治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
本発明は、治療に有用なトリフェニルブテン誘導体、特に、オスペミフェンまたはフィスペミフェンの調製方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレータとして、治療に有用な２種類のトリフェニルブテン誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景技術について明らかにするために本明細書で用いられる刊行物および他の資料、並びに、特に、実施に関する追加の詳細を提供する事例は、参照することにより本明細書に取り込まれる。
【０００３】
「ＳＥＲＭｓ」（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）は、エストロゲン様の性質および抗エストロゲン性の性質の両方を備えている（非特許文献１）。その効果は、骨ではエストロゲン様の効果、子宮および肝臓では一部エストロゲン様の効果、および乳房組織では純然たる非エストロゲン効果を有するタモキシフェンおよびトレミフェンの場合のように、組織特異的でありうる。公開されている情報に基づくと、多くのＳＥＲＭｓは、更年期の症状を抑制するのではなく、発症させる可能性が高い。しかしながら、ＳＥＲＭｓは、年配の女性における他の重要な利益を有している。すなわち、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、それによって循環器疾患の危険性を最小限に抑え、さらには、閉経後の女性における骨粗鬆症を予防し、乳癌の増殖を抑制しうる。
【０００４】
トレミフェンの主要な代謝産物の１つであるオスペミフェン、すなわち（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノールは、エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニストとしても知られている（非特許文献２、特許文献１および２）。オスペミフェンは、旧知の古典的なホルモン試験において比較的弱いエストロゲンおよび抗エストロゲン効果を有する（非特許文献２）。オスペミフェンは、抗骨粗鬆症作用を有し、実験モデルおよびヒト被験体の両方において、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールレベルを減少させる。オスペミフェンはまた、動物の乳癌モデルにおける乳癌増殖の初期段階において、抗癌作用を有する。オスペミフェンは、健康な女性における更年期症候群に有益な効果を有することが示されている、最初のＳＥＲＭでもある。月経後の女性における特定の更年期障害、および、萎縮症関連疾患または障害の治療についてのオスペミフェンの使用が特許文献３および４に開示されている。
【０００５】
特許文献５には、組織特異的エストロゲンであって、発癌の危険性なしに、女性の更年期症状、骨粗鬆症、アルツハイマー病および／または心循環器疾患の治療に使用できるＳＥＲＭ群について記載されている。特定の化合物を男性に与えて、エストロゲンによる有害事象（女性化乳房、性欲減退など）なしに、骨粗鬆症、心循環器疾患、およびアルツハイマー病から保護することができる。上記特許文献５に記載される化合物である、（Ｚ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］−エトキシ｝エタノール（フィスペミフェンという一般名でも知られる）は、男性における機能不全の治療に特に有用であろうことを示唆する、非常に興味深いホルモン特性を示す。特許文献６および７は、下部尿路症状および男性におけるアンドロゲン欠乏に関連する疾患または障害など、男性の加齢関連症状の治療または予防にフィスペミフェンを使用することを示唆している。
オスペミフェンおよびフィスペミフェンのような化合物の既知の合成法には、かなり多くの工程が含まれる。特許文献８には、フィスペミフェンの調製方法が記載されており、その第１の工程では、ジヒドロキシ置換されたブタン鎖を有するトリフェニルブタン化合物が得られる。この化合物を、第２の工程において、鎖が４−クロロ置換された、トリフェニルブテンに変換する。次いで、所望のＺ−異性体を結晶化する。最後に、保護基を除去して分子のエタノール−エトキシ鎖を遊離する。
【０００６】
既知の方法では、所望のＺ−異性体の分離は面倒である。反応工程の間に、エタノール−エトキシ鎖を保護するために用いられる保護基である、ベンジル基は、どちらかというと除去するのが困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９６／０７４０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／３２５７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７７１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／１０３６４９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／３６３６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１０８６４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０２４６８９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０９０３０５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kauffman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539, 1995
【非特許文献２】Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol. (1990) 27:8-12
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
オスペミフェンおよびフィスペミフェンは、近い将来に市販される可能性が高い。よって、これらの化合物を大規模で調製する有力な方法が、非常に必要とされている。
【００１０】
もう１つの目的は、化合物の合成を、同種類の装置および材料を使用することによって容易に行なえるように、共通の特徴を有する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製方法に関し：
【化１】
【００１２】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化２】
【００１３】
ａ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＩＩ）の化合物を得て：
【化３】
【００１４】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉａ）の化合物を得るか、あるいは、
ｂ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＶ）の化合物を得て：
【化４】
【００１５】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉｂ）の化合物を得るか、あるいは、
ｃ）式： Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）、式（Ｖ）の化合物を得て：
【化５】
【００１６】
