甲状腺受容体アゴニスト
本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩を提供する。本発明はまた、甲状腺受容体に媒介される状態の治療または予防におけるそのような化合物の使用を提供する。
【化１８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、およびＲ５は明細書に定義した通りである。
【化１８】
式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｙ、Ｙ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、およびＲ５は明細書に定義した通りである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＮＨＲ１、およびＮ（Ｒ１）２から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＹとＹ’は、一緒になってＣ（Ｒａ’）＝Ｃ（Ｒａ’）−であるか、
あるいは、ＹおよびＹ’は、酸素、硫黄、および−ＣＨ（Ｒａ）−から独立して選択され、但し、ＹおよびＹ’の少なくとも１つは−ＣＨ（Ｒａ）−であり、さらにＹおよびＹ’の１つが酸素または硫黄であるとき、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、およびチオトリフルオロメチルから選択され、
Ｒａ’は、水素、ハロゲン、メルカプト、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、およびチオトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、およびトリフルオロメチルチオから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン、ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレン、およびＣ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、フェニルで置換されたＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、トリハロＣ１〜３アルコキシ、および１、２、または３個のハロゲン原子で置換されたフェニルから選択された１または２個の基で場合によって置換されており、
Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＰＯ（ＯＲｃ）２、−ＰＯ（ＯＲｃ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＣＯＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｃＯＲｃ、−ＳＯ２ＮＨＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｃ、および−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｃから選択され、
Ｒｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、
Ｒｃ’は、Ｒｃ、Ｃ５〜１０アリール、およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２、または３個の基で置換されたＣ５〜１０アリールから選択され、
但し、同時にｎ＝０、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｏ、Ｙ’＝ＣＨ２、Ｗ＝ＣＨ２−ＣＨ２、かつＲ５＝ＣＯ２Ｈであるとき、Ｒ１は、エチルまたは水素でない化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義した通りであり、
ＹおよびＹ’は、酸素、硫黄、または−ＣＨ（Ｒａ）−から独立して選択され、但し、ＹおよびＹ’の少なくとも１つは−ＣＨ（Ｒａ）−であり、さらにＹおよびＹ’の１つが酸素または硫黄であるとき、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン、およびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、およびトリハロＣ１〜３アルコキシから選択された１または２個の基で場合によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物であって、
【化２】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒであるとき、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記メチル、プロピル、ブチル、アルキル、またはアルケニル基または基の一部は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル基または基の一部は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒでないか、あるいはｎ＝１、２、または３であるとき、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記アルキルまたはアルケニル基または基の一部は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル基または基の一部は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルから独立して選択され、
ＹとＹ’は、一緒になってＣ（Ｒａ’）＝Ｃ（Ｒａ’）−であるか、
あるいはＹは、ＯまたはＳであり、Ｙ’は、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒａ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレン、およびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択され、アルキレン基または基の一部は、１つまたは複数のハロ基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＰＯ（ＯＲｃ）２、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＲｃＯＲｃから選択され、
Ｒｃはそれぞれ、エチル、メチル、および水素から独立して選択され、
Ｒｃ’は、Ｒｃ、フェニル、およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはメチルから独立して選択された１、２、または３個の基で置換されたフェニルから選択される化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の化合物であって、
【化３】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒであるとき、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒでないか、あるいはｎ＝１、２、または３であるとき、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルから独立して選択され、
ＹとＹ’は、一緒になってＣ（Ｒａ’）＝Ｃ（Ｒａ’）−であるか、
あるいはＹは、Ｏであり、Ｙ’は、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、およびＣ１〜２アルキルから選択され、
Ｒａ’は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜２アルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレン、およびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択され、アルキレン基または基の一部は、１つまたは複数のハロ基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｃであり、
Ｒｃはそれぞれ、エチル、メチル、および水素から独立して選択される化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩である請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防に使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩。
【請求項７】
哺乳動物において甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１または２に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩をその哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩の使用。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩、ならびに薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤製剤。
【請求項１０】
コレステロール／脂質低下剤、抗高脂血症剤、抗アテローム硬化症剤、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、降圧剤、強心配糖体、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺模倣剤、タンパク同化剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから選択された追加の治療剤をさらに含む請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を診断するための診断薬としての標識形態での請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
甲状腺ホルモン受容体のリガンドを発見する方法であって、参照化合物として請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または標識形態である請求項１から４のいずれかに記載の化合物を使用することを含む方法。
【請求項１３】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、（１）高コレステロール血症、異常脂質血症、あるいは血液または組織脂質レベルの不均衡によって発現する他の任意の脂質障害、（２）アテローム性動脈硬化症、（３）心血管系合併症のリスクのある甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における補充療法、（４）心血管系合併症のリスクのある無症状甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における補充療法、（５）肥満、（６）糖尿病、（７）抑うつ症、（８）骨粗鬆症（特に骨吸収阻害剤との組合せ）、（９）甲状腺腫、（１０）甲状腺癌、（１１）心血管疾患、またはうっ血性心不全、（１２）緑内障、および（１３）皮膚障害から選択される、請求項６に記載の化合物、請求項７に記載の方法、請求項８または１１に記載の使用、あるいは請求項９または１０に記載の薬剤製剤。
