新規方法および剤形
本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの６−カルボン酸誘導体を製造する新規方法、ならびに８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、およびその塩を製造する新規方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩、および徐放性剤形を含む徐放性医薬組成物。
【請求項２】
塩がトシル酸塩である、請求項１記載の徐放性組成物。
【請求項３】
実質上全ての活性剤が、患者への投与後約２〜約２４時間、剤形から放出される、請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項４】
活性剤の約４０〜約６０％が３時間後溶解されるＵＳＰ（ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置によって測定されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項５】
図１における実施例２および３に示される；図２における実施例２、３および４に示される；または図４における実施例５および６に示されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項６】
濃度曲線下面積値が、図３３に示される実施例１〜６それぞれについて８０％と１２５％の間であるインビトロ血漿濃度／時間プロファイルを有する請求項１または２に記載の徐放性組成物。
【請求項７】
参照プロファイルとして図２または図４における実施例の一つを用いて計算すると、類似性因子（ｆ２）が５０と１００の間であるＵＳＰ（ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置を用いて生じたインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項８】
活性剤の４０〜６５％が３〜８時間で溶解されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項９】
徐放性組成物が浸食性／膨潤性マトリックス錠である、請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項１０】
ａ）２．５〜２５重量％活性剤：
ｂ）１０〜７０重量％放出遅延型ポリマー；
ｃ）０〜７０重量％希釈剤；
ｄ）０〜２０重量％圧縮補助剤；および
ｅ）０．１〜２．５重量％潤滑剤；
を含む請求項１または９記載の徐放性組成物。
【請求項１１】
放出遅延型ポリマーが、架橋カルボキシメチルセルロールナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロール、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリル酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、または高分子量ポリビニルアルコール、あるいはその組合せまたは混合物から選択される、請求項１０記載の徐放性組成物。
【請求項１２】
放出遅延型ポリマーが、約１５〜約５０重量％を含む、請求項１０または１１記載の徐放性組成物。
【請求項１３】
放出遅延型ポリマーが、少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ２２０８、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、あるいはその混合物から選択される、請求項１０、１１または１２記載の徐放性組成物。
【請求項１４】
希釈剤が、約２０〜６０重量％のラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、でんぷん、改良トウモロコシでんぷん、改良小麦でんぷん、スターチ１５００、またはプレゼラチン化でんぷんから選択される少なくとも１種の希釈剤を含む、請求項１０〜１３記載の徐放性組成物。
【請求項１５】
圧縮補助剤が、少なくとも１種の微結晶セルロース、リン酸カルシウム（二水和物または無水和物）または二塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項１０、１１、１２、１３または１４記載の徐放性組成物。
【請求項１６】
トシル酸塩が、１錠当たり０．５〜３０ｍｇの量で存在する、請求項２〜１５記載の徐放性組成物。
【請求項１７】
トシル酸塩が、１錠当たり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇの量で存在する、請求項２記載の徐放性組成物。
【請求項１８】
錠剤の形態の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を含む経口可能な即時型錠剤。
【請求項１９】
化合物が、１錠当たり０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇの量で存在する、請求項１８記載の錠剤。
【請求項２０】
錠剤の形態の親水性ポリマーを含むマトリックスに分散される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩を含む経口可能な錠剤。
【請求項２１】
水溶性塩がトシル酸塩である、請求項２０記載の錠剤。
【請求項２２】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群の少なくとも一種から選択される、請求項２０または２１記載の錠剤。
【請求項２３】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２２記載の錠剤。
【請求項２４】
親水性ポリマーが、約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１８〜２３記載の錠剤。
【請求項２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ２２０８、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、あるいはその混合物であって、約３０重量％〜約４５重量％の量で存在する、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ２２０８であって、約２０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２７】
化合物である８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩。
【請求項２８】
請求項２７記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
組成物が、錠剤、カプセル、小袋、軟質ゲルカプセル、懸濁液、液剤から選択される経口投与用単位剤形であるか；または、液体、ゲル、クリーム、懸濁液、もしくは坐薬から選択される局所投与用組成物であるか；または、注射用ゲル、静脈内、眼球内、もしくは筋肉内注射から選択される注射用組成物である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ｐ３８キナーゼの活性によって産生されるｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるかまたはサイトカインによって媒介される病態または疾患状態の予防を含む、治療の方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項２７または２８記載の化合物または組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
病態または疾患状態が、関節リウマチ、エンドトキシンによって誘発される炎症反応または炎症性腸疾患などの急性または慢性炎症性疾患状態、アテローム性動脈硬化、神経因性疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、および多発性骨髄腫である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
請求項２７記載の化合物および第２の治療剤を含む組成物。
【請求項３３】
第２の治療剤が、アバタセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジ、レフノミド、アナキンラ、リツキシマブ、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害薬、または非アセチル化サリチル酸から選択される疾患修飾性抗リウマチ薬である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環はＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２ＨおよびＳ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、基は全て、置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数である；