このエステルを還元して式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
フィスペミフェンは、式（Ｉａ）の化合物のＺ−異性体であり：
【化６】
【００１８】
オスペミフェンは、式（Ｉｂ）の化合物のＺ−異性体である：
【化７】
【００１９】
（Ｉａ）または（Ｉｂ）、すなわち化合物（ＩＩ）の合成における、一般的な出発物質は、以前より知られている（Toivola, 1990；欧州特許出願公開第００９５８７５号明細書）。この欧州特許出願公開第００９５８７５号明細書に開示されている方法によれば、この化合物は対応するエーテルの脱アルキル化によって調製され、（ＩＩ）を得ている。この方法は、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の異性体の混合物を生成するのに使用されうるが、これらの化合物の純粋なＥ−異性体およびＺ−異性体の調製に使用することが最も好ましい。
【００２０】
特に、化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のＺ−異性体が所望される場合には、化合物（ＩＩ）の好ましい合成方法は、市販される出発物質である４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応である。マクマリー反応は、２つの工程：
（１）アルカリ金属からカルボニル基へ電子が１個移動した後、
（２）低原子価チタニウムで１，２−ジオールを脱酸素化し、アルケンを得る、
各工程を有してなる、よく知られているケトンの還元カップリング反応である。この反応は、主として化合物（ＩＩ）のＺ−異性体を生成する。
【００２１】
工程ａ）およびｂ）におけるアルキル化は有機溶媒中で行なわれ、テトラヒドロフラン中で行なわれることが好ましい。溶媒に塩基を加えることも好ましく、水素化ナトリウムが最も好ましい。
【００２２】
アルキル化の工程は、化合物ＩＩの実質的なアルキル化を達成するための温度および時間で行なわれる。
【００２３】
保護基Ｐｒは、ベンジル、置換ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、または当業者にとって明白な、任意の他のアルコール保護基など、任意の適切な保護基でありうる。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999 pp 23-200を参照のこと。好ましい実施の形態では、保護基はテトラヒドロピラニルである。この保護基は、当業者に既知の方法により、非常に容易に除去することができる。例えば、テトラヒドロピラニル基（例えば２−テトラヒドロピラニル）などの酸に不安定なアルコール保護基は、ＨＣｌなどの酸を使用して除去することができる。ベンジル基は、触媒として炭素上でＰｄを用いた水素添加などの方法を使用して、またはＺｎ粉末および塩化アセチルと反応させることにより、除去することができる。
【００２４】
工程ａ）およびｂ）のアルキル化剤におけるＸは、ＩまたはＢｒが好ましい。
【００２５】
工程ｃ）におけるアルキル化剤では、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌが好ましく、Ｂｒが最も好ましい。
【００２６】
工程ｃ）のアルキル化剤におけるアルキル置換基Ｒは、Ｃ1-4−アルキルが好ましく、エチルが最も好ましい。
【００２７】
工程ｃ）で得られる化合物（Ｖ）の還元は、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて行なわれる。他の還元剤は、当業者にとって周知である。
【００２８】
本明細書に記載される方法における工程は、所望の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を達成するのに十分な温度および時間で行なわれる。本明細書の開示に基づくパラメータの選択は、過度の実験をすることなく、当業者によって、容易に行なわれうる。
【００２９】
要するに、本発明に従った好ましい実施の形態は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を生成する既知の方法をはるかに上回る利点を提供する。すなわち：
− アルキル化の工程ａ）およびｂ）において、溶媒としてテトラヒドロフラン、塩基として水素化ナトリウムを使用することにより、所望の生成物を良好な収率で得られる。
− 保護基の除去が容易であり、生成物を良好な収率で得られることから、保護基としてテトラヒドロピラニルを使用することが好ましい。
− 化合物（ＩＩ）のマクマリー合成は、主としてＺ−異性体をもたらす。これは、最終生成物ＩａまたはＩｂのＺ−異性体が所望される場合に、特に重要である。
【実施例】
【００３０】
本発明は、次の非限定的な例によって解明されるであう。
【００３１】
実施例１
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（化合物ＩＩ）
亜鉛（１５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８０ ｍｌ）を反応容器に加え、−１０℃まで冷却した。四塩化チタンを、約−１０℃で、混合物（２１．６ｇ、０．１１４ｍｏｌ）に滴下して加えた。添加完了の後、混合物を２時間還流した。次に、混合物を４０℃まで冷却し、ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシベンゾフェノン（７．６８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および３−クロロプロピオフェノン（６．４８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を混合物に加えた。さらに３．５時間、還流を続けた。冷却した反応混合物を炭酸カリウム水溶液（２１ｇ Ｋ2ＣＯ3＋２１０ｍｌ 水）に注ぎ、周囲温度で一晩放置した。混合物を濾過し、沈殿物をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル相を蒸発乾固させ、残渣を、最初にメタノール−水（８：２）、次いでメタノール−水（９：１）から結晶化させた。収量５．４ｇであった。
【００３２】
Ｚ−異性体：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），６．４８（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．７５（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００３３】
実施例２
２−（２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］エトキシ｝−エトキシ）−テトラヒドロピラン（化合物ＩＩＩ、Ｐｒはテトラヒドロピラニル）
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（０．３３ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２−［２−（２−ヨード−エトキシ）−エトキシ］−テトラヒドロピラン（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。冷却し、水を加えた後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。残渣をさらに精製することなく、次の反応工程に用いた。
【００３４】
実施例３
２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］エトキシ｝−エタノール（化合物Ｉａ）
