新規のチオフェン誘導体、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を含む医薬組成物
【化１】
{上記式中：
・ Xは酸素又は硫黄を表し、
・ Yは酸素、-NH-又は-N(C1-C6)アルキル-を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル又は(C1-C3)アルコキシを表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン又は(C1-C3)アルキルを表し、
・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル又は(C5-C6)シクロアルケニルを表し、
・ R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR4-C(O)R5、-T-NR4-SO2R5、-R6及び-T-R6から選択された基を表し、上記式中、n、T、R4、R5及びR6は、明細書に定義された通りであり、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、R7は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環を表し、Uは線状又は分枝状のアルキレン鎖を表し、そしてR11は明細書中に定義されている}
から選択された式(I)の化合物、これらの光学異性体、又は製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩、並びに、メタロプロテイナーゼ及びより具体的にはメタロプロテイナーゼ-12の阻害剤としてのこれらの使用。
{上記式中：
・ Xは酸素又は硫黄を表し、
・ Yは酸素、-NH-又は-N(C1-C6)アルキル-を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル又は(C1-C3)アルコキシを表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン又は(C1-C3)アルキルを表し、
・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル又は(C5-C6)シクロアルケニルを表し、
・ R1及びR2はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR4-C(O)R5、-T-NR4-SO2R5、-R6及び-T-R6から選択された基を表し、上記式中、n、T、R4、R5及びR6は、明細書に定義された通りであり、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、R7は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル又は複素環を表し、Uは線状又は分枝状のアルキレン鎖を表し、そしてR11は明細書中に定義されている}
から選択された式(I)の化合物、これらの光学異性体、又は製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩、並びに、メタロプロテイナーゼ及びより具体的にはメタロプロテイナーゼ-12の阻害剤としてのこれらの使用。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(I)：
【化１】
{上記式中：
・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□ nは0〜2の整数を表し、
□ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された1つの基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→ R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→ G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ mは0〜2の整数を表し、
□ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△ Uは、任意には1ヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R17は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ pは0〜2の整数を表し、
□ qは0〜2の整数を表し、
□ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す}
及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩であって、
-「アリール基」という用語は、炭素原子数4〜10の単環式又は二環式芳香族系を意味し、二環式系の場合、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であると理解され、
-「シクロアルキル基」は、炭素原子数3〜12の、飽和型又は部分不飽和型で縮合型又は架橋型の二環式又は単環式の系を意味し、
-「複素環」という用語は、飽和型、不飽和型又は芳香族の、3〜12員を有する、縮合型又は架橋型の、二環式又は単環式の系であって、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択された1〜4つの同一の又は異なるへテロ原子を含み、そして任意には1又は2つのオキソ又はチオキソ基を含む系を意味し、二環式系の場合には、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であるか、或いは両環が飽和型であるか、或いは該環の一方が飽和型であり、他方の環が不飽和型であるか、或いは両環が不飽和型であることが理解され、
-「(C1-C6)アルキル基」という用語は、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
-「ハロ(C1-C6)アルキル基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
-「ハロ(C1-C6)アルコキシ基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖であって、前記鎖が酸素原子によって式(I)の化合物に結合されているものを意味し、
-「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選択された原子を意味し、
-「アシル基」という用語は、水素原子、上記に定義されたアルキル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は式(I)の化合物にオキソ基を通して結合されたフェニル基を意味する
ことが理解され、
また、式(I)の該化合物が
- エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
ではないことが理解され；
また、
- Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
- R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
- R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解される
ことを特徴とする。}で表される化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項２】
・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・ Aは、フェニル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□ nは0〜2の整数を表し、
□ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→ R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→ G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ mは0〜2の整数を表し、
□ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△ Uは、任意にはヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R17は、アリール基又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ pは0〜2の整数を表し、
□ qは0〜2の整数を表し、
□ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
また、式(I)の該化合物が
- エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
ではないことが理解され；
また、
- Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
- R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
- R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解される、
前記化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項３】
式(IA)：
【化２】
(上記式中、A、R1及びR3は上記式(I)において定義された通りである)の化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
Aがフェニル基を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項５】
Aがフェニル基を表し、Raが水素原子を表し、Rbが水素原子を表し、Xが酸素原子を表し、Yが-NH-基を表し、R1が一般式(I)で定義された通りであり、R2が水素原子を表し、R3が-U-R11基を表す(U及びR11は式(I)の一般定義において定義された通りである)、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項６】
フェニルとして定義される前記A基が、para位置に位置する、式(I)において定義されたR1基によって置換されている、請求項2〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項７】
R1は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、(C1-C6)アルキル、シアノ、ニトロ、-OR4、-SR4、-NR4R5、-CO2R4-、-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-OH、-T-CN、-T-R6、及び-R6を表し、前記式中：
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ビニル、-OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-C(O)R40、-T1-CN、-T1-OR40及び-T1-CO2R40から選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、上記式中、R40、R50、T1及びn1は、式(I)において定義された通りであり、
□ Tは、-CH2-又は-CH2-O-基を表し、前記式中、該酸素原子が式(I)の化合物のA基に結合されている
請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項８】
R1は請求項7において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項９】
R1は、(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルコキシ、チオフルオロメトキシ及び-R6から選択された基を表し、R6は、任意には該式(I)において定義された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、シクロヘキシル、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜3つのへテロ原子を含む5員又は6員複素環から選択された基を表し、前記R6基のそれぞれが任意には、該式(I)において定義された基によって置換されている、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１０】
