説明

環状インドール−3−カルボキサミド、その製造及び医薬としての使用

この発明は、価値のある医薬活性化合物である式(I):
【化1】


[式中、A、R、R10、R20、R30、R40、n、p及びqは、請求項中で表示されている意味を有する]
の環状インドール−3−カルボキサミドに関する。詳細には、これらは、酵素レニンを阻害し、レニン−アンジオテンシン系の活性をモジュレートし、そして例えば、高血圧症のような疾患の処置に有用である。更に本発明は、式(I)の化合物の製造方法、その使用及びそれらを含んでなる医薬組成物に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
すべての式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、式I:
【化1】

{式中、
Aは、O、S、N((C1−C4)−アルキル)及びC(Ra2から選択され;
aは、水素、フッ素及び(C1−C4)−アルキル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C8)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、フッ素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−、R1−NH−CO−Cu2u−及び(C1−C4)−アルキル−O−[ここで、すべての基Rは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
1は、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
20は、フェニル及びヘテロアリール[フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される、一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C6)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、ヒドロキシ−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ヘテロアリール−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、H2N−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ニトロ、アミノ、(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ((C1−C4)−アルキル)アミノ、(C1−C4)−アルキル−CO−NH−、(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−CO−NH−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−NH−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−、((C1−C4)−アルキル)−NH−CO−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−CO−、シアノ、HO−S(O)2−、H2N−S(O)2−、((C1−C4)−アルキル)−NH−S(O)2−及びジ((C1−C4)−アルキル)N−S(O)2−[ここで、すべての置換基R40は、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1、2又は3個の同一又は相異なる環ヘテロ原子を含む、芳香族単環式の5員又は6員のヘテロサイクリック基[ここで、環窒素原子の一つは、水素原子又は(C1−C4)−アルキル基を持っていてもよく、そしてここで、ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合している]であり;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1、2、3及び4から選択され;
p及びq[p及びqは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、2及び3から選択され;
u[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
v[ここで、数vは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]は、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、すべて、互いに独立して、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40中に存在するフェニル及びヘテロアリール基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある}
の化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はその任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項2】
式Iにおいて、pが2であり、そしてqが、2及び3から選択される、
すべての式Iの化合物の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項3】
式Iにおいて、
40が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、HO−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−、H2N−CO−及びシアノ[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択される、
すべての式Iの化合物の立体異性体形態又は任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1又は2に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項4】
式Iにおいて、
Aは、O、S及びC(Ra2から選択され;
aは、水素、フッ素及びメチル[ここで、二つの基Raは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてよいか、又は二つの基Raは、一緒になって二価の(C2−C5)−アルキル基である]から選択され;
Rは、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−[ここで、基Rは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
1は、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−及びH2N−CO−(C1−C4)−アルキル−から選択され;
10は、水素、(C1−C6)−アルキル−O−CO−及び(C3−C7)−シクロアルキル−Cv2v−O−CO−から選択され;
20は、フェニル及びヘテロアリール[ここで、フェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていてもよい]から選択され;
30は、(C3−C7)−シクロアルキル、(C5−C7)−シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル、フェニル及びヘテロアリール[ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは、場合により、フッ素、(C1−C4)−アルキル及びヒドロキシから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり、そしてフェニル及びヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−O−、(C1−C6)−アルキル−S(O)m−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある]から選択され;
40は、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルキル−O−、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、フェニル−O−(C1−C4)−アルキル−O−、ジ((C1−C4)−アルキル)N−(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−CO−O−、(C1−C4)−アルキル−NH−CO−O−、HO−CO−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−及びH2N−CO−[ここで、置換基R40は、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
ヘテロアリールは、チオフェニル及びピリジニルから選択され;
mは、0、1及び2[ここで、数mは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
nは、0、1及び2から選択され;
p及びqは2であり;
uは、0、1及び2[ここで、数uは、すべて、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
上記において、アルキル基は、すべて、互いに独立して、場合により一つ又はそれより多いフッ素原子によって置換されていることもあり;
上記において、シクロアルキル基は、特段指示しない限り、場合により、フッ素及び(C1−C4)−アルキルから選択される一つ又はそれより多い、同一又は相異なる置換基によって置換されていることもあり;
上記において、R及びR40中に存在するフェニル基は、すべて、互いに独立して、場合により、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)2−及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって置換されていることもある、
すべての上記の式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項5】
一つ、二つ又は三つの基R[これらは、互いに独立しており、同一又は相異なっていてもよい]が、水素、(C1−C4)−アルキル、ヒドロキシ−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキル−、フェニル−(C1−C4)−アルキル−、(C1−C4)−アルキル−O−CO−Cu2u−及びR1−NH−CO−Cu2u−から選択され、そして他の基Rは、すべて、水素である、
すべての上記の式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項4に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項6】
20が、ハロゲン、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルキル−O−、(C1−C4)−アルキル−S(O)m−、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ又はそれより多い同一又は相異なる置換基によって、場合により、置換されていることもある、フェニル基である、
すべての上記の式Iの化合物の立体異性体形態又はその任意の比率の立体異性体形態の混合物を包含する、請求項5に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩、又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項7】
式XIVの化合物を、式Xの化合物と反応させ、式XIIIの化合物
【化2】

[式中、A、R、R20、R30、R40、n、p及びqは、請求項1〜6に記載の通りであり、そして更に官能基は、保護された形か又は前駆体基の形で存在することができ、そしてR50は、水素を除いては、請求項1〜6中のR10の定義と同様であるか、又は保護基である]
を生ぜしめ、そしてR10が水素である式Iの化合物を製造する場合は、保護基R50を除去することを含んでなる、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物又はその塩またはその溶媒和物の製造方法。
【請求項8】
医薬として使用するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩またはそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物。
【請求項9】
少なくとも一つの、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩またはそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項10】
高血圧症、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓機能不全、心臓肥大、心筋線維症、血管肥大、左心室機能障害、再狭窄、腎線維症、腎虚血、腎不全、腎機能不全、腎症、網膜症、虚血性又は閉塞性末梢循環疾患、緑内障又は末端器官障害を処置する薬剤を製造するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物、又はその生理学的に許容される塩又はそれらの任意の生理学的に許容される溶媒和物の使用。

【公表番号】特表2011−510942(P2011−510942A)
【公表日】平成23年4月7日(2011.4.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−544615(P2010−544615)
【出願日】平成21年1月17日(2009.1.17)
【国際出願番号】PCT/EP2009/000281
【国際公開番号】WO2009/095163
【国際公開日】平成21年8月6日(2009.8.6)
【出願人】(399050909)サノフィ−アベンティス (225)
【Fターム(参考)】