治療薬剤として有用なセロトニン受容体親和性を有するアリールアルキル・インドール、その製造方法、並びにそれらを含む医薬組成物
本発明は新規の四環形アリールアルキル・インドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及び該物質を含む医薬として許容される組成物に関する。本発明は、特に一般式(Ｉ)の新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関する。本発明はまた、そうした一般式(Ｉ)の化合物、有効量のそうした化合物を含む組成物、及び治療においてそうした化合物／組成物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規の四環系アリールアルキルインドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物に関する。
【化１】
【０００２】
本発明は、一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物の調製方法にも関する。
【０００３】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストである。本発明の一般式(Ｉ)の化合物はその化学的特徴のため、独立して又は同時にメラトニン受容体を調節する。つまり該化合物は、メラトニン作動性リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストであるか、或いは５-ＨＴ及びメラトニン受容体の両者と相互作用する。
【０００４】
こうして、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)及び/又はメラトニンの活性が調節されて所望の効果を得るところにおいて、疾患を治療するために有用である。特に、本発明の化合物は、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、不安、偏頭痛、うつ病、薬物中毒、痙攣性疾患、人格障害、高血圧、自閉症、心的外傷後ストレス症候群、アルコール症、不安発作、強迫性障害、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳの危険性を低減し、生殖、緑内障、睡眠疾患の治療及び/又は予防に有用である。
【０００５】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、統合失調症の精神病性、情動性、植物性、及び精神運動性徴候、並びに別の抗精神病薬の錐体外路運動副作用を治療するために有用である。
【０００６】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの神経変性疾患、並びに化学療法誘導性嘔吐を治療するためにも有用である。本発明の一般式(Ｉ)の化合物はまた、摂食行動を調節する際に有用であり、それゆえ、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減する際に有用である。
【背景技術】
【０００７】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、及びセロトニン作動性の神経伝達系により影響される。セロトニンは、中枢神経系において生じる多くの疾患及び病気に関係する。これらは、睡眠、摂食、痛みの認知、体温調節、血圧制御、うつ病、不安、統合失調症、及び別の体の状態に関係する疾患及び病気を含む(参考文献： Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1,316 ; Barchas J. et.al., Serotonin and Behavior (1973) ))。セロトニンはまた、末梢神経系、例えば胃腸管系においても重要な役割を果たす。胃腸管系では、セロトニンは、収縮性、分泌性、及び電気生理学的効果を調節することが分かっている。
【０００８】
体内において、セロトニンが広く分布するため、セロトニン作動系に影響を与える薬剤の興味及び使用が多数存在する。特に、受容体特異的なアアゴニスト及び/又は拮抗作用を有する化合物が、不安、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性疾患、統合失調症、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの神経変性疾患、並びに、化学療法誘導性嘔吐を含む広い範囲の疾患の治療に好ましい(参考文献： Gershon M. D. et.al., The peripheral actions of 5-Hydroxytriptamine(1989), 246; Saxena P.R. et.al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7,15)。
【０００９】
セロトニン受容体(５-ＨＴ1-7)の主要クラスは、形式的に分類された１４〜１８の分別された受容体を含む(参考文献：Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14,35 及び Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46,157-203))。サブタイプの同一性、分布、構造、及び機能に対する最近発見された情報により、より少ない副作用で改良された治療プロファイルを有する新規のサブタイプ特異的薬剤を同定することが可能であるということが提案された。５-ＨＴ6受容体は、１９９３年に同定された(参考文献： Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327 及び Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193,269-276)。幾つかの抗うつ薬及び異型抗精神病薬は、５-ＨＴ6受容体に高い親和性で結合し、そして該結合は、それらの活性プロファイルにおける因子でありうる(参考文献： Roth et al, J. Pharm.Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410 ; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125,1562-1566 ; Boess et al, Mol.Pharmacol., 1998,54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124,556-562)。さらに、５-ＨＴ6受容体は、一般的なストレス及び不安状態と結び付けられた(参考文献： Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18,1473-1477)。これらの研究と知見とを組み合わせることにより、 ５-ＨＴ6受容体を拮抗作用する化合物は、中枢神経系の様々な疾患を治療する際に有用であるということが提案される。
【００１０】
メラトニンが、様々な神経及び内分泌機能、特に概日及び概年周期を示す機能の制御に重要であるというとても強い証拠が存在する。代謝的により安定であり、アゴニスト又はアンタゴニストの特徴を有し、そして治療効果がホルモン自身の治療効果より優れることが予期されうるメラトニンアナログが、臨床医師に利用できるようになる可能性に高い関心がある。ＰＣＴ特許出願は、メラトニンに関する研究の詳細な文献を与え、かつ現在までに報告された様々なリガンドの有望な治療用適用を与えた。
【００１１】
様々な該効果は、特定のメラトニン受容体媒介して発揮された。分子生物学研究が、そうしたホルモンを結合することが出来る多くの受容体サブタイプの存在を示した(Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97 04094)。メラトニンは、ＣＮＳに作用して、脳内に位置する受容体を介して神経メカニズムへ影響する。さらに、多くの研究が、末梢メラトニン受容体を介した末梢組織におけるメラトニンの直接的な効果の存在を指し示した。メラトニン受容体は、心臓、肺、前立腺、性腺、白血球、網膜、下垂体、甲状腺、腎臓、腸、及び血管に存在する(Withyachumnarnkul et al., Life Sci, 12 65,1986)。３つのメラトニン受容体サブタイプ、ＭＴ-１、ＭＴ-２、及びＭｅｌ１ｃは、これまで同定されてきた(Barreft et al., Biol. Signals Recept., 1999,8 : 6-14)。
【００１２】
メラトニン・アゴニスト及びアンタゴニストの両者が、様々な疾患及び病気の治療に潜在的に有用であるということを提案する証拠が存在する。ＰＣＴ出願WO 00/72815号は、そうした化合物適用及び使用について深く議論し、そしてその詳細は本明細書中に援用される。米国特許第6465660号、及び米国特許出願第US 2003/0105087号は、メラトニン作動性受容体に関する価値ある医薬性質を有する三環系インドール及び三環系アザインドール誘導体を議論した。米国特許第4,839,377号及び米国特許第4,855,314号は、５-置換３-アミノアルキルインドールに関連する。該化合物は、偏頭痛の治療のために有用であるといわれる。
【００１３】
英国特許2,035,310号は、３-アミノアルキル-１Ｈ-インドール-５-チオアミド及びカルボキサミドに関する。該化合物は、高血圧、レイモンド病、及び偏頭痛の治療に有用であるといわれる。
欧州特許公開303,506号は、３-ポリヒドロピリジル-５-置換-１Ｈ-インドールに関する。該化合物は５-ＨＴ1受容体アゴニスト活性及び血管収縮活性を有し、そして偏頭痛の治療に有用であると言われる。欧州特許公開354,777号は、N-ピペリジニルインドリルエチル-アルカン・スルホンアミド誘導体に関する。該化合物は、５-ＨＴ1受容体アゴニストであり、かつ血管収縮活性を有するといわれ、そして頭痛の治療に有用である。
【００１４】
欧州特許公開第438,230号は、インドール置換５-員ヘテロ芳香族化合物に関する。該化合物は、「５ＨＴ1様」受容体アゴニスト活性を有し、そして偏頭痛、並びにそれらの受容体の選択的アゴニストが必要とされる別の疾患の治療に有用であるといわれる。
【００１５】
欧州特許公開第313,397号は、5-複素環式インドール 誘導体に関する。該化合物は、血管疾患に付随する偏頭痛、群発性頭痛、及び頭痛の治療及び予防に対して、すぐれた性質を有するといわれる。該化合物は、優れた「５-ＨＴ1-様」受容体作動性を有するとも言われる。
【００１６】
国際特許公開WO 91/18897号は、5-複素環式インドール誘導体に関する。該化合物は、血管疾患に付随する偏頭痛、群発性頭痛、及び頭痛の治療及び予防のための優れた性質を有するといわれる。該化合物は、優れた「５-ＨＴ1-様」受容体作動性を有するとも言われる。
【００１７】
欧州特許公開第457,701号は、５-ＨＴ1Dセロトニン受容体に対する高親和性を有するアリールオキシアミン誘導体に関する。該化合物は、セロトニン受容体機能不全に関する疾患、例えば偏頭痛の治療に有用であるといわれる。
【００１８】
欧州特許公開第497,512 A2号は、「５-ＨＴ1-様」受容体の選択的アゴニストである、イミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール誘導体のクラスに関する。該化合物は、偏頭痛及び関連する疾患の治療に有用であるといわれる。
【００１９】
国際特許公報第WO 93/00086号は、５-ＨＴ1受容体アゴニストとしてのテトラヒドロカルバゾール誘導体の系を記載し、該化合物は、偏頭痛及び関連する病気の治療に有用である。
【００２０】
国際特許公報第WO 93/23396号は、偏頭痛及び他の疾患の治療のための、５-ＨＴ1受容外アゴニストとしての融合イミダゾール 及びトリアゾール誘導体に関する。
【００２１】
Schoeffter P. et al.は、彼らの論文"SDZ216-525, a selective and potent5-HT1A receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244,251-257 (1993)において、５-ＨＴ1A受容体の選択的アンタゴニストとしてのメチル４-｛４-[４-(１,１,３-トリオキソ-２Ｈ-１,２-ベンゾイソチアゾール-２-イル)ブチル]-１-ピペラジニル｝１Ｈ-インドール-３-カルボキシレートについて言及した。
【００２２】
国際特許公報第WO 94/06769号は、不安、うつ病、偏頭痛、脳卒中、アンギナ、及び高血圧の治療に有用であるセロトニン５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ1D受容体薬剤である２-置換-４-ピペラジン-ベンゾチオフェン誘導体に関する。
【発明の開示】
【００２３】
発明の要約
本発明は、新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及び医薬として許容されるそれらを含む組成物に関する。
【００２４】
より特異的に、本発明は、以下の一般式(I)の新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、医薬として許容されるそれらを含む組成物、医薬中へのそれらの化合物の使用に関する。
【化２】
式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じ又は異なることもあり、各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ,アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、たとえば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含む。
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7) シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくは、ｎは１〜４である。「ｎ」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００２５】
一般式(Ｉ)のそうした化合物の部分的なリストは、以下のとおりである：
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・塩酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・マレイン酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドールＤ,Ｌ-リンゴ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・シュウ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ-メチル-Ｎ-シクロプロピルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３,４-ジクロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ,Ｎ-ジアセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-トリフルオロメチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２,４-ジフルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-エチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
並びにその立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【００２６】
本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物の有用な生理活性代謝物の幾つかを認識する。
【００２７】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防に有用である。
【００２８】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、メラトニン活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防に有用である。
【００２９】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ及びメラトニン活性の調節が、所望の効果を与える病気の治療及び予防に有用である。
【００３０】
本発明は、例えば、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性障害、偏頭痛、認知記憶疾患、例えばアルツハイマー病、及び老年性認知減少、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳ危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患(概日リズムの撹乱を含む)、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷、例えば水頭症などの中枢神経系(CNS)疾患の治療及び/又は予防に潜在的に使用される薬物の製造のための、上記一般式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、軽度の認知機能障害及びアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの別の神経変性疾患の治療に有用であるとさらに予期される。
【００３１】
本発明の化合物はまた、あるＧＩ(胃腸管系)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法に誘導される嘔吐の治療において有用であると予期される。
【００３２】
本発明の化合物は、摂食行動の調節に有用であると予期され、該化合物はまた、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するために使用されうる。
【００３３】
本発明は、特定のＣＮＳ疾患、例えば、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性障害、偏頭痛頭痛、認知記憶疾患、例えばアルツハイマー病及び老年性認知低減、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児におけるSIDSの危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患(概日リズムの撹乱を含む)、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷、例えば水頭症などに付随する疾患などの中枢神経系(CNS)疾患を患うヒト又は動物対象を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、さらに軽度の認知障害及びアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの別の神経変性疾患の治療に有用であると予期される。
【００３４】
本発明はまた、ある場合において所望される５-ＨＴ及び／又はメラトニン受容体の機能を調節する方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた、同位体標識化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、天然に通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられるという事を除いて、一般式(Ｉ)において定義される化合物と同一である。本発明の化合物に取り込まれうるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、及びｍテクネチウム(ｍTecnitium)を含み、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、99mＴｃ、31Ｐ、Ｓ、123Ｉ、及び125Iにより例示される。前記の同位元素及び／又は別の原子の別の同位元素を含む本発明の化合物、及び医薬として許容される塩、及び前記化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００３６】
同位元素で標識される本発明の化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布及び標的占有アッセイにおいて有用である。例えば、同位元素で標識された化合物は、ＳＰＥＣＴ(単一光子放射型コンピューター断層撮影法(Single photon emission computed tomography))において、及びＰＥＴ(ポジトロン放出断層撮影(positron emission tomography))において特に有用である。
【００３７】
治療有効量の一般式(I)の化合物又はその塩は、慣用の医薬補助物質、担体、及び添加剤を伴って、本発明の薬物を生成するために使用される。
【００３８】
本発明はまた、５-ＨＴ及び／又はメラトニンの調節が所望される哺乳動物における疾患、病気の治療及び／又は予防のための医薬組成物に関し、該組成物は、
ａ. 医薬として許容される担体、
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. ５-ＨＴの再吸収阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み；
ここで、各々の活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物及び５-ＨＴ再吸収阻害剤)の量は、この組み合わせが、そうした病気を治療する点で有効である量である。
【００３９】
本発明はまた、哺乳動物において、５-ＨＴ及び／又はメラトニンの調節が所望される疾患、病気の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、該方法は、
ａ. 医薬として許容される担体
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. ５-ＨＴの再取り込み阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み、
ここで、各活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物及び５-ＨＴ再吸収阻害剤)の量が、この組み合わせがそうした病気を治療する点で有効である量である。
【００４０】
本発明はまた、５-ＨＴ及び／又はメラトニンの調節が哺乳動物において所望される疾患、病気を治療及び／又は予防する医薬組成物に関し、ここで、該組成物が：
ａ. 医薬として許容される担体
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. セロトニン作動性又はメラトニン作動性リガンド、或いはその医薬として許容される塩を含み、
ここで、各々の活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物並びにセロトニン作動性又はメラトニン作動性リガンド)の量は、この組み合わせがそうした病気を治療する点で有効である量である。
【００４１】
本発明はまた、５-ＨＴ及び／又はメラトにの調節が哺乳動物で所望される疾患、病気の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、
ａ. 医薬として許容される担体
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. セロトニン作動性又はメラトニン作動性のリガンド、又はその医薬として許容される塩を含み；
ここで、各活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物並びにセロトニン作動性又はメラトニン作動性リガンド)の量は、その組み合わせが、そうした病気を治療する点で有効である量である。
【００４２】
本発明はまた、上記新規化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
発明の詳細な記載
本発明は新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関する。
【００４４】
より特異的に、本発明は、一般式(Ｉ)の新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関し、並びにその化合物の医薬中への使用に関する。
【化３】
式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じ又は異なることもあり、かつ各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を独立して表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして二重結合と上で定義される１以上の「ヘテロ原子」との組合せを含む。
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、かつ各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４である。「ｎ」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００４５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12により表される適切な基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン原子；ペルハロアルキル、特にペルハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル など;置換又は非置換(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ8)基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n- ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ヘキシル、イソ-ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど;置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル基、例えばエチレン、ｎ-プロピレン・ペンテニル、へキセニル、へプチニル、ヘプタジエニルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル基、例えば、アセチレンなど；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ここで該シクロアルキル基は置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプチニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニルなど、ここで該シクロアルケニル基は置換されうる；(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、特に、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ-プロピルオキシなど、該アルコキシは置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど、ここで該シクロアルコキシ基は置換されうる；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されうる；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ナフチルメチルなど、ここで該アラルキル基は置換され、かつ該置換アラルキルは、例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基である；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなど、ここで該アラルコキシ基は置換されうる；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど、ここで該ヘテロシクリル基は置換されうる；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニルなど、ここで該ヘテロアリール基は置換されうる；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、モルフォリニルアルキル、チオモルフォリニルアルキル、オキサゾリニルアルキルなど、ここで、該ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されうる；ヘテロアラルキル基、例えばフラニルメチル、ピリジニルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されうる；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成員は、前に定義される通りであり、かつ置換されうる；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル又はベンゾイル、ここで該アシル基は置換されうる；アシルオキシ基、例えばＣＨ3ＣＯＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯなど、これらは場合により置換されうる；アシルアミノ基、例えばＣＨ3ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)モノアルキルアミノ基、例えばＣＨ3ＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＮＨ、Ｃ6Ｈ13ＮＨなど、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)ジアルキルアミノ基、例えばＮ(ＣＨ3)2、ＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)Ｎなど、これらは置換されうる；アリールアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＮＨ、ＣＨ3(Ｃ6Ｈ5)Ｎ、Ｃ6Ｈ4(ＣＨ3)ＮＨ、ＮＨ-Ｃ6Ｈ4-Ｈａｌなど、これらは置換されうる；アリールアルキルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＮＣＨ3など、これらは置換されうる；ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、該物質は置換されうる；アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、該物質は置換されうる；モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、これらは置換されうる；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど、こららは置換されうる； アリールオキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＯＣＨ2ＣＨ2、ナフチルオキシメチルなど、これらは置換されうる；アラルコキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2など、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、チオ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、これらは置換されうる；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＯＯＮＨなど、これらは置換されうる；アリールオキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣＨ3、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣ2Ｈ5、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4(ＯＣＨ3)ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されうる；アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(ＣＨ3)、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されうる；アミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミジノ基、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ基、ヒドラジノ及びヒドロキシルアミノ基；カルボン酸又はその誘導体、例えばＣＯＮＨ2などのアミド、ＣＨ3ＮＨＣＯ、(ＣＨ3)2ＮＣＯ、Ｃ2Ｈ5ＮＨＣＯ、(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣＯなどのアルキルアミノカルボニル、ＰｈＮＨＣＯ、ナフチルＮＨＣＯなどのアリールアミノカルボニル、ＰｈＣＨ2ＮＨＣＯ、ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯなどのアラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル及びヘテロアラルキルアミノ・カルボニル基、ここで、該ヘテロアリール基は、前に定義された通りである、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ここで該ヘテロシクリル基は前に定義された通りである、カルボン酸誘導体、例えばエステル、ここで該エステル部位は、アルコキシカルボニル基、例えば非置換又は置換フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどである；アラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ここで、該ヘテロアリール基は前に定義された通りである、ヘテロシクロキシカルボニル、ここで複素環は前に定義される通りであり、かつこれらのカルボン酸誘導体は置換されうる；スルホン酸又はその誘導体、例えばＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ここで該アリール基は前に定義される通りであり、そして該スルホン酸誘導体は置換されうる；リン酸及びその誘導体、例えばＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ1-Ｃ6-アルキル)2、Ｐ(Ｏ)(Ｏ-アリール)2などでありうる。
【００４６】
２つの隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成される適切な環状構造は、５又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の２重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、若しくは「セレン」、又は１以上の２重結合とヘテロ原子の組み合わせを含みうる。該環状構造は、場合によりフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルなどで置換されうる。Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8により、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって形成される環状構造上の適切な置換基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、及びヨウ素; ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ・フェニル又はベンジル基を含む。
【００４７】
Ｒ13及びＲ14は、水素、置換若しくは非置換直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、例えばアセチル、プロパノールなど；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ここで該シクロアルキル基は置換されうる；ここで該アラルキル基は置換されうる、そして該置換アラルキルは例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基であり；「酸素」、「窒素」、「硫黄」、「セレン」などのヘテロ原子を有し、場合により１又は２の多重結合、例えば二重結合又は三重結合を含む(Ｃ3-Ｃ7)シクロヘテロアルキル表す。Ｒ13とＲ14との間で、「窒素原子」と共に形成される適切な複素環は、例えばピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジン、１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリジン、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ジアゾリニルなど；ここで該ヘテロシクリル基は置換されうる；ヘテロアリール基、例えばピリジル、イミダゾリル、テトラゾリルなど、該ヘテロアリール基は置換されうる；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジンアルキル、ピペリジンアルキル、モルフォリンアルキル、チオモルフォリンアルキル、オキサゾリンアルキルなど、ここで該ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されうる； ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されうる；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここでヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成員は、前に定義される通りであり、さらに置換されうる、である。
【００４８】
一つの不斉炭素原子を有する一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、Ｄ-体、Ｌ-体、及びＤ,Ｌ混合体に関し、そして不斉炭素原子が多数ある場合、ジアステレオ異性体に関し、本発明は、これらの立体異性体の各々及びラセミ体を含むそれらの混合体に拡張する。不斉炭素を有し、かつ通常ラセミ体として得られる一般式(Ｉ)の化合物は、通常の方法により互いに分離されうるし、又は所定の異性体のいずれも、立体特異的又は不斉合成により得られうる。しかしながら、光学活性化合物を最初から使用することが可能であり、これに相応して光学活性又はジアステレオ異性化合物が、終化合物として得られる。
【００４９】
一般式(Ｉ)の化合物の場合、互変異性体が存在する場合、本発明は、可能な互変異性体の全て並びにそれらの可能な混合体の全てに関する。
【００５０】
幾何異性体を含む一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、全ての幾何異性体に関する。
【００５１】
一般式(Ｉ)の化合物の適切な医薬として許容される酸添加塩は、本発明の前記塩基化合物から調製されうる。該塩は、非毒性塩を形成する塩であり、医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、シュウ酸塩を含む。
【００５２】
一般式(I)の化合物の医薬として許容される適切な塩基添加塩は、本発明の前記化合物から調製されうる。該塩は、非毒性塩基添加塩を形成する塩であり、医薬として許容されるカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、などを含む塩、有機塩基塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミンなどを含む塩；アンモニウム又は置換アンモニウム塩を含む。
【００５３】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩が定義されるが、上記列挙に限る物ではない。
【００５４】
さらに、式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、四級化試薬を使うことによる文献で知られる方法で、三級アミン基を有する誘導体を、対応する四級アンモニウム塩に変換することにより得られうる。有望な四級化薬剤は、例えば、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、及びｎ-塩化プロピルであり、塩化ベンジル又は２-臭化フェニルエチルなどのハロゲン化アリールアルキルを含む。
【００５５】
医薬として許容される塩に加えて、別の塩が本発明に含まれる。該塩は、該化合物を精製する際に、他の塩を精製する際に、或いは該化合物又は中間体を同定及び性質決定する際に、化合物の精製における中間体として役に立ちうる。
【００５６】
医薬として許容される式(I)の化合物の塩は、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの溶媒和化合物として存在しうる。そうした溶媒和化合物の混合体は調製されうる。そうした溶媒和化合物の元は、再結晶化の溶媒由来でありうるし溶媒調製又は再結晶固有でありうるし、又はそうした溶媒に対し外来でありうる。そうした溶媒和化合物は、本発明の範囲内である。
【００５７】
本発明はまた、式(I)の化合物の医薬として許容されるプロドラッグを包含する。プロドラッグは、化学的に改変された薬剤であり、かつ作用部位で生物学的に不活性であるが、１以上の酵素又は別のin vivo過程により親化合物の形態にまで分解されるか又は改変されうる薬剤である。該プロドラッグは、親化合物とは異なる医薬動態プロファイルを有すべきであり、粘膜上皮を通じてより容易な吸収、良好な塩形態、又は溶解度、及び/又は改良された全身の安定性(例えば、血漿中の半減期の増加)を可能とした。典型的にそうした化学改変は、以下：
1. エステラーゼ又はリパーゼにより分解されうるエステル又はアミド誘導体；
2. 特定の又は非特定プロテアーゼにより認識されうるペプチド；
3. プロドラッグ形態又は改変されたプロドラッグの形態の膜選別を介して作用部位に蓄積する誘導体；
或いは上記１〜３の組み合わせを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選別しそして調製する慣用の方法が、例えばH. Bundgard, Design of prodrugs, (1985)において記載される。
【００５８】
一般式(I)の化合物が、以下に記載される方法のいずれかによって調製されうる。本発明はまた、上で定義される一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中で記載される新規の中間体の製造方法を提供し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及び「ｎ」は前に定義される通りであり、以下に記載される方法のいずれかによって調製されうる。
【００５９】
スキーム１：
一般式(I)の化合物は、以下の式(II)：
【化４】
[式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」は前に定義される通りでありる] で与えられる新規の中間体を、触媒としてＰｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウムなどを使用して環化し；そしてその後に必要があれば：
ｉ) 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換し；及び/又は
ｉｉ) 保護基を取り除き；及び/又は
ｉｉｉ)医薬として許容される塩、溶媒和化合物、多型、又はそのプロドラッグを形成することにより調製されうる。
【００６０】
該環化反応は、様々なパラジウム触媒を使用して達成されうる。該反応は、ＣＨ3ＣＯＯＫなどの塩基の存在下で行われうる。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下で、好ましくはジメチルアセトアミドを使用して行われうる。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基く５０℃〜２００℃の範囲であり、そして好ましくは１６０℃であった。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは１０〜２０時間の範囲でありうる。
【００６１】
スキーム-２：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の式(ＩＩＩ)：
【化５】
[式中、
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及び「ｎ」は前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、適切なアルキル化試薬、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘと、連続的なステップで又は１回のステップで反応させ、そしてその後に所望されるか又は必要とされるなら、上で記載されるステップ(ｉ)、(ｉｉ)、及び/又は(ｉｉｉ)を行うことにより調製されうる。ここで、Ｘはハロゲン、ヒドロキシルなどの良好な脱離基である。
【００６２】
該反応は、該反応の条件では不活性である有機溶媒、例えばアセトン、ＴＨＦ、又はＨＤＭＦなどの中で好ましくは行われる。不活性な環境は、不活性ガス、例えばＮ2、Ａｒ、又はＨｅを使用することにより維持されうる。 該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ、又はその混合物などの塩基の存在下において行われうる。反応温度は使用される溶媒に基き２０℃〜２００℃の範囲であり、そして好ましくは３０℃〜１５０℃の範囲の温度である。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる。
【００６３】
スキーム３：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
[式中、
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及び「ｎ」は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、
Ｒ13及びＲ14は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物と反応し、；そしてその後所望されるか又は必要とされるなら、上で記載されるステップ(ｉ)、(ｉｉ)、及び/又は(ｉｉｉ)を行うことにより調製されうる。
【００６４】
上記反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。ホルムアルデヒドは、水溶液の形態、つまり４０％ホルマリン溶液、又はホルムアルデヒドのポリマー性形態、例えばパラホルムアルデヒド若しくはトリオキシメチレンで使用されうる。そうしたポリマー性形態が使用されるとき、そうしたポリマー性の形態が使用されるとき、モル過剰量の鉱酸、例えば塩酸が加えられて、遊離アルデヒドをポリマーから再生する。該反応は好ましくくは、該反応の条件で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又は３-メチルブタノールなど、またはその混合液中で行われ、好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用する。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。該反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、 そして好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度である。反応期間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲である。
【００６５】
スキーム-４：
一般式(Ｉ)の化合物を、側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む式(Ｉ)の別の化合物から、周知の還元方法により、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)へと調製する。その後、所望されるか又は必要とされるなら、上で記載されるステップ(i)、(ｉｉ)、及び/又は(ｉｉｉ)を行う。
【００６６】
一般式(ＩＩ)の新規の中間体、その立体異性体、及びその塩は、以下：
【化７】
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである。Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ2)アルキルである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し；或いは、隣接基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４であり、「ｎ」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体、その立体異性体、及びその塩。
【００６７】
本発明はまた、一般式(ＩＩ)により表される新規の中間体を調製する方法を提供する。
【００６８】
経路１：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の式(ＶＩ)：
【化８】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、式(Ｉ)に関して定義される通りである]
で与えられる化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
[式中、
Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり、かつＸはハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ、又はヨードである]
と反応させることにより調製されうる。
【００６９】
該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下において行われ、そして好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用する。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ、又はそれらの混合液などの塩基の存在下において行われうる。 該反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度であった。反応期間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる(参考文献：Bio Org. Med Chem. 2000.10, 2295-2299)。
【００７０】
好ましくは、式(ＶＩ)及び(ＶＩＩ)の化合物に選ばれる置換基は、反応条件により影響されないか、或いは反応性の基が適切な基を使用して保護される。
【００７１】
式(ＶＩ)の化合物は、市販されており、或いは慣用の方法により、又は周知の方法を用いて、市販の式(ＶＩ)の化合物を改変することにより、調製されうる。ＰＣＴ特許出願WO 02/078693号はまた、様々な置換インドール並びにトリプタミンの調製方法を提供しており、そして本明細書中に援用される。
【００７２】
経路-２：一般式(ＩＩ)の化合物は、アミン塩酸塩及びホルムアルデヒドの存在下における、以下の経路により調製されうる：
【化１０】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は式(Ｉ)に関して定義される通りであり；
Ｒは水素又は以下：
【化１１】
｛式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はインドなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである｝
で表される基を表す。
【００７３】
上記反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。ホルムアルデヒドは、水溶液形態、つまり４０％ホルマリン溶液、或いはホルムアルデヒドのポリマー形態、例えばパラホルムアルデヒド又はオキシメチレンでありうる。そうしたポリマー形態が使用されるとき、モル過剰量の鉱酸、例えば塩酸が加えられて、ポリマーから遊離のアルデヒドを再生する。該反応は好ましくは、この反応条件で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又は３-メチルブタノールなど、或いはその混合液中で行われる。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、そして好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度でありうる。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる。
【００７４】
経路-３：一般式(ＩＩ)の化合物は、様々な周知の触媒的(例えば、パラジウム/炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元方法を使用することにより、以下の式(ＩＩ)で表される別の化合物を還元することにより調製されうる。
【化１２】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎ(＝２)は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；
Ｒは水素又は以下の基：
【化１３】
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである]
を表す。
【００７５】
経路４：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１４】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎは、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下の基：
【化１５】
[式中、
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義された通りである]
のいずれかを表す。この第一ステップは、よく知られたストレッカー反応であり、該反応の後にシアノから酸へ変換され、そして最後に酸からアミドへと変換される。
【００７６】
第一ステップは、適切な水性溶媒中の青酸ナトリウムの存在下に、亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することを含む。後半の二つの変換は、文献において詳細に記載されている。
【００７７】
経路５：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１６】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１７】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｘは、前記のハロゲンである。]
で表される基のいずれかを表す。該第一ステップは、クロロからシアノへのよく知られた変換であり、該変換に続いてシアノから酸へ、そして最後に酸からアミドへと変換される。
【００７８】
経路６ ：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１８】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎは、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキル、以下の基：
【化１９】
式中、
Ｘは前記のハロゲンである。]を表す。該第一ステップは、適切な溶媒中の適切な試薬、例えば臭素、ピリジニウム-ブロミドなどを使用するブロム化である。次のステップにおいて、周知の方法に従って、ホウ素はアミンによって置換される。
【００７９】
経路７：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化２０】
式中、
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；水素又はアルキル基である。開始物質は、インドール化学においてよく知られた中間体であり、該インドール化学は、酸化の際、側鎖にＣＨ2-Ｃ(＝Ｏ)-型の置換を導く。次に、経路３(つまり、カルボニル結合のヒドロキシルへの還元)、及び経路６(つまり、ブロム化)において記載される反応系列を行ない、異なって置換される側鎖が調製されうる。
【００８０】
新規の一般式(ＩＩＩ)の中間体は、以下：
【化２１】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４である。「ｎ」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]
に与えられるように示される。
【００８１】
本発明はまた、一般式(ＩＩＩ)により表される新規の中間体を調製する方法も提供する。
【化２２】
置換インドール化合物は、トリフルオロ酢酸の存在下で、１-ジメチルアミノ-２-ニトロエチレンでアルキル化されうる。該物質は、水素化リチウム・アルミニウムで還元されて、置換トリプタミンを与える。全てのステップは、J. Med. Chem., 1993,36, 4069 及び J. Med Chem., 2000,43, 1011-1018において記載される。
【００８２】
式(ＩＩ)の化合物は、アセトニル中のホルムアルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウムを使用し、室温で攪拌する還元的アルキル化を介してメチル化され、式(Ｉ)の化合物を産生する。
【００８３】
一般式(ＩＶ)の新規の中間体は、以下で与えられるように表される。
【化２３】
式中、
Ｒ0は水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含み；かつＲ9とＲ10は、ここで「酸素」に結合する二重結合を表す。
【００８４】
本発明はまた、一般式(ＩＶ)により中間体を調製する方法を提供する。該方法は、以下の式(ＶＩＩＩ)：
【化２４】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、上で定義される通りである］で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として、例えば、適切な溶媒中のテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(ビス-トリ-ｏ-トリホスフィン)パラジウムなどを使用して環化することを含む。
【００８５】
上記いずれかの合成系列の間、いずれの関心の分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要とされうる及び/又は所望されうる。該保護は、慣用の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991において記載される保護基を使って達成されうる。例えば、ピペラジン基の適切な保護基は、ＢＯＣ、ＣＯＣＣｌ3、ＣＯＣＦ3を含む。該保護基は、標準的な方法に従って取り除かれうる。
【００８６】
保護基は、当該技術分野に周知である方法を使用して、都合の良い後の段階で取り除かれうる。
【００８７】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含みうる。そしてそれゆえ、該化合物は立体異性体として存在する。本発明の化合物の立体異性体は、以下に存在する１以上の方法により調製されうる。
ｉ) １以上の試薬は、その光学活性形態で使用されうる。
