特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法

特定の化学物質を本明細書において提供する。また、少なくとも１種類の化学物質、および１種類以上の薬学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物も提供する。ＫＭＯ活性の阻害に応答性である特定の疾患および障害に苦しんでいる患者の処置方法であって、かかる患者に、該疾患または障害の徴候または症状が低減されるのに有効な量の少なくとも１種類の化学物質を投与する工程を包含する方法を記載し、開示する。このような疾患としては、ハンティングトン病などの神経変性障害が挙げられる。また、少なくとも１種類の化学物質を単独の活性薬剤として投与すること、または少なくとも１種類の化学物質を１種類以上の他の治療用薬剤と併用して投与することを含む処置方法も記載する。また、ＫＭＯ活性を阻害し得る化合物のスクリーニング方法も提供する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１月２５日に出願された米国特許出願第６１／２９８，０９５号の優先権の利益を主張する。この米国特許出願第６１／２９８，０９５号は、あらゆる目的で参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書において特定のキヌレニン−３−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物、ならびにこれらの使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）は、トリプトファン分解経路の酵素であり、これは、キヌレニン（ＫＹＮ）から３−ヒドロキシキヌレニン（３−ＨＫ）（これは、さらに、興奮毒性ＮＭＤＡ受容体アゴニストＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）に分解される）への変換を触媒する。３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮは相乗的に作用する、すなわち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に増強する。いくつかの研究所での研究により、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ分岐から離れる方向にシフトすると、脳内での神経保護性ＫＹＮＡの形成が増大し、神経保護がもたらされるという証拠が得られている。
【０００４】
また、ＫＭＯ発現は、炎症性の状態において、または免疫刺激後に増大することが報告されている。３−ＯＨ−ＫＹＮ（活性をもつ生成物）は、ビタミンＢ−６欠乏新生子ラットの脳内に蓄積し、一次培養物の神経細胞に添加した場合、または脳内に局所注射した場合、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低い濃度（ナノモル）の３−ＯＨ−ＫＹＮにより、ニューロン一次培養物においてニューロンのアポトーシス細胞死が引き起こされ得ることが報告された。実際、構造−活性試験により、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールは、これらのキノンイミンへの変換（酸素由来フリーラジカルの同時生成を伴うプロセス）によって開始される酸化反応に供され得ることが示された。このような反応性種の虚血性ニューロン死の病因における関与は、ここ数年間の間で広く研究されており、酸素由来フリーラジカルおよびグルタミン酸媒介性神経伝達が、虚血性ニューロン死の発生において協働していることが示されている。
【０００５】
また、最近、ＫＭＯ活性が虹彩−毛様体において特に高いこと、および新たに形成された３−ＯＨ−ＫＹＮはレンズ内液中に分泌されることが示された。レンズ内での３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰な蓄積によって白内障が引き起こされることがあり得る。
【０００６】
ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体亜群のアゴニストであり、脳領域内に直接注射すると、ほとんどの神経細胞体が破壊され、アンパサン線維と神経末端がスペアリング（ｓｐａｒｅ）される。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄのいずれかのサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の相対的に不充分なアゴニストであるが、これは、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体と比較的高い親和性で相互作用する。ＱＵＩＮの線条体内注射後に見られた神経毒性プロフィールは、ハンティングトン病患者の基底核において見られるものと非常によく似ている：一方、ほとんどの内在線条体ニューロンは破壊され、ＮＡＤＨジアホラーゼ染色ニューロン（現在、これは、一酸化窒素シンターゼを発現することができると考えられている）と神経ペプチドＹを含むニューロンが、軸索末端およびアンパサン線維と一緒にスペアリングされるようである。
【０００７】
インビトロでは、該化合物の神経毒性効果が、種々のモデル系において試験されており、さまざまな結果が得られている：皮質線条体系の器官型培養物をマイクロモル以下の濃度のＱＵＩＮに慢性的に曝露すると病態の組織学的徴候が引き起こされ、培養神経細胞の慢性曝露後でも同様の結果が得られている。
【０００８】
炎症性の神経系障害（実験的アレルギー性脳炎、細菌およびウイルス感染症、前脳の全脳虚血または脊髄の外傷など）のモデルでは、脳内ＱＵＩＮレベルは極めて高い。この脳内ＱＵＩＮ濃度の増大は、興奮性毒の循環濃度の上昇または活性化小グリアもしくは浸潤マクロファージのデノボ合成の増大のいずれかによるものであり得る。レトロウイルス感染マカクザルにおいて、増大した脳内ＱＵＩＮ含量の大部分（およそ９８％）は局所生成によるものであることが提案されている。実際、脳の炎症領域内でＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性の堅固な増大がみられた。
【０００９】
これまでの研究では、脳内ＫＹＮＡ含量を増大させ得る薬剤により、沈静、軽度の無痛覚、痙攣閾値の増大、および興奮毒性または虚血性損傷に対する神経保護が引き起こされることが示されている。報告された上記の証拠に加え、最近、脳内でのＫＹＮＡ形成を増大させ得るいくつかの化合物は、脳の細胞外空間内のＧＬＵ濃度を低下させることにより、グルタミン酸（ＧＬＵ）媒介性神経伝達の堅固な低減を引き起こし得ることが示されている。
【００１０】
ＫＭＯの有効なインヒビターであり神経変性障害の処置に使用され得る化合物の必要性が依然として存在している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
式Ｉ
【００１２】
【化１】