R1が：
・ 任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、アシル、(C1-C4)アルキルスルホニル、-T-CO2R40及び-T-CN(T及びR40は式(I)において定義された通りである)から選択された基によって置換されたフェニル、
・ シクロヘキシル、
・ 4-ピリジル、3-ピリジル、5-ピリミジル、N-ピロリジニル、1-メチルピロル3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル及び2-ヒドロキシ-4-ピリジル
から選択された基を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１１】
R1が請求項10において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１２】
R3が、フェニル、シクロヘキシル及びピリジルから選択されたR7を表し、これらの基のそれぞれが任意には、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-CO2R8、-V-OR8、-V-NR8R9、及び-V-CO2R8から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中、Vは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C4)アルケニレン鎖を表し、R8は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてR9は水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１３】
R3が-U-R11基を表し、前記式中、Uは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖を示し、そしてR11は-CO2R12又は-R14から選択された基を表し、上記式中：
□ R12は、水素原子又は(C1-C6)アルキルを表し、
□ R14は、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル及びピリジルから選択された基を表し、該基のそれぞれは任意には、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-CO2R15及び-W-CO2R15から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、R15は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてWは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１４】
4-(4-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-エチルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(メチルチオ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
メチル4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート、
4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ピペリジノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デス-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-(3R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(イソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
メチルtrans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボン酸
エチル3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)-プロパノエート、
3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペノエート、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペン酸
ジエチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタレート、
4-({[4-(トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタル二酸
エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパノエート、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパン酸、
メチルtrans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
エチル2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
エチル3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル4-'{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル(4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
エチル(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
エチル3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
エチル3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
エチル7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタノエート
7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタン酸
エチル4-({[4-(4-ヒドロキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボチオアミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-イソキサゾル-5-イルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸、
2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(2-クロロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-シアノフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(2-ホルミルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセトアミドフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロプロピル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロペンチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロペンチルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-メトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
4-[4-(2-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
メチルtrans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)アセテート、
trans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)酢酸、
メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
メチル[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]アセテート、
[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸
エチル2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
メチル6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
N-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチル3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]ブチレート、
3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]酪酸
N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩、
エチルtrans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート、
trans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボン酸
エチル(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタノエート、
(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタン酸
又はN-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロパン酸、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド、
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-(ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
4-[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-{4-[({4-[4-(ピリミジン-5-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸、
2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
又はN-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
又は6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１７】
式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の式(II)化合物：
【化３】
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
例えば、塩基性媒質中で硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
【化４】
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物を任意には、例えば塩化オキサリルと反応させることにより、以下の対応する酸塩化物(IV)：
【化５】
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
に転化し、
或いは、式(III)化合物を、カップリング剤の存在において、塩基性で極性の媒質中で、ペプチド・カップリング条件下で、式(V)化合物：
HY-R3 (V)
(Y及びR3は式(I)化合物におけるものと同じ意味を有する)
で直接的に処理することにより、以下の式(VI)化合物：
【化６】
(Ra、Rb、R3、Y及びP1は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VI)化合物を：