ｉｉ) 光学的に純粋な触媒、又は金属触媒を伴うキラル・リガンドが、還元過程において使用されうる。該金属触媒は、ロジウム、ルーテニウム、インジウムなどでありうる。該キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィン(不斉合成の原理(Principles of Asymmetric synthesis, J. E.Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,311-316)でありうる。
ｉｉｉ) 立体異性体の混合体は、慣用の方法、例えば、キラル酸若しくはキラル・アミン、又はキラル・アミノ・アルコール、キラル・アミノ酸でジアステレオ異性塩を形成する慣用の方法により分離されうる。得られたジアステレオマーの混合体は、分別再結晶、クロマトグラフィーなどの方法により分離されうる。該方法に続いて、誘導体を加水分解することにより、光学活性生成物を単離する更なるステップを行った(Jacques et.al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981)。
ｉｖ) 立体異性体の混合体は、例えば微生物分離、などの慣用の方法により、分離され、キラル酸又はキラル塩基で形成されるジアステレオ異性塩を分離する。
【００８８】
使用されうるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸などでありうる。 使用されうるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又は塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニンなどでありうる。
【００８９】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩は、式(Ｉ)の化合物を、１-６当量の塩基、例えばリチウム、アンモニア、置換アンモニア、水素化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水酸化ナトリウム、カリウム・ｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウムなどで処理することにより調製されうる。溶媒、例えば水、アセトン、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、又はその混合液は使用されうる。リジン、アルギニン、メチルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン、コリン、グアニジン、及びその誘導体などの有機塩基は、使用されうる。どこでも適用可能な酸添加塩は、水、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ＤＭＦ、又は低級アルキルケトン、例えばアセトン、又はそれらの混合液中の酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの酸で処理することにより調製されうる。
【００９０】
異なる多型は、異なる条件、例えば、再結晶化の異なる溶媒又は比率を変えた溶媒混合液、再結晶化の様々な方法、例えば再結晶の間におけるゆっくりとした冷却、急速冷却、又は過急速冷却、段階的な冷却において、一般式(I)の化合物を結晶化することにより調製されうる。異なる多型は、化合物の加熱、化合物の融解、及び漸進的若しくは急速冷却による凝固、吸引下若しくは不活性気中下における過熱又は融解、及び吸引下又は不活性気中で冷却することにより得られうる。様々な多型は、１以上の以下の技術、例えば示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、及び熱電動顕微鏡により同定されうる。
【００９１】
本発明の別の態様は、医薬組成物を含み、該医薬組成物は、少なくとも１の一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物を活性成分として、医薬として使用される担体、補助剤などと組み合わせて含む。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容される担体を使用して、慣用の方式において剤形され得る。こうして、本発明の活性化合物は、経口、頬側口腔、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)又は直腸投与用に剤形され得るし、また吸入若しくはガス注入により投与用に剤形されうる。
【００９３】
活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重篤度などの因子、並びに類似の因子に依存して変わりうる。それゆえ、一般式(Ｉ)の化合物の医薬として有効な量に対する本明細書中での参照は、前述の因子に関係する。
【００９４】
経口投与のため、医薬組成物は、例えば結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース)；賦形剤(例えば、ラクトース、微細結晶セルロース、又はリン酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ポテト・スターチ、又はグリコール酸ナトリウム・スターチ)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容される賦形剤を伴い、慣用の手段により調製されうる錠剤又はカプセルの形態をとりうる。該錠剤は、当該技術分野に周知である方法により被膜されうる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ、懸濁液の形態をとりうる。またそれらは、使用前に水又は別の適切な溶媒で再構成される乾燥製品として存在しうる。そうした液体製剤は、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトール・シロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性溶媒(例えば、アーモンドオイル、オイル・エステル、又はエチルアルコール)；及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルｐ-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)を伴い、慣用の方法により調製されうる。
【００９５】
頬側投与のために、該組成物は、慣用の方式において剤形される錠剤又はロゼンジの形態をとりうる。
【００９６】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル処理技術又は輸液の使用を含む注射による非経口投与のために、剤形されうる。注射のための製剤は、単位投与量形態でアンプル中に、又は複数回投与容器中に存在し、保存剤を伴う。該組成物は、懸濁液、溶液、油性又は水性溶媒中の乳濁液などの形態をとり、そして懸濁、安定及び/又は分散剤などの剤形剤を含みうる。或いは、活性賦形剤は、適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェン・フリー水で使用前に再溶解される粉末形態でありうる。
【００９７】
本発明の活性化合物は、坐薬又は滞留浣腸などの直腸組成物に剤形されうる。該組成物は、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの慣用の坐薬基材を含む。
【００９８】
鼻腔内投与又は吸入投与のため、本発明の活性化合物は、慣用的に、加圧コンテナ又は噴霧器からの又は吸入器又はガス注入器を使用したカプセルからのエアロゾル・スプレー形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス、並びに投与量ユニットは、計量された量をデリバリーするバルブを提供することにより決定されうる。加圧コンテナ又は噴霧器用の医薬は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含みうる。一方、カプセル用の医薬は、好ましくは粉末の形態であるべきである。吸入器又はガス注入器に使用される(例えばゼラチンから作られる)カプセル及び薬包は、本発明の化合物の粉末と適切な粉末基材、例えばラクトース又はスターチなどとの混合を含んで剤形され得る。
【００９９】
上記病気の治療を目的とした、経口、非経口、鼻腔又は頬側投与用の本発明の活性化合物の平均的なヒトの大人に対する提案される投与量は、投与されうる単位投与量あたり０.１〜２００ｍｇの活性成分であり、例えば１日あたり１〜４回投与されうる。
【０１００】
上記病気(例えば偏頭痛)の治療のためのエアロゾル製剤は、平均的な大人のヒトにおいて、好ましくは、計量投与量又はエアロゾルの一吹きが、２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含むように取り計られる。エアロゾルに関する一日あたりの全体投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であるだろう。投与は一日あたり数回であり、例えば、２、３、４、又は８回であり、例えば各回あたり１、２、又は３回の投与量でありうる。
【０１０１】
本発明の化合物の様々なセロトニン受容体に対する親和性は、標準の放射性リガンド結合アッセイを用いて評価され、そしてここに記載される。
【０１０２】
様々な５-ｈｔ受容体サブタイプに対する放射性リガンド結合アッセイ
ｉ) ５ＨＴ1Aに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換え型
放射性リガンド：[3Ｈ]-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ(２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.５ｎＭ]
参照化合物：８-ＯＨ-ＤＰＡＴ
ポジティブ・コントロール：８-ＯＨ-ＤＰＡＴ
【０１０３】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡ、及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、室温で１時間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により、反応を停止した。放射能は、フィルター上に捕捉され、試験化合物と５ＨＴ1A結合部位との間の相互作用を確認するために、コントロールの値と比較した。
【０１０４】
参考文献：
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT,[3H]-8-OH- DPAT,[125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118 : 13-23 (1985) with modifications.
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
【０１０５】
ｉｉ)５ＨＴ1Bに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ラット線条体膜
放射性リガンド：[125Ｉ]ヨードシアノピンドロール(２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.1５ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン-[１０μＭ]
参照化合物：セロトニン
ポジティブ・コントロール：セロトニン
インキュベーション条件：
６０μＭ(-)イソプロテレノールを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ1B結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes:Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT, [3H]-8-OH- DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
・Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1c, and5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
【０１０６】
ｉｉｉ) ５ＨＴ1Dに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]-５カルボキサミドトリプタミン(２０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.０ｎＭ]
非特異的決定因子：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[１.０μＭ]
参照化合物：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
【０１０７】
インキュベーション条件：
４ｍＭ・ＣａＣｌ2、１００ｎＭ・８-ＯＨ-ＤＰＡＴ、１００ｎＭメスレルギン(Mesulergine)、１０μＭパルギリン(Pargyline)、及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、２５℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化５ＨＴ1D結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・Waeber C., Schoeffter,Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites:Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.
【０１０８】
ｉｖ) ５ＨＴ2Aに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]-ケタンセリン(６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.０ｎＭ]
非特異的決定因子：ケタンセリン-[３.０μＭ]
参照化合物：ケタンセリン
ポジティブ・コントロール：ケタンセリン
【０１０９】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.５)中で、室温で９０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ2A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１０】
参考文献：
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.[3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301- 314 (1982) with modifications.
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol. 33 (3/4): 261- 273 (1994)
【０１１１】
ｖ)５ＨＴ2Cに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ブタ脈絡叢膜
放射性リガンド：[3Ｈ]メスレルギン(５０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[１.０ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン-[１００μＭ]
参照化合物：ミアンセリン
ポジティブ・コントロール：ミアンセリン
【０１１２】
インキュベーション条件：
４ｍＭ・ＣａＣｌ2と０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、３７℃で６０分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ2C結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・A. Pazos, D. Hoyer, and J.Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.
・Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of5HT1 and5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H]-8-OH- DPAT,[1251]-lodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur.Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
【０１１３】
ｖｉ) ５ＨＴ3に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：Ｎ１Ｅ-１１５細胞
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ６５６３０(３０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.３５ｎＭ]
非特異的決定因子：ＭＤＬ-７２２２２-[１.０μＭ]
参照化合物：ＭＤＬ-７２２２２
ポジティブ・コントロール：ＭＤＬ-７２２２２
【０１１４】
インキュベーション条件：
１５０ｍＭ・ＮａＣｌを含む２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で、２５℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ3結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１５】
参考文献：
・Lummis S. C. R.,Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur.Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.
・Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes ofN1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
・Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
【０１１６】
ｖｉｉ) ５ＨＴ4 に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ギニアブタ線上体膜
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ１１３８０８(３０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.２ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン(５-ＨＴ)-[３０μＭ]
参照化合物：セロトニン(５-ＨＴ)
ポジティブ・コントロール：セロトニン(５-ＨＴ)
【０１１７】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ4結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１８】
参考文献：
・Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit.J Pharmco. 109: 618-624 (1993)
【０１１９】
viii) ５ＨＴ5A に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ２９３細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]ＬＳＤ(６０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[１.０ｎＭ]
非特異的決定因子：メチオテピン・メシレート[１.０μＭ]
参照化合物：メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：メチオテピン・メシレート
【０１２０】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4及び０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ5A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２１】
参考文献：
・Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications
【０１２２】
ｉｘ) ５ＨＴ6に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＬＳＤ(６０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.５ｎＭ]
非特異的決定因子：メチオテピン・メシレート[０.１μＭ]
参照化合物：メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：メチオテピン・メシレート
【０１２３】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-５ＨＴ6結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２４】
参考文献：
・ Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327(1993).
【０１２５】
ｘ) ５-ＨＴ7に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＣＨＯ細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＬＳＤ(６０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.５ｎＭ]
非特異的決定因子：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[０.１μＭ]
参照化合物：５-カルボキサミドトリプタミン
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン
【０１２６】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-５ＨＴ7結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２７】
参考文献：
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine 7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
【実施例】
【０１２８】
以下の記載は、本明細書中に記載の方法に従った、多様に置換された一般式(Ｉ)の化合物の製造方法を説明する。該製造方法は、例示の方法によってのみ提供され、そしてそれゆえ、本発明の範囲を制限するように解釈するべきではない。
【０１２９】
市販の試薬をさらなる精製せずに使用する。室温は２５〜３０℃を指す。融点は不正確である。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒを使用し、固体状態でとられた。他に記載がない限り、全てのマススペクトルを、ＥＳＩ条件を使用して行った。１Ｈ・ＮＭＲスペクトルを、ブルカー製の機器(Bruker・instrument)上で３００ＭＨｚで記録した。重水素化クロロホルム(９９.８％Ｄ)を溶媒として使用した。ＴＭＳを内部参照基準として使用した。化学シフト値は、100万(σ)-値(million(σ)-values)ごとに分けて表され、記録された。以下の略語が、ＮＭＲシグナルの多重度に使用された。ｓ＝一重線、ｂｓ＝広域一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、qui＝五重線、ｈ＝六重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。ＮＭＲ、マスをバックグランドピークに対して補正した。比旋光度を、ナトリウムＤ(５８９ｎｍ)を使用して室温で計測した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュ・シリカゲルを使用して、かつ窒素圧条件下で行われるカラムクロマトグラフィー(フラッシュ・クロマトグラフィー)を指す。
【０１３０】
記載１： Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(２'-ブロモベンジル)トリプタミン(Ｄ１)
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム(９.０ｍｍｏｌ、０.３６ｇ(ミネラルオイル中６０％懸濁液)、使用前にＴＨＦで洗浄される)を攪拌し、そして０〜５℃で冷却した。該冷却溶液に対して、ＴＨＦ中のＮ,Ｎ-ジメチルトリプタミン(６.０ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり１５分かけて加え、温度を１０℃未満に維持した。添加の完了後に混合液を２５℃〜３０℃に温め、そして６０分間維持した。反応混合液を次に０〜５℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の２'ブロモベンジル・ブロミド溶液(６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ７ｍｌ中に１.５ｇ)を次に上記のよく攪拌された混合液に添加し、反応温度を１０℃以下に維持した(発熱反応)。反応混合液を２０〜２５℃で２〜４時間維持した。反応の完了後(ＴＬＣ)、ＴＨＦの過剰量を蒸留して取り除き、そして濃縮液を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合された酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５０℃以下で減圧下で蒸発させた。
【０１３１】
酢酸エチル中の３０％メタノールを移動層として使用して、粗製残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(２'-ブロモベンジル)トリプタミンを得た。該物質をＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。
【０１３２】
記載２-２６(Ｄ２-Ｄ２６)：
記載１において記述された方法に従って、様々なインドール中間体を、２-ブロモベンジル・ブロミドで処理した。該化合物を、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。以下のリストはそうした化合物のリストを含む。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
実施例-１：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
１-(２'-ブロモベンジル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルトリプタミン(０.２８６ｍｍｏｌ,０.１０２ｇ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル・アセトアミド(４０ｍｌ)、酢酸カリウム(０.２８６ｍｍｏｌ、０.２８１ｇ)、及びジクロロ・ビス(トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウム(０.０１４３ｍｍｏｌ、０.０１１２３ｇ)と共に１００ｍｌの３つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を、窒素気下で維持し、そして１４０〜１６０℃まで、攪拌しながら３〜４時間熱した。反応の終了後(ＴＬＣ)、過剰量のジメチルアセトアミドを減圧下で蒸留して除いた。
【０１３５】
酢酸エチル中の２０％メタノールを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表記の化合物を得た。該物質は、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により同定された。一般式(Ｉ)の最終所望化合物を、その酸添加塩を調製することによりさらに精製した。
【化２５】
【０１３６】
実施例２：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１中に記載される一般的方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用して、上記誘導体を調製した。
【化２６】
【０１３７】
実施例３：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール塩酸塩
実施例２の化合物(２３６ｍｇ)を、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、イソプロピル・アルコール-塩酸混合液(１０ｍｌ)を加えた。即座に白色沈殿が析出し、該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：＞２５０(ｄｅｃ)。
【０１３８】
実施例４：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・マレイン酸塩
実施例２の化合物(２２８ｍｇ)を、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、マレイン酸溶液(９０ｍｇ、３０ｍｌエーテル+５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出し、該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：２０２〜２０４(dec).