（式中：
Ｒ_１は、任意選択的に置換されているアリール、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ_２は、シアノ、任意選択的に置換されているヘテロアリール、および任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ_３は、水素、および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択され、
Ｒ_４は、水素、ハロ、および任意選択的に置換されている低級アルキルから選択される）
の化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、Ｒ_１は、アリールおよびヘテロアリール（これらは各々、−Ｒ^ａ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＯＲ^ｂ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＯＣＯＲ^ｂ、−ＯＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＯＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＮＲ^ｃＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ｃＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｂ、−ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＣＯＲ^ｂ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃ、および−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ａから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されている）から選択され、
ここで、Ｒ^ａは、任意選択的に置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、任意選択的に置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキル、任意選択的に置換されているアリール、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、および任意選択的に置換されているヘテロアリールから選択され；
Ｒ^ｃは、水素、および任意選択的に置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ^ｂとＲ^ｃおよびこれらが結合している窒素が、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、任意選択的に置換されている基は、各々、非置換であるか、または独立して、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル−、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（ヘテロアリールの置換基として）、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２（フェニル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル）から独立して選択される１つ以上（例えば、１つ、２つまたは３つ）の置換基で置換されている。
【００７０】
一部の実施形態では、Ｒ_１は、任意選択的に置換されているアリール、および任意選択的に置換されているヘテロアリール（これらは各々、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリールおよびヒドロキシから独立して選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００７１】
一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、フェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ_１は、３−クロロ−４−トリフルオロメトキシフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−４−イソプロポキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ_１は、２−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，５−ジクロロフェニルから選択される。
【００７２】
一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、任意選択的に置換されているアミノ、任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されているヘテロアリールおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、任意選択的に置換されている低級アルキル、任意選択的に置換されている低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシおよびヒドロキシから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ハロ、低級アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される１つ、２つまたは３つの基で任意選択的に置換されているピリジン−３−イルである。一部の実施形態では、Ｒ_１は、ピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、および５−クロロピリジン−３−イルから選択される。
【００７３】
一部の実施形態では、Ｒ_２は、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、任意選択的に置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_２は、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、任意選択的に置換されている）から選択される。
【００７４】
一部の実施形態では、Ｒ_２は、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアミノ、オキソ、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロおよびヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている）から選択される。一部の実施形態では、Ｒ_２は、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル、テトラゾール−１−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、および１Ｈ−イミダゾール−１−イル（これらは各々、アミノカルボニル、任意選択的に置換されているアミノ、オキソ、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロおよびヘテロシクロアルキルから選択される１つまたは２つの基で任意選択的に置換されている）から選択される。
【００７５】
一部の実施形態では、Ｒ_２は、チアゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される。一部の実施形態では、Ｒ_２は、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−１−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン−３−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−オキサゾール−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、テトラゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、イミダゾール−１−イル、ピペラジン−２−オン−４−イル、ピラゾール−１−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、１−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−アミノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、５−（メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、３−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、および４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イルから選択される。
【００７６】
一部の実施形態では、Ｒ_２はシアノである。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ_３は水素である。一部の実施形態では、Ｒ_３が低級アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ_３がメチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ_３がメチルである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ_４は水素である。一部の実施形態では、Ｒ_４がフルオロである。一部の実施形態では、Ｒ_４がメチルである。
【００７９】
また、
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
６−クロロ−２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール；
２−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾオキサゾール；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−６−（４−メチル−オキサゾール−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリミジン；
３−［６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
５−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン；
４−｛３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−モルホリン；
｛３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ジメチル−アミン；
（２−｛３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−イミダゾール−１−イル）−ピリミジン；
１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
６−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−メチル−ニコチンアミド；
２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（５−メチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（５−トリフルオロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリミジン；
６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３’Ｈ−［４，５’］ビピリミジニル−４’−オン；
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
２’−アミノ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３’Ｈ−［４，５’］ビピリミジニル−４’−オン；
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１，２−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン；
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−イミダゾール−１−イル−ピリミジン；
４−（３−クロロ−フェニル）−６−ピラゾール−１−イル−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン；
【００８０】
４−（３−クロロ−フェニル）−６−テトラゾール−１−イル−ピリミジン；
４−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−オン；および
４−［６−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−２−オン
ならびにこれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質を提供する。
【００８１】
また、
３−［６−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
３−［６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
３−［６−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
３−［６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン；
４−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−オキサゾール−２−イル−ピリミジン；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−チアゾール−２−イル−ピリミジン；および
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリミジン
ならびにこれらの薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグから選択される少なくとも１種類の化学物質を提供する。
【００８２】
また、
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン，ナトリウム塩；
４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン，ナトリウム塩；
４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジンのナトリウム塩；および
６’−（３−クロロ−フェニル）−［１，４’］ビピリミジニル−２，４−ジオン，カリウム塩
から選択される少なくとも１種類の化学物質を提供する。
【００８３】
また、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００８４】
本明細書に記載の化学物質を得るための方法は当業者に自明であり、好適な手順は、例えば、以下の実施例および本明細書中で挙げた参考文献に記載されている。
【００８５】
ＫＭＯの触媒活性の阻害方法であって、前記ＫＭＯを有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と接触させることを含む方法を提供する。
【００８６】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される状態または障害の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００８７】
また、ＫＭＯ活性によって媒介される神経変性病態の処置を、かかる処置を必要とする被験体において行なう方法であって、該被験体に治療有効量の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
また、３−ＯＨ−ＫＹＮ、ＱＵＩＮおよび／またはＫＹＮＡの存在によって（または該存在によって少なくとも一部）媒介される障害の処置方法を提供する。また、脳内でのＱＵＩＮ、３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大またはＧＬＵの放出の増大が関与しており、ニューロンの損傷が引き起こされ得る変性性または炎症性の状態の処置方法を提供する。
【００８９】
かかる疾患としては、例えば、ハンティングトン病および他のポリグルタミン障害（例えば、脊髄小脳失調など）、アルツハイマー病、パーキンソン病、高圧神経症候群、ジストニー、オリーブ橋小脳萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、癲癇、卒中の結果、脳虚血、虚血性障害、例えば、卒中（局所的虚血）、低酸素症、多発梗塞性痴呆、脳の外傷または損傷の結果、脊髄に対する損傷、痴呆（例えば、老人性痴呆およびＡＩＤＳ認知症複合など）、ウイルスまたは細菌性髄膜炎、ウイルス、細菌および他の寄生生物によって引き起こされる感染性疾患、例えば、一般的な中枢神経系（例えば、ＣＮＳ）感染症（例えば、ウイルス、細菌または寄生生物によるものなど）、例えば、灰白髄炎、ライム病（ボレリア・ブルグドルフェリ感染）敗血症性ショック、ならびにマラリア、大脳機能局在、ツレット症候群、肝性脳症、全身性狼瘡、無痛覚症およびアヘン剤離脱症状を伴う癌、摂食行動、精神障害（例えば、不眠症、鬱、統合失調症および不安など）、鬱病性障害、発育脳または老齢脳の障害、糖尿病、ならびにその合併症が挙げられる。また、かかる疾患としては、例えば、急性壊死性膵炎、ＡＩＤＳ（疾患）、無痛覚症、無菌性髄膜炎、脳疾患、例えば、ジル・ド・ラ・ツレット症候群、加齢に伴う脳疾患、および発育脳疾患、燃え尽き症候群、一酸化炭素中毒、心停止および心不全および出血性ショック（例えば、全脳虚血）、白内障形成および目の加齢、中枢神経系の疾患、脳血管疾患、慢性疲労症候群、慢性ストレス、認知障害、痙攣性障害（例えば、大発作および小発作の異型ならびに複合発生型癲癇など）、真性糖尿病、神経系の疾患（例えば、ジスキネジー、Ｌ−ＤＯＰＡ誘導性運動障害、薬物中毒、疼痛および白内障）、薬物依存、薬物離脱症状、摂食障害、ギラン‐バレー症候群および他の神経障害（ｎｅｕｒｏｐｈａｔｉｅｓ）、肝性脳症、免疫疾患、免疫性（ｉｍｍｕｎｉｔａｒｙ）障害および生物学的応答の改良を目的とした治療的処置（例えば、インターフェロンまたはインターロイキンの投与）、炎症（全身性炎症応答症候群）、中枢および／または末梢神経系の炎症性障害、傷害（外傷、多発外傷）、精神障害および行動障害、代謝疾患、多臓器不全、溺水、壊死、脳の新生物、新生物性障害、例えば、リンパ腫および他の悪性血液障害、神経系の疾患（高圧神経症候群、感染）、ニコチン中毒および他の中毒性障害、例えば、アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、モルヒネおよびコカイン依存（神経保護剤として）、疼痛、外傷後ストレス障害、敗血症、脊髄疾患、脊髄小脳性運動失調、全身性エリテマトーデス、脳および脊髄に対する外傷性損傷、ならびに振せん症候群および種々の運動障害（ジスキネジー）も挙げられる。
【００９０】
また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が被験体に投与される唯一の活性薬剤である処置方法を提供し、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が１種類以上のさらなる活性薬剤と併せて被験体に投与される処置方法も含む。
【００９１】
一般に、本明細書に記載の化学物質は、治療有効量で、同様の有用性をもたらす薬剤に許容された任意の投与様式のいずれかによって投与される。該化合物（すなわち、活性成分）の実際の量は、数多くの要素、例えば、処置対象の疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、ならびに当業者によく知られた他の要素に依存する。該薬物は、１日少なくとも１回（例えば、１日１回または２回など）で投与され得る。
【００９２】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化学物質は医薬組成物として投与される。したがって、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、担体、佐剤および賦形剤から選択される少なくとも１種類の薬学的に許容され得るビヒクルと一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００９３】
薬学的に許容され得るビヒクルは、処置対象の動物への投与に適したものであるためには、充分に高い純度および充分に低い毒性のものでなければならない。ビヒクルは、不活性なものであってもよく、医薬的有益性を有するものであってもよい。上記化学物質とともに使用されるビヒクルの量は、該化学物質の単位用量ごとに実用的な投与物質の量がもたらされるのに充分な量である。
【００９４】
例示的な薬学的に許容され得る担体またはその成分は、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（例えば、コーンスターチおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロースなど）；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固形滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウムなど）；硫酸カルシウム；合成油；植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、およびコーン油など）；ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）；アルギン酸；リン酸緩衝溶液；乳化剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）；湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）；着色剤；フレーバー剤；錠剤形成剤；安定剤；酸化防止剤；保存料；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。
【００９５】
本明細書に記載の化学物質の活性を実質的に妨げない任意選択の活性薬剤を医薬組成物に含めてもよい。
【００９６】
有効濃度の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を、適当な薬学的に許容され得るビヒクルと混合する。化学物質が示す溶解性が不充分な場合は、化合物を可溶化させるための方法を使用してもよい。かかる方法は、当業者に知られており、限定されないが、共溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など）の使用、界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮなど）の使用、または重炭酸ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられる。
【００９７】
本明細書に記載の化学物質を混合または添加したとき、得られる混合物は液剤、懸濁剤、乳剤などであり得る。得られる混合物の形態は、いくつかの要素、例えば、意図される投与様式および選択されたビヒクルへの化学物質の溶解性に依存する。処置される疾患の症状を改善するのに充分な有効濃度は経験的に決定され得る。
【００９８】
本明細書に記載の化学物質は、経口、非経口、静脈内、筋肉内注射、吸入またはスプレー、舌下、経皮、口腔内投与、経直腸により、局所的に、眼科用液剤として、または他の手段によって、単位投薬製剤にて投与され得る。
【００９９】
医薬組成物は、経口使用のために、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などに製剤化され得る。経口使用が意図される医薬組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤などの１種類以上の薬剤が含有され得る。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、０．１〜９９％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、経口医薬組成物には、少なくとも５％（重量％）の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。一部の実施形態では、２５％〜５０％または５％〜７５％の本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有される。
【０１００】
また、経口投与される医薬組成物としては、液状の液剤、乳剤、懸濁剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、シロップ剤なども挙げられる。かかる組成物の調製に適した薬学的に許容され得る担体は、当該技術分野でよく知られている。経口医薬組成物には、保存料、フレーバー剤、甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリンなど）、矯味剤、および着色剤が含有され得る。
【０１０１】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤用の担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液状スクロース、ソルビトールおよび水が挙げられる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物には粘滑剤が含有されることもあり得る。
【０１０２】
本明細書に記載の化学物質は、経口液状調製物、例えば、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤などに組み込まれ得る。さらに、このような化学物質を含む医薬組成物は、使用前に水または他の適当なビヒクルを用いる構成用の乾燥製品として提示してもよい。かかる液状調製物には、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖、シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、および水添食用脂）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート（ｍｏｎｓｏｌｅａｔｅ）、またはアカシア）、非水性ビヒクル（食用油（例えば、アーモンド油、分別ココナッツ油、シリルエステル、プロピレングリコールおよびエチルアルコール）が挙げられ得る）、ならびに保存料（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルおよびソルビン酸）が含有され得る。
【０１０３】
懸濁剤では、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬＲＣ−５９１、トラガカントおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチンおよびｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０が挙げられ；典型的な保存料としては、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。
【０１０４】
水性懸濁剤には、活性物質（１種類または複数種）が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散化剤または湿潤剤であり、天然に存在しているホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトール代用物など）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタン代用物）であってもよい。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルが含有され得る。
【０１０５】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤（例えば、上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような医薬組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【０１０６】
また、医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくはピーナッツ油）、または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然に存在しているホスファチド（例えば、ダイズおよびレシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。
【０１０７】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上で挙げたものが例示される。
【０１０８】
錠剤には、典型的には、薬学的に許容され得る慣用的な佐剤が、不活性な希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンおよびスクロースなど）；崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸およびクロスカルメロースなど）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど）として含まれる。粉末混合物の流動特性を改善するために流動促進剤（例えば、二酸化ケイ素など）を使用してもよい。見栄えのために着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ色素など）を添加してもよい。甘味料およびフレーバー剤（例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーなど）は、チュアブル錠に有用な佐剤であり得る。カプセル剤（例えば、時限放出および徐放製剤）には、典型的には、上で開示した１種類以上の固形希釈剤が含まれる。担体成分の選択は、多くの場合、味、コストおよび貯蔵安定性などの二次的考慮事項に依存する。
【０１０９】
また、かかる医薬組成物を、慣用的な方法によって、典型的にはｐＨ依存性または時間依存性コーティングで、化学物質が所望の局所的適用の近くで胃腸管にて放出されるように、または種々の時点で放出されて所望の作用を延ばすようにコーティングしてもよい。かかる投薬形態には、典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびシェラックのうちの１種類以上が含まれる。
【０１１０】
また、経口使用のための医薬組成物は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）。
【０１１１】
医薬組成物は、滅菌された水性または油性の注射用懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性のビヒクル中の滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用されてもよい許容され得るビヒクルは、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸（例えば、オレイン酸など）は注射可能物質の調製に有用であり得る。
【０１１２】
本明細書に記載の化学物質は、滅菌された媒体にて非経口投与され得る。非経口投与としては、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内注射または注入手法が挙げられる。本明細書に記載の化学物質は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルに懸濁させるか、または溶解させるかのいずれかであり得る。好都合には、局所麻酔薬、保存料および緩衝剤などの佐剤をビヒクルに溶解させるのがよい。非経口投与のための多くの医薬組成物では、担体は、組成物全体の少なくとも９０重量％を構成する。一部の実施形態では、非経口投与のための担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油から選択される。
【０１１３】
また、本明細書に記載の化学物質を、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような医薬組成物は、該薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して該薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１４】
本明細書に記載の化学物質は、局部的または局所的適用のため、例えば、皮膚および粘膜（眼内）への局所的適用のために、ゲル剤、クリーム剤およびローション剤の形態で、ならびに目への適用のために製剤化され得る。局所的医薬組成物は、例えば、液剤、クリーム剤、軟膏、ゲル剤、ローション剤、乳状液、洗浄剤、保湿剤、スプレー剤、皮膚貼付剤などの任意の形態であり得る。
【０１１５】
かかる液剤は、適切な塩と共に０．０１％〜１０％の等張性液剤（ｐＨ５〜７）として製剤化され得る。また、本明細書に記載の化学物質は、経皮投与のために経皮パッチとして製剤化してもよい。
【０１１６】
本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む局所的医薬組成物は、当該技術分野でよく知られたさまざまな担体物質、例えば、水、アルコール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡおよびＥ油、鉱油、プロピレングリコール、ＰＰＧ−２ミリスチルプロピオネートなどと混合され得る。
【０１１７】
局所用担体における使用に適した他の物質としては、例えば、エモリエント剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および粉末剤が挙げられる。単一で、または１種類以上の物質の混合物として使用され得るこれらの各型の物質の例は、以下のとおりである。
【０１１８】
代表的なエモリエント剤としては、ステアリルアルコール、モノリシンオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミンク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸、パルミチン酸イソブチル、ステアリン酸イソセチル、オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカン−２−オール、イソセチルアルコール、パルミチン酸セチル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジ−ｎ−ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール、ラノリン、ゴマ油、ココナッツ油、ラッカセイ油、ヒマシ油、アセチル化ラノリンアルコール、石油、鉱油、ミリスチン酸ブチル、イソステアリン酸、パルミチン酸、リノレン酸イソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、およびミリスチン酸ミリスチルが挙げられる；噴射剤（例えば、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化炭素、および亜酸化窒素など）；溶媒（例えば、エチルアルコール、塩化メチレン、イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）；保湿剤（例えば、グリセリン、ソルビトール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、フタル酸ジブチル、およびゼラチンなど）；ならびに粉末剤（例えば、胡粉、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキルアンモニウムスメクタイト、トリアルキルアリールアンモニウムスメクタイト、化学修飾されたケイ酸マグネシウムアルミニウム、有機修飾されたモンモリロナイトクレイ、水和ケイ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびエチレングリコールモノステアレートなど）。
【０１１９】
また、本明細書に記載の化学物質は、リポソーム送達系、例えば、小型の単層小胞、大型の単層小胞および多層小胞の形態で局所投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質から形成され得る。
【０１２０】
化学物質の全身性送達を達成するのに有用な他の医薬組成物としては、舌下、口腔内および経鼻投薬形態が挙げられる。かかる医薬組成物には、典型的には、可溶性充填剤物質（例えば、スクロース、ソルビトールおよびマンニトールなど）、ならびに結合剤（例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）のうちの１種類以上が含まれる。また、上で開示した流動促進剤、滑沢剤、甘味料、着色料、酸化防止剤およびフレーバー剤を含めてもよい。
【０１２１】
吸入用の医薬組成物は、典型的には、乾燥粉末剤として投与され得る液剤、懸濁剤もしくは乳剤の形態、または慣用的な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンもしくはトリクロロフルオロメタン）を用いるエーロゾル剤の形態で提供され得る。
【０１２２】
また、医薬組成物に、任意選択で活性促進剤を含めてもよい。活性促進剤は、種々の様式で促進機能を果たすか、または本明細書に記載の化学物質の治療効果とは独立している多種多様な分子から選択され得る。活性促進剤の具体的な類型としては、皮膚浸透促進剤および吸収促進剤が挙げられる。
【０１２３】
また、医薬組成物に、さらなる活性薬剤を含有させてもよく、該薬剤は、種々の様式で本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質の治療効果を向上させる機能を果たし得る多種多様な分子から選択され得る。このような任意選択の他の活性薬剤は、存在させる場合は、典型的には、医薬組成物中に０．０１％〜１５％の範囲のレベルで使用される。一部の実施形態では、該組成物の０．１重量％〜１０重量％を含める。他の実施形態では、該組成物の０．５重量％〜５重量％を含める。
【０１２４】
また、パッケージ化医薬組成物を提供する。かかるパッケージ化組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、被験体（典型的には、ヒト患者）を処置するために該組成物を使用するための使用説明書を含むものである。一部の実施形態では、使用説明書は、キヌレニン３−モノ−オキシゲナーゼ活性によって媒介される状態または障害に苦しんでいる被験体を処置するために該医薬組成物を使用するためのものである。パッケージ化医薬組成物には、処方情報を；例えば、患者もしくは保険医療提供者に、またはパッケージ化医薬組成物におけるラベル表示として提供することが包含され得る。処方情報としては、例えば、有効性、投薬量および投与、医薬組成物に関する禁忌および有害反応情報が挙げられ得る。
【０１２５】
前述のすべてにおいて、化学物質は単独で投与しても、混合物として投与しても、他の活性薬剤と併用して投与してもよい。
【０１２６】
本明細書に記載の方法としては、ハンティングトン病の処置のための方法（ハンティングトン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン（Ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン（Ｓｅｔｒａｌｉｎｅ）、テトラベナジン（Ｔｅｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド（Ｓｕｌｐｒｉｄｅ）、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法が挙げられる。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。その結果、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、ハンティングトン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）とを含む医薬組成物もまた提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、ハンティングトン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロロプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピンおよびリスペリドンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１２７】
また、パーキンソン病の処置のための方法（パーキンソン病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置を含む）であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン（Ｃｏｎｔａｎ）、ケマジン（Ｋｅｍａｄｉｎ）、アーテン、およびコゲンチンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、パーキンソン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、パーキンソン病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コンタン、ケマジン、アーテン、およびコゲンチンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１２８】
また、アルツハイマー病と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノール（Ｃｌｉｑｕｉｎｏｌ）など）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、アルツハイマー病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）とを含む医薬組成物を提供する。同様に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、アルツハイマー病の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、イクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲンおよびクリオキノールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物も提供する。
【０１２９】
また、痴呆または認知障害と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、少なくとも１種類の化学物質と、痴呆の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、痴呆の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、痴呆の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、リスペリドン、コグネックス、アリセプト、およびイクセロンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１３０】
また、癲癇と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ（Ｂａｒｂｉｔａ）、ソルフェトン（Ｓｏｌｆｅｔｏｎ）、およびフェルバトールなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、癲癇の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、癲癇の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコート、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、およびフェルバトールなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１３１】
また、多発性硬化症と関連している記憶障害および／または認知障害の処置のための方法であって、被験体に、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種類以上のさらなる薬剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）ＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン（Ａｚｏｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを同時または逐次投与することを含む方法を提供する。同時投与が使用される方法では、該薬剤を併用される組成物内に存在させてもよく、別々に投与してもよい。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質と、多発性硬化症の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）とを含む医薬組成物を提供する。また、本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質を含む医薬組成物と、多発性硬化症の処置に使用される１種類以上のさらなる医薬用薬剤（例えば、限定されないが、デトロール、ジトロパンＸＬ、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、およびコパクソンなど）を含む別の組成物とを含むパッケージ化医薬組成物を提供する。
【０１３２】
１種類以上のさらなる医薬用薬剤（１種類または複数種）と併用して使用する場合、本明細書に記載のものは、該さらなる医薬用薬剤（１種類または複数種）の投与の前に投与しても、同時に投与しても後に投与してもよい。
【０１３３】
本明細書に記載の化合物の投薬量は、さまざまな要素、例えば、数ある考慮事項の中でも、処置対象の具体的な症候群、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、使用される具体的な化合物、該化合物の有効性、毒物学的プロフィール、薬物動態プロフィール、ならびに任意の有害な副作用の存在に依存する。
【０１３４】
本明細書に記載の化学物質は、典型的には、ＫＭＯインヒビターに対して慣用的な投薬量レベルおよび様式で投与される。例えば、化学物質は、単回用量または複数回用量で経口投与によって、一般的には０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．１〜７０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、通常、０．０１〜１０００ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質、例えば、０．１〜５０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。静脈内投与では、該化合物は、単回投薬量または複数回投薬量で、例えば、０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日など）の投薬量レベルで投与され得る。単位投薬形態には、例えば、０．１〜１０ｍｇの本明細書に記載の少なくとも１種類の化学物質が含有され得る。
【０１３５】
標識された形態の本明細書に記載の化学物質を、本明細書に記載のＫＭＯの活性をモジュレートする機能を有する化合物を特定および／または取得するために、診断薬として使用してもよい。さらに、本明細書に記載の化学物質をバイオアッセイの確認、最適化および標準化のために使用してもよい。
【０１３６】
本明細書において「標識された」とは、該化合物が、検出可能なシグナルをもたらす標識（例えば、放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、粒子（例えば、磁気粒子など）、化学発光タグ、または特異的結合分子など）で直接的または間接的に標識されていることを意図する。特異的結合分子としては、例えば、ビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどのペアが挙げられる。特異的結合構成員について、相補的な構成員は、通常、上で概要を示したような既知の手順に従って、検出をもたらす分子で標識され得る。標識は、検出可能なシグナルを直接もたらすものであっても、間接的にもたらすものであってもよい。
【０１３７】
本明細書に記載の方法の手順を実施する際、具体的なバッファー、培地、試薬、細胞、培養条件などに対する言及は、限定を意図するものではなく、該論考が提示される具体的な状況において重要または有益であると当業者によって認識され得るすべての関連物質を包含するように読まれるべきであることはもちろん理解されよう。例えば、多くの場合、あるバッファー系または培養培地を別のものに置き換えることが可能であり、それでもなお、（同一ではない場合）同様の結果が得られる。当業者は、必要以上に実験を行なうことなくかかる置き換えを行なうことができるような、かかる系および方法論の充分な知識を有しており、それを、本明細書に開示した方法および手順の使用において目的に合うよう最適に役立てられよう。
【実施例】
【０１３８】
（実施例）
本明細書に記載の化学物質、組成物および方法を、以下の非限定的な実施例によってさらに例示する。
【０１３９】
本明細書で用いる場合、以下の略号は以下の意味を有する。略号を定義していない場合は、一般的に認識されている意味を有する。
【０１４０】
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＤＭＥＭ＝ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ・ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈｒ＝時間
ｈｒｓ＝時間（複数）
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチル−ジシラジド
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＭ＝ミリモル
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモル
ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水
ｒｔ＝室温
ＴＢＭＥ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモル

実験
市販の試薬および溶媒（ＨＰＬＣ等級）は、さらに精製することなく使用した。
【０１４１】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）解析は、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ_２５４（Ｍｅｒｃｋ）プレートを用いて行ない、ＵＶ光を用いて可視化した。マイクロ波反応は、ＣＥＭ集束マイクロ波を用いて行なった。
【０１４２】
解析用ＨＰＬＣ−ＭＳは、ＡｇｉｌｅｎｔＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０で行ない、システムには、逆相ＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８カラム（５μｍ，２．１×５０ｍｍ）、３分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝１．０ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ２４８７二波長ＵＶ検出器またはＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０システムを用いて記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ１５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓＺＭＤを用いて、そして、ｍ／ｚ１００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０ＬＣ−ＭＳシステムによって取得するか、または解析用ＨＰＬＣ−ＭＳをＡｇｉｌｅｎｔＨＰ１１００およびＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０で行ない、システムには、逆相ＷａｔｅｒＡｔｌａｎｔｉｓｄＣ１８カラム（３μｍ，２．１×１００ｍｍ）、７分間で５から１００％までのＢの勾配（Ａ＝水／０．１％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル／０．１％ギ酸）、インジェクション体積３μｌ、流量＝０．６ｍｌ／分を使用した。ＵＶスペクトルは、２１５ｎｍで、Ｗａｔｅｒｓ２９９６光ダイオードアレイを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０システムで記録した。質量スペクトルは、ｍ／ｚ１５０〜８５０の範囲にわたって２スキャン／秒のサンプリングレートでＷａｔｅｒｓＺＱを用いて、そして、ｍ／ｚ１００〜１０００にわたって２Ｈｚのサンプリングレートでエレクトロスプレーイオン化を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ２０１０ＬＣ−ＭＳシステムによって取得した。データは、ＯｐｅｎＬｙｎｘａｎｄＯｐｅｎＬｙｎｘＢｒｏｗｓｅｒソフトウェアを用いて、またはＳｈｉｍａｄｚｕＰｓｉＰｏｒｔソフトウェアによって積分し、報告した。
【０１４３】
１ｇ／１ｍｌ＝１体積
実施例１
【０１４４】
【化３】