【請求項１４】
Ｒ１がＨでない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
・式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、ｎ、Ｙ’、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、およびＲ５は請求項１に定義した通り）を、
【化４】
・場合によって還元剤の存在下、式Ｒ１’−ＣＨＯ、またはＲ１’’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１’’’の化合物（式中、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ１’’’は、生成化合物が請求項１に定義したＲ１基を含むように選択される）と反応させ、その後、場合によって請求項１に記載の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
・式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、ｎ、Ｙ’、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、およびＲ５は請求項１に定義した通り）を、
【化５】
・適切な還元剤と反応させ、その後、場合によって請求項１に記載の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１６】
追加の治療剤が、アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（ＭＴＰ）阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、任意のコレステロール吸収阻害剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）デルタアゴニスト、任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマ／デルタデュアルアゴニスト、任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ／デルタデュアルアゴニスト、ニコチン酸またはその誘導体、およびチアゾリジンジオンまたはその誘導体からなる群から選択された抗高脂血症剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
追加の治療剤が、エゼチミブ、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、およびベザフィブラートからなる群から選択された抗高脂血症剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
追加の治療剤が、ビグアナイド、グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ナトリウムグルコースコトランスポーター（ＳＧＬＴ）１、２、または３阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ａＰ２阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、グルココルチコイド（ＧＲ）アンタゴニスト、およびインスリンからなる群から選択された抗糖尿病剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
追加の治療剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ロシグリタゾン、およびインスリンからなる群から選択された抗糖尿病剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
追加の治療剤が、ａＰ２阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）デルタアゴニスト、ベータ−３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、および食欲抑制剤からなる群から選択される肥満抑制剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびＣ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記アルキル、アルケニル、またはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、トリハロメトキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、メルカプト、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＣＯＮＨＲｃ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＨＲ６、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＮＨＲ１、およびＮ（Ｒ１）２から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＹとＹ’は、一緒になってＣ（Ｒａ’）＝Ｃ（Ｒａ’）−であるか、
あるいは、ＹおよびＹ’は、酸素、硫黄、および−ＣＨ（Ｒａ）−から独立して選択され、但し、ＹおよびＹ’の少なくとも１つは−ＣＨ（Ｒａ）−であり、さらにＹおよびＹ’の１つが酸素または硫黄であるとき、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、およびチオトリフルオロメチルから選択され、
Ｒａ’は、水素、ハロゲン、メルカプト、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、およびチオトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルチオ、フルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、およびトリフルオロメチルチオから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン、ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレン、およびＣ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、フェニルで置換されたＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、トリハロＣ１〜３アルコキシ、および１、２、または３個のハロゲン原子で置換されたフェニルから選択された１または２個の基で場合によって置換されており、
Ｒｂは、水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＰＯ（ＯＲｃ）２、−ＰＯ（ＯＲｃ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＣＯＣＯ２Ｒｃ、ＣＯＮＲｃＯＲｃ、−ＳＯ２ＮＨＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｃ、および−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｃから選択され、
Ｒｃはそれぞれ、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ２〜４アルキニルから独立して選択され、
Ｒｃ’は、Ｒｃ、Ｃ５〜１０アリール、およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２、または３個の基で置換されたＣ５〜１０アリールから選択され、
但し、同時にｎ＝０、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｏ、Ｙ’＝ＣＨ２、Ｗ＝ＣＨ２−ＣＨ２、かつＲ５＝ＣＯ２Ｈであるとき、Ｒ１は、エチルまたは水素でない化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義した通りであり、
ＹおよびＹ’は、酸素、硫黄、または−ＣＨ（Ｒａ）−から独立して選択され、但し、ＹおよびＹ’の少なくとも１つは−ＣＨ（Ｒａ）−であり、さらにＹおよびＹ’の１つが酸素または硫黄であるとき、Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｂ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン、およびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、およびトリハロＣ１〜３アルコキシから選択された１または２個の基で場合によって置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物であって、
【化２】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒであるとき、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記メチル、プロピル、ブチル、アルキル、またはアルケニル基または基の一部は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル基または基の一部は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒでないか、あるいはｎ＝１、２、または３であるとき、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、前記アルキルまたはアルケニル基または基の一部は、ハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、前記シクロアルキル基または基の一部は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２、または３個の基で場合によって置換されており、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルから独立して選択され、
ＹとＹ’は、一緒になってＣ（Ｒａ’）＝Ｃ（Ｒａ’）−であるか、
あるいはＹは、ＯまたはＳであり、Ｙ’は、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒａ’は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレン、およびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択され、アルキレン基または基の一部は、１つまたは複数のハロ基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｃ、−ＰＯ（ＯＲｃ）２、−ＳＯ２ＯＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＲｃＯＲｃから選択され、
Ｒｃはそれぞれ、エチル、メチル、および水素から独立して選択され、