・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
【化７】
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/a)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化８】
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(VIII)化合物：
【化９】
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIII)化合物を：
△以下の式(IX)化合物：
【化１０】
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物を産出し、
・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(VIa)化合物：
【化１１】
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIa)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
【化１２】
(A、R1、R2及びG10は上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり以下の上記式(I/a)化合物：
【化１３】
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は式(IXa)化合物：
【化１４】
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△式(VI)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(VI)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
【化１５】
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/a)化合物が以下の式(I/b)化合物：
【化１６】
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb、Y及びR3は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/a)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
【化１７】
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、以下の式(I/c)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化１８】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XI)化合物：
【化１９】
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XI)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/c)化合物：
【化２０】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XIa)化合物：
【化２１】
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XIa)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を、
△ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/c)化合物：
【化２２】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3 (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△ 式(I/b)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、式(I/b)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
【化２３】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、塩基性媒質中でパラジウム・カップリング条件下で、式(XII)化合物：
R6'-H (XII)
(R6'は、任意には式(I)化合物内のR6基の置換基に対応して定義されているような1つ又は2つ以上の基によって置換された窒素含有複素環を表す)
と反応させることにより、以下の式(I/d)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２４】
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りであり、R6'は、式(I)において定義されたような任意には置換型の窒素含有複素環を表す)
を産出することが可能であり、
式(I/a),(I/b),(I/c)及び(I/d)の化合物を一緒にして、式(I/e)化合物：
【化２５】
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を形成し、
該式(I/e)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、以下の式(I/f)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２６】
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/a)〜(I/f)が本発明の全ての化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１８】
式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の式(II)化合物：
【化２７】
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
該式(II)化合物を、塩基性で極性の媒質中で酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
【化２８】
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物の酸官能基を、強酸の存在におけるアルコールの作用によりエステル化することにより、以下の式(XX)化合物：
【化２９】
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りであり、P4は線状又は分枝状の(C1-C4)アルキル基を表す)
を産出し、
式(XX)化合物を
・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
【化３０】
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、以下の式(I/g)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化３１】
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(XXI)化合物：
【化３２】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXI)化合物を：
△以下の式(IX)化合物：
【化３３】
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXII)化合物：
【化３４】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXII)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
【化３５】
(R1、R2、G10及びAは上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/g)化合物：
【化３６】
(Ra、Rb、R1、R2及びR4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は以下の式(IXa)化合物：
【化３７】
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△式(XX)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(XX)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
該式(I/g)化合物が以下の式(I/h)化合物：
【化３８】
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb及びP4は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/g)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、以下の式(X)化合物：
【化３９】
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、以下の式(I/i)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４０】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出することが可能であり、
○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXIII)化合物：
【化４１】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXIII)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４２】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XXIV)化合物：
【化４３】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該(XXIV)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基である)
と反応させ、
該反応を、
△ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４４】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3 (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△ 式(I/h)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、式(I/h)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/i)化合物：
【化４５】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出することが可能であり、
式(I/g),(I/h)及び(I/i)の化合物を一緒にして、式(I/j)化合物：
【化４６】
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を形成し、
式(I/j)の化合物を塩基性加水分解条件下で鹸化することにより、式(I/k)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４７】
(Ra、Rb、R1、R2及びAは式(I)において定義されている)
を産出し、
具体的には塩化オキサリルとの反応によって、式(I/k)化合物を事前に活性化させて酸塩化物にするか、或いは、ペプチド・カップリング条件下で、カップリング剤の存在において塩基性且つ非極性の媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3 (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるのと同じ意味を有する)
で処理することにより、式(I/l)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４８】
