本発明は、部分的には、担体と、前記ポリマ製担体に共有結合させた複数の疎水性基とを含む、生体適合性の疎水性コアの担体に関する。前記疎水性基は治療薬などの装荷分子に解離可能に連結させることができる。疎水性コアの担体は更に保護側鎖、配向分子、及び標的決定分子を含んでもよい。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）担体；（ｉｉ）担体に共有結合していると共に、装荷分子を結合させることができ、担体重量とは独立に約1,000ダルトン未満の分子量を有する、複数の第一疎水性基；及び（ｉｉｉ）それぞれが前記担体に共有結合しており、担体重量とは独立に約 400 乃至20,000 ダルトンの間の分子量を有する、複数の第一保護側鎖、を含む組成物。
【請求項２】
前記第一保護側鎖がポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマ、多糖、又はこれらのアルコキシ
誘導体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アルコキシ誘導体がメトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのメトキシル化コポリマ、あるいはエトキシル化多糖である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第一保護側鎖がメトキシポリエチレングリコールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記疎水性基に解離可能に連結されている装荷分子を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記装荷分子が治療薬である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、グルカゴン様ペプチド誘導体、エキセナチド、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、レプチン フラグメント、胃抑制ポリペプチド(GIP)、上皮成長因子(EGF)受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ (TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、リゾスタフィン、インターフェロン、インターフェロンガンマ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、インターロイキン-12、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子 アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、アウリスタチン、ナイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子、成長ホルモン、神経 成長因子、脳由来神経栄養因子、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子 VII、血液凝固因子 VIII、顆粒球-マクロファージ コロニ刺激因子 (GM-CSF)、顆粒球コロニ刺激因子 (G-CSF)、トロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン(PTH) 及びそのフラグメント、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン-放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バソプレッシン、テルリプレッシン、デスモプレッシン、クロモリナトリウム (ナトリウム又はジソジウムクロモグリケート)、血管作用性小腸 ペプチド(VIP)、バンコマイシン、抗菌剤、ポリミキシンb、抗カビ剤、抗ウィルス剤、エンフビルティド、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、及びビタミンから成る群より選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、上皮成長因子
(EGF) 受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、プロスタグランジン、インターフェロン、第VIII因子、テルリプレッシン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、血管作用性小腸ペプチド
(VIP) 又はナイシンである、請求項６に記載の組成物。.
【請求項９】
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド1である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記治療薬が上皮成長因子(EGF)受容体リガンドである請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記治療薬が上皮成長因子(EGF)である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療薬がトランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１３】
前記治療薬がベータセルリンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療薬がガストリン/コレシストキニン受容体リガンドである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療薬がガストリンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療薬がコレシストキニンである、請求項６に記載の組成物。
【請求項１７】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記配向分子が、ペプチド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、カルボキシレート、金属結合部分、アミノ基、リジン、及びアルギニンから成る群より選択される、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記標的決定分子が抗体、抗体のフラグメント、キメラ抗体、レクチン、受容体リガンド、タンパク質、酵素、ペプチド、糖、酵素の準基質、細胞表面結合性化合物、及び細胞外マトリックス結合性化合物から成る群より選択される、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
第二保護側鎖及び複数の第二疎水性基を更に含み、前記第二疎水性基は前記担体に共有結合した第一端と、前記第二保護側鎖に共有結合した第二端とを有し；
前記第二疎水性基は前記担体及び保護側鎖重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し；
前記疎水性基に共有結合した前記第二保護側鎖は前記疎水性基重量とは独立に400乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する、