先の反応工程（実施例２）の残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液を２Ｎの塩酸で酸性化した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。 残渣をヘプタン−酢酸エチル（８：２）から結晶化した。収量０．２１６ｇであった。
【００３５】
Ｚ−異性体、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），３．７−３．８２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），３．９７−４．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ2−），６．５６（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．７８（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００３６】
実施例４
２−［4−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−エタノール（化合物Ｉｂ）
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（０．２３ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（０．０２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２−（２−ヨード−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。７時間の間に、追加の２−（２−ヨード−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．５g、２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。冷却し、水を加えた後、ＴＨＦを蒸発させて混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。残渣（Ｐｒがテトラヒドロピラニルの、化合物（ＩＶ）である）をエタノールに溶かし、２Ｎの塩酸で酸性化した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄した後、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。 残渣を、ジクロロメタン／メタノール ９．５／０．５の溶離液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。収量０．１７ｇ、収率５９％であった。
【００３７】
Ｚ−異性体、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2）， ６．５６（ｄ， ２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン）， ６．８０（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００３８】
実施例５
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−エタノール（化合物Ｉｂ）
試薬として２−（２−ヨード−エトキシメチル）−ベンゼンを用い、実施例４に記載したのと同様の方法によって化合物を調製し、参照することにより本明細書に取り込まれる米国特許第６，８９１，０７０号明細書に記載される方法を使用してベンジルの保護基を除去した。簡単に言えば、除去はＺｎ粉末および塩化アセチルの存在下、窒素雰囲気下で行なわれる。
【００３９】
実施例６
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（Ｒがエチルである、化合物Ｖ）
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、無水エタノール（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．３７３ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で混合し、２．５時間還流した。次いで、熱混合物を濾過し、沈殿物を無水エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。 収量２６０ｍｇ、収率５２％。生成物は、さらなる精製をせずに、次の工程に使用した。
【００４０】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ-d4）：１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），４．２２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ2-），６．５６（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．８０（ｄ，２Ｈ， ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００４１】
実施例６に記載されるアルキル化を行うための別の方法は、無水エタノールと炭酸カリウムを水素化ナトリウムとテトラヒドロフランで置き換えることである。予備実験では、室温での短い反応時間（１時間）の後、高収率（９０％）で生成物を得た。
【００４２】
実施例７
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−エタノール（化合物Ｉｂ）
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例７）を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフランに溶かした。水素化アルミニウムリチウムを、反応が完了するまで、少しずつ溶液に加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加えることにより、反応を停止した。生成物をトルエン中に抽出し、それを乾燥させ、真空蒸発させた。収量１００ｍｇ、収率４３％。
【００４３】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），６．５６（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．８０（ｄ，２Ｈ， ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００４４】
本発明の方法はさまざまな実施の形態の形式で取り込まれうること、および、そのうちのほんの２、３を本明細書に開示したに過ぎないことが認識されよう。当業者にとって、他の実施の形態が本発明の精神から逸脱することなく存在することは明白であろう。よって、説明した実施の形態は実例であって、制限されるものと解釈されるべきではない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的エストロゲン受容体モジュレータとして、治療に有用な２種類のトリフェニルブテン誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景技術について明らかにするために本明細書で用いられる刊行物および他の資料、並びに、特に、実施に関する追加の詳細を提供する事例は、参照することにより本明細書に取り込まれる。
【０００３】