(A、R1、R2、Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/l)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/m)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４９】
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/g)〜(I/m)が一緒に本発明の化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１９】
有効成分として請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の1種以上の化合物を単独で、又は製薬上許容可能な1種又は2種以上の非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２０】
メタロプロテイナーゼ-12及び/又はメタロプロテイナーゼ-13阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
メタロプロテイナーゼ-12の阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患から選択された呼吸器病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全から選択されたメタロプロテイナーゼ-13に関連する病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
慢性閉塞性肺疾患、気腫及び慢性気管支炎の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
喫煙関連気腫の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
喘息の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項１】
以下の式(I)：
【化１】
{上記式中：
・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・ Aは、フェニル、ピリジル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□ nは0〜2の整数を表し、
□ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された1つの基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→ R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→ G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ mは0〜2の整数を表し、
□ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△ Uは、任意には1ヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R17は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ pは0〜2の整数を表し、
□ qは0〜2の整数を表し、
□ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す}
及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩であって、
-「アリール基」という用語は、炭素原子数4〜10の単環式又は二環式芳香族系を意味し、二環式系の場合、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であると理解され、
-「シクロアルキル基」は、炭素原子数3〜12の、飽和型又は部分不飽和型で縮合型又は架橋型の二環式又は単環式の系を意味し、
-「複素環」という用語は、飽和型、不飽和型又は芳香族の、3〜12員を有する、縮合型又は架橋型の、二環式又は単環式の系であって、酸素、硫黄及び窒素から互いに独立して選択された1〜4つの同一の又は異なるへテロ原子を含み、そして任意には1又は2つのオキソ又はチオキソ基を含む系を意味し、二環式系の場合には、該環の一方が芳香族の性質を示し、他方の環が芳香族又は不飽和型であるか、或いは両環が飽和型であるか、或いは該環の一方が飽和型であり、他方の環が不飽和型であるか、或いは両環が不飽和型であることが理解され、
-「(C1-C6)アルキル基」という用語は、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
-「ハロ(C1-C6)アルキル基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
-「ハロ(C1-C6)アルコキシ基」という用語は、1〜6つのハロゲン原子によって置換された、炭素原子数1〜6の線状又は分枝状の炭素鎖であって、前記鎖が酸素原子によって式(I)の化合物に結合されているものを意味し、
-「ハロゲン原子」という用語は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素から選択された原子を意味し、
-「アシル基」という用語は、水素原子、上記に定義されたアルキル基、炭素原子数3〜6のシクロアルキル、又は式(I)の化合物にオキソ基を通して結合されたフェニル基を意味する
ことが理解され、
また、式(I)の該化合物が
- エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
ではないことが理解され；
また、
- Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
- R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
- R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解される
ことを特徴とする。}で表される化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項２】
・ Xは酸素原子又は硫黄原子を表し、
・ Yは酸素原子、-NH基又は-N(C1-C6)アルキル基を表し、
・ Raは、水素、ハロゲン、(C1-C3)アルキル、ヒドロキシル及び(C1-C3)アルコキシから選択された基を表し、
・ Rbは、水素、ハロゲン及び(C1-C3)アルキルから選択された基を表し、
・ Aは、フェニル、(C5-C6)シクロアルキル及び(C5-C6)シクロアルケニルから選択された基を表し、
・ 同一のもの又は異なるものであるR1及びR2はそれぞれ、互いに独立して：
△ 水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、
△ OR4、-NR4R5、-S(O)nR4、-C(O)R4、-CO2R4、-O-C(O)R4、-C(O)NR4R5、-NR5-C(O)R4、-NR5-SO2R4、-T-CN、-T-OR4、-T-OCF3、-T-NR4R5、-T-S(O)nR4、-T-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-O-C(O)R4、-T-C(O)NR4R5、-T-NR5-C(O)R4、-T-NR5-SO2R4、-R6及び-T-R6
から選択された基を表し、上記式中：
□ nは0〜2の整数を表し、
□ Tは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表し、該アルキレン鎖が任意には、オキソ、ハロゲン、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノから選択された基によって置換されており、且つ/又は、該アルキレン鎖内で、任意には炭素原子のうちの1つが、酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換されており(炭素原子のうちの1つが、上記に定義された基によって置換されている場合には、前記アルキレン鎖は2つの原子から成る1つ以上の配列を含むことが理解される)、
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-CN、-T1-OR40、-T1-OCF3、-T1-NR40R50、-T1-S(O)nR40、-T1-C(O)R40、-T1-CO2R40、-T1-O-C(O)R40、-T1-C(O)NR40R50、-T1-NR50-C(O)R40、-T1-NR50-SO2R40、-G1及び-T1-G1から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
→ R40、R50、T1及びn1はそれぞれ、上記に定義されたR4、R5、T及びnと同じ意味を有しており、
→ G1は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ヒドロキシル、(C1-C6)アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、モノ(C1-C6)アルキルアミノ、ジ(C1-C6)アルキルアミノ、メルカプト、(C1-C6)アルキルチオ、(C1-C7)アシル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、カルボキシル、(C1-C6)アルコキシカルボニル、フェニル及び複素環から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、
・ R3は、-R7又は-U-R11基であり、前記式中：
△ R7は、水素、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それそれの環系は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、OR8、-NR8R9、-S(O)mR8、-C(O)R8、-CO2R8、-O-C(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR9-C(O)R8、-NR9-SO2R8、-V-CN、-V-OR8、-V-NR8R9、-V-S(O)mR8、-V-C(O)R8、-V-CO2R8、-V-O-C(O)R8、-V-C(O)NR8R9、-V-NR9-C(O)R8、-V-NR9-SO2R8、-R10及び-V-R10から互いに独立して選択された1〜5つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ mは0〜2の整数を表し、
□ Vは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ R8は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R9は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R10は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
△ Uは、任意にはヒドロキシル基によって置換された線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖を表し、
△ R11は、ハロゲン、-OR12、-NR12R13、-S(O)pR12、-C(O)R12、-CO2R12、-O-C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR13-C(O)R12、-NR13-SO2R12及び-R14から選択された基を表し、該後者の基は任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロ(C1-C6)アルキル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、OR15、-NR15R16、-S(O)qR15、-C(O)R15、-O-C(O)R15、-CO2R15、-C(O)NR15R16、-NR16-C(O)R15、-NR16-SO2R15、-R17、-W-CN、-W-OR15、-W-NR15R16、-W-S(O)qR15、-W-C(O)R15、-W-CO2R15、-W-O-C(O)R15、-W-C(O)NR15R16、-W-NR16-C(O)R15、-W-NR16-SO2R15、-W-R17及び-C(O)-W1-CO2R15から互いに独立して選択された1〜3つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中：