反応スキーム１，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（置換−フェニル）ｌ−ピリミジン（１当量）の脱気ＤＭＦ（２０体積）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を添加した後、シアン化亜鉛（１当量）を添加した。反応混合物を、反応が終了するまで１００℃で加熱し、終了したら、これを室温まで冷却した。水（３７．５体積）を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（１５０体積）で抽出した。有機層を水（１０００体積）で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から１：１までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０１４５】
反応スキーム１，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（４６体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）、アジ化ナトリウム（１２当量）および塩化アンモニウム（１２当量）の溶液を、マイクロ波で２０ワットにて、撹拌しながら２００℃に１５分間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（４回）。次いで、濃ＨＣｌを用いて水相をｐＨ１に酸性化すると、所望の生成物の析出が引き起こされ、これを濾別し、水で洗浄した。
【０１４６】
反応スキーム１，ステージ３を参照されたい。４−置換−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジンを、２ＭＮａＯＨ溶液（７．３当量）中で摩砕し、濾過し、水（２回）とアセトン（２回）で洗浄し、所望のナトリウム塩を得た。
【０１４７】
反応スキーム１，ステージ４を参照されたい。ＤＭＦ（１５体積）中の４−置換−フェニル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリミジン（１当量）の撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で２時間、次いで４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から１：１までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０１４８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１４９】
【表１−１】