【０１３９】
実施例５：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドールＤ,Ｌ-リンゴ酸塩
実施例２の化合物(１９０)ｍｇを、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、Ｄ,Ｌ-リンゴ酸(８６ｍｇ、３０ｍｌエーテル＋５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：１７３〜１７６℃。
【０１４０】
実施例６：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・シュウ酸塩
実施例２の化合物(１９８)ｍｇを、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、シュウ酸(８６ｍｇ、３０ｍｌエーテル＋５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：２２２〜２２４℃。
【０１４１】
実施例７：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩
実施例２の化合物(２１３)ｍｇを、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、クエン酸(１３３ｍｇ、３０ｍｌエーテル＋５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：１５０〜１５２℃。
【０１４２】
実施例８：２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２７】
【０１４３】
実施例９：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２８】
【０１４４】
実施例１０：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２９】
【０１４５】
実施例１１：２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９６４,１６１３,１４４４,１２６１,７９５；マス(ｍ／ｚ)：３８３(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１４６】
実施例１２：２-ブロモ-１１-(２-Ｎ-メチル-Ｎ-シクロプロピルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３０】
【０１４７】
実施例１３：４-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９３８,２７７８,１４６９,１４４５；マス(ｍ/ｚ)：３１１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４８】
実施例１４：３,４-ジクロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３４５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１４９】
実施例１５：１-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５０】
実施例１６：３-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５１】
実施例１７： １１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-トリフルオロメチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３４５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５２】
実施例１８：２,４-ジフルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３１】
実施例１９：１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３２】
【０１５３】
実施例２０：２-ブロモ-１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３８１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５４】
実施例２１：１１-(２-ピペリジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３３】
【０１５５】
実施例２２：１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９３７,２８０３,１６３４,１４５５；マス(ｍ／ｚ)：３３２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５６】
実施例２３：１１-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３３３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５７】
実施例２４：２-ブロモ-１１-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：４２５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５８】
実施例２５：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-エチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３０５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５９】
実施例２６：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：２９３(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６０】
実施例２７：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３０７(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６１】
実施例２８：２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３５５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６２】
実施例２９：４-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３５５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６３】
実施例３０：４-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：２９５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６４】
実施例３１：２-ブロモ-１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：４１０(Ｍ＋Ｈ)+
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、新規の四環系アリールアルキルインドール、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物に関する。
【化１】
【０００２】
本発明は、一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規中間体、及びこれらの物質を含む医薬として許容される組成物の調製方法にも関する。
【０００３】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストである。本発明の一般式(Ｉ)の化合物はその化学的特徴のため、独立して又は同時にメラトニン受容体を調節する。つまり該化合物は、メラトニン作動性リガンド、例えばアゴニスト又はアンタゴニストであるか、或いは５-ＨＴ及びメラトニン受容体の両者と相互作用する。
【０００４】
こうして、本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ(セロトニン)及び/又はメラトニンの活性が調節されて所望の効果を得るところにおいて、疾患を治療するために有用である。特に、本発明の化合物は、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、不安、偏頭痛、うつ病、薬物中毒、痙攣性疾患、人格障害、高血圧、自閉症、心的外傷後ストレス症候群、アルコール症、不安発作、強迫性障害、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳの危険性を低減し、生殖、緑内障、睡眠疾患の治療及び/又は予防に有用である。
【０００５】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、統合失調症の精神病性、情動性、植物性、及び精神運動性徴候、並びに別の抗精神病薬の錐体外路運動副作用を治療するために有用である。
【０００６】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの神経変性疾患、並びに化学療法誘導性嘔吐を治療するためにも有用である。本発明の一般式(Ｉ)の化合物はまた、摂食行動を調節する際に有用であり、それゆえ、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減する際に有用である。
【背景技術】
【０００７】
発明の背景
中枢神経系の多くの疾患は、アドレナリン作動性、ドーパミン作動性、及びセロトニン作動性の神経伝達系により影響される。セロトニンは、中枢神経系において生じる多くの疾患及び病気に関係する。これらは、睡眠、摂食、痛みの認知、体温調節、血圧制御、うつ病、不安、統合失調症、及び別の体の状態に関係する疾患及び病気を含む(参考文献： Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission, John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonin in Mental abnormalities (1978), 1,316 ; Barchas J. et.al., Serotonin and Behavior (1973) ))。セロトニンはまた、末梢神経系、例えば胃腸管系においても重要な役割を果たす。胃腸管系では、セロトニンは、収縮性、分泌性、及び電気生理学的効果を調節することが分かっている。
【０００８】
体内において、セロトニンが広く分布するため、セロトニン作動系に影響を与える薬剤の興味及び使用が多数存在する。特に、受容体特異的なアアゴニスト及び/又は拮抗作用を有する化合物が、不安、うつ病、高血圧、偏頭痛、肥満、強迫性疾患、統合失調症、自閉症、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの神経変性疾患、並びに、化学療法誘導性嘔吐を含む広い範囲の疾患の治療に好ましい(参考文献： Gershon M. D. et.al., The peripheral actions of 5-Hydroxytriptamine(1989), 246; Saxena P.R. et.al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7,15)。
【０００９】
セロトニン受容体(５-ＨＴ1-7)の主要クラスは、形式的に分類された１４〜１８の分別された受容体を含む(参考文献：Glennon et al, Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14,35 及び Hoyer D. et al, Pharmacol. Rev. (1994), 46,157-203))。サブタイプの同一性、分布、構造、及び機能に対する最近発見された情報により、より少ない副作用で改良された治療プロファイルを有する新規のサブタイプ特異的薬剤を同定することが可能であるということが提案された。５-ＨＴ6受容体は、１９９３年に同定された(参考文献： Monsma et al, Mol. Pharmacol. (1993), 43,320-327 及び Ruat M. et al, Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193,269-276)。幾つかの抗うつ薬及び異型抗精神病薬は、５-ＨＴ6受容体に高い親和性で結合し、そして該結合は、それらの活性プロファイルにおける因子でありうる(参考文献： Roth et al, J. Pharm.Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410 ; Sleight et al, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8, 1217-1224; Bourson et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 125,1562-1566 ; Boess et al, Mol.Pharmacol., 1998,54, 577-583; Sleight et al, Brit. J. Pharmacol. (1998), 124,556-562)。さらに、５-ＨＴ6受容体は、一般的なストレス及び不安状態と結び付けられた(参考文献： Yoshioka et al, Life Sciences (1998), 17/18,1473-1477)。これらの研究と知見とを組み合わせることにより、 ５-ＨＴ6受容体を拮抗作用する化合物は、中枢神経系の様々な疾患を治療する際に有用であるということが提案される。
【００１０】
メラトニンが、様々な神経及び内分泌機能、特に概日及び概年周期を示す機能の制御に重要であるというとても強い証拠が存在する。代謝的により安定であり、アゴニスト又はアンタゴニストの特徴を有し、そして治療効果がホルモン自身の治療効果より優れることが予期されうるメラトニンアナログが、臨床医師に利用できるようになる可能性に高い関心がある。ＰＣＴ特許出願は、メラトニンに関する研究の詳細な文献を与え、かつ現在までに報告された様々なリガンドの有望な治療用適用を与えた。
【００１１】
様々な該効果は、特定のメラトニン受容体媒介して発揮された。分子生物学研究が、そうしたホルモンを結合することが出来る多くの受容体サブタイプの存在を示した(Trends Pharmacol. Sci., 1995, 16, p. 50; WO 97 04094)。メラトニンは、ＣＮＳに作用して、脳内に位置する受容体を介して神経メカニズムへ影響する。さらに、多くの研究が、末梢メラトニン受容体を介した末梢組織におけるメラトニンの直接的な効果の存在を指し示した。メラトニン受容体は、心臓、肺、前立腺、性腺、白血球、網膜、下垂体、甲状腺、腎臓、腸、及び血管に存在する(Withyachumnarnkul et al., Life Sci, 12 65,1986)。３つのメラトニン受容体サブタイプ、ＭＴ-１、ＭＴ-２、及びＭｅｌ１ｃは、これまで同定されてきた(Barreft et al., Biol. Signals Recept., 1999,8 : 6-14)。
【００１２】
メラトニン・アゴニスト及びアンタゴニストの両者が、様々な疾患及び病気の治療に潜在的に有用であるということを提案する証拠が存在する。ＰＣＴ出願WO 00/72815号は、そうした化合物適用及び使用について深く議論し、そしてその詳細は本明細書中に援用される。米国特許第6465660号、及び米国特許出願第US 2003/0105087号は、メラトニン作動性受容体に関する価値ある医薬性質を有する三環系インドール及び三環系アザインドール誘導体を議論した。米国特許第4,839,377号及び米国特許第4,855,314号は、５-置換３-アミノアルキルインドールに関連する。該化合物は、偏頭痛の治療のために有用であるといわれる。
【００１３】
英国特許2,035,310号は、３-アミノアルキル-１Ｈ-インドール-５-チオアミド及びカルボキサミドに関する。該化合物は、高血圧、レイモンド病、及び偏頭痛の治療に有用であるといわれる。
欧州特許公開303,506号は、３-ポリヒドロピリジル-５-置換-１Ｈ-インドールに関する。該化合物は５-ＨＴ1受容体アゴニスト活性及び血管収縮活性を有し、そして偏頭痛の治療に有用であると言われる。欧州特許公開354,777号は、N-ピペリジニルインドリルエチル-アルカン・スルホンアミド誘導体に関する。該化合物は、５-ＨＴ1受容体アゴニストであり、かつ血管収縮活性を有するといわれ、そして頭痛の治療に有用である。
【００１４】
欧州特許公開第438,230号は、インドール置換５-員ヘテロ芳香族化合物に関する。該化合物は、「５ＨＴ1様」受容体アゴニスト活性を有し、そして偏頭痛、並びにそれらの受容体の選択的アゴニストが必要とされる別の疾患の治療に有用であるといわれる。
【００１５】
欧州特許公開第313,397号は、5-複素環式インドール 誘導体に関する。該化合物は、血管疾患に付随する偏頭痛、群発性頭痛、及び頭痛の治療及び予防に対して、すぐれた性質を有するといわれる。該化合物は、優れた「５-ＨＴ1-様」受容体作動性を有するとも言われる。
【００１６】
国際特許公開WO 91/18897号は、5-複素環式インドール誘導体に関する。該化合物は、血管疾患に付随する偏頭痛、群発性頭痛、及び頭痛の治療及び予防のための優れた性質を有するといわれる。該化合物は、優れた「５-ＨＴ1-様」受容体作動性を有するとも言われる。
【００１７】
欧州特許公開第457,701号は、５-ＨＴ1Dセロトニン受容体に対する高親和性を有するアリールオキシアミン誘導体に関する。該化合物は、セロトニン受容体機能不全に関する疾患、例えば偏頭痛の治療に有用であるといわれる。
【００１８】
欧州特許公開第497,512 A2号は、「５-ＨＴ1-様」受容体の選択的アゴニストである、イミダゾール、トリアゾール、及びテトラゾール誘導体のクラスに関する。該化合物は、偏頭痛及び関連する疾患の治療に有用であるといわれる。
【００１９】
国際特許公報第WO 93/00086号は、５-ＨＴ1受容体アゴニストとしてのテトラヒドロカルバゾール誘導体の系を記載し、該化合物は、偏頭痛及び関連する病気の治療に有用である。
【００２０】
国際特許公報第WO 93/23396号は、偏頭痛及び他の疾患の治療のための、５-ＨＴ1受容外アゴニストとしての融合イミダゾール 及びトリアゾール誘導体に関する。
【００２１】
Schoeffter P. et al.は、彼らの論文"SDZ216-525, a selective and potent5-HT1A receptor antagonist" European Journal of Pharmacology, 244,251-257 (1993)において、５-ＨＴ1A受容体の選択的アンタゴニストとしてのメチル４-｛４-[４-(１,１,３-トリオキソ-２Ｈ-１,２-ベンゾイソチアゾール-２-イル)ブチル]-１-ピペラジニル｝１Ｈ-インドール-３-カルボキシレートについて言及した。
【００２２】
国際特許公報第WO 94/06769号は、不安、うつ病、偏頭痛、脳卒中、アンギナ、及び高血圧の治療に有用であるセロトニン５-ＨＴ1A及び５-ＨＴ1D受容体薬剤である２-置換-４-ピペラジン-ベンゾチオフェン誘導体に関する。
【発明の開示】
【００２３】
発明の要約
本発明は、新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及び医薬として許容されるそれらを含む組成物に関する。
【００２４】
より特異的に、本発明は、以下の一般式(I)の新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、医薬として許容されるそれらを含む組成物、医薬中へのそれらの化合物の使用に関する。
【化２】
式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じ又は異なることもあり、各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ,アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、たとえば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含む。
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7) シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくは、ｎは１〜４である。「ｎ」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００２５】
一般式(Ｉ)のそうした化合物の部分的なリストは、以下のとおりである：
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・塩酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・マレイン酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドールＤ,Ｌ-リンゴ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・シュウ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ-メチル-Ｎ-シクロプロピルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３,４-ジクロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ,Ｎ-ジアセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-トリフルオロメチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２,４-ジフルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-エチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
並びにその立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【００２６】
本発明はまた、一般式(Ｉ)の化合物の有用な生理活性代謝物の幾つかを認識する。
【００２７】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防に有用である。
【００２８】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、メラトニン活性の調節が所望される病気の治療及び/又は予防に有用である。
【００２９】
本発明の一般式(Ｉ)の化合物は、５-ＨＴ及びメラトニン活性の調節が、所望の効果を与える病気の治療及び予防に有用である。
【００３０】
本発明は、例えば、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性障害、偏頭痛、認知記憶疾患、例えばアルツハイマー病、及び老年性認知減少、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳ危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患(概日リズムの撹乱を含む)、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷、例えば水頭症などの中枢神経系(CNS)疾患の治療及び/又は予防に潜在的に使用される薬物の製造のための、上記一般式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。本発明の化合物は、軽度の認知機能障害及びアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの別の神経変性疾患の治療に有用であるとさらに予期される。
【００３１】
本発明の化合物はまた、あるＧＩ(胃腸管系)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法に誘導される嘔吐の治療において有用であると予期される。
【００３２】
本発明の化合物は、摂食行動の調節に有用であると予期され、該化合物はまた、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するために使用されうる。
【００３３】
本発明は、特定のＣＮＳ疾患、例えば、不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性障害、偏頭痛頭痛、認知記憶疾患、例えばアルツハイマー病及び老年性認知低減、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様疾患、薬物、例えばコカイン、エタノール、ニコチン、及びベンゾジアゼピンなどの乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児におけるSIDSの危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患(概日リズムの撹乱を含む)、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷、例えば水頭症などに付随する疾患などの中枢神経系(CNS)疾患を患うヒト又は動物対象を治療する方法を提供する。本発明の化合物は、さらに軽度の認知障害及びアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの別の神経変性疾患の治療に有用であると予期される。
【００３４】
本発明はまた、ある場合において所望される５-ＨＴ及び／又はメラトニン受容体の機能を調節する方法を提供する。
【００３５】
本発明はまた、同位体標識化合物を含み、該化合物は、１以上の原子が、天然に通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置き換えられるという事を除いて、一般式(Ｉ)において定義される化合物と同一である。本発明の化合物に取り込まれうるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、ヨウ素、臭素、及びｍテクネチウム(ｍTecnitium)を含み、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、18Ｆ、99mＴｃ、31Ｐ、Ｓ、123Ｉ、及び125Iにより例示される。前記の同位元素及び／又は別の原子の別の同位元素を含む本発明の化合物、及び医薬として許容される塩、及び前記化合物のプロドラッグは、本発明の範囲内である。