□ R12は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R13は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R14は、アリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R15は、水素原子又は(C1-C6)アルキル又はアリール又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R16は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R17は、アリール基又はシクロアルキル基又は複素環を表し、
□ pは0〜2の整数を表し、
□ qは0〜2の整数を表し、
□ Wは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖、シクロプロピレン基、及び当該鎖内で炭素原子のうちの1つが酸素原子、硫黄原子、-NH-基又は-N(C1-C6)アルキル基によって置換された線状又は分枝状の(C2-C6)アルキレン鎖から選択された基を表し、
□ W1は線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物
また、式(I)の該化合物が
- エチル5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 3-メトキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボン酸、
- 4-(4-tert-ブチルフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル5-クロロ-3-ヒドロキシ-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-(3,5-ジメトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボン酸、
- メチル4-[4-(アセチルアミノ)フェニル]チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- エチル4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキシレート、
- 4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-メチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N,N-ジメチル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル2-{[4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イル]カルボキサミド}ベンゾエート、
- N-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- メチル4-(2-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(3-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- メチル4-(4-ブロモフェニル)チオフェン-2-イルカルボキシレート、
- N-(2-メトキシエチル)-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- N-イソプロピル-4-(4-メトキシフェニル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-メトキシフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-メトキシエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(2-フェニルエチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 4-(4-クロロフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド、
- 及び4-(4-メトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフリルメチル)チオフェン-2-イルカルボキサミド
ではないことが理解され；
また、
- Raが水素原子を表し、Aが任意には置換されたチエニルとして定義されるR1基によって、2位置で置換されたシクロペンテン-1-イル基を表す場合、Rbは水素、ハロゲン及び(C2-C3)アルキルから選択された基を表し、
- R3が複素環として定義されるR7を表す場合には、前記複素環は1-アザビシクロ[2.2.2]オクト-3-イル基を表すことはできず、
- R3が、R10基によってpara位置において置換されたフェニルとして定義されるR7基を表す場合、前記R10基は5-メチル-4,5-ジヒドロ-3-オキソ-2H-ピリダジン-6-イル基を表すことはできない
ことも理解される、
前記化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項３】
式(IA)：
【化２】
(上記式中、A、R1及びR3は上記式(I)において定義された通りである)の化合物及びこれらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
Aがフェニル基を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項５】
Aがフェニル基を表し、Raが水素原子を表し、Rbが水素原子を表し、Xが酸素原子を表し、Yが-NH-基を表し、R1が一般式(I)で定義された通りであり、R2が水素原子を表し、R3が-U-R11基を表す(U及びR11は式(I)の一般定義において定義された通りである)、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項６】
フェニルとして定義される前記A基が、para位置に位置する、式(I)において定義されたR1基によって置換されている、請求項2〜5のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項７】
R1は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、(C1-C6)アルキル、シアノ、ニトロ、-OR4、-SR4、-NR4R5、-CO2R4-、-C(O)R4、-T-CO2R4、-T-OH、-T-CN、-T-R6、及び-R6を表し、前記式中：
□ R4は、水素原子、(C1-C6)アルキル、アリール、シクロアルキル基又は複素環を表し、
□ R5は、水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、
□ R6は、アリール、シクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、これらの基のそれぞれは任意には、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ハロ(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキル、ビニル、-OR40、-NR40R50、-S(O)n1R40、-C(O)R40、-CO2R40、-O-C(O)R40、-C(O)NR40R50、NR50-C(O)R40、-NR50-SO2R40、-T1-C(O)R40、-T1-CN、-T1-OR40及び-T1-CO2R40から選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、上記式中、R40、R50、T1及びn1は、式(I)において定義された通りであり、
□ Tは、-CH2-又は-CH2-O-基を表し、前記式中、該酸素原子が式(I)の化合物のA基に結合されている
請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項８】
R1は請求項7において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項９】
R1は、(C2-C4)アルキル、(C1-C4)アルキルチオ、(C1-C4)アルコキシ、チオフルオロメトキシ及び-R6から選択された基を表し、R6は、任意には該式(I)において定義された1つ又は2つ以上の基によって置換されたフェニル、シクロヘキシル、及び酸素、窒素及び硫黄から選択された1〜3つのへテロ原子を含む5員又は6員複素環から選択された基を表し、前記R6基のそれぞれが任意には、該式(I)において定義された基によって置換されている、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１０】
R1が：
・ 任意には、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C4)アルコキシ、フェノキシ、トリフルオロメトキシ、アシル、(C1-C4)アルキルスルホニル、-T-CO2R40及び-T-CN(T及びR40は式(I)において定義された通りである)から選択された基によって置換されたフェニル、
・ シクロヘキシル、
・ 4-ピリジル、3-ピリジル、5-ピリミジル、N-ピロリジニル、1-メチルピロル3-イル、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル及び2-ヒドロキシ-4-ピリジル
から選択された基を表す、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１１】
R1が請求項10において定義された基を表す、請求項5に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１２】
R3が、フェニル、シクロヘキシル及びピリジルから選択されたR7を表し、これらの基のそれぞれが任意には、(C1-C6)アルキル、-OR8、-NR8R9、-CO2R8、-V-OR8、-V-NR8R9、及び-V-CO2R8から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、前記式中、Vは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C4)アルケニレン鎖を表し、R8は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてR9は水素原子を表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１３】
R3が-U-R11基を表し、前記式中、Uは線状又は分枝状の(C1-C4)アルキレン鎖を示し、そしてR11は-CO2R12又は-R14から選択された基を表し、上記式中：
□ R12は、水素原子又は(C1-C6)アルキルを表し、
□ R14は、フェニル、シクロヘキシル、モルホリニル及びピリジルから選択された基を表し、該基のそれぞれは任意には、ハロゲン、(C1-C6)アルキル、-CO2R15及び-W-CO2R15から互いに独立して選択された1つ又は2つの同一の基又は異なる基によって置換されており、R15は水素原子又は(C1-C6)アルキル基を表し、そしてWは線状又は分枝状の(C1-C6)アルキレン鎖、又は線状又は分枝状の(C2-C6)アルケニレン鎖を表す、請求項2又は3に記載の式(I)の化合物、これらの異性体、及び製薬上許容可能な酸又は塩基を有するこれらの付加塩。
【請求項１４】
4-(4-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-エチルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(メチルチオ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(tert-ブチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
メチル4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-3-カルボキシレート、