【０１５０】
【表１−２】

【０１５１】
【表１−３】

実施例２
【０１５２】
【化４】

反応スキーム２，ステージ１を参照されたい。ＤＭＦ（６体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２当量）、ＨＯＢｔ（１．１当量）および適切なアニリン（１．１当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間を撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をアセトニトリル／水（１／１）とともに摩砕し、中間体を得、これを加圧チューブ内で、使用されるアニリンに応じて１２０℃〜１７０℃の間の異なる温度で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。得られた析出物を濾過し、水とメタノールで洗浄した。これを、必要な場合は、分取用ＨＰＬＣによってさらに精製し、所望の目的化合物を得た。
【０１５３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１５４】
【表２−１】

【０１５５】
【表２−２】

実施例３
【０１５６】
【化５】

反応スキーム３，ステージ１を参照されたい。ＤＭＦ（１５体積）中の２−メチル−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）または６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０５当量）とクロロアセトン（１．０５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（３５体積）を反応混合物に添加し、これを濾過し、エステル中間体を薄褐色固形物として得た。このエステル中間体を水で洗浄し、真空炉内で１６時間乾燥させ、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０１５７】
反応スキーム３，ステージ２を参照されたい。酢酸（２３体積）中の先のエステル中間体（１当量）の撹拌溶液に、酢酸アンモニウム（４当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１１５℃で２時間加熱した。これを室温まで放冷し、溶媒を減圧除去した。得られた黒色固形物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。カラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から１：４までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、必要とする目的化合物を得た。
【０１５８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１５９】
【表３】

実施例４
【０１６０】
【化６】

反応スキーム４，ステージ１を参照されたい。無水トルエン（２０体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、０℃で、リチウムヘキサメチルジシラジド（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＨＣｌ（３Ｍ）でクエンチした。３０分間の撹拌後、水（４０体積）を添加した後、トルエン（２０体積）を添加した。混合物を分配し、水相中に存在している析出物を濾別した。固形物を３Ｍ水酸化ナトリウム溶液に懸濁させ、室温で３０分間撹拌し、６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジンを得、これを、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０１６１】
反応スキーム４，ステージ２を参照されたい。１，４−ジオキサン（１０体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、クロロアセトン（０．３３当量）を添加し、反応混合物を密封加圧チューブ内で１００℃にて４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した。ジイソプロピルエチルアミン（１当量）とクロロアセトン（０．３３当量）を反応混合物に添加し、これを１１０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた固形物を水とともに摩砕し、濾過し、メタノールで洗浄した。分取用ＨＰＬＣによって精製し、所望の目的化合物を得た。
【０１６２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１６３】
【表４】

実施例５
【０１６４】
【化７】

反応スキーム５，ステージ１を参照されたい。エタノール（２５体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５当量）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（７５０体積）で希釈した。有機層を水（２５００体積）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２５００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、所望の中間体を黄色粉末として得、これを、なんらさらなる精製を行なわずに次のステージで使用した。
【０１６５】
反応スキーム５，ステージ２を参照されたい。オルトギ酸トリメチル（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（触媒量）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で１時間加熱した。次いで、これを室温まで放冷し、得られた析出物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、所望の目的化合物を得た。
【０１６６】
反応スキーム５，ステージ３を参照されたい。ピリジン（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、塩化アセチル（２当量）を添加した。反応混合物を１０５℃で２時間加熱した後、塩化アセチル（１当量）を反応混合物に添加し、これを、さらに２．５時間加熱した。次いで、これを室温まで放冷し、水（８００体積）で希釈した。所望の化合物を濾過によって単離し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）。
【０１６７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１６８】
【表５】

実施例６
【０１６９】
【化８】

反応スキーム６，ステージ１を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０７当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに溶解させた。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。次いで、これを２ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。
【０１７０】
反応スキーム６，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（２０体積）中の３−（６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−イル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンの撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１当量）を添加し、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した後、３０℃で４５分間撹拌した。水の添加によって所望の目的化合物の析出が引き起こされ、これを濾過によって単離し、水（５００体積）とヘプタン（１０００体積）で洗浄した。
【０１７１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１７２】
【表６−１】

【０１７３】
【表６−２】

実施例７
【０１７４】
【化９】

反応スキーム７，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン（１当量）の脱気ＤＭＦ（２０体積）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５当量）を添加した後、シアン化亜鉛（１当量）を添加した。反応混合物を、反応が終了するまで（ＬＣＭＳによる）１００℃で加熱し、終了したら、これを室温まで冷却した。水（３７．５体積）を反応混合物に添加し、これをＥｔＯＡｃ（１５０体積）で抽出した。有機層を水（１０００体積）で洗浄した後、飽和ＮａＣｌ水溶液（２００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０１７５】
反応スキーム７，ステージ２を参照されたい。エタノール（２５体積）中の６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５当量）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら７０℃で１時間加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃ（７５０体積）で希釈した。有機層を水（２５００体積）と飽和ＮａＣｌ水溶液（２５００体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、所望の中間体を黄色粉末として得、これを、なんらさらなる精製を行なわずに次のステージで使用した。
【０１７６】
反応スキーム７，ステージ３を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）中の６−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０７当量）を添加し、反応混合物を１１０℃で５時間撹拌した。フラスコに、再度、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２４当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０７当量）を３回再び入れ、反応を、終了に至るまでＬＣＭＳによってモニタリングした。反応液を室温まで放冷し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣を水とＥｔＯＡｃに溶解させた。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３回）。次いで、これを２ＭＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、所望の目的化合物を得た。
【０１７７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１７８】
【表７】

実施例８
【０１７９】
【化１０】

反応スキーム８，ステージ１を参照されたい。アセトニトリル（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．５当量）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４当量）を添加し、反応混合物を周囲環境下で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を２ＭＨＣｌ溶液とともに摩砕した。中間体を濾過によって収集し、大気下で吸引乾燥させ、ＴＨＦ（１８体積）に懸濁させた。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル化合物（５当量）を、先の懸濁液に添加し、これを周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水とともに摩砕し、濾過した。所望の目的化合物を、短いＭＰ−ＴｓＯＨ（６５）樹脂パッド（３．３７ｍｍｏｌ／ｇ）に通すことによってさらに精製した（メタノールで溶出）。
【０１８０】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１８１】
【表８】

実施例９
【０１８２】
【化１１】

反応スキーム９，ステージ１を参照されたい。ＤＭＦ（６体積）中の６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（１．５当量）、ＨＯＢｔ（１．１）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。アセトアミドオキシム（１．２当量）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注入すると析出物の形成が引き起こされ、これを濾過によって収集した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：ＥｔＯＡｃ）、必要とする中間体を得た。
【０１８３】
反応スキーム９，ステージ１を参照されたい。ＤＣＭ（１３０体積）中の６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸［１−（ヒドロキシイミノ）−エチル］−アミド（１当量）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水（１７０体積）を反応混合物に添加し、水相を分離し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、所望の目的化合物を得、これを分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１８５】
【表９】

実施例１０
【０１８６】
【化１２】

反応スキーム１０，ステージ１を参照されたい。エタノール（１０体積）中の６−（置換−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドラジン一水和物（２当量）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、これにより形成された析出物を濾過し、メタノールで洗浄し、オフホワイト色の固形物を得、これを、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０１８７】
反応スキーム１０，ステージ２を参照されたい。１，４−ジオキサン（１６体積）中のステージ１で得られた中間体（１当量）の撹拌溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．２４当量）を添加した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０７当量）を添加し、反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５当量）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２当量）を反応混合物に添加し、これを１００℃でさらに２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。得られた固形物をＥｔＯＡｃおよび水とともに摩砕した。これを濾過し、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ／メタノール、次いでＤＣＭで洗浄し、所望の化合物を得、これを真空炉内で乾燥させた。
【０１８８】
反応スキーム１０，ステージ３を参照されたい。ステージ１で得られた中間体にギ酸（１０体積）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で４８時間加熱した。モレキュラーシーブスとギ酸（１０体積）を反応混合物に添加し、これを１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた固形物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびメタノールで洗浄し、所望の目的の分子を得た。
【０１８９】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１９０】
【表１０】