ｓは、１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは、１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物。
【請求項３５】
Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルがメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素、またはＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項３５〜３６記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｂがＣ１−１０アルキルであって、Ｚが酸素であり、ｖが０である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｂがメチルであって、Ｒ１’がメチルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１によって置換されるフェニル環が、２、４、もしくは６位であるか、または２，４−位で二置換されるか、または２，５−位で二置換されるか、またはフェニル環の２，４，６−位で三置換される、請求項３５〜３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ１’で置換されるフェニル環が、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、または２−メチル−５−メチルアセテートである、請求項３５記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項３５−４１記載の化合物。
【請求項４３】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
フェニル環上のＲ３置換基が、２、４、もしくは６位で一置換されるか、または２，４−位で二置換されるか、またはフェニル環の２，４，６−位で三置換される、請求項３５〜４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３によって置換されるフェニル環が、２，６−ジフルオロまたは２，４，６−トリフルオロである、請求項３５〜４３記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが０である、請求項３５〜４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｇがメチルである、請求項３５〜４６記載の化合物。
【請求項４８】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；および
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸である、請求項３５記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環は、ＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から各場合において選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル，またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、その基全て、置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；ならびに
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物を製造する方法であって、請求項３０記載の式（ＩＩ）で示される化合物をチオ酸で脱炭酸し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項５０】
チオ酸誘導体は、チオ酢酸、チオ安息香酸、チオプロピオン酸、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム、チオ酢酸セシウム、またはチオ酢酸マグネシウムである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
チオ酸誘導体がチオ酢酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
有機溶媒をさらに含み、水と組み合わせてもよい、請求項４９〜５１記載の方法。
【請求項５３】
溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはアセトニトリルから選択される、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
反応が約２０〜約５０℃で行われる、請求項４９〜５３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
塩基と共に有機溶媒中にて、式（ＩＶ）：
［式中：Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒｇ、ｍ、ｓおよびｔは、上記の式（ＩＩ）に関する記載のとおりである］
で示される化合物を、メルドラム酸またはマロン酸から選択される縮合剤と反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを含む請求項３４記載の式（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法。
【請求項５６】
縮合剤がメルドラム酸である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
塩基が、水酸化セシウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、２，４，６−コリジン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＮ、ジヘキシルアミン、ジエチルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソキノリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ピロリジン、またはトリエチルアミンである、請求項５５または５６記載の方法。
【請求項５８】
塩基が、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、炭酸セシウム、２，６−ジメチルピペリジン、ＤＩＰＥＡ、２，４，６−コリジン、またはジヘキシルアミンである、請求項５５〜５７記載の方法。
【請求項５９】
有機溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、またはアセトニトリルから選択される、請求項５５〜５８記載の方法。
【請求項６０】
有機溶媒がＴＨＦまたはトルエンから選択される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルがメチルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項５５，６１または６２記載の方法。
【請求項６４】
ＲｂがＣ１−１０アルキルであって、Ｚが酸素であり、ｖが０である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
Ｒｂがメチルであって、Ｒ１’がメチルである、請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ１’によって置換されるフェニル環が、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、または２−メチル−５−メチルアセテートである、請求項５５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルである、請求項５５〜６６記載の方法。
【請求項６８】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
ｔが１、２，または３であって、ハロゲンがフッ素である、請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ３で置換されるフェニル環が、２、４、もしくは６−位で一置換されるか、２，４−位で二置換されるか、または２，４，６−位で三置換される、請求項５５または請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ３で置換されるフェニル環が、２，６−ジクロロフェニルまたは２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項５５または請求項６６記載の方法。
【請求項７２】
ｍが０である、請求項５５〜７１記載の方法。
【請求項７３】
Ｒｇがメチルまたはプロピルである、請求項５５〜７２記載の方法。
【請求項７４】
式（ＩＩ）で示される化合物が、インサイツで脱カルボキシル化され、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る、請求項５５〜７３記載の方法。
【請求項７５】
式（ＩＶ）で示される化合物が、
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；または