「ＳＥＲＭｓ」（選択的エストロゲン受容体モジュレータ）は、エストロゲン様の性質および抗エストロゲン性の性質の両方を備えている（非特許文献１）。その効果は、骨ではエストロゲン様の効果、子宮および肝臓では一部エストロゲン様の効果、および乳房組織では純然たる非エストロゲン効果を有するタモキシフェンおよびトレミフェンの場合のように、組織特異的でありうる。公開されている情報に基づくと、多くのＳＥＲＭｓは、更年期の症状を抑制するのではなく、発症させる可能性が高い。しかしながら、ＳＥＲＭｓは、年配の女性における他の重要な利益を有している。すなわち、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールを低下させ、それによって循環器疾患の危険性を最小限に抑え、さらには、閉経後の女性における骨粗鬆症を予防し、乳癌の増殖を抑制しうる。
【０００４】
トレミフェンの主要な代謝産物の１つであるオスペミフェン、すなわち（Ｚ）−２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］エタノールは、エストロゲンのアゴニストおよびアンタゴニストとしても知られている（非特許文献２、特許文献１および２）。オスペミフェンは、旧知の古典的なホルモン試験において比較的弱いエストロゲンおよび抗エストロゲン効果を有する（非特許文献２）。オスペミフェンは、抗骨粗鬆症作用を有し、実験モデルおよびヒト被験体の両方において、総コレステロールおよびＬＤＬコレステロールレベルを減少させる。オスペミフェンはまた、動物の乳癌モデルにおける乳癌増殖の初期段階において、抗癌作用を有する。オスペミフェンは、健康な女性における更年期症候群に有益な効果を有することが示されている、最初のＳＥＲＭでもある。月経後の女性における特定の更年期障害、および、萎縮症関連疾患または障害の治療についてのオスペミフェンの使用が特許文献３および４に開示されている。
【０００５】
特許文献５には、組織特異的エストロゲンであって、発癌の危険性なしに、女性の更年期症状、骨粗鬆症、アルツハイマー病および／または心循環器疾患の治療に使用できるＳＥＲＭ群について記載されている。特定の化合物を男性に与えて、エストロゲンによる有害事象（女性化乳房、性欲減退など）なしに、骨粗鬆症、心循環器疾患、およびアルツハイマー病から保護することができる。上記特許文献５に記載される化合物である、（Ｚ）−２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノキシ］−エトキシ｝エタノール（フィスペミフェンという一般名でも知られる）は、男性における機能不全の治療に特に有用であろうことを示唆する、非常に興味深いホルモン特性を示す。特許文献６および７は、下部尿路症状および男性におけるアンドロゲン欠乏に関連する疾患または障害など、男性の加齢関連症状の治療または予防にフィスペミフェンを使用することを示唆している。
オスペミフェンおよびフィスペミフェンのような化合物の既知の合成法には、かなり多くの工程が含まれる。特許文献８には、フィスペミフェンの調製方法が記載されており、その第１の工程では、ジヒドロキシ置換されたブタン鎖を有するトリフェニルブタン化合物が得られる。この化合物を、第２の工程において、鎖が４−クロロ置換された、トリフェニルブテンに変換する。次いで、所望のＺ−異性体を結晶化する。最後に、保護基を除去して分子のエタノール−エトキシ鎖を遊離する。
【０００６】
既知の方法では、所望のＺ−異性体の分離は面倒である。反応工程の間に、エタノール−エトキシ鎖を保護するために用いられる保護基である、ベンジル基は、どちらかというと除去するのが困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９６／０７４０２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９７／３２５７４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０７７１８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／１０３６４９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／３６３６０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００４／１０８６４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０２４６８９号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／０９０３０５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Kauffman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539, 1995
【非特許文献２】Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol. (1990) 27:8-12
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
オスペミフェンおよびフィスペミフェンは、近い将来に市販される可能性が高い。よって、これらの化合物を大規模で調製する有力な方法が、非常に必要とされている。
【００１０】
もう１つの目的は、化合物の合成を、同種類の装置および材料を使用することによって容易に行なえるように、共通の特徴を有する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、１つの態様によれば、本発明は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製方法に関し：
【化１】
【００１２】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化２】
【００１３】
ａ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＩＩ）の化合物を得て：
【化３】
【００１４】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉａ）の化合物を得るか、あるいは、
ｂ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＶ）の化合物を得て：
【化４】
【００１５】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉｂ）の化合物を得るか、あるいは、
ｃ）式： Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）、式（Ｖ）の化合物を得て：
【化５】
【００１６】
このエステルを還元して式（Ｉｂ）の化合物を得る。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
フィスペミフェンは、式（Ｉａ）の化合物のＺ−異性体であり：
【化６】
【００１８】
オスペミフェンは、式（Ｉｂ）の化合物のＺ−異性体である：
【化７】
【００１９】
（Ｉａ）または（Ｉｂ）、すなわち化合物（ＩＩ）の合成における、一般的な出発物質は、以前より知られている（Toivola, 1990；欧州特許出願公開第００９５８７５号明細書）。この欧州特許出願公開第００９５８７５号明細書に開示されている方法によれば、この化合物は対応するエーテルの脱アルキル化によって調製され、（ＩＩ）を得ている。この方法は、化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）の異性体の混合物を生成するのに使用されうるが、これらの化合物の純粋なＥ−異性体およびＺ−異性体の調製に使用することが最も好ましい。