実施例１１
【０１９１】
【化１３】

反応スキーム１１，ステージ１を参照されたい。オキシ塩化リン（８体積）中の３−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン（１当量）の撹拌溶液に、ピリジン（１当量）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応液を０℃まで冷却し、氷上に注入した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機相を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去し、予定の中間体を得、これを、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０１９２】
反応スキーム１１，ステージ２を参照されたい。ＤＭＦ（１４体積）中の先の中間体（１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）を添加した後、適切なアミン（１当量〜５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で撹拌し、終了時までＬＣＭＳによってモニタリングした。得られた析出物を濾過によって収集し、水で洗浄した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［１：９から１：１までの］ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、必要とする目的化合物を得た。
【０１９３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１９４】
【表１１】

実施例１２
【０１９５】
【化１４】

反応スキーム１２，ステージ１を参照されたい。ＤＣＭ（５８体積）中の３−ジメチルアミノプロピオン酸塩酸塩（１当量）の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン、触媒量のＤＭＦと塩化オキサリル（３．６当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２５体積）に溶解させ、ＤＣＭ（３３体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−４−カルボキサミジンとジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）の撹拌溶液に添加した。水素化ナトリウム（１．２当量）を反応混合物に添加し、これを周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（２回）で洗浄し、ＥｔＯＡｃを減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［０：１から５：９５までの］メタノール：ＥｔＯＡｃ）、必要とする目的化合物を得た。
【０１９６】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０１９７】
【表１２】

実施例１３
【０１９８】
【化１５】

反応スキーム１３，ステージ１を参照されたい。脱気１，２−ジメトキシエタン（１２５体積）中の２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１当量）とヘキサメチル二スズ（１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷した。得られた溶液を、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０１９９】
反応スキーム１３，ステージ２を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（１当量）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を、５−フルオロ−２−トリメチルスタンナニル−ピリジン（１．５当量）を含む先の溶液に添加し、反応混合物を１６時間還流加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭとともに摩砕し、所望の化合物を得た。
【０２００】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２０１】
【表１３】

実施例１４
【０２０２】
【化１６】

反応スキーム１４，ステージ１を参照されたい。ｔｅｒｔ−ブタノール（１０体積）中の４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）、４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２当量）および炭酸カリウム（１．１当量）の溶液をマイクロ波で１５０℃に２５分間加熱した。炭酸カリウム（１．１当量）を反応混合物に添加し、これをマイクロ波で１６０℃に３５分間加熱した。水を添加し、所望の物質をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［９９．５：０．５］のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、目的化合物を得た。
【０２０３】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２０４】
【表１４】

実施例１５
【０２０５】
【化１７】

反応スキーム１５，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）のＤＭＦ（２０体積）溶液に、水素化ナトリウム（１．５当量）とイミダゾロン（１．５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波で９０℃に５分間加熱した。この冷却混合物に、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を添加した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンでさらに抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、充分な溶媒とともに摩砕し、目的化合物を得た。
【０２０６】
反応スキーム１５，ステージ２を参照されたい。１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンのＤＭＦ（３０体積）溶液に、水素化ナトリウム（１当量）を５℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（２当量）を反応混合物に添加し、これを室温で３時間および４０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、エバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［１：２］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０２０７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２０８】
【表１５】

実施例１６
【０２０９】
【化１８】

反応スキーム１６，ステージ１を参照されたい。６−ブロモ−ニコチン酸（１当量）、ＨＯＢｔ（１．４当量）とＨＡＴＵ（１．３当量）をＤＭＦ（２５体積）に溶解させ、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メチルアミン塩酸塩（１．５当量）とトリエチルアミン（１．１当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＦを減圧除去し、水とＥｔＯＡｃを残渣に添加した。有機相を分離し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１）とともに摩砕し、所望の中間体を得た。
【０２１０】
反応スキーム１６，ステージ２を参照されたい。脱気１，２−ジメトキシエタン（１２５体積）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（１当量）とヘキサメチル二スズ（１当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、室温まで放冷した。得られた溶液を、さらに精製せずに次のステージで使用した。
【０２１１】
反応スキーム１６，ステージ３を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロフェニル）−ピリミジン（１当量）とＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０５当量）を、Ｎ−メチル−６−トリメチルスタンナニル−ニコチンアミド（１．５当量）を含む先の溶液に添加し、反応混合物を１６時間還流加熱した。これを室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［２：１］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０２１２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２１３】
【表１６】

実施例１７
【０２１４】
【化１９】

反応スキーム１７，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）とｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．１当量）を１，４−ジオキサン（１０体積）に溶解させた。反応混合物を撹拌し、窒素雰囲気下で６時間還流加熱した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液で処理し、濾過し、所望の中間体を得、これを真空乾燥させた。
【０２１５】
反応スキーム１７，ステージ２を参照されたい。Ｎ’−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）をＭｅＯＨ（１２０体積）に溶解させ、４ＭＨＣｌ含有１，４−ジオキサン（１００体積）で処理し、撹拌しながら室温で４時間維持した。反応混合物を濾過し、析出物を熱水に溶解させた。この水溶液にＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加し、反応混合物を１時間撹拌しながら室温まで冷却させた。析出物を濾別し、真空乾燥させ、所望の中間体を得た。
【０２１６】
反応スキーム１７，ステージ３を参照されたい。［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラジン（１当量）、アセト酢酸エチル（１．２当量）およびエタノール（１００体積）混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を減圧下でエバポレートし、残渣をヘキサンとともに摩砕し、所望の中間体を得、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２１７】
反応スキーム１７，ステージ４を参照されたい。３−｛［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ヒドラゾノ｝−酪酸エチルエステル（１当量）を、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ，１．１当量）中で、周囲温度にて４５分間撹拌し、次いで、撹拌しながら４５分間還流した。冷却後のこの反応混合物に酢酸を添加した後、エタノール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で激しく撹拌した。析出物を濾過し、エタノールと水で洗浄し、所望の化合物を得、これを真空乾燥させた。
【０２１８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２１９】
【表１７】

実施例１８
【０２２０】
【化２０】

反応スキーム１８，ステージ１を参照されたい。トルエン（１２体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）とエチレン−１，２−ジアミン（１当量）の溶液に、五硫化リンを添加した。反応混合物を撹拌し、３．５時間還流加熱した。反応混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［１：１］から［１：０］までのＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、目的化合物を得た。
【０２２１】
反応スキーム１８，ステージ２を参照されたい。４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリミジン（１当量）のアセトニトリル（４０体積）懸濁液に、過マンガン酸カリウム（２．５当量）とシリカゲル（８．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水に注入し、ＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を合わせ、減圧下でエバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって（溶離液：［９９：１］のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）、続いてＳＣＸカラム（溶離液：［１００：０］から［８０：２０］までのＭｅＯＨ：０．８８０アンモニア）によって精製し、目的化合物を得た。
【０２２２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２２３】
【表１８】

実施例１９
【０２２４】
【化２１】

反応スキーム１９，ステージ１を参照されたい。無水トルエン（３０体積）中の酢酸ヒドラジド（１．２当量）の撹拌溶液に、トリエチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ，２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で、周囲温度で４０分間撹拌した。６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）を、先の反応混合物に添加し、これを８５℃で６時間、次いで１７０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物にマイクロ波を照射し１８０℃に３０分間した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製し（溶離剤［５：９５］のＭｅＯＨ中のアンモニア：ＤＣＭ）、アセトニトリル／水（１／１）とともに摩砕し、所望の分子を得た。
【０２２５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２２６】
【表１９】

実施例２０
【０２２７】
【化２２】

反応スキーム２０，ステージ１を参照されたい。エタノール（２５体積）中の６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボニトリル（１当量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０５当量）を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５当量）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した。これを室温まで放冷し、水（６０体積）で希釈した。析出物を濾別し、水で洗浄し、所望の中間体を得、これを、なんらさらなる精製を行なわずに次のステージで使用した。
【０２２８】
反応スキーム２０，ステージ２を参照されたい。ＤＣＭ（２５体積）中のＮ−ヒドロキシ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボキサミジン（１当量）の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（８当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を添加した。反応混合物をＤＣＭと１ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液に分配し、有機層を収集し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した（溶離液：［１：９］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）後、エタノールから再結晶させ、目的化合物を得た。
【０２２９】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２３０】
【表２０】