【００３６】
同位元素で標識される本発明の化合物は、薬剤及び／又は基質の組織分布及び標的占有アッセイにおいて有用である。例えば、同位元素で標識された化合物は、ＳＰＥＣＴ(単一光子放射型コンピューター断層撮影法(Single photon emission computed tomography))において、及びＰＥＴ(ポジトロン放出断層撮影(positron emission tomography))において特に有用である。
【００３７】
治療有効量の一般式(I)の化合物又はその塩は、慣用の医薬補助物質、担体、及び添加剤を伴って、本発明の薬物を生成するために使用される。
【００３８】
本発明はまた、５-ＨＴ及び／又はメラトニンの調節が所望される哺乳動物における疾患、病気の治療及び／又は予防のための医薬組成物に関し、該組成物は、
ａ. 医薬として許容される担体、
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. ５-ＨＴの再吸収阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み；
ここで、各々の活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物及び５-ＨＴ再吸収阻害剤)の量は、この組み合わせが、そうした病気を治療する点で有効である量である。
【００３９】
本発明はまた、哺乳動物において、５-ＨＴ及び／又はメラトニンの調節が所望される疾患、病気の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、該方法は、
ａ. 医薬として許容される担体
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. ５-ＨＴの再取り込み阻害剤、又はその医薬として許容される塩を含み、
ここで、各活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物及び５-ＨＴ再吸収阻害剤)の量が、この組み合わせがそうした病気を治療する点で有効である量である。
【００４０】
本発明はまた、５-ＨＴ及び／又はメラトニンの調節が哺乳動物において所望される疾患、病気を治療及び／又は予防する医薬組成物に関し、ここで、該組成物が：
ａ. 医薬として許容される担体
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. セロトニン作動性又はメラトニン作動性リガンド、或いはその医薬として許容される塩を含み、
ここで、各々の活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物並びにセロトニン作動性又はメラトニン作動性リガンド)の量は、この組み合わせがそうした病気を治療する点で有効である量である。
【００４１】
本発明はまた、５-ＨＴ及び／又はメラトにの調節が哺乳動物で所望される疾患、病気の治療及び／又は予防方法に関し、ここで、
ａ. 医薬として許容される担体
ｂ. 上で定義される一般式(Ｉ)の化合物、及び
ｃ. セロトニン作動性又はメラトニン作動性のリガンド、又はその医薬として許容される塩を含み；
ここで、各活性化合物(一般式(Ｉ)の化合物並びにセロトニン作動性又はメラトニン作動性リガンド)の量は、その組み合わせが、そうした病気を治療する点で有効である量である。
【００４２】
本発明はまた、上記新規化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
発明の詳細な記載
本発明は新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関する。
【００４４】
より特異的に、本発明は、一般式(Ｉ)の新規の四環系アリールアルキル、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中に記載される新規の中間体、及びそれらを含む医薬として許容される組成物に関し、並びにその化合物の医薬中への使用に関する。
【化３】
式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じ又は異なることもあり、かつ各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を独立して表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして二重結合と上で定義される１以上の「ヘテロ原子」との組合せを含む。
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、かつ各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有しうる。
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４である。「ｎ」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。
【００４５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12により表される適切な基は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン原子；ペルハロアルキル、特にペルハロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル など;置換又は非置換(Ｃ1-Ｃ12)アルキル基、直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ8)基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n- ブチル、イソ-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ヘキシル、イソ-ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど;置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル基、例えばエチレン、ｎ-プロピレン・ペンテニル、へキセニル、へプチニル、ヘプタジエニルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、置換又は非置換(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル基、例えば、アセチレンなど；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど、ここで該シクロアルキル基は置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルケニル基、例えばシクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへプチニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニルなど、ここで該シクロアルケニル基は置換されうる；(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、特に、(Ｃ1-Ｃ6)アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソ-プロピルオキシなど、該アルコキシは置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシなど、ここで該シクロアルコキシ基は置換されうる；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されうる；アラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、ナフチルメチルなど、ここで該アラルキル基は置換され、かつ該置換アラルキルは、例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基である；アラルコキシ基、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フェニルプロピルオキシなど、ここで該アラルコキシ基は置換されうる；ヘテロシクリル基、例えばアジリジニル、ピロリジニル、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニルなど、ここで該ヘテロシクリル基は置換されうる；ヘテロアリール基、例えばピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニルなど、ここで該ヘテロアリール基は置換されうる；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、モルフォリニルアルキル、チオモルフォリニルアルキル、オキサゾリニルアルキルなど、ここで、該ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されうる；ヘテロアラルキル基、例えばフラニルメチル、ピリジニルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されうる；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここで、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成員は、前に定義される通りであり、かつ置換されうる；アシル基、例えばアセチル、プロピオニル又はベンゾイル、ここで該アシル基は置換されうる；アシルオキシ基、例えばＣＨ3ＣＯＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＯ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＯなど、これらは場合により置換されうる；アシルアミノ基、例えばＣＨ3ＣＯＮＨ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＯＮＨ、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)モノアルキルアミノ基、例えばＣＨ3ＮＨ、Ｃ2Ｈ5ＮＨ、Ｃ3Ｈ7ＮＨ、Ｃ6Ｈ13ＮＨなど、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)ジアルキルアミノ基、例えばＮ(ＣＨ3)2、ＣＨ3(Ｃ2Ｈ5)Ｎなど、これらは置換されうる；アリールアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＮＨ、ＣＨ3(Ｃ6Ｈ5)Ｎ、Ｃ6Ｈ4(ＣＨ3)ＮＨ、ＮＨ-Ｃ6Ｈ4-Ｈａｌなど、これらは置換されうる；アリールアルキルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＮＣＨ3など、これらは置換されうる；ヒドロキシ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、該物質は置換されうる；アミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、該物質は置換されうる；モノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基、これらは置換されうる；アルコキシアルキル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチルなど、こららは置換されうる； アリールオキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＯＣＨ2ＣＨ2、ナフチルオキシメチルなど、これらは置換されうる；アラルコキシアルキル基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2など、これらは置換されうる；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルチオ、チオ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、これらは置換されうる；アルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＯＯＮＨなど、これらは置換されうる；アリールオキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣＨ3、Ｃ6Ｈ5ＯＣＯＮＣ2Ｈ5、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4(ＯＣＨ3)ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されうる；アラルコキシカルボニルアミノ基、例えばＣ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(ＣＨ3)、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2ＯＣＯＮ(Ｃ2Ｈ5)、Ｃ6Ｈ4ＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨ、Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3ＣＨ2ＯＣＯＮＨなど、これらは置換されうる；アミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミノカルボニルアミノ基；(Ｃ1-Ｃ6)アルキルアミジノ基、(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ、ジ(Ｃ1-Ｃ6)アルキルグアニジノ基、ヒドラジノ及びヒドロキシルアミノ基；カルボン酸又はその誘導体、例えばＣＯＮＨ2などのアミド、ＣＨ3ＮＨＣＯ、(ＣＨ3)2ＮＣＯ、Ｃ2Ｈ5ＮＨＣＯ、(Ｃ2Ｈ5)2ＮＣＯなどのアルキルアミノカルボニル、ＰｈＮＨＣＯ、ナフチルＮＨＣＯなどのアリールアミノカルボニル、ＰｈＣＨ2ＮＨＣＯ、ＰｈＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＯなどのアラルキルアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル及びヘテロアラルキルアミノ・カルボニル基、ここで、該ヘテロアリール基は、前に定義された通りである、ヘテロシクリルアミノカルボニル、ここで該ヘテロシクリル基は前に定義された通りである、カルボン酸誘導体、例えばエステル、ここで該エステル部位は、アルコキシカルボニル基、例えば非置換又は置換フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどである；アラルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニルなど、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、ここで、該ヘテロアリール基は前に定義された通りである、ヘテロシクロキシカルボニル、ここで複素環は前に定義される通りであり、かつこれらのカルボン酸誘導体は置換されうる；スルホン酸又はその誘導体、例えばＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨＣＨ3、ＳＯ2Ｎ(ＣＨ3)2、ＳＯ2ＮＨＣＦ3、ＳＯ2ＮＨＣＯ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、ＳＯ2ＮＨＣＯアリール、ここで該アリール基は前に定義される通りであり、そして該スルホン酸誘導体は置換されうる；リン酸及びその誘導体、例えばＰ(Ｏ)(ＯＨ)2、Ｐ(Ｏ)(ＯＣ1-Ｃ6-アルキル)2、Ｐ(Ｏ)(Ｏ-アリール)2などでありうる。
【００４６】
２つの隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8によりそれらが結合する炭素原子と一緒になって形成される適切な環状構造は、５又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の２重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、若しくは「セレン」、又は１以上の２重結合とヘテロ原子の組み合わせを含みうる。該環状構造は、場合によりフェニル、ナフチル、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニルなどで置換されうる。Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8により、それらが結合する隣接炭素原子と一緒になって形成される環状構造上の適切な置換基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、及びヨウ素; ニトロ、シアノ、アミノ、ホルミル、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、(Ｃ1-Ｃ3)アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ・フェニル又はベンジル基を含む。
【００４７】
Ｒ13及びＲ14は、水素、置換若しくは非置換直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソ-プロピル、ｎ-ブチル、イソ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルなど；(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、例えばアセチル、プロパノールなど；アリール基、例えばフェニル又はナフチル、ここで該アリール基は置換されうる；シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ここで該シクロアルキル基は置換されうる；ここで該アラルキル基は置換されうる、そして該置換アラルキルは例えばＣＨ3Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、Ｈａｌ-Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ3ＯＣ6Ｈ4ＣＨ2ＣＨ2などの基であり；「酸素」、「窒素」、「硫黄」、「セレン」などのヘテロ原子を有し、場合により１又は２の多重結合、例えば二重結合又は三重結合を含む(Ｃ3-Ｃ7)シクロヘテロアルキル表す。Ｒ13とＲ14との間で、「窒素原子」と共に形成される適切な複素環は、例えばピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジン、１,２,３,４-テトラヒドロ-ピリジン、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ジアゾリニルなど；ここで該ヘテロシクリル基は置換されうる；ヘテロアリール基、例えばピリジル、イミダゾリル、テトラゾリルなど、該ヘテロアリール基は置換されうる；ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル、例えばピロリジンアルキル、ピペリジンアルキル、モルフォリンアルキル、チオモルフォリンアルキル、オキサゾリンアルキルなど、ここで該ヘテロシクロ(Ｃ1-Ｃ6)アルキル基は置換されうる； ヘテロアラルキル基、例えばフランメチル、ピリジンメチル、オキサゾールメチル、オキサゾールエチルなど、ここで該ヘテロアラルキル基は置換されうる；ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、ここでヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロシクリルアルキル成員は、前に定義される通りであり、さらに置換されうる、である。
【００４８】
一つの不斉炭素原子を有する一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、Ｄ-体、Ｌ-体、及びＤ,Ｌ混合体に関し、そして不斉炭素原子が多数ある場合、ジアステレオ異性体に関し、本発明は、これらの立体異性体の各々及びラセミ体を含むそれらの混合体に拡張する。不斉炭素を有し、かつ通常ラセミ体として得られる一般式(Ｉ)の化合物は、通常の方法により互いに分離されうるし、又は所定の異性体のいずれも、立体特異的又は不斉合成により得られうる。しかしながら、光学活性化合物を最初から使用することが可能であり、これに相応して光学活性又はジアステレオ異性化合物が、終化合物として得られる。
【００４９】
一般式(Ｉ)の化合物の場合、互変異性体が存在する場合、本発明は、可能な互変異性体の全て並びにそれらの可能な混合体の全てに関する。
【００５０】
幾何異性体を含む一般式(Ｉ)の化合物の場合、本発明は、全ての幾何異性体に関する。
【００５１】
一般式(Ｉ)の化合物の適切な医薬として許容される酸添加塩は、本発明の前記塩基化合物から調製されうる。該塩は、非毒性塩を形成する塩であり、医薬として許容されるアニオンを含む塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩(saccharate)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩、シュウ酸塩を含む。
【００５２】
一般式(I)の化合物の医薬として許容される適切な塩基添加塩は、本発明の前記化合物から調製されうる。該塩は、非毒性塩基添加塩を形成する塩であり、医薬として許容されるカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム、などを含む塩、有機塩基塩、例えばリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン、コリン、トロメタミンなどを含む塩；アンモニウム又は置換アンモニウム塩を含む。
【００５３】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩が定義されるが、上記列挙に限る物ではない。
【００５４】
さらに、式(I)の化合物の医薬として許容される塩は、四級化試薬を使うことによる文献で知られる方法で、三級アミン基を有する誘導体を、対応する四級アンモニウム塩に変換することにより得られうる。有望な四級化薬剤は、例えば、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル、臭化エチル、及びｎ-塩化プロピルであり、塩化ベンジル又は２-臭化フェニルエチルなどのハロゲン化アリールアルキルを含む。
【００５５】
医薬として許容される塩に加えて、別の塩が本発明に含まれる。該塩は、該化合物を精製する際に、他の塩を精製する際に、或いは該化合物又は中間体を同定及び性質決定する際に、化合物の精製における中間体として役に立ちうる。
【００５６】
医薬として許容される式(I)の化合物の塩は、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどの溶媒和化合物として存在しうる。そうした溶媒和化合物の混合体は調製されうる。そうした溶媒和化合物の元は、再結晶化の溶媒由来でありうるし溶媒調製又は再結晶固有でありうるし、又はそうした溶媒に対し外来でありうる。そうした溶媒和化合物は、本発明の範囲内である。
【００５７】
本発明はまた、式(I)の化合物の医薬として許容されるプロドラッグを包含する。プロドラッグは、化学的に改変された薬剤であり、かつ作用部位で生物学的に不活性であるが、１以上の酵素又は別のin vivo過程により親化合物の形態にまで分解されるか又は改変されうる薬剤である。該プロドラッグは、親化合物とは異なる医薬動態プロファイルを有すべきであり、粘膜上皮を通じてより容易な吸収、良好な塩形態、又は溶解度、及び/又は改良された全身の安定性(例えば、血漿中の半減期の増加)を可能とした。典型的にそうした化学改変は、以下：
1. エステラーゼ又はリパーゼにより分解されうるエステル又はアミド誘導体；
2. 特定の又は非特定プロテアーゼにより認識されうるペプチド；
3. プロドラッグ形態又は改変されたプロドラッグの形態の膜選別を介して作用部位に蓄積する誘導体；
或いは上記１〜３の組み合わせを含む。適切なプロドラッグ誘導体を選別しそして調製する慣用の方法が、例えばH. Bundgard, Design of prodrugs, (1985)において記載される。
【００５８】
一般式(I)の化合物が、以下に記載される方法のいずれかによって調製されうる。本発明はまた、上で定義される一般式(I)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物、本明細書中で記載される新規の中間体の製造方法を提供し、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及び「ｎ」は前に定義される通りであり、以下に記載される方法のいずれかによって調製されうる。
【００５９】
スキーム１：
一般式(I)の化合物は、以下の式(II)：
【化４】
[式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」は前に定義される通りでありる] で与えられる新規の中間体を、触媒としてＰｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体、例えば、テトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム、(ビス-トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウムなどを使用して環化し；そしてその後に必要があれば：
ｉ) 式(Ｉ)の化合物を別の式(Ｉ)の化合物に変換し；及び/又は
ｉｉ) 保護基を取り除き；及び/又は
ｉｉｉ)医薬として許容される塩、溶媒和化合物、多型、又はそのプロドラッグを形成することにより調製されうる。
【００６０】
該環化反応は、様々なパラジウム触媒を使用して達成されうる。該反応は、ＣＨ3ＣＯＯＫなどの塩基の存在下で行われうる。該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下で、好ましくはジメチルアセトアミドを使用して行われうる。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基く５０℃〜２００℃の範囲であり、そして好ましくは１６０℃であった。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは１０〜２０時間の範囲でありうる。
【００６１】
スキーム-２：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の式(ＩＩＩ)：
【化５】
[式中、
