の表題の化合物を、上述の試験A及びBにおいて試験して、Ki=50 nM未満のAT2受容体に対するアフィニティー、及びKi=1 μM以上のAT1受容体に対するアフィニティーを示すことが認められた。
【0180】
(実施例20)
実施例の表題の化合物を、上述の試験Cにおいて試験して、粘膜のアルカリ化を顕著に刺激することが認められた。この作用は、選択的なAT2受容体アンタゴニストであるPD123319(Sigma Chemical Company)の共投与によって妨げられた。

【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】

[式中、
Xは、-O-、-C(O)-、又は-S(O)2-;
R1a及びR1bは、H、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ-C1-6アルキル、Ar1、Het1、C1-3アルキル-Ar2、C1-3アルキル-Het2、C1-3アルコキシ-Ar3、又はC1-3アルコキシ-Het3を独立に表わす;
あるいはXが-C(O)-を示す場合は、R1aはC1-6アルコキシ、-O-Ar4、-C(O)-C1-6アルコキシ -C(O)-O-Ar5、又は-C(O)-O-Het4を表わしても良い;
Ar1、Ar2、Ar3、Ar4、及びAr5は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het1、Het2、Het3、及びHet4は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR11aである)、C1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R12a)R12b、-C(O)R12c、-C(O)OR12d、-C(O)N(R12e)R12f、-N(R12g)C(O)R12h、-N(R12i)C(O)N(R12j)R12k、-N(R12m)S(O)2R11b、-S(O)nR11c、-OS(O)2R11d、及び-S(O)2N(R12n)R12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R11aからR11dは、C1-6 アルキルを独立に表わす;
R12aからR12pは、H又はC1-6 アルキルを独立に表わす;
nは、 0、1、又は2を表わす;
Y1、Y2、Y3、及びY4は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z1は-CH-、-O-、-S-、-N-、又は-CH=CH-を表わす;
Z2は、-CH-、-O-、-S-、又は-N-を表わす;
ただし、以下の条件がある:
(a)Z1及びZ2は同一ではない;
(b)Z1が-CH=CH-を表わす際は、Z2は-CH-又は-N-のみを表わして良い;且つ
(c)Z1が-CH=CH-を表わし、且つ、Z2が-CH-を表わすという特定の場合以外では、Z1及びZ2の1つが-CH-を表わす際は、他方は-O-又は-S-を表わす;
R2は-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、-C(O)N(H)S(O)2R4を表わすか、又はZ1が-CH=CH-を表わす際は、R2が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5又は-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わして良い;
R3は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、又はジ-C1-3-アルキルアミノ-C1-4-アルキルを表わす;
R4は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-3 アルコキシ-C1-6-アルコキシ、C1-6アルキルアミノ、又はジ-C1-6アルキルアミノを表わす; 並びに
R5はC1-6アルキルを表わす]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項2】
Xが-C(O)-又は-S(O)2-を表わす、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
R1aが、水素、C1-5アルキル、Ar1、Het1を表わすか、又はXが-C(O)-を表わす場合に、C1-4アルコキシ又は-C(O)-C1-3アルコキシを表わす、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項4】
R1bが、1つ以上のフッ素原子で任意に置換されたC1-4アルキル、任意に置換されたAr1、C1-2アルキル-Ar2、又はC1-2アルキル-Het2を表わす、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ar1が、1つ以上のC1-3アルキル基によって任意に置換されているフェニルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Het1がチオフェニルである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ar2が非置換のフェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Het2がピリジニルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Y1、Y2、Y3、及びY4の全てが-CH-である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Z1が-S-又は-CH=CH-を表わす、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Z1が-S-を表わす、請求項10に記載の化合物。
【請求項12】
Z2が-CH-を表わす、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
R3がC1-4アルキルを表わす、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
R3がイソ-ブチルを表わす、請求項13に記載の化合物。
【請求項15】
R2が、-S(O)2N(H)C(O)R4、-S(O)2N(H)S(O)2R4、又は-C(O)N(H)S(O)2R4を表わす際に、R4が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わす、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項17】
R4が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす、請求項16に記載の化合物。
【請求項18】
R4がn-ブトキシを表わす、請求項15から17のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項19】
製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤。
【請求項20】
医薬として使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項21】
AT2受容体の選択的なアゴニストが望まれ、且つ/又は必要とされる、疾患の治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項22】
AngIIの細胞内生産が不足している疾患の治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項23】
AngIIの作用における増大が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項24】
AT2受容体が発現しており、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項25】
AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項26】
AngIIの細胞内生産が不足している疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項27】
AngIIの作用における増大が望まれるか又は必要とされる疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項28】
AT2受容体が発現しており、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項29】
前記疾患が、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖(排卵)系、又は中枢神経系の疾患である、請求項25から28のいずれか一項に記載の使用。
【請求項30】
前記疾患が、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道の逆流、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、肝臓疾患(肝炎を含む)、胆嚢疾患、多臓器不全、敗血症、口内乾燥、胃炎、胃不全麻痺、過酸症、胆管の疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘症、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良、シェーグレン症候群、炎症性疾患、喘息、閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺疾患を含む)、肺炎、肺高血圧症、成人呼吸促進症候群、腎不全、腎炎、腎性高血圧症、糖尿病性網膜症、早発網膜症、網膜微小血管新生、排卵不全、高血圧、心臓肥大、心不全、粥状動脈硬化、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄、新脈管形成、糖尿病の合併症、微小血管不全、アンギナ、不整脈、間欠性跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全、新生内膜増殖、認知障害、食物摂取障害(飢餓/満腹)、渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓、脳梗塞、肥大性の疾患、前立腺肥大、自己免疫疾患、乾癬、肥満、神経再生、潰瘍、脂肪組織過形成、幹細胞分化及び増殖、癌、アポトーシス、腫瘍、過栄養糖尿病、神経損傷、又は臓器拒絶である、請求項29に記載の使用。
【請求項31】
前記疾患が、非潰瘍性の消化不良、過敏性腸疾患、多臓器不全、高血圧、又は心不全である、請求項30に記載の使用。
【請求項32】
治療上有効量の、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を、AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる疾患に罹っているか又は罹りやすいヒトに投与する工程を含む、AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる疾患の治療方法。
【請求項33】
製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及びAT1受容体アンタゴニストを含む、医薬製剤。
【請求項34】
(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬製剤;並びに
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、AT1受容体アンタゴニストを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット。
【請求項35】
製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及びアンジオテンシン変換酵素インヒビターを含む、医薬製剤。
【請求項36】
(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬製剤;及び
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、アンジオテンシン変換酵素インヒビターを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット。
【請求項37】
(i)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4又は-S(O)2N(H)S(O)2R4を表わし、R4が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式II
【化2】