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
である、請求項５５記載の方法。
【請求項７６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；または
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステル；または
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
である、請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド−［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンである、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステルである、請求項７８記載の方法。
【請求項７９】
図５のＸ線回折パターン、図９の示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに図１３（ａ）および／または１３（ｂ）の赤外線スペクトルの少なくとも１つに実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８０】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１であって、該多形相が、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５および８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および９．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、および１３．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および１６．３＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、および２１．１＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、２１．１および２１．８＋／−０．１°のピークを含む、２θ角によって表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、多形相フォーム１。
【請求項８１】
約７．５＋／−０．１°および８．２＋／−０．１°の２θに関する特性ピークならびに９．９＋／−０．１°、１３．０＋／−０．１°、１６．３＋／０．１°、１９．８＋／−０．１°、２１．１＋／−０．１°または２１．８＋／−０．１°から選択される、２θに関する少なくとも３つの付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８２】
該多形相が、約３４４２、３２１９、３０７２、２９３５、１６９７、１６５４、１６１９、１５５８、１５０１、１４７９、１４５４、１３８２、１３６０、１３４１、１３１４、１２８２、１２４７、１１５０、１１１９、１１０７、１０７６、１０６２、１０３０、１０１１、１００５、９８３、９４７、９１３、８７６、８３８、８２０、７９８または７０９ｃｍ−１から選択される１つまたは複数の特性ピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２３０℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８３】
実質上純粋な結晶形である、請求項７９〜８２記載の多形相フォーム１。
【請求項８４】
組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、該多形相として存在する、請求項７９〜８３記載の多形相フォーム１を含む組成物。
【請求項８５】
少なくとも５０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８６】
少なくとも７０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８７】
少なくとも９０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８８】
請求項７９〜８２記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項８９】
請求項７９〜８２のいずれかに記載の多形相フォーム１の調製方法であって、
ａ）塩化メチレンである溶媒および共溶媒中で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶解し、必要ならば加温し、溶液を得ること；
ｂ）氷浴中で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１を溶液にシードし、結晶多形相フォーム１を得ることを含む方法。
【請求項９０】
フォーム１が、純粋または実質上純粋に製造される、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
請求項７９〜８２記載の多形相の調製方法であって、クロロホルムである溶媒またはクロロホルム共溶媒混合物中でトシル酸塩を懸濁し、次いで、多形相フォーム１の形成のために冷却することを含む方法。
【請求項９２】
共溶媒が、メタノールまたはエタノールである、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
溶媒がクロロホルムである、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
図５のＸ線回折パターン、図１１の示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに図１５（ａ）および／または１５（ｂ）の赤外線スペクトルの少なくとも１つに実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム３。
【請求項９５】
該多形相が、約３３６９、３０７６、２９６３、１７０５、１６５３、１６２４、１５７４、１５５９、１５０１、１４７７、１４５５、１３６０、１３１４、１２８６、１２７８、１２３１、１１８３、１１５６、１１４１、１１１９、１１０１、１０６９、１０３０、１００６、９８３、９６４、９４７、８８５、８３６、８１８、７９９または７８４ｃｍ−１から選択される１つまたは複数の特性ピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２１１℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相、フォーム３。
【請求項９６】
実質上純粋な結晶形である、請求項９４または９５記載の多形相。
【請求項９７】
混合物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、多形相、フォーム３として存在する、請求項９４〜９６記載の多形相フォーム３を含む組成物。
【請求項９８】
請求項９４〜９６記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム３および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項９９】
請求項９４〜９６のいずれか記載の多形相フォーム３の調製方法であって、
ａ）メタノール中で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶解すること；および
ｂ）氷浴中で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは結晶８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩フォーム１を溶液にシードし、結晶フォーム３を得ることを含む方法。
【請求項１００】
図３のＸ線回折パターン、または図１２の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１６（ａ）および／もしくは１６（ｂ）の赤外線スペクトルで実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４であって、該多形相が、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、９．２＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、１６．７＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、２０．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、２３．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および９．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含む、２θ角によって表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる多形相フォーム４。
【請求項１０２】