実施例２１
【０２３１】
【化２３】

反応スキーム２１，ステージ１を参照されたい。［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−酢酸エチルエステル（１当量）とジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０体積）の混合物を、還流しながら窒素下で８時間撹拌した。冷却されたら、この溶液をエバポレートし、残渣を、シリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルで溶出して不純物を得た後、生成物（８９％収率）をベージュ色の固形物として得た。
【０２３２】
反応スキーム２１，ステージ２を参照されたい。２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１当量）、ＤＭＦ（２０体積）および酢酸ホルムアミジン（４当量）の混合物を１００℃で１６時間、密封チューブ内（窒素をフラッシングした）で撹拌した。混合物を減圧下でエバポレートし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００体積）で処理し、酢酸エチルで抽出した（４０００体積、次いで１０００体積）。合わせた乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）有機抽出物を減圧下でエバポレートした。残渣を高温メタノールに溶解させ、シリカゲル（２０体積）に吸収させた。これをＩｓｏｌｕｔｅシリカゲルカートリッジに載せ、ジクロロメタン−エタノールで溶出し（１００：０、次いで９８：２、次いで９５：５、次いで９３：７）、不純物を得た後、生成物をオフホワイト色の固形物として得た（４１％収率）。
【０２３３】
炭酸グアニジンを使用する（酢酸ホルムアミジンの代わりに）同様の反応では、作業手順を以下のとおりとした。
【０２３４】
水（１４０体積）を添加し、析出物を収集し、水（２８０体積）、ヘプタン、エーテルで連続的に洗浄し、真空乾燥させた。生成物をアセトニトリル／水で洗浄してＤＭＦを除去した。得られた固形物をメタノール中で撹拌し、上澄みを廃棄し、これを５回繰り返した。得られた固形物をアセトニトリル中で撹拌し、上澄みを廃棄し、これを３回繰り返した。固形物をアセトニトリルに懸濁させ、Ｇｅｎｅｖａｃで４０℃にてエバポレートし、次いで、４０℃にて一晩、真空乾燥させ、生成物を得た。
【０２３５】
反応スキーム２１，ステージ３を参照されたい。２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１当量）とジオキサン（１０体積）の混合物をメチルヒドラジン（１当量）で処理し、窒素下で撹拌しながら、密封チューブ内で８０℃にて１４時間加熱した。冷却されたら、析出物を濾別し、ジオキサン（４０体積）で洗浄し、真空乾燥させた。析出物をメタノール（２００体積）で処理し、還流下で２０分間撹拌した。冷却されたら、析出物を濾別し、真空乾燥させ、生成物を橙色粉末として得た（４７％収率）。
【０２３６】
反応スキーム２１，ステージ４を参照されたい。２−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル（１当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルヒドラジンジヒドロクロリド（１当量）およびジオキサン（２５体積）の混合物を、窒素下で室温にて撹拌しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５当量）を滴下した。この撹拌混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却されたら、混合物を減圧下でエバポレートし、次いで、高温メタノールからシリカゲルに吸着させた（２０体積）。得られたシリカゲルをＩｓｏｌｕｔｅカートリッジ（シリカゲル）で精製し（酢酸エチル−メタノール（８８：１２から８４：１６まで）で溶出）、生成物を淡いベージュ色の固形物として得た（４５％収率）。
【０２３７】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２３８】
【表２１】

実施例２２
【０２３９】
【化２４】

反応スキーム２２，ステージ１を参照されたい。６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１当量）のジクロロメタン（２０体積）溶液をＤＭＦ（触媒量）で処理した後、塩化オキサリル（３当量）を滴下した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下でエバポレートし、トルエン（９体積）で処理し、０℃まで冷却した。トリメチルシリルジアゾメタン（５当量）を滴下し、撹拌を１６時間継続した。１，４−ジオキサン（１０体積）を０℃で添加した後、１，４−ジオキサン（５体積）中の４８％の臭化水素酸（１０当量）を添加した。１時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８〜９に調整し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）有機抽出物をエバポレートし、残渣を、Ｉｓｏｌｕｔｅカートリッジ（シリカゲル）で精製した。酢酸エチル−ヘプタン（１：１０）で溶出し、粗製生成物を得、これを酢酸エチル−ヘプタンから晶出させた。得られた結晶をクロマトグラフィーの反復によってさらに精製すると、生成物が溶離液から晶出した（ＮＭＲによると８０％純粋）。
【０２４０】
反応スキーム２２，ステージ２を参照されたい。酢酸（３当量）を、２−ブロモ−１−［６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−エタノン（１当量）、尿素（１当量）、酢酸アンモニウム（３当量）の混合物に添加し、これを３６時間還流加熱した。酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機抽出物をエバポレートし、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（酢酸エチル、次いで、ジクロロメタン−メタノール（９８：２、次いで９５：５、次いで９：１）で溶出）、生成物を得た（５％）。
【０２４１】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２４２】
【表２２】

実施例２３
【０２４３】
【化２５】

反応スキーム２３，ステージ１を参照されたい。エタノール（１０体積）またはｔｅｒｔ−ブタノール（１０体積）中の４−クロロ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン（１当量）と適切なアミン（４当量）の溶液を、マイクロ波にて１３０℃〜１６０℃に４０〜６０分間加熱した。３−（トリフルオロメチル）ピラゾールの場合は、炭酸カリウム（１．１当量）を反応混合物に添加した後、加熱した。アセトニトリル／水（１／１）を反応混合物に添加すると、所望の生成物の析出が引き起こされ、これを濾過し、アセトニトリル／水（１／１）で洗浄し（３回）、生成物を大気下で吸引乾燥させ、必要な場合は、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製した（溶離液：［１：３から０：１までの］ヘプタン：ＤＣＭ）。
【０２４４】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２４５】
【表２３−１】

【０２４６】
【表２３−２】

実施例２４
【０２４７】
【化２６】

反応スキーム２４，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）のエタノール／１，４−ジオキサン（１／４）（５体積）撹拌懸濁液に、水酸化アンモニウム溶液（１体積）を添加した。反応混合物を、密封チューブ内で撹拌しながら１００℃にて２４時間加熱した。冷却すると析出が起こり、得られた固形物を濾別し、アセトニトリル／水（１／１）（１０体積）で洗浄し、所望のアミンを得た。
【０２４８】
反応スキーム２４，ステージ２を参照されたい。６−（３−クロロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（１当量）の酢酸（４体積）撹拌懸濁液に、オルトギ酸トリエチル（４．６当量）を添加した後、アジ化ナトリウム（１．２当量）を添加した。反応混合物を、撹拌しながら２．５時間還流加熱し、室温まで放冷した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をアセトニトリル／水（３／１）とともに摩砕し、濾過し、大気下で吸引乾燥させ、所望の目的化合物を得た。
【０２４９】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２５０】
【表２４】

実施例２５
【０２５１】
【化２７】

反応スキーム２５，ステージ１を参照されたい。ＤＭＳＯ（２０体積）中の４−クロロ−６−（３−クロロフェニル）−ピリミジン（１当量）の撹拌溶液に、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン（１当量）と炭酸カリウム（２当量）を添加し、反応混合物を、撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで放冷し、水（２００体積）で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。固形残渣を濾過し、水（２００体積）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００体積）で洗浄し、所望の化合物を得、これを、真空炉内で４０℃にて１６時間さらに乾燥させた。
【０２５２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２５３】
【表２５】

実施例２６
【０２５４】
【化２８】

反応スキーム２６，ステージ１を参照されたい。４−クロロ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン（１当量）とピペラジン−２−オン（４当量）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０体積）溶液を、撹拌しながらマイクロ波で１５０℃に４０分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をアセトニトリル／水（１／１）とともに摩砕し、所望の化合物を得た。
【０２５５】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２５６】
【表２６】

実施例２７
【０２５７】
【化２９】

反応スキーム２７，ステージ１を参照されたい。ＴＨＦ（１０体積）中の１，３−オキサゾール（１．３当量）の撹拌溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．４当量）を滴下し、反応液をこの温度で３０分間撹拌した後、塩化亜鉛（３当量）を添加し、反応液を、撹拌しながら１時間にわたって室温まで昇温させた。この混合物に、パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０５当量）と４−クロロ−６−（置換−フェニル）−ピリミジン（１当量）を添加し、混合物を撹拌しながら２時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ，２０体積）に注入し、ジエチルエーテルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。分取用ＨＰＬＣによって精製し、所望の化合物を得た。
【０２５８】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２５９】
【表２７】