【００２０】
特に、化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物のＺ−異性体が所望される場合には、化合物（ＩＩ）の好ましい合成方法は、市販される出発物質である４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応である。マクマリー反応は、２つの工程：
（１）アルカリ金属からカルボニル基へ電子が１個移動した後、
（２）低原子価チタニウムで１，２−ジオールを脱酸素化し、アルケンを得る、
各工程を有してなる、よく知られているケトンの還元カップリング反応である。この反応は、主として化合物（ＩＩ）のＺ−異性体を生成する。
【００２１】
工程ａ）およびｂ）におけるアルキル化は有機溶媒中で行なわれ、テトラヒドロフラン中で行なわれることが好ましい。溶媒に塩基を加えることも好ましく、水素化ナトリウムが最も好ましい。
【００２２】
アルキル化の工程は、化合物ＩＩの実質的なアルキル化を達成するための温度および時間で行なわれる。
【００２３】
保護基Ｐｒは、ベンジル、置換ベンジル、アリル、テトラヒドロピラニル、または当業者にとって明白な、任意の他のアルコール保護基など、任意の適切な保護基でありうる。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999 pp 23-200を参照のこと。好ましい実施の形態では、保護基はテトラヒドロピラニルである。この保護基は、当業者に既知の方法により、非常に容易に除去することができる。例えば、テトラヒドロピラニル基（例えば２−テトラヒドロピラニル）などの酸に不安定なアルコール保護基は、ＨＣｌなどの酸を使用して除去することができる。ベンジル基は、触媒として炭素上でＰｄを用いた水素添加などの方法を使用して、またはＺｎ粉末および塩化アセチルと反応させることにより、除去することができる。
【００２４】
工程ａ）およびｂ）のアルキル化剤におけるＸは、ＩまたはＢｒが好ましい。
【００２５】
工程ｃ）におけるアルキル化剤では、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌが好ましく、Ｂｒが最も好ましい。
【００２６】
工程ｃ）のアルキル化剤におけるアルキル置換基Ｒは、Ｃ1-4−アルキルが好ましく、エチルが最も好ましい。
【００２７】
工程ｃ）で得られる化合物（Ｖ）の還元は、還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムを用いて行なわれる。他の還元剤は、当業者にとって周知である。
【００２８】
本明細書に記載される方法における工程は、所望の化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を達成するのに十分な温度および時間で行なわれる。本明細書の開示に基づくパラメータの選択は、過度の実験をすることなく、当業者によって、容易に行なわれうる。
【００２９】
要するに、本発明に従った好ましい実施の形態は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を生成する既知の方法をはるかに上回る利点を提供する。すなわち：
− アルキル化の工程ａ）およびｂ）において、溶媒としてテトラヒドロフラン、塩基として水素化ナトリウムを使用することにより、所望の生成物を良好な収率で得られる。
− 保護基の除去が容易であり、生成物を良好な収率で得られることから、保護基としてテトラヒドロピラニルを使用することが好ましい。
− 化合物（ＩＩ）のマクマリー合成は、主としてＺ−異性体をもたらす。これは、最終生成物ＩａまたはＩｂのＺ−異性体が所望される場合に、特に重要である。
【実施例】
【００３０】
本発明は、次の非限定的な例によって解明されるであう。
【００３１】
実施例１
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（化合物ＩＩ）
亜鉛（１５．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１８０ ｍｌ）を反応容器に加え、−１０℃まで冷却した。四塩化チタンを、約−１０℃で、混合物（２１．６ｇ、０．１１４ｍｏｌ）に滴下して加えた。添加完了の後、混合物を２時間還流した。次に、混合物を４０℃まで冷却し、ＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶かした４−ヒドロキシベンゾフェノン（７．６８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）および３−クロロプロピオフェノン（６．４８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を混合物に加えた。さらに３．５時間、還流を続けた。冷却した反応混合物を炭酸カリウム水溶液（２１ｇ Ｋ2ＣＯ3＋２１０ｍｌ 水）に注ぎ、周囲温度で一晩放置した。混合物を濾過し、沈殿物をＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。酢酸エチル相を蒸発乾固させ、残渣を、最初にメタノール−水（８：２）、次いでメタノール−水（９：１）から結晶化させた。収量５．４ｇであった。
【００３２】
Ｚ−異性体：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），６．４８（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．７５（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００３３】
実施例２
２−（２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］エトキシ｝−エトキシ）−テトラヒドロピラン（化合物ＩＩＩ、Ｐｒはテトラヒドロピラニル）
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（０．３３ｇ、０．００１ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた。水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２−［２−（２−ヨード−エトキシ）−エトキシ］−テトラヒドロピラン（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）を加え、混合物を３時間還流した。冷却し、水を加えた後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。残渣をさらに精製することなく、次の反応工程に用いた。
【００３４】
実施例３
２−｛２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］エトキシ｝−エタノール（化合物Ｉａ）
先の反応工程（実施例２）の残渣をエタノール（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液を２Ｎの塩酸で酸性化した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて、水を加え、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。 残渣をヘプタン−酢酸エチル（８：２）から結晶化した。収量０．２１６ｇであった。