Ｒｃ’は、Ｒｃ、フェニル、およびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、またはメチルから独立して選択された１、２、または３個の基で置換されたフェニルから選択される化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉｂ）の化合物であって、
【化３】
式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒであるとき、Ｒ１は、メチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
ｎ＝０であり、同時にＲ３およびＲ４が共にＢｒでないか、あるいはｎ＝１、２、または３であるとき、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、およびＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキルから選択され、
Ｒ２はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、およびトリハロＣ１〜２アルキルから独立して選択され、
ＹとＹ’は、一緒になってＣ（Ｒａ’）＝Ｃ（Ｒａ’）−であるか、
あるいはＹは、Ｏであり、Ｙ’は、−ＣＨ（Ｒａ）−であり、
Ｒａは、水素、ハロゲン、およびＣ１〜２アルキルから選択され、
Ｒａ’は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜２アルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレン、およびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択され、アルキレン基または基の一部は、１つまたは複数のハロ基で場合によって置換されており、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｃであり、
Ｒｃはそれぞれ、エチル、メチル、および水素から独立して選択される化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩である請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
薬剤として使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防に使用するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩。
【請求項７】
哺乳動物において甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項１または２に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩をその哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害を治療または予防する薬剤を製造するための、請求項１から４のいずれかに記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩の使用。
【請求項９】
請求項１から４のいずれかに記載の化合物、あるいは薬剤として許容されるそのエステルまたはアミドの塩、および薬剤として許容されるそのエステル、アミド、または塩の溶媒和物を含む、薬剤として許容されるそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩、ならびに薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤製剤。
【請求項１０】
コレステロール／脂質低下剤、抗高脂血症剤、抗アテローム硬化症剤、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、降圧剤、強心配糖体、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺模倣剤、タンパク同化剤、抗腫瘍剤、およびレチノイドから選択された追加の治療剤をさらに含む請求項９に記載の薬剤組成物。
【請求項１１】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態を診断するための診断薬としての標識形態での請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
甲状腺ホルモン受容体のリガンドを発見する方法であって、参照化合物として請求項１から４のいずれかに記載の化合物、または標識形態である請求項１から４のいずれかに記載の化合物を使用することを含む方法。
【請求項１３】
甲状腺受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態が、（１）高コレステロール血症、異常脂質血症、あるいは血液または組織脂質レベルの不均衡によって発現する他の任意の脂質障害、（２）アテローム性動脈硬化症、（３）心血管系合併症のリスクのある甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における補充療法、（４）心血管系合併症のリスクのある無症状甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における補充療法、（５）肥満、（６）糖尿病、（７）抑うつ症、（８）骨粗鬆症（特に骨吸収阻害剤との組合せ）、（９）甲状腺腫、（１０）甲状腺癌、（１１）心血管疾患、またはうっ血性心不全、（１２）緑内障、および（１３）皮膚障害から選択される、請求項６に記載の化合物、請求項７に記載の方法、請求項８または１１に記載の使用、あるいは請求項９または１０に記載の薬剤製剤。
【請求項１４】
Ｒ１がＨでない、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
・式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、ｎ、Ｙ’、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、およびＲ５は請求項１に定義した通り）を、
【化４】
・場合によって還元剤の存在下、式Ｒ１’−ＣＨＯ、またはＲ１’’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１’’’の化合物（式中、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ１’’’は、生成化合物が請求項１に定義したＲ１基を含むように選択される）と反応させ、その後、場合によって請求項１に記載の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
・式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｒ２、ｎ、Ｙ’、Ｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、およびＲ５は請求項１に定義した通り）を、
【化５】
・適切な還元剤と反応させ、その後、場合によって請求項１に記載の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１６】
追加の治療剤が、アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（ＭＴＰ）阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、任意のコレステロール吸収阻害剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）デルタアゴニスト、任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマ／デルタデュアルアゴニスト、任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ／デルタデュアルアゴニスト、ニコチン酸またはその誘導体、およびチアゾリジンジオンまたはその誘導体からなる群から選択された抗高脂血症剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１７】
追加の治療剤が、エゼチミブ、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、およびベザフィブラートからなる群から選択された抗高脂血症剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
追加の治療剤が、ビグアナイド、グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ナトリウムグルコースコトランスポーター（ＳＧＬＴ）１、２、または３阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ａＰ２阻害剤、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、グルココルチコイド（ＧＲ）アンタゴニスト、およびインスリンからなる群から選択された抗糖尿病剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
追加の治療剤が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾン、ロシグリタゾン、およびインスリンからなる群から選択された抗糖尿病剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
追加の治療剤が、ａＰ２阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアンタゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）デルタアゴニスト、ベータ−３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、および食欲抑制剤からなる群から選択される肥満抑制剤である請求項１０に記載の薬剤組成物。
【公表番号】特表２００７−５２９５６７（Ｐ２００７−５２９５６７Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０４３４２（Ｐ２００７−５０４３４２）
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２３１７
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５００５６１６１０）カロ バイオ アクチェブラーグ (17)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２２日（２００５．３．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３０３３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９２３１７
【国際公開日】平成１７年１０月６日（２００５．１０．６）
【出願人】（５００５６１６１０）カロ バイオ アクチェブラーグ (17)
【Ｆターム（参考）】
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