実施例２８
【０２６０】
【化３０】

反応スキーム２８，ステージ１を参照されたい。ジオキサン（１０体積）中の４−クロロ−６−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピリミジン（１当量）と５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４当量）を添加し、反応液を窒素を用いて脱気し、パラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（０．０５当量）を添加し、混合物を、撹拌しながら１６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０体積）に注入し、酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、ブライン（１０体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下でエバポレートして乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離液：［８０：２０］のＥｔＯＡｃ：ヘプタン）、所望の化合物を得た。
【０２６１】
反応スキーム２８，ステージ２を参照されたい。ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，１０当量）を一気に、ジオキサン（２体積）中の４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−６−［２−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ピリミジン（１当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をジエチルエーテルとともに摩砕し、得られた析出物を濾過によって収集し、真空乾燥させ、所望の化合物を得た。
【０２６２】
以下の化合物を、実質的に上記のようにして調製した。
【０２６３】
【表２８】

実施例２９
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングするための一般化手順を以下に記載する。生成物は、ＭＳを用いた多重反応モニタリングによって定量する。
【０２６４】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
細胞株：ＣＨＯＧＳＴＨＩＳＫＭＯ細胞株，１Ｅ４細胞／ウェル／１００μｌ（９６ウェル細胞プレート内）。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
培地：ＯｐｔｉＭｅｍ（ＲｅｄｕｃｅｄＳｅｒｕｍＭｅｄｉｕｍ１×，＋Ｌ−グルタミン＋ＨＥＰＥＳ−フェノールレッド；ＧＩＢＣＯ：カタログ番号１１０５８）。
アッセイ体積：２００μｌ。
プレート形式：９６ウェルプレート，透明（Ｃｏｒｎｉｎｇ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝６．６７ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：６．６７ｍＭ；２．２２ｍＭ；０．７４ｍＭ；０．２４７ｍＭ；０．０８２ｍＭ；０．０２７ｍＭ；０．００９ｍＭ；０．００３ｍＭ］。
・ＯｐｔｉＭｅｍ培地中で各化合物濃度の３００倍濃縮溶液（最高濃度２２．２２μＭ，０．３％ＤＭＳＯ）を調製する
［２２．２μＭ；７．４１μＭ；２．４７μＭ；０．８２μＭ；０．２７μＭ；０．０９μＭ；０．０３μＭ；０．０１μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）を培地中１．１ｍＭの濃度に調製する。
・細胞プレート内の培地を廃棄する。
・細胞をＯｐｔｉＭｅｍ（１００μｌ／ウェル）で洗浄し、再度培地を廃棄する。
・アッセイミックス：９０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ／ウェル＋９０μｌの化合物／ウェル（各濃度）
［最終化合物の最高濃度：１０μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．００４μＭ；０．１５％ＤＭＳＯ］。
・プレインキュベーション：３７℃で３０分間。
・２０μｌ／ウェルの１．１ｍＭ基質溶液を添加する（最終アッセイ濃度：１００μＭ）。
・陽性対照：２００μｌのＯｐｔｉＭｅｍ。
・陰性対照：１８０μｌのＯｐｔｉＭｅｍ＋２０μｌの１．１ｍＭ基質。
・３７℃で約２４時間インキュベートする。
・各ウェル内の１００μｌを透明な９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移す。
・１００μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）含有水を添加する。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・生成物をＬＣ／ＭＳによって検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ_５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０２６５】
実施例３０
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による生成物３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を以下に記載する。生成物は、多重反応モニタリングによって定量する。
【０２６６】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：ＥｖｏｔｅｃにおいてＣＨＯ−ＧＳＴＨＩＳＫＭＯ細胞からのミトコンドリアの単離によって調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０）
［ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ］。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌＧ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭＧ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー［０．５％ＤＭＳＯ］中）（最終アッセイ濃度＝５μＭ）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯヒト酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）。
・室温で４００分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（５０μｌ／ウェルをインジェクション；２０μｌ容の試料ループの２．５倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ_５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０２６７】
実施例３１
Ｌ−キヌレニン（ＫＹＮ）のヒドロキシル化による３−ヒドロキシ−キヌレニン（３ＯＨ−ＫＹＮ）の形成をＬＣ／ＭＳによってモニタリングする方法を記載する。生成物は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ法）によって定量する。
【０２６８】
主な試薬：
化合物：ストック濃度：１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ。
酵素：Ｅｖｏｔｅｃにおいてマウス肝臓（４〜６週齢）からミトコンドリア単離によって文献に記載のようにして調製されたＫＭＯ酵素。
基質：Ｌ−キヌレニン（Ｓｉｇｍａ：カタログ番号Ｋ３７５０，ストック濃度：１００ｍＭリン酸カリウムバッファー（ｐＨ７．４）中１０ｍＭ）。
アッセイ条件：
バッファー：１００ｍＭリン酸カリウム，ｐＨ７．４，２００μＭＮＡＤＰＨ，０．４Ｕ／ｍｌＧ６Ｐ−ＤＨ（グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ），３ｍＭＧ６Ｐ（Ｄ−グルコース６−リン酸）。
アッセイ体積：４０μｌ。
プレート形式：３８４ウェルプレート，透明（Ｍａｔｒｉｘ）。
読み出し：生成物特異的ＭＲＭを用いた生成物（３ＯＨ−ＫＹＮ）の定量。
読取り装置：ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ。
アッセイプロトコル：
・１００％ＤＭＳＯ中で化合物の連続希釈物（係数３）を調製する（最高濃度＝１０ｍＭ，１００％ＤＭＳＯ）
［８点：１０ｍＭ；３．３３ｍＭ；１．１１ｍＭ；０．３７ｍＭ；０．１２ｍＭ；０．０４ｍＭ；０．０１３７ｍＭ；０．００４５ｍＭ，０．００１５ｍＭ］。
・アッセイバッファー中で各化合物濃度の３．３３倍濃縮溶液を調製する（最高濃度３００μＭ，３％ＤＭＳＯ）
［濃度：３００μＭ；１００μＭ；３３．３μＭ；１１．１μＭ；３．７０μＭ；１．２３μＭ；０．４１μＭ；０．１３７μＭ］。
・基質（１０ｍＭ）をアッセイバッファー中１ｍＭの濃度に調製する。
・アッセイミックス：４μｌの化合物／ウェル（各濃度）＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質（終濃度＝１００μＭ）
［最終化合物の最高濃度：３０μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］
［最終化合物の最低濃度：０．０１３７μＭ；０．３％ＤＭＳＯ］。
・陽性対照：４μｌの５０μＭＦＣＥ２８８３３（アッセイバッファー（０．５％ＤＭＳＯ）中）［最終アッセイ濃度＝５μＭ］＋２４μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・陰性対照：２８μｌのアッセイバッファー／ウェル＋８μｌのＫＭＯマウス酵素＋４μｌの１ｍＭ基質［終濃度＝１００μＭ］。
・室温で４０分間インキュベートする。
・４０μｌ／ウェルの１０％トリクロロ酢酸含有水を添加してアッセイを終了させ、タンパク質を沈殿させる。
・プレートを４０００ｒｐｍで３分間遠心分離する。
・ＬＣ／ＭＳによって生成物を検出する（２０μｌ／ウェルをインジェクション，１０μｌの試料ループの２倍過剰を充填）。
データ解析：ＩＣ_５０を、自動フィッティングアルゴリズム（Ａ＋Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて計算する。
【０２６９】
実施例３２
本明細書に記載のものと同様の手順を使用し、以下の化合物を活性についてアッセイした。
【０２７０】
【表２９−１】

【０２７１】
【表２９−２】

【０２７２】
【表２９−３】

いくつかの実施形態を示し、記載したが、これらに対して、本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに種々の改良および置き換えが行なわれ得る。例えば、請求項の構成の解釈では、本明細書において以下に示す特許請求の範囲は、なんら文言よりも狭く解釈されることを意図せず、したがって、本明細書の例示的な実施形態が特許請求の範囲に読み替えられることを意図しない。したがって、本発明は、特許請求の範囲の実例として記載したものであって限定するものではないことは理解されよう。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化３１】

【公表番号】特表２０１３−５１８０４６（Ｐ２０１３−５１８０４６Ａ）
【公表日】平成２５年５月２０日（２０１３．５．２０）
【国際特許分類】

【出願番号】特願２０１２−５５０１１６（Ｐ２０１２−５５０１１６）
【出願日】平成２３年１月２０日（２０１１．１．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１８９０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９１１５３
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（５１１０２７１８３）シーエイチディーアイ　ファウンデーション，インコーポレーテッド (2)
【Ｆターム（参考）】

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