【００３５】
Ｚ−異性体、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．５８−３．６５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），３．７−３．８２（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ），３．９７−４．０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ2−），６．５６（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．７８（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００３６】
実施例４
２−［4−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−エタノール（化合物Ｉｂ）
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（０．２３ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶かした。水素化ナトリウム（０．０２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。２−（２−ヨード−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流した。７時間の間に、追加の２−（２−ヨード−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．５g、２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。冷却し、水を加えた後、ＴＨＦを蒸発させて混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、蒸発乾固させた。残渣（Ｐｒがテトラヒドロピラニルの、化合物（ＩＶ）である）をエタノールに溶かし、２Ｎの塩酸で酸性化した。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させて、ジクロロメタンで抽出した。水で洗浄した後、有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させた。 残渣を、ジクロロメタン／メタノール ９．５／０．５の溶離液を用いてフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製した。収量０．１７ｇ、収率５９％であった。
【００３７】
Ｚ−異性体、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2）， ６．５６（ｄ， ２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン）， ６．８０（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００３８】
実施例５
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−エタノール（化合物Ｉｂ）
試薬として２−（２−ヨード−エトキシメチル）−ベンゼンを用い、実施例４に記載したのと同様の方法によって化合物を調製し、参照することにより本明細書に取り込まれる米国特許第６，８９１，０７０号明細書に記載される方法を使用してベンジルの保護基を除去した。簡単に言えば、除去はＺｎ粉末および塩化アセチルの存在下、窒素雰囲気下で行なわれる。
【００３９】
実施例６
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（Ｒがエチルである、化合物Ｖ）
４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）フェノール（０．５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、無水エタノール（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．６２ｇ、０．００４５ｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（０．３７３ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で混合し、２．５時間還流した。次いで、熱混合物を濾過し、沈殿物を無水エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。酢酸エチルを乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固させた。 収量２６０ｍｇ、収率５２％。生成物は、さらなる精製をせずに、次の工程に使用した。
【００４０】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＨ-d4）：１．２５（ｔ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3），２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），４．２２（ｑ，２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ3），４．４９（ｓ，２Ｈ，ＡｒＯＣＨ2-），６．５６（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．８０（ｄ，２Ｈ， ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００４１】
実施例６に記載されるアルキル化を行うための別の方法は、無水エタノールと炭酸カリウムを水素化ナトリウムとテトラヒドロフランで置き換えることである。予備実験では、室温での短い反応時間（１時間）の後、高収率（９０％）で生成物を得た。
【００４２】
実施例７
２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−エタノール（化合物Ｉｂ）
［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（実施例７）を窒素雰囲気下、室温でテトラヒドロフランに溶かした。水素化アルミニウムリチウムを、反応が完了するまで、少しずつ溶液に加えた。飽和塩化アンモニウム水溶液を混合物に加えることにより、反応を停止した。生成物をトルエン中に抽出し、それを乾燥させ、真空蒸発させた。収量１００ｍｇ、収率４３％。
【００４３】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．９２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．４２（ｔ，２Ｈ，＝ＣＨ2ＣＨ2Ｃｌ），３．８５−３．８９（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2），６．５６（ｄ，２Ｈ，ヒドロキシル基に対してオルト位の芳香族プロトン），６．８０（ｄ，２Ｈ， ヒドロキシル基に対してメタ位の芳香族プロトン），７．１−７．４３（ｍ，１０Ｈ，芳香族プロトン）。
【００４４】
本発明の方法はさまざまな実施の形態の形式で取り込まれうること、および、そのうちのほんの２、３を本明細書に開示したに過ぎないことが認識されよう。当業者にとって、他の実施の形態が本発明の精神から逸脱することなく存在することは明白であろう。よって、説明した実施の形態は実例であって、制限されるものと解釈されるべきではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製方法であって：