4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-ピペリジノフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]デス-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-(3R)-ヒドロキシピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1H-イミダゾル-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1H-ピロル-1-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(イソキサゾル-5-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(6-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリダジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
メチルtrans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-{[4-(4-フェニルシクロヘキス-1-エニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}-シクロヘキサンカルボン酸
エチル3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)-プロパノエート、
3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペノエート、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロペン酸
ジエチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタレート、
4-({[4-(トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フタル二酸
エチル3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパノエート、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)-プロパン酸、
メチルtrans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸
エチル2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸
エチル3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル4-'{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
メチル6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
エチル4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
エチル(4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
4-{[4-(4-(tert-ブチル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-メチルチオフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
エチル4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
4-({[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
エチル(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)アセテート、
(4-{[4-(4-メトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸
エチル3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
エチル3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパノエート
3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸
エチル7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタノエート
7-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ヘプタン酸
エチル4-({[4-(4-ヒドロキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボキシレート
エチル4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
4-(4-ブロモフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボチオアミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(1,2,3-チアジアゾル-4-イル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-イソキサゾル-5-イルフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-[4-([4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)シクロヘキシル]酢酸、
2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4-ベンジルオキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ニトロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(2-クロロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-シアノフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(2-ホルミルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3,4,5-トリメトキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセトアミドフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[3,4-(メチレンジオキシ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロプロピルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(tert-ブチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロプロピル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロペンチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(シクロペンチルメチル)-4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
4-{4-[(3-クロロ-4-フルオロ)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-{4-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]フェニル}-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチル2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]アセテート、
2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
エチル2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-(4-ピリミジン-5-イル)フェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-メトキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
エチル2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}アセテート、
2-{4-[({4-[4-(4-(2-オキソプロピル)-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
4-[4-(2-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチルtrans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボキシレート、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
メチルtrans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)アセテート、
trans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)酢酸、
メチルtrans-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパノエート、
trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸
メチル[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]アセテート、
[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸
エチル2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ベンゾエート、
2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸
メチル6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチネート、
6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
N-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-1-メチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシプロピル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-N-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イルメチル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
エチル3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]ブチレート、
3-[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]酪酸
N-[3-(メチルスルフィニル)プロピル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド、
{4'-[5-(2-モルホリン-4-イルエチルカルバモイル)チオフェン-3-イル]ビフェニル-4-イル}酢酸、ナトリウム塩、
エチルtrans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボキシレート、
trans-4-({[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]チエン-2-イル]カルボチオアミド}メチル)-シクロヘキサンカルボン酸
エチル(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタノエート、
(2S)-2-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-3-メチルブタン酸
又はN-(2-モルホリン-4-イルエチル)-4-(5-フェニルピリジン-2-イル)チオフェン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１５】