請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
（ｉ）担体；及び
（ｉｉ）共有結合により連結した保護側鎖を持つ複数の第一疎水性基、
を含む組成物であって、
但し前記第一疎水性基は、前記担体に共有結合した第一端と、前記保護側鎖に共有結合した第二端とを有し；
前記第二疎水性基は前記担体及び保護側鎖重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し；
前記第一疎水性基は、前記担体及び保護側鎖重量とは独立に150乃至1000ダルトンの間の分子量を有し；
前記保護側鎖は前記担体及び疎水性基重量とは独立に約400乃至20,000ダルトンの間の分子量を有する、
組成物。
【請求項３４】
前記保護側鎖がポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマ、又はそれらのアルコキシ誘導体である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記アルコキシ 誘導体がメトキシポリエチレングリコール、メトキシポリプロピレングリコール、又はポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのメトキシル化コポリマである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記保護側鎖がメトキシポリエチレングリコールである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３７】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３８】
前記装荷分子が治療薬である、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、グルカゴン様ペプチド誘導体、エキセナチド、グルカゴン様ペプチド-1、グルカゴン様ペプチド-2、レプチンフラグメント、胃抑制ポリペプチド (GIP)、上皮成長因子(EGF)受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、リゾスタフィン、インターフェロン、インターフェロンガンマ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インターロイキン-4、インターロイキン-6、インターロイキン-8、インターロイキン-10、インターロイキン-12、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子アルファ、腫瘍壊死因子ベータ、アウリスタチン、ナイシン、インシュリン、インシュリン様成長因子、成長ホルモン、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、酵素、エンドスタチン、アンジオスタチン、トロンボスポンジン、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、血液凝固因子 VII、血液凝固因子 VIII、顆粒球-マクロファージ コロニ刺激因子 (GM-CSF)、顆粒球コロニ刺激因子 (G-CSF)、トロンボポエチン、カルシトニン、副甲状腺 ホルモン (PTH) 及びそのフラグメント、エリスロポエチン、心房性ナトリウム利尿因子、モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン-放出ホルモン、卵胞刺激 ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン、エポプロステノール、プロスタサイクリン、シクロスポリン、バソプレッシン、テルリプレッシン、デスモプレッシン、クロモリンナトリウム（ナトリウム又はジソジウムクロモグリケート)、血管作用性小腸ペプチド(VIP)、バンコマイシン、抗菌剤、ポリミキシンb、抗カビ剤、抗ウィルス剤、エンフビルティド、ドキソルビシン、エトポシド、フェンタニル、ケタミン、及びビタミンから成る群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド、上皮成長因子
(EGF) 受容体リガンド、EGF、トランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)、ベータセルリン、ガストリン/コレシストキニン受容体リガンド、ガストリン、コレシストキニン、プロスタグランジン、インターフェロン、第VIII因子、テルリプレッシン、胃抑制ポリペプチド (GIP)、血管作用性小腸ペプチド(VIP)又はナイシンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
前記治療薬がグルカゴン様ペプチド 1である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記治療薬が上皮成長因子 (EGF)受容体リガンドである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記治療薬が上皮成長因子(EGF)である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療薬がトランスフォーミング成長因子アルファ(TGF-アルファ)である、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４５】
前記治療薬がベータセルリンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４６】
前記治療薬がガストリン/コレシストキニン受容体リガンドである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４７】
前記治療薬がガストリンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４８】
前記治療薬がコレシストキニンである、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４９】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項５０】
前記配向分子が、ペプチド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、カルボキシレート、金属キレート部分、アミノ基、リジン、及びアルギニンから成る群より選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、請求項３３に記載の組成物。
【請求項５３】
前記標的決定分子が抗体、抗体のフラグメント、キメラ抗体、酵素、ペプチド、酵素の準基質、レクチン、受容体、及びレクチンの糖リガンドから成る群より選択される、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５６】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
複数の第二疎水性基を更に含み、但し前記第二疎水性基は前記担体に共有結合していると共に前記担体重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有する、請求項３３に記載の組成物。