【化１】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化２】
ａ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＩＩ）の化合物を得て：
【化３】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉａ）の化合物を得るか、あるいは、
ｂ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＶ）の化合物を得て：
【化４】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉｂ）の化合物を得るか、あるいは、
ｃ）式： Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）、式（Ｖ）の化合物を得て：
【化５】
このエステルを還元して式（Ｉｂ）の化合物を得る、
方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によって調製されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）またはｂ）における前記アルキル化が、テトラヒドロフラン中で行なわれることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記保護基がテトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記保護基がベンジルであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）またはｂ）における前記アルキル化剤におけるＸが、ＩまたはＢｒであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ）における前記アルキル化剤のＸが、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）における前記アルキル化が、
ｉ）炭酸カリウムおよび無水エタノール、または
ｉｉ）水素化ナトリウムおよびテトラヒドロフラン
を使用することにより行われることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）で得られる化合物（Ｖ）の前記還元が、水素化アルミニウムリチウムによって行なわれることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）が、Ｚ−異性体であることを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の化合物の調製方法であって：
【化６】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化７】
式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、
式（ＩＩＩ）の化合物を得て：
【化８】
これをＰｒの除去に供し、式（Ｉａ）の化合物を得る工程を有してなり、
ここで、前記化合物（Ｉａ）がＺ−異性体である、
方法。
【請求項１２】
ＸがＩであることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｐｒがテトラヒドロピラニルまたはベンジルであることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｐｒが２−テトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｐｒが、酸を用いて除去されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
Ｐｒがベンジルであり、亜鉛および塩化アセチルを用いて除去されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）の化合物の調製方法であって：
【化９】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化１０】
式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＶ）の化合物を得て：
【化１１】
これを前記保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程を有してなり、
ここで、前記化合物（Ｉｂ）がＺ−異性体であることを特徴とする、
方法。
【請求項１８】
ＸがＩであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｐｒがテトラヒドロピラニルまたはベンジルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｐｒが２−テトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
Ｐｒが酸を用いて除去されることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｐｒがベンジルであり、亜鉛および塩化アセチルを用いて除去されることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉｂ）の化合物の調製方法であって：
【化１２】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化１３】
式： Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）、
式（Ｖ）の化合物を得て：
【化１４】
このエステルを還元して式（Ｉｂ）の化合物を得る工程を有してなり、
ここで、前記化合物（Ｉｂ）がＺ−異性体であることを特徴とする、
方法。
【請求項２４】
ＸがＢｒであることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＲがＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒがエチルであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記エステルが水素化アルミニウムリチウムを用いて還元されることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製方法であって：
【化１】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化２】
ａ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＩＩ）の化合物を得て：
【化３】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉａ）の化合物を得るか、あるいは、
ｂ）式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＶ）の化合物を得て：
【化４】
これを保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉｂ）の化合物を得るか、あるいは、
ｃ）式： Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）、式（Ｖ）の化合物を得て：
【化５】