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12及び「ｎ」は前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、適切なアルキル化試薬、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘと、連続的なステップで又は１回のステップで反応させ、そしてその後に所望されるか又は必要とされるなら、上で記載されるステップ(ｉ)、(ｉｉ)、及び/又は(ｉｉｉ)を行うことにより調製されうる。ここで、Ｘはハロゲン、ヒドロキシルなどの良好な脱離基である。
【００６２】
該反応は、該反応の条件では不活性である有機溶媒、例えばアセトン、ＴＨＦ、又はＨＤＭＦなどの中で好ましくは行われる。不活性な環境は、不活性ガス、例えばＮ2、Ａｒ、又はＨｅを使用することにより維持されうる。 該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＴＥＡ、又はその混合物などの塩基の存在下において行われうる。反応温度は使用される溶媒に基き２０℃〜２００℃の範囲であり、そして好ましくは３０℃〜１５０℃の範囲の温度である。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる。
【００６３】
スキーム３：
一般式(Ｉ)の化合物は、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
[式中、
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8及び「ｎ」は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、
Ｒ13及びＲ14は、前に定義される通りである]
で与えられる化合物と反応し、；そしてその後所望されるか又は必要とされるなら、上で記載されるステップ(ｉ)、(ｉｉ)、及び/又は(ｉｉｉ)を行うことにより調製されうる。
【００６４】
上記反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。ホルムアルデヒドは、水溶液の形態、つまり４０％ホルマリン溶液、又はホルムアルデヒドのポリマー性形態、例えばパラホルムアルデヒド若しくはトリオキシメチレンで使用されうる。そうしたポリマー性形態が使用されるとき、そうしたポリマー性の形態が使用されるとき、モル過剰量の鉱酸、例えば塩酸が加えられて、遊離アルデヒドをポリマーから再生する。該反応は好ましくくは、該反応の条件で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又は３-メチルブタノールなど、またはその混合液中で行われ、好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用する。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。該反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、 そして好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度である。反応期間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲である。
【００６５】
スキーム-４：
一般式(Ｉ)の化合物を、側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む式(Ｉ)の別の化合物から、周知の還元方法により、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)へと調製する。その後、所望されるか又は必要とされるなら、上で記載されるステップ(i)、(ｉｉ)、及び/又は(ｉｉｉ)を行う。
【００６６】
一般式(ＩＩ)の新規の中間体、その立体異性体、及びその塩は、以下：
【化７】
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンである。Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ2)アルキルである。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し；或いは、隣接基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成しうる。該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することがあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４であり、「ｎ」が表す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体、その立体異性体、及びその塩。
【００６７】
本発明はまた、一般式(ＩＩ)により表される新規の中間体を調製する方法を提供する。
【００６８】
経路１：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の式(ＶＩ)：
【化８】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は、式(Ｉ)に関して定義される通りである]
で与えられる化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
[式中、
Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり、かつＸはハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ、又はヨードである]
と反応させることにより調製されうる。
【００６９】
該反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＥ、アセトンなどの溶媒の存在下において行われ、そして好ましくはアセトン又はＤＭＦのいずれかを使用する。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。該反応は、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＫＨ、又はそれらの混合液などの塩基の存在下において行われうる。 該反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度であった。反応期間は、１〜２４時間、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる(参考文献：Bio Org. Med Chem. 2000.10, 2295-2299)。
【００７０】
好ましくは、式(ＶＩ)及び(ＶＩＩ)の化合物に選ばれる置換基は、反応条件により影響されないか、或いは反応性の基が適切な基を使用して保護される。
【００７１】
式(ＶＩ)の化合物は、市販されており、或いは慣用の方法により、又は周知の方法を用いて、市販の式(ＶＩ)の化合物を改変することにより、調製されうる。ＰＣＴ特許出願WO 02/078693号はまた、様々な置換インドール並びにトリプタミンの調製方法を提供しており、そして本明細書中に援用される。
【００７２】
経路-２：一般式(ＩＩ)の化合物は、アミン塩酸塩及びホルムアルデヒドの存在下における、以下の経路により調製されうる：
【化１０】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は式(Ｉ)に関して定義される通りであり；
Ｒは水素又は以下：
【化１１】
｛式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はインドなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである｝
で表される基を表す。
【００７３】
上記反応は、好ましくは５０℃〜１５０℃の温度で行われる。ホルムアルデヒドは、水溶液形態、つまり４０％ホルマリン溶液、或いはホルムアルデヒドのポリマー形態、例えばパラホルムアルデヒド又はオキシメチレンでありうる。そうしたポリマー形態が使用されるとき、モル過剰量の鉱酸、例えば塩酸が加えられて、ポリマーから遊離のアルデヒドを再生する。該反応は好ましくは、この反応条件で不活性な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、又は３-メチルブタノールなど、或いはその混合液中で行われる。不活性環境は、Ｎ2、Ａｒ、又はＨｅなどの不活性ガスを使用することにより維持されうる。反応温度は、溶媒の選択に基いて２０℃〜１５０℃の範囲であり、そして好ましくは３０℃〜１００℃の範囲の温度でありうる。反応期間は、１〜２４時間の範囲であり、好ましくは２〜６時間の範囲でありうる。
【００７４】
経路-３：一般式(ＩＩ)の化合物は、様々な周知の触媒的(例えば、パラジウム/炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元方法を使用することにより、以下の式(ＩＩ)で表される別の化合物を還元することにより調製されうる。
【化１２】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎ(＝２)は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；
Ｒは水素又は以下の基：
【化１３】
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである]
を表す。
【００７５】
経路４：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１４】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎは、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下の基：
【化１５】
[式中、
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ0、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義された通りである]
のいずれかを表す。この第一ステップは、よく知られたストレッカー反応であり、該反応の後にシアノから酸へ変換され、そして最後に酸からアミドへと変換される。
【００７６】
第一ステップは、適切な水性溶媒中の青酸ナトリウムの存在下に、亜硫酸ナトリウム水溶液を添加することを含む。後半の二つの変換は、文献において詳細に記載されている。
【００７７】
経路５：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１６】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１７】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｘは、前記のハロゲンである。]
で表される基のいずれかを表す。該第一ステップは、クロロからシアノへのよく知られた変換であり、該変換に続いてシアノから酸へ、そして最後に酸からアミドへと変換される。
【００７８】
経路６ ：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化１８】
式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎは、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；Ｒは、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキル、以下の基：
【化１９】
式中、
Ｘは前記のハロゲンである。]を表す。該第一ステップは、適切な溶媒中の適切な試薬、例えば臭素、ピリジニウム-ブロミドなどを使用するブロム化である。次のステップにおいて、周知の方法に従って、ホウ素はアミンによって置換される。
【００７９】
経路７：一般式(ＩＩ)の化合物は、以下の経路により調製されうる。
【化２０】
式中、
Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は、式(Ｉ)に関して定義される通りであり；水素又はアルキル基である。開始物質は、インドール化学においてよく知られた中間体であり、該インドール化学は、酸化の際、側鎖にＣＨ2-Ｃ(＝Ｏ)-型の置換を導く。次に、経路３(つまり、カルボニル結合のヒドロキシルへの還元)、及び経路６(つまり、ブロム化)において記載される反応系列を行ない、異なって置換される側鎖が調製されうる。
【００８０】
新規の一般式(ＩＩＩ)の中間体は、以下：
【化２１】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキル；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することがあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群を含むことがあり、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎは１〜４である。「ｎ」が示す炭素鎖は、直鎖又は分枝鎖でありうる。]
に与えられるように示される。
【００８１】
本発明はまた、一般式(ＩＩＩ)により表される新規の中間体を調製する方法も提供する。
【化２２】
置換インドール化合物は、トリフルオロ酢酸の存在下で、１-ジメチルアミノ-２-ニトロエチレンでアルキル化されうる。該物質は、水素化リチウム・アルミニウムで還元されて、置換トリプタミンを与える。全てのステップは、J. Med. Chem., 1993,36, 4069 及び J. Med Chem., 2000,43, 1011-1018において記載される。
【００８２】
式(ＩＩ)の化合物は、アセトニル中のホルムアルデヒド、水素化シアノホウ素ナトリウムを使用し、室温で攪拌する還元的アルキル化を介してメチル化され、式(Ｉ)の化合物を産生する。
【００８３】
一般式(ＩＶ)の新規の中間体は、以下で与えられるように表される。
【化２３】
式中、
Ｒ0は水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じでありうるか又は異なりうる、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いは隣接する基、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することがあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」の群、並びに二重結合とヘテロ原子との組み合わせを含み；かつＲ9とＲ10は、ここで「酸素」に結合する二重結合を表す。
【００８４】
本発明はまた、一般式(ＩＶ)により中間体を調製する方法を提供する。該方法は、以下の式(ＶＩＩＩ)：
【化２４】
[式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、上で定義される通りである］で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として、例えば、適切な溶媒中のテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(ビス-トリ-ｏ-トリホスフィン)パラジウムなどを使用して環化することを含む。
【００８５】
上記いずれかの合成系列の間、いずれの関心の分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要とされうる及び/又は所望されうる。該保護は、慣用の保護基、例えばProtective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, JohnWiley & Sons, 1991において記載される保護基を使って達成されうる。例えば、ピペラジン基の適切な保護基は、ＢＯＣ、ＣＯＣＣｌ3、ＣＯＣＦ3を含む。該保護基は、標準的な方法に従って取り除かれうる。
【００８６】
保護基は、当該技術分野に周知である方法を使用して、都合の良い後の段階で取り除かれうる。
【００８７】
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含みうる。そしてそれゆえ、該化合物は立体異性体として存在する。本発明の化合物の立体異性体は、以下に存在する１以上の方法により調製されうる。
ｉ) １以上の試薬は、その光学活性形態で使用されうる。
ｉｉ) 光学的に純粋な触媒、又は金属触媒を伴うキラル・リガンドが、還元過程において使用されうる。該金属触媒は、ロジウム、ルーテニウム、インジウムなどでありうる。該キラルリガンドは、好ましくはキラルホスフィン(不斉合成の原理(Principles of Asymmetric synthesis, J. E.Baldwin Ed., Tetrahedron series, 14,311-316)でありうる。
ｉｉｉ) 立体異性体の混合体は、慣用の方法、例えば、キラル酸若しくはキラル・アミン、又はキラル・アミノ・アルコール、キラル・アミノ酸でジアステレオ異性塩を形成する慣用の方法により分離されうる。得られたジアステレオマーの混合体は、分別再結晶、クロマトグラフィーなどの方法により分離されうる。該方法に続いて、誘導体を加水分解することにより、光学活性生成物を単離する更なるステップを行った(Jacques et.al.,"Enantiomers, Racemates and Resolution", Wiley Interscience, 1981)。
ｉｖ) 立体異性体の混合体は、例えば微生物分離、などの慣用の方法により、分離され、キラル酸又はキラル塩基で形成されるジアステレオ異性塩を分離する。
【００８８】
使用されうるキラル酸は、酒石酸、マンデル酸、乳酸、カンファースルホン酸、アミノ酸などでありうる。 使用されうるキラル塩基は、キナアルカロイド、ブルシン、又は塩基性アミノ酸、例えばリジン、アルギニンなどでありうる。
【００８９】
本発明の一部を形成する医薬として許容される塩は、式(Ｉ)の化合物を、１-６当量の塩基、例えばリチウム、アンモニア、置換アンモニア、水素化ナトリウム、ナトリウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、水酸化ナトリウム、カリウム・ｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウムなどで処理することにより調製されうる。溶媒、例えば水、アセトン、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、エタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテル、又はその混合液は使用されうる。リジン、アルギニン、メチルベンジルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トロメタミン、コリン、グアニジン、及びその誘導体などの有機塩基は、使用されうる。どこでも適用可能な酸添加塩は、水、アルコール、エーテル、酢酸エチル、ジオキサン、ＤＭＦ、又は低級アルキルケトン、例えばアセトン、又はそれらの混合液中の酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、コハク酸、パルミチン酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸などの酸で処理することにより調製されうる。
【００９０】
異なる多型は、異なる条件、例えば、再結晶化の異なる溶媒又は比率を変えた溶媒混合液、再結晶化の様々な方法、例えば再結晶の間におけるゆっくりとした冷却、急速冷却、又は過急速冷却、段階的な冷却において、一般式(I)の化合物を結晶化することにより調製されうる。異なる多型は、化合物の加熱、化合物の融解、及び漸進的若しくは急速冷却による凝固、吸引下若しくは不活性気中下における過熱又は融解、及び吸引下又は不活性気中で冷却することにより得られうる。様々な多型は、１以上の以下の技術、例えば示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、ＩＲ分光法、固体プローブＮＭＲ分光法、及び熱電動顕微鏡により同定されうる。
【００９１】
本発明の別の態様は、医薬組成物を含み、該医薬組成物は、少なくとも１の一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、その多型、その医薬として許容される塩、その医薬として許容される溶媒和化合物を活性成分として、医薬として使用される担体、補助剤などと組み合わせて含む。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容される担体を使用して、慣用の方式において剤形され得る。こうして、本発明の活性化合物は、経口、頬側口腔、鼻腔内、非経口(例えば、静脈内、筋肉内、又は皮下)又は直腸投与用に剤形され得るし、また吸入若しくはガス注入により投与用に剤形されうる。
【００９３】
活性化合物の投与量は、投与経路、患者の年齢及び体重、治療される疾患の性質及び重篤度などの因子、並びに類似の因子に依存して変わりうる。それゆえ、一般式(Ｉ)の化合物の医薬として有効な量に対する本明細書中での参照は、前述の因子に関係する。
【００９４】
経口投与のため、医薬組成物は、例えば結合剤(例えば、α化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピル・メチルセルロース)；賦形剤(例えば、ラクトース、微細結晶セルロース、又はリン酸カルシウム)；潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、滑石、又はシリカ)；崩壊剤(例えば、ポテト・スターチ、又はグリコール酸ナトリウム・スターチ)；又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)などの医薬として許容される賦形剤を伴い、慣用の手段により調製されうる錠剤又はカプセルの形態をとりうる。該錠剤は、当該技術分野に周知である方法により被膜されうる。経口投与のための液体製剤は、例えば溶液、シロップ、懸濁液の形態をとりうる。またそれらは、使用前に水又は別の適切な溶媒で再構成される乾燥製品として存在しうる。そうした液体製剤は、医薬として許容される添加剤、例えば懸濁剤(例えば、ソルビトール・シロップ、メチルセルロース、又は水素化食用脂肪)、乳化剤(例えば、レシチン又はアカシア)；非水性溶媒(例えば、アーモンドオイル、オイル・エステル、又はエチルアルコール)；及び保存剤(例えば、メチル又はプロピルｐ-ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸)を伴い、慣用の方法により調製されうる。
【００９５】
頬側投与のために、該組成物は、慣用の方式において剤形される錠剤又はロゼンジの形態をとりうる。
【００９６】
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル処理技術又は輸液の使用を含む注射による非経口投与のために、剤形されうる。注射のための製剤は、単位投与量形態でアンプル中に、又は複数回投与容器中に存在し、保存剤を伴う。該組成物は、懸濁液、溶液、油性又は水性溶媒中の乳濁液などの形態をとり、そして懸濁、安定及び/又は分散剤などの剤形剤を含みうる。或いは、活性賦形剤は、適切な溶媒、例えば滅菌パイロジェン・フリー水で使用前に再溶解される粉末形態でありうる。
【００９７】
本発明の活性化合物は、坐薬又は滞留浣腸などの直腸組成物に剤形されうる。該組成物は、例えばココアバター又は他のグリセリドなどの慣用の坐薬基材を含む。
【００９８】
鼻腔内投与又は吸入投与のため、本発明の活性化合物は、慣用的に、加圧コンテナ又は噴霧器からの又は吸入器又はガス注入器を使用したカプセルからのエアロゾル・スプレー形態で慣用的にデリバリーされる。加圧エアロゾルの場合、適切な噴霧剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガス、並びに投与量ユニットは、計量された量をデリバリーするバルブを提供することにより決定されうる。加圧コンテナ又は噴霧器用の医薬は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含みうる。一方、カプセル用の医薬は、好ましくは粉末の形態であるべきである。吸入器又はガス注入器に使用される(例えばゼラチンから作られる)カプセル及び薬包は、本発明の化合物の粉末と適切な粉末基材、例えばラクトース又はスターチなどとの混合を含んで剤形され得る。
【００９９】
上記病気の治療を目的とした、経口、非経口、鼻腔又は頬側投与用の本発明の活性化合物の平均的なヒトの大人に対する提案される投与量は、投与されうる単位投与量あたり０.１〜２００ｍｇの活性成分であり、例えば１日あたり１〜４回投与されうる。
【０１００】
上記病気(例えば偏頭痛)の治療のためのエアロゾル製剤は、平均的な大人のヒトにおいて、好ましくは、計量投与量又はエアロゾルの一吹きが、２０μｇ〜１０００μｇの本発明の化合物を含むように取り計られる。エアロゾルに関する一日あたりの全体投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であるだろう。投与は一日あたり数回であり、例えば、２、３、４、又は８回であり、例えば各回あたり１、２、又は３回の投与量でありうる。
【０１０１】
本発明の化合物の様々なセロトニン受容体に対する親和性は、標準の放射性リガンド結合アッセイを用いて評価され、そしてここに記載される。
【０１０２】
様々な５-ｈｔ受容体サブタイプに対する放射性リガンド結合アッセイ
ｉ) ５ＨＴ1Aに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ２９３細胞において発現されるヒト組換え型
放射性リガンド：[3Ｈ]-８-ＯＨ-ＤＰＡＴ(２２１Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.５ｎＭ]
参照化合物：８-ＯＨ-ＤＰＡＴ
ポジティブ・コントロール：８-ＯＨ-ＤＰＡＴ
【０１０３】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡ、及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、室温で１時間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により、反応を停止した。放射能は、フィルター上に捕捉され、試験化合物と５ＨＴ1A結合部位との間の相互作用を確認するために、コントロールの値と比較した。
【０１０４】
参考文献：
Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT,[3H]-8-OH- DPAT,[125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118 : 13-23 (1985) with modifications.
Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
【０１０５】
ｉｉ)５ＨＴ1Bに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ラット線条体膜
放射性リガンド：[125Ｉ]ヨードシアノピンドロール(２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.1５ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン-[１０μＭ]
参照化合物：セロトニン
ポジティブ・コントロール：セロトニン
インキュベーション条件：
６０μＭ(-)イソプロテレノールを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ1B結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes:Radioligand Binding Studies with[3H]-5HT, [3H]-8-OH- DPAT, [125I]-Iodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and[3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
・Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1c, and5-HT1 Receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
【０１０６】
ｉｉｉ) ５ＨＴ1Dに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]-５カルボキサミドトリプタミン(２０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.０ｎＭ]
非特異的決定因子：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[１.０μＭ]
参照化合物：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)
【０１０７】
インキュベーション条件：
４ｍＭ・ＣａＣｌ2、１００ｎＭ・８-ＯＨ-ＤＰＡＴ、１００ｎＭメスレルギン(Mesulergine)、１０μＭパルギリン(Pargyline)、及び０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、２５℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化５ＨＴ1D結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・Waeber C., Schoeffter,Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites:Radioligand Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes.Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.
【０１０８】
ｉｖ) ５ＨＴ2Aに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ヒト皮質
放射性リガンド：[3Ｈ]-ケタンセリン(６０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.０ｎＭ]
非特異的決定因子：ケタンセリン-[３.０μＭ]
参照化合物：ケタンセリン
ポジティブ・コントロール：ケタンセリン
【０１０９】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.５)中で、室温で９０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ2A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１０】
参考文献：
Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M.[3H] Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonin2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301- 314 (1982) with modifications.
Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature.Neuropharmacol. 33 (3/4): 261- 273 (1994)
【０１１１】
ｖ)５ＨＴ2Cに対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ブタ脈絡叢膜
放射性リガンド：[3Ｈ]メスレルギン(５０〜６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[１.０ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン-[１００μＭ]
参照化合物：ミアンセリン
ポジティブ・コントロール：ミアンセリン
【０１１２】
インキュベーション条件：
４ｍＭ・ＣａＣｌ2と０.１％アスコルビン酸を含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.７)中で、３７℃で６０分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ2C結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
参考文献：
・A. Pazos, D. Hoyer, and J.Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus : Characterization of a New Type of Serotonin Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.
・Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of5HT1 and5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: Radioligand Binding Studies with [3H] -5HT, [3H]-8-OH- DPAT,[1251]-lodocyanopindolol, [3H]-Mesulergine and [3H] -Ketanserin. Eur.Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
【０１１３】
ｖｉ) ５ＨＴ3に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：Ｎ１Ｅ-１１５細胞
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ６５６３０(３０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.３５ｎＭ]
非特異的決定因子：ＭＤＬ-７２２２２-[１.０μＭ]
参照化合物：ＭＤＬ-７２２２２
ポジティブ・コントロール：ＭＤＬ-７２２２２
【０１１４】
インキュベーション条件：
１５０ｍＭ・ＮａＣｌを含む２０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で、２５℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ3結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１５】
参考文献：
・Lummis S. C. R.,Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur.Jrnl. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.
・Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonin 5-HT3 Recognition Sites in Membranes ofN1E-115 Neuroblastoma Cells by Radioligand Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
・Tyers M. B. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46: 431-435 (1991).
【０１１６】
ｖｉｉ) ５ＨＴ4 に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ギニアブタ線上体膜
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＧＲ１１３８０８(３０〜７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[０.２ｎＭ]
非特異的決定因子：セロトニン(５-ＨＴ)-[３０μＭ]
参照化合物：セロトニン(５-ＨＴ)
ポジティブ・コントロール：セロトニン(５-ＨＴ)
【０１１７】
インキュベーション条件：
５０ｍＭ・ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ4結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１１８】
参考文献：
・Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a Radioligand BindingAssay for 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit.J Pharmco. 109: 618-624 (1993)
【０１１９】
viii) ５ＨＴ5A に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ２９３細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]ＬＳＤ(６０〜８７Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[１.０ｎＭ]
非特異的決定因子：メチオテピン・メシレート[１.０μＭ]
参照化合物：メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：メチオテピン・メシレート
【０１２０】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＳＯ4及び０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行った。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物と５ＨＴ5A結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２１】
参考文献：
・Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications
【０１２２】
ｉｘ) ５ＨＴ6に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＨＥＫ細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＬＳＤ(６０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.５ｎＭ]
非特異的決定因子：メチオテピン・メシレート[０.１μＭ]
参照化合物：メチオテピン・メシレート
ポジティブ・コントロール：メチオテピン・メシレート
【０１２３】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-５ＨＴ6結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２４】
参考文献：
・ Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327(1993).
【０１２５】
ｘ) ５-ＨＴ7に対するアッセイ
材料と方法：
受容体の出所：ＣＨＯ細胞中に発現されるヒト組換え体
放射性リガンド：[3Ｈ]-ＬＳＤ(６０〜８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ)
最終リガンド濃度-[２.５ｎＭ]
非特異的決定因子：５-カルボキサミドトリプタミン(５-ＣＴ)-[０.１μＭ]
参照化合物：５-カルボキサミドトリプタミン
ポジティブ・コントロール：５-カルボキサミドトリプタミン
【０１２６】
インキュベーション条件：
１０ｍＭ・ＭｇＣｌ２、０.５ｍＭ・ＥＤＴＡを含む５０ｍＭ・ＴＲＩＳ・ＨＣｌ(ｐＨ７.４)中で、３７℃で６０分間反応を行う。ガラス繊維フィルター上の急速吸引ろ過により反応を終結した。フィルター上に捕捉される放射能を測定し、試験化合物とクローン化セロトニン-５ＨＴ7結合部位との相互作用を確かめるために、コントロールの値と比較した。
【０１２７】
参考文献：
Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hydroxytryptamine 7 Serotonin Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
【実施例】
【０１２８】
以下の記載は、本明細書中に記載の方法に従った、多様に置換された一般式(Ｉ)の化合物の製造方法を説明する。該製造方法は、例示の方法によってのみ提供され、そしてそれゆえ、本発明の範囲を制限するように解釈するべきではない。
【０１２９】
市販の試薬をさらなる精製せずに使用する。室温は２５〜３０℃を指す。融点は不正確である。ＩＲスペクトルは、ＫＢｒを使用し、固体状態でとられた。他に記載がない限り、全てのマススペクトルを、ＥＳＩ条件を使用して行った。１Ｈ・ＮＭＲスペクトルを、ブルカー製の機器(Bruker・instrument)上で３００ＭＨｚで記録した。重水素化クロロホルム(９９.８％Ｄ)を溶媒として使用した。ＴＭＳを内部参照基準として使用した。化学シフト値は、100万(σ)-値(million(σ)-values)ごとに分けて表され、記録された。以下の略語が、ＮＭＲシグナルの多重度に使用された。ｓ＝一重線、ｂｓ＝広域一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、qui＝五重線、ｈ＝六重線、ｄｄ＝二重二重線、ｄｔ＝二重三重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。ＮＭＲ、マスをバックグランドピークに対して補正した。比旋光度を、ナトリウムＤ(５８９ｎｍ)を使用して室温で計測した。クロマトグラフィーは、６０〜１２０メッシュ・シリカゲルを使用して、かつ窒素圧条件下で行われるカラムクロマトグラフィー(フラッシュ・クロマトグラフィー)を指す。
【０１３０】
記載１： Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(２'-ブロモベンジル)トリプタミン(Ｄ１)
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム(９.０ｍｍｏｌ、０.３６ｇ(ミネラルオイル中６０％懸濁液)、使用前にＴＨＦで洗浄される)を攪拌し、そして０〜５℃で冷却した。該冷却溶液に対して、ＴＨＦ中のＮ,Ｎ-ジメチルトリプタミン(６.０ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり１５分かけて加え、温度を１０℃未満に維持した。添加の完了後に混合液を２５℃〜３０℃に温め、そして６０分間維持した。反応混合液を次に０〜５℃に冷却し、そしてＴＨＦ中の２'ブロモベンジル・ブロミド溶液(６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ７ｍｌ中に１.５ｇ)を次に上記のよく攪拌された混合液に添加し、反応温度を１０℃以下に維持した(発熱反応)。反応混合液を２０〜２５℃で２〜４時間維持した。反応の完了後(ＴＬＣ)、ＴＨＦの過剰量を蒸留して取り除き、そして濃縮液を氷水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。混合された酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして５０℃以下で減圧下で蒸発させた。
【０１３１】
酢酸エチル中の３０％メタノールを移動層として使用して、粗製残渣をシリカゲルカラム・クロマトグラフィーにより精製して、中間体Ｎ,Ｎ-ジメチル-１-(２'-ブロモベンジル)トリプタミンを得た。該物質をＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。
【０１３２】
記載２-２６(Ｄ２-Ｄ２６)：
記載１において記述された方法に従って、様々なインドール中間体を、２-ブロモベンジル・ブロミドで処理した。該化合物を、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマススペクトル分析により同定した。以下のリストはそうした化合物のリストを含む。
【０１３３】
【表１】
【０１３４】
実施例-１：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
１-(２'-ブロモベンジル)-Ｎ,Ｎ-ジメチルトリプタミン(０.２８６ｍｍｏｌ,０.１０２ｇ)を、Ｎ,Ｎ-ジメチル・アセトアミド(４０ｍｌ)、酢酸カリウム(０.２８６ｍｍｏｌ、０.２８１ｇ)、及びジクロロ・ビス(トリ-ｏ-トルイルホスフィン)パラジウム(０.０１４３ｍｍｏｌ、０.０１１２３ｇ)と共に１００ｍｌの３つ首丸底フラスコ中に入れた。反応混合液を、窒素気下で維持し、そして１４０〜１６０℃まで、攪拌しながら３〜４時間熱した。反応の終了後(ＴＬＣ)、過剰量のジメチルアセトアミドを減圧下で蒸留して除いた。
【０１３５】
酢酸エチル中の２０％メタノールを溶出剤として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、得られた残渣を精製して、表記の化合物を得た。該物質は、ＩＲ、ＮＭＲ、及びマス・スペクトル分析により同定された。一般式(Ｉ)の最終所望化合物を、その酸添加塩を調製することによりさらに精製した。
【化２５】
【０１３６】
実施例２：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１中に記載される一般的方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用して、上記誘導体を調製した。
【化２６】
【０１３７】
実施例３：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール塩酸塩
実施例２の化合物(２３６ｍｇ)を、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、イソプロピル・アルコール-塩酸混合液(１０ｍｌ)を加えた。即座に白色沈殿が析出し、該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：＞２５０(ｄｅｃ)。
【０１３８】
実施例４：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・マレイン酸塩
実施例２の化合物(２２８ｍｇ)を、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、マレイン酸溶液(９０ｍｇ、３０ｍｌエーテル+５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出し、該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：２０２〜２０４(dec).