約８．０＋／−０．１°の２θに関する特性ピークおよび４．３＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°または２３．９＋／−０．１°から選択される、２θに関する少なくとも３つの付加的な特性ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０３】
該多形相が、約３３３６、３０８４、１７０６、１６４８、１６２６、１５９０、１５５６、１５０１、１４７８、１４５５、１３６１、１３１１、１２８６、１２４５、１２３３、１１８１、１１４１、１１２１、１０９７、１０６５、１０３１、１００７、９８１、９４７、８６５、８３４、８１８、８００、７８１、７４１および７２９ｃｍ−１から選択される１つまたは複数のピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２１８℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０４】
該多形相が、約２１８℃のＤＳＣによって測定される溶融開始点によって特徴付けられる、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０５】
実質上純粋な結晶形である、請求項１０１〜１０４記載の多形相。
【請求項１０６】
該組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、該多形相フォーム４として存在する、請求項１００〜１０５記載の多形相フォーム４を含む組成物。
【請求項１０７】
少なくとも５０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０８】
少なくとも７０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０９】
少なくとも９０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１０】
請求項１００〜１０４記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項１００〜１０４記載の多形相フォーム４の調製方法であって、
ａ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を適当な溶媒で溶解し、必要ならば加温し、溶液を得ること；
ｂ）氷浴で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは結晶８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶液にシードし、結晶フォーム４を得ることを含む方法。
【請求項１１２】
溶媒が、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ブタノール、またはイソプロパノール、およびＴＢＭＥ、あるいはその混合物である請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
溶媒が、９：１の割合のＴＭＢＥ：ＩＰＡ、またはｎ−プロパノールである請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
大規模製造に対する冷却速度が、約または最大１℃／分である請求項１１１〜１１３記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１００〜１０４記載の多形相フォーム４の調製方法であって、トシル酸塩をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ、トルエン、ブタノール、プロパノール、またはイソプロパノール、あるいはその混合物である適当な溶媒で懸濁し、次いで、フォーム４の形成のために冷却することを含む方法。
【請求項１１６】
溶媒が、ｎ−プロパノールである請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
非晶形の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩化合物。
【請求項１１８】
請求項１１７記載の非晶質化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩、および徐放性剤形を含む徐放性医薬組成物。
【請求項２】
塩がトシル酸塩である、請求項１記載の徐放性組成物。
【請求項３】
実質上全ての活性剤が、患者への投与後約２〜約２４時間、剤形から放出される、請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項４】
活性剤の約４０〜約６０％が３時間後溶解されるＵＳＰ（ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置によって測定されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項５】
図１における実施例２および３に示される；図２における実施例２、３および４に示される；または図４における実施例５および６に示されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項６】
濃度曲線下面積値が、図３３に示される実施例１〜６それぞれについて８０％と１２５％の間であるインビトロ血漿濃度／時間プロファイルを有する請求項１または２に記載の徐放性組成物。
【請求項７】
参照プロファイルとして図２または図４における実施例の一つを用いて計算すると、類似性因子（ｆ２）が５０と１００の間であるＵＳＰ（ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置を用いて生じたインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項８】
活性剤の４０〜６５％が３〜８時間で溶解されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項９】
徐放性組成物が浸食性／膨潤性マトリックス錠である、請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項１０】
ａ）２．５〜２５重量％活性剤：
ｂ）１０〜７０重量％放出遅延型ポリマー；
ｃ）０〜７０重量％希釈剤；
ｄ）０〜２０重量％圧縮補助剤；および
ｅ）０．１〜２．５重量％潤滑剤；
を含む請求項１または９記載の徐放性組成物。
【請求項１１】
放出遅延型ポリマーが、架橋カルボキシメチルセルロールナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロール、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリル酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、または高分子量ポリビニルアルコール、あるいはその組合せまたは混合物から選択される、請求項１０記載の徐放性組成物。
【請求項１２】
放出遅延型ポリマーが、約１５〜約５０重量％を含む、請求項１０または１１記載の徐放性組成物。
【請求項１３】
放出遅延型ポリマーが、少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ２２０８、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、あるいはその混合物から選択される、請求項１０、１１または１２記載の徐放性組成物。
【請求項１４】
希釈剤が、約２０〜６０重量％のラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、でんぷん、改良トウモロコシでんぷん、改良小麦でんぷん、スターチ１５００、またはプレゼラチン化でんぷんから選択される少なくとも１種の希釈剤を含む、請求項１０〜１３記載の徐放性組成物。
【請求項１５】
圧縮補助剤が、少なくとも１種の微結晶セルロース、リン酸カルシウム（二水和物または無水和物）または二塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項１０、１１、１２、１３または１４記載の徐放性組成物。
【請求項１６】
トシル酸塩が、１錠当たり０．５〜３０ｍｇの量で存在する、請求項２〜１５記載の徐放性組成物。
【請求項１７】
トシル酸塩が、１錠当たり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇの量で存在する、請求項２記載の徐放性組成物。
【請求項１８】
錠剤の形態の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を含む経口可能な即時型錠剤。
【請求項１９】
化合物が、１錠当たり０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇの量で存在する、請求項１８記載の錠剤。
【請求項２０】
錠剤の形態の親水性ポリマーを含むマトリックスに分散される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩を含む経口可能な錠剤。
【請求項２１】
水溶性塩がトシル酸塩である、請求項２０記載の錠剤。
【請求項２２】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群の少なくとも一種から選択される、請求項２０または２１記載の錠剤。