このエステルを還元して式（Ｉｂ）の化合物を得る、
方法。
【請求項２】
前記式（ＩＩ）の化合物が、４−ヒドロキシベンゾフェノンと３−クロロプロピオフェノンとのマクマリー反応によって調製されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
工程ａ）またはｂ）における前記アルキル化が、テトラヒドロフラン中で行なわれることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記保護基がテトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記保護基がベンジルであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）またはｂ）における前記アルキル化剤におけるＸが、ＩまたはＢｒであることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ）における前記アルキル化剤のＸが、Ｉ、Ｂｒ、またはＣｌであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程ｃ）における前記アルキル化が、
ｉ）炭酸カリウムおよび無水エタノール、または
ｉｉ）水素化ナトリウムおよびテトラヒドロフラン
を使用することにより行われることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
工程ｃ）で得られる化合物（Ｖ）の前記還元が、水素化アルミニウムリチウムによって行なわれることを特徴とする請求項１または２記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物（Ｉａ）または（Ｉｂ）が、Ｚ−異性体であることを特徴とする請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉａ）の化合物の調製方法であって：
【化６】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化７】
式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−(ＣＨ2)2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、
式（ＩＩＩ）の化合物を得て：
【化８】
これをＰｒの除去に供し、式（Ｉａ）の化合物を得る工程を有してなり、
ここで、前記化合物（Ｉａ）がＺ−異性体である、
方法。
【請求項１２】
ＸがＩであることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
Ｐｒがテトラヒドロピラニルまたはベンジルであることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
Ｐｒが２−テトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
Ｐｒが、酸を用いて除去されることを特徴とする請求項１１記載の方法。
【請求項１６】
Ｐｒがベンジルであり、亜鉛および塩化アセチルを用いて除去されることを特徴とする請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉｂ）の化合物の調製方法であって：
【化９】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化１０】
式： Ｘ−(ＣＨ2）2−Ｏ−Ｐｒ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｐｒは保護基である）、式（ＩＶ）の化合物を得て：
【化１１】
これを前記保護基Ｐｒの除去に供し、式（Ｉｂ）の化合物を得る工程を有してなり、
ここで、前記化合物（Ｉｂ）がＺ−異性体であることを特徴とする、
方法。
【請求項１８】
ＸがＩであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｐｒがテトラヒドロピラニルまたはベンジルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
Ｐｒが２−テトラヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
Ｐｒが酸を用いて除去されることを特徴とする請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
Ｐｒがベンジルであり、亜鉛および塩化アセチルを用いて除去されることを特徴とする請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉｂ）の化合物の調製方法であって：
【化１２】
ここで、式（ＩＩ）の化合物を：
【化１３】
式： Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ
のアルキル化剤でアルキル化し（ここでＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシルオキシまたはトシルオキシであり、Ｒはアルキルである）、
式（Ｖ）の化合物を得て：
【化１４】
このエステルを還元して式（Ｉｂ）の化合物を得る工程を有してなり、
ここで、前記化合物（Ｉｂ）がＺ−異性体であることを特徴とする、
方法。
【請求項２４】
ＸがＢｒであることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＲがＣ1-4アルキルであることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒがエチルであることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記エステルが水素化アルミニウムリチウムを用いて還元されることを特徴とする請求項２３記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５１８１５０（Ｐ２０１０−５１８１５０Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９４３６（Ｐ２００９−５４９４３６）
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００８／０５００５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０５９
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５０６２７７５２４）ホルモス メディカル リミテッド (9)
【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＭＯＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年２月１３日（２００８．２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００８／０５００５７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９９０５９
【国際公開日】平成２０年８月２１日（２００８．８．２１）
【出願人】（５０６２７７５２４）ホルモス メディカル リミテッド (9)
【氏名又は名称原語表記】ＨＯＲＭＯＳ ＭＥＤＩＣＡＬ ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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