【請求項５８】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項５９に記載の組成物。
【請求項６１】
前記保護側鎖に共有結合させた標的決定分子を更に含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６２】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６４】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項６３に記載の組成物。
【請求項６５】
（ｉ）ポリリジン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリセリン、ポリスレオニン、ポリシステイン、ポリグリセロール、ポリエチレンイミン、天然の糖、アミノ化多糖、アミノ化オリゴ糖、ポリアミドアミン、ポリアクリル酸、ポリアルコール、スルホン化多糖、スルホン化オリゴ糖、カルボキシル化多糖、カルボキシル化オリゴ糖、アミノカルボキシル化多糖、アミノカルボキシル化オリゴ糖、カルボキシルメチル化多糖、及びカルボキシルメチル化オリゴ糖から成る群より選択されるポリマ製担体と；（ｉｉ）装荷分子に結合することができると共に前記担体に共有結合した複数の疎水性基であって、但し各疎水性基が前記担体重量とは独立に1,000ダルトン未満の分子量を有し、そして各疎水性基が直線状のアルキル、分枝状アルキル、フェニル、ナフチル、コレステロール、ビタミンＤ、及びビタミンＥから成る群より独立に選択される、複数の疎水性基と、を含む組成物。
【請求項６６】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記装荷分子が治療薬である、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
前記配向分子が、ペプチド、スルフェート、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、ビスホスホネート、カルボキシレート、アミノ基、金属結合分子、リジン、及びアルギニンから成る群より選択される、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７１】
前記装荷分子が治療薬である、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記担体又は前記疎水性基に共有結合させた標的決定分子を更に含む、請求項６５に記載の組成物。
【請求項７３】
前記標的決定分子が抗体、抗体のフラグメント、キメラ抗体、酵素、ペプチド、受容体、酵素の準基質、レクチン、及びレクチンの糖リガンドから成る群より選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
前記疎水性基に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７５】
前記装荷分子が治療薬である、請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記担体に共有結合させた配向分子を更に含む、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７７】
前記疎水性基及び／又は前記配向分子に解離可能に連結させた装荷分子を更に含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
前記装荷分子が治療薬である、請求項７７に記載の組成物。
【請求項７９】
請求項９乃至１６及び４１乃至４８に記載の組成物から成る群より選択される第一組成物を投与するステップを含む、哺乳動物の糖尿病を治療する方法。
【請求項８０】
請求項１４乃至１６及び４６乃至４８に記載の組成物から成る群より選択される第二組成物を投与するステップを更に含み、前記第一組成物が請求項９に記載の組成物及び請求項４１に記載の組成物から成る群より選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
プロトン・ポンプ阻害剤を第三組成物として投与するステップを更に含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
プロトン・ポンプ阻害剤を第二組成物として投与するステップを更に含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８３】
前記プロトン・ポンプ阻害剤がオメプラゾールである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
DPP4阻害剤を第三組成物として投与するステップを更に含む、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
DPP4阻害剤を第二組成物として投与するステップを更に含む、請求項７９に記載の方法。
【請求項８６】
請求項１４乃至１６及び４６乃至４８に記載の組成物から成る群より選択される第二組成物を投与するステップを更に含み、前記第一組成物が請求項１０乃至１３及び４２乃至４５のいずれかに記載されている、請求項７９に記載の方法。
【請求項８７】
プロトン・ポンプ阻害剤を第三組成物として投与するステップを更に含む、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記プロトン・ポンプ阻害剤がオメプラゾールである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
プロトン・ポンプ阻害剤を第二組成物として投与するステップを更に含み、前記第一組成物が請求項１０乃至１３及び４２乃至４５のいずれかに記載されている、請求項７９に記載の方法。
【請求項９０】
前記プロトン・ポンプ阻害剤がオメプラゾールである、請求項８９に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【図４８】

【図４９】

【公表番号】特表２００９−５２００４０（Ｐ２００９−５２００４０Ａ）
【公表日】平成２１年５月２１日（２００９．５．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４７７３５（Ｐ２００８−５４７７３５）
【出願日】平成１８年１２月１９日（２００６．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２３２８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０７６３７１
【国際公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【出願人】（５０８０７８０５３）ファーマイン　コーポレーション (4)
【氏名又は名称原語表記】ＰＨＡＲＭＡＩＮ　ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
【住所又は居所原語表記】７２０　Ｂｒｏａｄｗａｙ，　Ｓｕｉｔｅ　５１１，Ｓｅａｔｔｌｅ，　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ　９８１２２　（ＵＳ）
【Ｆターム（参考）】