【請求項２３】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２２記載の錠剤。
【請求項２４】
親水性ポリマーが、約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１８〜２３記載の錠剤。
【請求項２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ２２０８、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、あるいはその混合物であって、約３０重量％〜約４５重量％の量で存在する、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ２２０８であって、約２０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２７】
化合物である８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩。
【請求項２８】
請求項２７記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
組成物が、錠剤、カプセル、小袋、軟質ゲルカプセル、懸濁液、液剤から選択される経口投与用単位剤形であるか；または、液体、ゲル、クリーム、懸濁液、もしくは坐薬から選択される局所投与用組成物であるか；または、注射用ゲル、静脈内、眼球内、もしくは筋肉内注射から選択される注射用組成物である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ｐ３８キナーゼの活性によって産生されるｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるかまたはサイトカインによって媒介される病態または疾患状態の予防を含む、治療の方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項２７または２８記載の化合物または組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
病態または疾患状態が、関節リウマチ、エンドトキシンによって誘発される炎症反応または炎症性腸疾患などの急性または慢性炎症性疾患状態、アテローム性動脈硬化、神経因性疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、および多発性骨髄腫である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
請求項２７記載の化合物および第２の治療剤を含む組成物。
【請求項３３】
第２の治療剤が、アバタセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジ、レフノミド、アナキンラ、リツキシマブ、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害薬、または非アセチル化サリチル酸から選択される疾患修飾性抗リウマチ薬である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
式：
【化１】
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環はＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２ＨおよびＳ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、基は全て、置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数である；
ｓは、１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは、１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物。
【請求項３５】
Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルがメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素、またはＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項３５〜３６記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｂがＣ１−１０アルキルであって、Ｚが酸素であり、ｖが０である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｂがメチルであって、Ｒ１’がメチルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１によって置換されるフェニル環が、２、４、もしくは６位であるか、または２，４−位で二置換されるか、または２，５−位で二置換されるか、またはフェニル環の２，４，６−位で三置換される、請求項３５〜３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ１’で置換されるフェニル環が、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、または２−メチル−５−メチルアセテートである、請求項３５記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項３５−４１記載の化合物。
【請求項４３】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
フェニル環上のＲ３置換基が、２、４、もしくは６位で一置換されるか、または２，４−位で二置換されるか、またはフェニル環の２，４，６−位で三置換される、請求項３５〜４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３によって置換されるフェニル環が、２，６−ジフルオロまたは２，４，６−トリフルオロである、請求項３５〜４３記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが０である、請求項３５〜４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｇがメチルである、請求項３５〜４６記載の化合物。
【請求項４８】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；および
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸である、請求項３５記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環は、ＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から各場合において選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル，またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、その基全て、置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；ならびに
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物を製造する方法であって、請求項３０記載の式（ＩＩ）で示される化合物をチオ酸で脱炭酸し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項５０】
チオ酸誘導体は、チオ酢酸、チオ安息香酸、チオプロピオン酸、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム、チオ酢酸セシウム、またはチオ酢酸マグネシウムである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
チオ酸誘導体がチオ酢酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
有機溶媒をさらに含み、水と組み合わせてもよい、請求項４９〜５１記載の方法。
【請求項５３】
溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはアセトニトリルから選択される、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
反応が約２０〜約５０℃で行われる、請求項４９〜５３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
塩基と共に有機溶媒中にて、式（ＩＶ）：
［式中：Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒｇ、ｍ、ｓおよびｔは、上記の式（ＩＩ）に関する記載のとおりである］
で示される化合物を、メルドラム酸またはマロン酸から選択される縮合剤と反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを含む請求項３４記載の式（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法。