【０１３９】
実施例５：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドールＤ,Ｌ-リンゴ酸塩
実施例２の化合物(１９０)ｍｇを、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、Ｄ,Ｌ-リンゴ酸(８６ｍｇ、３０ｍｌエーテル＋５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：１７３〜１７６℃。
【０１４０】
実施例６：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・シュウ酸塩
実施例２の化合物(１９８)ｍｇを、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、シュウ酸(８６ｍｇ、３０ｍｌエーテル＋５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：２２２〜２２４℃。
【０１４１】
実施例７：２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩
実施例２の化合物(２１３)ｍｇを、３０ｍｌエーテル中に溶解した。該透明溶液に対し、クエン酸(１３３ｍｇ、３０ｍｌエーテル＋５ｍｌメタノール中に溶解)を加えた。即座に白色沈殿が析出した。該沈殿をろ過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。融点範囲(℃)：１５０〜１５２℃。
【０１４２】
実施例８：２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２７】
【０１４３】
実施例９：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２８】
【０１４４】
実施例１０：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化２９】
【０１４５】
実施例１１：２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９６４,１６１３,１４４４,１２６１,７９５；マス(ｍ／ｚ)：３８３(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１４６】
実施例１２：２-ブロモ-１１-(２-Ｎ-メチル-Ｎ-シクロプロピルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３０】
【０１４７】
実施例１３：４-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９３８,２７７８,１４６９,１４４５；マス(ｍ/ｚ)：３１１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０１４８】
実施例１４：３,４-ジクロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３４５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１４９】
実施例１５：１-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５０】
実施例１６：３-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３２５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５１】
実施例１７： １１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-トリフルオロメチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３４５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５２】
実施例１８：２,４-ジフルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３１】
実施例１９：１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３２】
【０１５３】
実施例２０：２-ブロモ-１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３８１(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５４】
実施例２１：１１-(２-ピペリジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。
【化３３】
【０１５５】
実施例２２：１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。ＩＲスペクトル(ｃｍ-1)：２９３７,２８０３,１６３４,１４５５；マス(ｍ／ｚ)：３３２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５６】
実施例２３：１１-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３３３(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５７】
実施例２４：２-ブロモ-１１-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：４２５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１５８】
実施例２５：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-エチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３０５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１５９】
実施例２６：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：２９３(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６０】
実施例２７：１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３０７(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６１】
実施例２８：２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３５５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１６２】
実施例２９：４-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：３５５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６３】
実施例３０：４-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：２９５(Ｍ＋Ｈ)+
【０１６４】
実施例３１：２-ブロモ-１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
実施例１に記載の一般的な方法及び幾つかの決定的ではない変化を本質的に使用し、上記誘導体を調製した。マス(ｍ／ｚ)：４１０(Ｍ＋Ｈ)+
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いはＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することもあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することもあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することもあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる。]で表される化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項２】
以下：
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール塩酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・マレイン酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドールＤ,Ｌ-リンゴ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・シュウ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ-メチル-Ｎ-シクロプロピルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３,４-ジクロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ,Ｎ-ジアセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-トリフルオロメチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２,４-ジフルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-エチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、又は溶媒和化合物と共に、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、坐薬、シロップ、溶液、懸濁液、又は注射液の形態であり、一回投与又は複数回投与ユニットとして投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬を製造するための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
５-ＨＴ及び／又はメラトニン活性の調節が所望される治療のための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
５-ＨＴ及び／又はメラトニン受容体上の選択的作用が示される臨床状態の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳの危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷に付随する疾患などの臨床状態を治療及び又は予防するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
軽度の認知障害及び他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
あるＧＩ(胃腸管系)疾患、例えば、ＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法誘導性嘔吐の治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
５-ＨＴ及び／又はメラトニン受容体機能の調節についての診断ツールとしての、請求項１に記載の放射性標識化合物の使用。
【請求項１３】
５-ＨＴ再取り込み阻害剤、及び／又はその医薬として許容される塩と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬の製造のための、一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物。
【請求項１５】
不安、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳの危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷などの臨床状態の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項１に記載される一般式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
軽度の認知機能障害及び別の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を使用する、特定ＧＩ(胃腸管系)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)、又は化学療法誘導性嘔吐の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を使用する、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率の低減方法。
【請求項１９】
一般式(Ｉ)
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して以下の式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、Ｘ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」、ここで全ての記号は上で定義される通りである]で表される化合物を環化することを含む、前記方法。
【請求項２０】
以下の一般式(Ｉ)：
【化３】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を独立して表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、連続的ステップ又は１のステップにおいて、以下の式(ＩＩＩ)：
【化４】
[式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及び「ｎ」は上で定義される通りである。]
で与えられる化合物(ＩＩＩ)を、適切なアルキル化薬剤、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘ(ここで、Ｘはハロゲン及び水酸基などの良好な脱離基である)と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化５】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは隣接する基、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
[式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである]で表される化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、Ｒ13及びＲ14は上で定義される通りである。]で表される化合物と反応することを含む、前記方法。
【請求項２２】
側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む化合物を、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)化合物に化学的に又は触媒的に還元することを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項２３】
以下の任意のステップ：
ｉ) 全ての保護基を取り除き；
ｉｉ) 周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーへと分離し；そして
ｉｉｉ) 式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩を調製し：及び／又は
ｉｖ) 医薬として許容されるそのプロドラッグを調製する
の１以上を行うことを含む、請求項１９〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
以下の一般式(ＩＩ)：
【化７】
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し；或いは、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み；
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7) シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくは１〜４であり、そして直鎖又は分枝鎖炭素鎖を表す。]により表される新規の中間体、並びのその立体異性体及びその塩。
【請求項２５】
請求項２４において定義される一般式(ＩＩ)の新規の中間体を製造する方法であって、以下の経路：
経路１) 以下の式(ＶＩ)：
【化８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前に定義される通りである。]
で与えられる化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
[式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りであり、かつＸはハロゲン、好ましくは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。]
で表される化合物と反応させる経路；又は
経路２) アミン・ヒドロクロリド及びホルムアルデヒドの存在下において、以下の経路：
【化１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１１】
｛式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである}で表される基のいずれかを表す。]
に従う経路；又は
経路３) 以下の経路：
【化１２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１３】
{式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲン；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである。}で表される基のいずれかである]
で表されるように、式(ＩＩ)の別の化合物を、触媒的(例えば、パラジウム／炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元の様々な周知の方法を使用することにより還元する経路；又は
経路４) 以下の経路：
【化１４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは前に定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１５】
｛式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである｝で表される基のいずれかを表す。]に従った経路：又は
経路５) 以下の経路：
【化１６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは、式(Ｉ)に関して定義されるとおりであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１７】
{式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである。}で表される基のいずれかを表す]に従った経路；又は
経路６) 以下の経路：
【化１８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１９】
｛式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである｝で表される基のいずれかを表す]に従った経路；又は
経路７) 以下の経路：
【化２０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎ(＝２)は、前に定義される通りであり；Ｒ0は水素又はアルキル基である。]に従った経路
を含む、前記方法。
【請求項２６】
以下の一般式(ＩＩＩ)：
【化２１】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはここでＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに１以上の二重結合及び／又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そしてまた、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組み合わせを含み、
「ｎ」が１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎが１〜４であり、「ｎ」が表す炭素鎖が直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体。
【請求項２７】
適切な式(II)の化合物を環化することによる、請求項２６に記載の一般式(III)の新規の中間体の製造方法。
【請求項２８】
一般式(IV)：
【化２２】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはここで、Ｒ9とＲ10は「酸素」に結合する二重結合として表される。]
で表される新規の中間体。
【請求項２９】
メラトニン活性の調節が所望される治療のための、請求項２８に記載の一般式(IV)の化合物の使用。
【請求項３０】
一般式(IV)の新規の中間体の製造方法であって、
以下の式(VIII)：
【化２３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、上で定義される通りである]で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して環化することを含む、前記方法。
【請求項３１】
所望の治療利益を達成するための、５ＨＴ再取り込み阻害剤、メラトニン、又はメラトニン作動性調節因子、及び／又はそれらの医薬として許容される塩を組み合わせた、請求項１及び／又は請求項２８に記載の化合物の使用。
【請求項１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なることもあり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表すか；或いはＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成することもあり、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含むことがあり；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成することもあり、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含むことがあり、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なることがあり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成することもあり、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有することがあり；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、かつ直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる。]で表される化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項２】
以下：
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール塩酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・マレイン酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドールＤ,Ｌ-リンゴ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・シュウ酸塩；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-クロロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール・クエン酸塩；
２-フルオロ-１１-(２-Ｎ-シクロプロピル-Ｎ-メチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ-メチル-Ｎ-シクロプロピルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３,４-ジクロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ,Ｎ-ジアセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチル-Ｎ-アセチルアミノ)エチル]-４-メチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-クロロ-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-スルホアミド-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
３-ヨード-１１-[(２-Ｎ-メチルアミノ)エチル]-２-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-トリフルオロメチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２,４-ジフルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-ピロリジン-１-イルエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(ピペリジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(３-(ピロリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(３-(ピペリジン-１-イル)-１-ヒドロキシプロプ-１-イル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-エチル-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-１-ヒドロキシエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-４-メトキシ-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-ブロモ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
４-フルオロ-１１-(２-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノエチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール；
２-ブロモ-１１-(２-(４-メチルピペラジン-１-イル)エチル)-６Ｈ-イソインドロ[２,１-ａ]インドール
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩及び溶媒和化合物。
【請求項３】
治療有効量の請求項１に記載の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その幾何異性体、そのＮ-オキシド、その多型、その医薬として許容される塩、又は溶媒和化合物と共に、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤、又は溶媒のいずれかを含む医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、錠剤、カプセル、粉末、ロゼンジ、坐薬、シロップ、溶液、懸濁液、又は注射液の形態であり、一回投与又は複数回投与ユニットとして投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬を製造するための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項６】
５-ＨＴ及び／又はメラトニン活性の調節が所望される治療のための、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物、又は請求項３に記載の医薬組成物の使用。
【請求項７】
５-ＨＴ及び／又はメラトニン受容体上の選択的作用が示される臨床状態の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
不安、うつ病、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳの危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷に付随する疾患などの臨床状態を治療及び又は予防するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項９】
軽度の認知障害及び他の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などの治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
あるＧＩ(胃腸管系)疾患、例えば、ＩＢＳ(過敏性大腸症候群)又は化学療法誘導性嘔吐の治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
過剰体重に付随する罹患率及び死亡率を低減するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
５-ＨＴ及び／又はメラトニン受容体機能の調節についての診断ツールとしての、請求項１に記載の放射性標識化合物の使用。
【請求項１３】
５-ＨＴ再取り込み阻害剤、及び／又はその医薬として許容される塩と組み合わせた、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
医薬の製造のための、一般式(Ｉ)の化合物、その誘導体、そのアナログ、その互変異性体、その立体異性体、その多型、その医薬として許容される塩、及びその医薬として許容される溶媒和化合物。
【請求項１５】
不安、痙攣性疾患、強迫性疾患、偏頭痛、認知記憶疾患、ＡＤＨＤ(注意欠陥多動性障害症候群)、人格障害、精神病、パラフレニー、精神病性うつ病、躁病、統合失調症、統合失調症様障害、薬物乱用からの退薬、不安発作、時間生物学的異常、該日リズム、抗不安、骨粗鬆症、虚血性脳卒中、低内在性メラトニン・レベルを有する乳児においてＳＩＤＳの危険性の低減、生殖、緑内障、睡眠疾患、及び脊髄外傷及び／又は頭部損傷などの臨床状態の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項１に記載される一般式(Ｉ)の化合物の治療有効量を投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
軽度の認知機能障害及び別の神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病の治療及び／又は予防方法であって、該治療及び予防を必要とする患者に、請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を使用する、特定ＧＩ(胃腸管系)疾患、例えばＩＢＳ(過敏性大腸症候群)、又は化学療法誘導性嘔吐の治療方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物を使用する、過剰体重に付随する罹患率及び死亡率の低減方法。
【請求項１９】
一般式(Ｉ)
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して以下の式(ＩＩ)：
【化２】
[式中、Ｘ、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及び「ｎ」、ここで全ての記号は上で定義される通りである]で表される化合物を環化することを含む、前記方法。
【請求項２０】
以下の一般式(Ｉ)：
【化３】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を独立して表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じであるか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、連続的ステップ又は１のステップにおいて、以下の式(ＩＩＩ)：
【化４】
[式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、及び「ｎ」は上で定義される通りである。]
で与えられる化合物(ＩＩＩ)を、適切なアルキル化薬剤、例えばＲ13Ｘ又はＲ14Ｘ又はＸＲ13Ｒ14Ｘ(ここで、Ｘはハロゲン及び水酸基などの良好な脱離基である)と反応させることを含む、前記方法。
【請求項２１】
以下の一般式(Ｉ)：
【化５】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは隣接する基、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み、
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し；そして
「ｎ」は１〜８、好ましくは１〜４の範囲の整数であり、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖でありうる]で表される化合物の製造方法であって、以下の式(ＩＶ)：
【化６】
[式中、Ｒ0、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は上で定義される通りである]で表される化合物を、ホルムアルデヒド及び以下の式(Ｖ)：
ＮＨＲ13Ｒ14
(Ｖ)
[式中、Ｒ13及びＲ14は上で定義される通りである。]で表される化合物と反応することを含む、前記方法。
【請求項２２】
側鎖に-Ｃ(＝Ｏ)基を含む化合物を、対応する-Ｃ(ＯＨ,Ｈ)又は-Ｃ(Ｈ,Ｈ)化合物に化学的に又は触媒的に還元することを含む、式(Ｉ)の化合物の製造方法。
【請求項２３】
以下の任意のステップ：
ｉ) 全ての保護基を取り除き；
ｉｉ) 周知の方法により、ラセミ混合体を、純粋なエナンチオマーへと分離し；そして
ｉｉｉ) 式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される塩を調製し：及び／又は
ｉｖ) 医薬として許容されるそのプロドラッグを調製する
の１以上を行うことを含む、請求項１９〜２２のいずれか１項記載の方法。
【請求項２４】
以下の一般式(ＩＩ)：
【化７】
[式中、
Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖の(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々は独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換又は非置換基、例えば直鎖又は分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体誘導体を表し；或いは、例えばＲ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、又はＲ6とＲ7、又はＲ7とＲ8は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば、「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10、又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに場合により１以上の二重結合、及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そして１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組合せを含み；
Ｒ13及びＲ14は、同じか又は異なり、そして各々は独立して、水素、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルカノイル、(Ｃ3-Ｃ7) シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキルを表し；場合により、Ｒ13及びＲ14は、窒素原子と共に、３、４、５、６、又は７員の複素環を形成し、ここで該環は、さらに置換されて、そして１、２、又は３の二重結合若しくは上で定義される「追加のヘテロ原子」を有し、
「ｎ」は１〜８の範囲の整数であり、好ましくは１〜４であり、そして直鎖又は分枝鎖炭素鎖を表す。]により表される新規の中間体、並びのその立体異性体及びその塩。
【請求項２５】
請求項２４において定義される一般式(ＩＩ)の新規の中間体を製造する方法であって、以下の経路：
経路１) 以下の式(ＶＩ)：
【化８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、及びＲ14は前に定義される通りである。]
で与えられる化合物を、以下の式(ＶＩＩ)：
【化９】
[式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りであり、かつＸはハロゲン、好ましくは、クロロ、ブロモ、又はヨードである。]
で表される化合物と反応させる経路；又は
経路２) アミン・ヒドロクロリド及びホルムアルデヒドの存在下において、以下の経路：
【化１０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１１】
｛式中、Ｘはクロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである}で表される基のいずれかを表す。]
に従う経路；又は
経路３) 以下の経路：
【化１２】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14及びｎ(＝２)は前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１３】
{式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲン；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである。}で表される基のいずれかである]
で表されるように、式(ＩＩ)の別の化合物を、触媒的(例えば、パラジウム／炭素)、化学的(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)、又は酵素的還元の様々な周知の方法を使用することにより還元する経路；又は
経路４) 以下の経路：
【化１４】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは前に定義される通りであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１５】
｛式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、前に定義される通りである｝で表される基のいずれかを表す。]に従った経路：又は
経路５) 以下の経路：
【化１６】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは、式(Ｉ)に関して定義されるとおりであり；Ｒは、水素又は以下：
【化１７】
{式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである。}で表される基のいずれかを表す]に従った経路；又は
経路６) 以下の経路：
【化１８】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎは前に定義される通りであり；Ｒは水素又は以下：
【化１９】
｛式中、Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードなどのハロゲンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は前に定義される通りである｝で表される基のいずれかを表す]に従った経路；又は
経路７) 以下の経路：
【化２０】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、及びｎ(＝２)は、前に定義される通りであり；Ｒ0は水素又はアルキル基である。]に従った経路
を含む、前記方法。
【請求項２６】
以下の一般式(ＩＩＩ)：
【化２１】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、及びＲ12は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはここでＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、一緒になって「酸素」又は「硫黄」に結合する二重結合を表し；或いはＲ9とＲ10又はＲ11とＲ12は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３、４、５、又は６員環を形成し、該環は、さらに１以上の二重結合及び／又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群を含み、そしてまた、１以上の二重結合と上で定義される「ヘテロ原子」との組み合わせを含み、
「ｎ」が１〜８の範囲の整数であり、好ましくはｎが１〜４であり、「ｎ」が表す炭素鎖が直鎖又は分枝鎖でありうる。]で表される新規の中間体。
【請求項２７】
適切な式(II)の化合物を環化することによる、請求項２６に記載の一般式(III)の新規の中間体の製造方法。
【請求項２８】
一般式(IV)：
【化２２】
[式中、
Ｒ0は、水素又は直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ2)アルキルであり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8は、同じであるか又は異なり、そして各々独立して水素、ハロゲン、オキソ、チオ、ペルハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミジノ、グアニジノ、置換若しくは非置換基、例えば直鎖若しくは分枝鎖(Ｃ1-Ｃ12)アルキル、(Ｃ2-Ｃ12)アルケニル、(Ｃ2-Ｃ12)アルキニル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルキル、(Ｃ3-Ｃ7)シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、(Ｃ1-Ｃ12)アルコキシ、シクロ(Ｃ3-Ｃ7)アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アラルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルコキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロシクリルアルコキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、アラルコキシアルキル、アルキルチオ、チオアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルキルアミジノ、アルキルグアニジノ、ジアルキルグアニジノ、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、カルボン酸及びその誘導体、スルホン酸及びその誘導体、リン酸及びその誘導体を表しうるか；或いは、Ｒ1とＲ2、又はＲ2とＲ3、又はＲ3とＲ4、又はＲ5とＲ6、Ｒ6とＲ7、又はＲ7とＲ8などの隣接する基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５、６、又は７員環を形成し、該環はさらに、場合により１以上の二重結合及び/又は１以上のヘテロ原子、例えば「酸素」、「窒素」、「硫黄」、又は「セレン」などの群、並びに二重結合とヘテロ原子の組み合わせを含み；或いはここで、Ｒ9とＲ10は「酸素」に結合する二重結合として表される。]
で表される新規の中間体。
【請求項２９】
メラトニン活性の調節が所望される治療のための、請求項２８に記載の一般式(IV)の化合物の使用。
【請求項３０】
一般式(IV)の新規の中間体の製造方法であって、
以下の式(VIII)：
【化２３】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、及びＲ8が、上で定義される通りである]で表される化合物を、Ｐｄ(０)又はＰｄ(ＩＩ)誘導体を触媒として使用して環化することを含む、前記方法。
【請求項３１】
所望の治療利益を達成するための、５ＨＴ再取り込み阻害剤、メラトニン、又はメラトニン作動性調節因子、及び／又はそれらの医薬として許容される塩を組み合わせた、請求項１及び／又は請求項２８に記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５０１１７５（Ｐ２００６−５０１１７５Ａ）
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５１５４２０（Ｐ２００４−５１５４２０）
【出願日】平成１５年６月１９日（２００３．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００３／０００２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０００８４５
【国際公開日】平成１５年１２月３１日（２００３．１２．３１）
【出願人】（５０４４６４５２０）スベン ライフ サイエンシズ リミティド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１月１２日（２００６．１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年６月１９日（２００３．６．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＮ２００３／０００２２４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０００８４５
【国際公開日】平成１５年１２月３１日（２００３．１２．３１）
【出願人】（５０４４６４５２０）スベン ライフ サイエンシズ リミティド (9)
【Ｆターム（参考）】
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