4-(4-ビフェニル)-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピリジン-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(シクロヘキシル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(1-メチル-1H-ピラゾル-3-イル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
3-(6-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}ピリジン-3-イル)プロパン酸、
3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)プロパン酸、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキサンカルボン酸、
2-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド]メチル}シクロヘキサンカルボン酸、
6-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}フェニル)酢酸、
3-[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
3-[3-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]プロパン酸、
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド、
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-ヒドロキシフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(3-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4-フェノキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
N-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
4-[4-(4-(ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}-メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ナトリウム塩、
4-[4-(3-ヒドロキシメチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シアノメチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-{4-[({4-[4-(ピリミジン-5-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-3-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
2-{4-[({4-[4-(4-アセチル-2-ヒドロキシフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]フェニル}酢酸、
N-[2-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
trans-3-(3-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル}カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
trans-3-(4-{[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}シクロヘキシル)プロパン酸、
[4-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)シクロヘキシル]酢酸、
2-ヒドロキシ-5-({[4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)安息香酸、
6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸、
又はN-(ピリジン-4-イル)-4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１６】
4-[({4-[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸ヒドロクロリド
4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)チオフェン-2-カルボキサミド、
2-[4-({[4-(4'-プロピオニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-シクロプロピルカルボニル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
2-[4-({[4-(4'-ベンゾイル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)フェニル]酢酸、
trans-4-[({4-[4-(4-アセチルフェニル)フェニル]チエン-2-イル}カルボキサミド)メチル]シクロヘキサンカルボン酸、
又は6-({[4-(4'-アセチル-4-ビフェニル)チエン-2-イル]カルボキサミド}メチル)ニコチン酸
である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
【請求項１７】
式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の式(II)化合物：
【化３】
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
例えば、塩基性媒質中で硝酸銀の存在において、式(II)化合物を酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
【化４】
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物を任意には、例えば塩化オキサリルと反応させることにより、以下の対応する酸塩化物(IV)：
【化５】
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
に転化し、
或いは、式(III)化合物を、カップリング剤の存在において、塩基性で極性の媒質中で、ペプチド・カップリング条件下で、式(V)化合物：
HY-R3 (V)
(Y及びR3は式(I)化合物におけるものと同じ意味を有する)
で直接的に処理することにより、以下の式(VI)化合物：
【化６】
(Ra、Rb、R3、Y及びP1は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VI)化合物を：
・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
【化７】
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、式(I/a)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化８】
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(VIII)化合物：
【化９】
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIII)化合物を：
△以下の式(IX)化合物：
【化１０】
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物を産出し、
・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(VIa)化合物：
【化１１】
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(VIa)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
【化１２】
(A、R1、R2及びG10は上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり以下の上記式(I/a)化合物：
【化１３】
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は式(IXa)化合物：
【化１４】
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△式(VI)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(VI)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/a)化合物：
【化１５】
(Ra、Rb、R1、R2、R3、Y及びAは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/a)化合物が以下の式(I/b)化合物：
【化１６】
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb、Y及びR3は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/a)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(X)化合物：
【化１７】
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、以下の式(I/c)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化１８】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XI)化合物：
【化１９】
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XI)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/c)化合物：
【化２０】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XIa)化合物：
【化２１】
(Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XIa)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を、
△ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/c)化合物：
【化２２】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3 (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△ 式(I/b)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、式(I/b)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/c)化合物：
【化２３】
(R6、Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、塩基性媒質中でパラジウム・カップリング条件下で、式(XII)化合物：
R6'-H (XII)
(R6'は、任意には式(I)化合物内のR6基の置換基に対応して定義されているような1つ又は2つ以上の基によって置換された窒素含有複素環を表す)
と反応させることにより、以下の式(I/d)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２４】
(Ra、Rb、Y及びR3は上記に定義された通りであり、R6'は、式(I)において定義されたような任意には置換型の窒素含有複素環を表す)
を産出することが可能であり、
式(I/a),(I/b),(I/c)及び(I/d)の化合物を一緒にして、式(I/e)化合物：
【化２５】
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を形成し、
該式(I/e)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、以下の式(I/f)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化２６】