【請求項５６】
縮合剤がメルドラム酸である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
塩基が、水酸化セシウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、２，４，６−コリジン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＮ、ジヘキシルアミン、ジエチルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソキノリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ピロリジン、またはトリエチルアミンである、請求項５５または５６記載の方法。
【請求項５８】
塩基が、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、炭酸セシウム、２，６−ジメチルピペリジン、ＤＩＰＥＡ、２，４，６−コリジン、またはジヘキシルアミンである、請求項５５〜５７記載の方法。
【請求項５９】
有機溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、またはアセトニトリルから選択される、請求項５５〜５８記載の方法。
【請求項６０】
有機溶媒がＴＨＦまたはトルエンから選択される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルがメチルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項５５，６１または６２記載の方法。
【請求項６４】
ＲｂがＣ１−１０アルキルであって、Ｚが酸素であり、ｖが０である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
Ｒｂがメチルであって、Ｒ１’がメチルである、請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ１’によって置換されるフェニル環が、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、または２−メチル−５−メチルアセテートである、請求項５５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルである、請求項５５〜６６記載の方法。
【請求項６８】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
ｔが１、２，または３であって、ハロゲンがフッ素である、請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ３で置換されるフェニル環が、２、４、もしくは６−位で一置換されるか、２，４−位で二置換されるか、または２，４，６−位で三置換される、請求項５５または請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ３で置換されるフェニル環が、２，６−ジクロロフェニルまたは２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項５５または請求項６６記載の方法。
【請求項７２】
ｍが０である、請求項５５〜７１記載の方法。
【請求項７３】
Ｒｇがメチルまたはプロピルである、請求項５５〜７２記載の方法。
【請求項７４】
式（ＩＩ）で示される化合物が、インサイツで脱カルボキシル化され、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る、請求項５５〜７３記載の方法。
【請求項７５】
式（ＩＶ）で示される化合物が、
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；または
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
である、請求項５５記載の方法。
【請求項７６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；または
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステル；または
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
である、請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド−［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンである、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステルである、請求項７８記載の方法。
【請求項７９】
図５のＸ線回折パターン、図９の示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに図１３（ａ）および／または１３（ｂ）の赤外線スペクトルの少なくとも１つに実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８０】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１であって、該多形相が、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５および８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および９．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、および１３．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および１６．３＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、および２１．１＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、２１．１および２１．８＋／−０．１°のピークを含む、２θ角によって表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、多形相フォーム１。
【請求項８１】
約７．５＋／−０．１°および８．２＋／−０．１°の２θに関する特性ピークならびに９．９＋／−０．１°、１３．０＋／−０．１°、１６．３＋／０．１°、１９．８＋／−０．１°、２１．１＋／−０．１°または２１．８＋／−０．１°から選択される、２θに関する少なくとも３つの付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８２】
該多形相が、約３４４２、３２１９、３０７２、２９３５、１６９７、１６５４、１６１９、１５５８、１５０１、１４７９、１４５４、１３８２、１３６０、１３４１、１３１４、１２８２、１２４７、１１５０、１１１９、１１０７、１０７６、１０６２、１０３０、１０１１、１００５、９８３、９４７、９１３、８７６、８３８、８２０、７９８または７０９ｃｍ−１から選択される１つまたは複数の特性ピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２３０℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８３】
実質上純粋な結晶形である、請求項７９〜８２記載の多形相フォーム１。
【請求項８４】
組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、該多形相として存在する、請求項７９〜８３記載の多形相フォーム１を含む組成物。
【請求項８５】
少なくとも５０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８６】
少なくとも７０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８７】
少なくとも９０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８８】
請求項７９〜８２記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項８９】
請求項７９〜８２のいずれかに記載の多形相フォーム１の調製方法であって、
ａ）塩化メチレンである溶媒および共溶媒中で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶解し、必要ならば加温し、溶液を得ること；
ｂ）氷浴中で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１を溶液にシードし、結晶多形相フォーム１を得ることを含む方法。
【請求項９０】
フォーム１が、純粋または実質上純粋に製造される、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
請求項７９〜８２記載の多形相の調製方法であって、クロロホルムである溶媒またはクロロホルム共溶媒混合物中でトシル酸塩を懸濁し、次いで、多形相フォーム１の形成のために冷却することを含む方法。
【請求項９２】