[式中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は請求項1で規定したとおりである]
の化合物と式III
R4GL1 III
[式中、Gは-C(O)-又は(適当であれば)-S(O)2-を表わし、L1は適切な脱離基を表わし、R4は請求項1で規定したとおりである]
の化合物との反応;
(ii)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす式Iの化合物のための、前記式IIの化合物と式IV
R4aCO2H IV
[式中、R4aはC1-6アルコキシ-C1-6-アルキルを表わす]
の化合物とのカップリング反応;
(iii)R2が-C(O)N(H)S(O)2R4を表わし、R4が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式V
【化3】

[式中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は請求項1で規定したとおりである]
の化合物と式VI
R4S(O)2NH2 VI
[式中、R4は請求項1で規定したとおりである]
の化合物とのカップリング反応;
(iv)R2が-C(O)N(H)S(O)2R4を表わし、R4が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式VII
【化4】

[式中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は請求項1で規定したとおりである]
の化合物と式VIII
R4S(O)2Cl VIII
[式中、R4は請求項1で規定したとおりである]
の化合物とのカップリング反応;
(v)R2が-N(H)S(O)2N(H)C(O)R5を表わし、R5が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、式IX
【化5】

[式中、R1a、R1b、X、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、及びR3は請求項1で規定したとおりである]
の化合物と式X
R5C(O)N(H)S(O)2Cl X
[式中、R5は請求項1で規定したとおりである]
の化合物との反応;
(vi)R2が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わし、R5が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、前記式IXの化合物と式XI
R5S(O)2N(H)C(O)Rx XI
[式中、Rxは適切な脱離基を表わし、R5は請求項1で規定したとおりである]
の化合物との反応;
(vii)R2が-N(H)C(O)N(H)S(O)2R5を表わし、R5が請求項1で規定したとおりである式Iの化合物のための、前記式IXの化合物と式XII
R5S(O)2NCO XII
[式中、R5は請求項1で規定したとおりである]
の化合物との反応;
(viii)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、前記式IIの化合物と式XIII
R4bNCO XIII
[式中、R4bはC1-6アルキルである]
の化合物との反応;
(ix)R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がジC1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、R2が-S(O)2N(H)C(O)R4を表わし、R4がC1-6アルコキシを表わす式Iの対応する化合物と式XIIIa
R4cN(H)R4d XIIIa
[式中、R4c及びR4dはC1-6アルキルを独立に表わす]
の化合物との反応;あるいは
(x)Xが-O-を表わす式Iの化合物のための、式XV
R1aONHR1b XV
[式中、R1a及びR1bは請求項1で規定したとおりである]
の化合物の存在下における式XIV
【化6】

[式中、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1、Z2、R2、及びR3は請求項1で規定したとおりである]
の化合物の還元的アミノ化
を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【請求項38】
請求項37に記載の式IIの化合物又はその保護された誘導体。
【請求項39】
請求項37に記載の式Vの化合物又はその保護された誘導体。
【請求項40】
請求項37に記載の式VIIの化合物又はその保護された誘導体。
【請求項41】
請求項37に記載の式IXの化合物又はその保護された誘導体。

【公開番号】特開2013−67631(P2013−67631A)
【公開日】平成25年4月18日(2013.4.18)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−248670(P2012−248670)
【出願日】平成24年11月12日(2012.11.12)
【分割の表示】特願2008−505956(P2008−505956)の分割
【原出願日】平成18年4月12日(2006.4.12)
【出願人】(503435505)ヴィコール・ファルマ・アーベー (6)
【Fターム(参考)】