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/a)〜(I/f)が本発明の全ての化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１８】
式(I)の化合物の製造方法であって、
以下の式(II)化合物：
【化２７】
(上記式中Ra及びRbは式(I)において定義された通りであり、そしてP1はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
を出発材料として使用し、
該式(II)化合物を、塩基性で極性の媒質中で酸化条件下に置くことにより、以下の式(III)化合物：
【化２８】
(上記式中、Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りである)
を提供し、
式(III)化合物の酸官能基を、強酸の存在におけるアルコールの作用によりエステル化することにより、以下の式(XX)化合物：
【化２９】
(Ra、Rb及びP1は上記に定義された通りであり、P4は線状又は分枝状の(C1-C4)アルキル基を表す)
を産出し、
式(XX)化合物を
・ 塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(VII)化合物：
【化３０】
(A、R1及びR2は式(I)の化合物におけるものと同じ意味を有する)
と反応させることにより、以下の式(I/g)化合物、すなわち、式(I)化合物の具体事例：
【化３１】
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は、パラジウム触媒の存在において、ヘキサメチル二錫で処理することにより、以下の式(XXI)化合物：
【化３２】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXI)化合物を：
△以下の式(IX)化合物：
【化３３】
(R1、R2及びAは式(I)におけるのと同じ意味を有し、そしてG10は、塩素及び臭素から選択されたハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させ、
該反応を
△G10がトリフレート基を表す場合には、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、G10がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
・ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXII)化合物：
【化３４】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXII)化合物を、塩基性パラジウム・カップリング条件下で、以下の式(IX)化合物：
【化３５】
(R1、R2、G10及びAは上記に定義された通りである)
と反応させることにより、やはり上記に定義された以下の式(I/g)化合物：
【化３６】
(Ra、Rb、R1、R2及びR4は上記に定義された通りである)
を産出し、
・ 又は以下の式(IXa)化合物：
【化３７】
(A、R1及びR2は式(I)において定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△式(XX)化合物中のP1がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△又は、式(XX)化合物中のP1がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/g)化合物を産出し、
該式(I/g)化合物が以下の式(I/h)化合物：
【化３８】
(Aはフェニル基を表し、R2は水素原子を表し、R1はヒドロキシル基又はハロゲン原子(Hal)を表し、そしてRa、Rb及びP4は式(I)におけるのと同じ意味を有する)
を表す具体的な事例において、R1がヒドロキシル基を表す場合、該式(I/g)化合物を、次いで、強塩基の存在において無水トリフルオロメタンスルホン酸で予め処理することにより、トリフレートで活性化された誘導体を生成することができ、
次いで、ハロゲン又はトリフレートとして定義されるR1基を担持する前記化合物を、
○ 塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、以下の式(X)化合物：
【化３９】
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されている)
と反応させることにより、以下の式(I/i)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４０】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出することが可能であり、
○ 又は、ビス(ピナコラト)ジボランで処理し、続いて酸化反応させ、これにより以下の式(XXIII)化合物：
【化４１】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(XXIII)化合物を、塩基性条件下及びパラジウム触媒の存在において、式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、すなわち、R6は、アリール及びシクロアルキル及び複素環から選択された基を表し、それぞれが任意には置換されており、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基を表す)
と反応させることにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４２】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、パラジウム触媒の存在においてヘキサメチル二錫で処理することにより以下の式(XXIV)化合物：
【化４３】
(Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
該(XXIV)化合物を、上記に定義されたような式(Xa)化合物：
R6-P2 (Xa)
(R6は式(I)において定義された通りであり、そしてP2はハロゲン原子又はトリフレート基である)
と反応させ、
該反応を、
△ P2がトリフレート基を表す場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、P2がハロゲン原子を表す場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記に定義された式(I/i)化合物：
【化４４】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出し、
○ 又は、式(Xb)化合物：
R6-SnMe3 (Xb)
(R6は上記に定義された通りである)
と反応させ、
該反応を、
△ 式(I/h)化合物がトリフレート基を含む場合、トリフェニルホスフィンヒ素及びパラジウム触媒の存在において、
△ 又は、式(I/h)化合物がハロゲン原子を含む場合には、極性溶剤条件下で、ハロゲン化銅化合物、例えばCuBr2、及びパラジウム触媒の存在において、
行うことにより、やはり上記式(I/i)化合物：
【化４５】
(R6、Ra、Rb及びP4は上記に定義された通りである)
を産出することが可能であり、
式(I/g),(I/h)及び(I/i)の化合物を一緒にして、式(I/j)化合物：
【化４６】
(Ra、Rb、R1、R2、A及びP4は上記に定義された通りである)
を形成し、
式(I/j)の化合物を塩基性加水分解条件下で鹸化することにより、式(I/k)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４７】
(Ra、Rb、R1、R2及びAは式(I)において定義されている)
を産出し、
具体的には塩化オキサリルとの反応によって、式(I/k)化合物を事前に活性化させて酸塩化物にするか、或いは、ペプチド・カップリング条件下で、カップリング剤の存在において塩基性且つ非極性の媒質中で、式(V)化合物：
HY-R3 (V)
(Y及びR3は式(I)の化合物におけるのと同じ意味を有する)
で処理することにより、式(I/l)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４８】
(A、R1、R2、Ra、Rb、R3及びYは上記に定義された通りである)
を産出し、
該式(I/l)化合物を、例えば2,4-ビス(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン-2,4-ジスルフィドで処理することにより、式(I/m)化合物、すなわち式(I)化合物の具体事例：
【化４９】
(Ra、Rb、R1、R2、A、Y及びR3は式(I)において定義された通りである)
を産出し、
該化合物(I/g)〜(I/m)が一緒に本発明の化合物を形成し、該化合物は、適切な場合には、コンベンショナルな精製技術に従って精製され、所望の場合には、コンベンショナルな分離技術に従って分離されて種々の異性体にされ、そして適切な場合には、製薬上許容可能な酸又は塩基を有する付加塩に転化される
ことを特徴とする、式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１９】
有効成分として請求項1〜16のいずれか1項に記載の式(I)の1種以上の化合物を単独で、又は製薬上許容可能な1種又は2種以上の非毒性の不活性賦形剤又はビヒクルとの組み合わせで含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項２０】
メタロプロテイナーゼ-12及び/又はメタロプロテイナーゼ-13阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
メタロプロテイナーゼ-12の阻害剤の作用を必要とする病理を予防又は治療するのに有用な、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気腫、慢性気管支炎、慢性肺炎症、喘息、ムコビシドーシス、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギー性鼻炎を含む呼吸器アレルギー、及び、重症線維増多肺疾患、肺サルコイドーシス及び珪肺症を含む、TNFαの生成に関連する疾患から選択された呼吸器病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
癌、骨粗鬆症、変形性関節症、関節炎、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化、多発性硬化、又は心不全から選択されたメタロプロテイナーゼ-13に関連する病理の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
慢性閉塞性肺疾患、気腫及び慢性気管支炎の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
喫煙関連気腫の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
喘息の予防又は治療に有用である、請求項19に記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２００６−５０４６７４（Ｐ２００６−５０４６７４Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３００９９（Ｐ２００４−５３００９９）
【出願日】平成１５年８月７日（２００３．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００８７５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１８４４８
【国際公開日】平成１６年３月４日（２００４．３．４）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年８月７日（２００３．８．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／００８７５０
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０１８４４８
【国際公開日】平成１６年３月４日（２００４．３．４）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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