共溶媒が、メタノールまたはエタノールである、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
溶媒がクロロホルムである、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
図５のＸ線回折パターン、図１１の示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに図１５（ａ）および／または１５（ｂ）の赤外線スペクトルの少なくとも１つに実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム３。
【請求項９５】
該多形相が、約３３６９、３０７６、２９６３、１７０５、１６５３、１６２４、１５７４、１５５９、１５０１、１４７７、１４５５、１３６０、１３１４、１２８６、１２７８、１２３１、１１８３、１１５６、１１４１、１１１９、１１０１、１０６９、１０３０、１００６、９８３、９６４、９４７、８８５、８３６、８１８、７９９または７８４ｃｍ−１から選択される１つまたは複数の特性ピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２１１℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相、フォーム３。
【請求項９６】
実質上純粋な結晶形である、請求項９４または９５記載の多形相。
【請求項９７】
混合物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、多形相、フォーム３として存在する、請求項９４〜９６記載の多形相フォーム３を含む組成物。
【請求項９８】
請求項９４〜９６記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム３および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項９９】
請求項９４〜９６のいずれか記載の多形相フォーム３の調製方法であって、
ａ）メタノール中で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶解すること；および
ｂ）氷浴中で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは結晶８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩フォーム１を溶液にシードし、結晶フォーム３を得ることを含む方法。
【請求項１００】
図３のＸ線回折パターン、または図１２の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１６（ａ）および／もしくは１６（ｂ）の赤外線スペクトルで実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４であって、該多形相が、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、９．２＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、１６．７＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、２０．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、２３．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および９．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含む、２θ角によって表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる多形相フォーム４。
【請求項１０２】
約８．０＋／−０．１°の２θに関する特性ピークおよび４．３＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°または２３．９＋／−０．１°から選択される、２θに関する少なくとも３つの付加的な特性ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０３】
該多形相が、約３３３６、３０８４、１７０６、１６４８、１６２６、１５９０、１５５６、１５０１、１４７８、１４５５、１３６１、１３１１、１２８６、１２４５、１２３３、１１８１、１１４１、１１２１、１０９７、１０６５、１０３１、１００７、９８１、９４７、８６５、８３４、８１８、８００、７８１、７４１および７２９ｃｍ−１から選択される１つまたは複数のピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２１８℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０４】
該多形相が、約２１８℃のＤＳＣによって測定される溶融開始点によって特徴付けられる、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０５】
実質上純粋な結晶形である、請求項１０１〜１０４記載の多形相。
【請求項１０６】
該組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、該多形相フォーム４として存在する、請求項１００〜１０５記載の多形相フォーム４を含む組成物。
【請求項１０７】
少なくとも５０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０８】
少なくとも７０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０９】
少なくとも９０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１０】
請求項１００〜１０４記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項１００〜１０４記載の多形相フォーム４の調製方法であって、
ａ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を適当な溶媒で溶解し、必要ならば加温し、溶液を得ること；
ｂ）氷浴で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは結晶８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶液にシードし、結晶フォーム４を得ることを含む方法。
【請求項１１２】
溶媒が、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ブタノール、またはイソプロパノール、およびＴＢＭＥ、あるいはその混合物である請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
溶媒が、９：１の割合のＴＭＢＥ：ＩＰＡ、またはｎ−プロパノールである請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
大規模製造に対する冷却速度が、約または最大１℃／分である請求項１１１〜１１３記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１００〜１０４記載の多形相フォーム４の調製方法であって、トシル酸塩をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ、トルエン、ブタノール、プロパノール、またはイソプロパノール、あるいはその混合物である適当な溶媒で懸濁し、次いで、フォーム４の形成のために冷却することを含む方法。
【請求項１１６】
溶媒が、ｎ−プロパノールである請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
非晶形の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩化合物。
【請求項１１８】
請求項１１７記載の非晶質化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００９−５１６０００（Ｐ２００９−５１６０００Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４１４６０（Ｐ２００８−５４１４６０）
【出願日】平成１８年１１月１５日（２００６．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６０８９８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５９５００
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１５日（２００６．１１．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６０８９８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５９５００
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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