癌および骨疾患の処置のためのＣＳＦ−１Ｒ阻害剤
本明細書中、化合物およびそのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物および薬学的に許容される塩、単独または少なくとも１個の更なる治療剤と組み合わせた、薬学的に許容される化合物を含む化合物の組成物、ならびに単独または少なくとも１個の更なる治療剤と組み合わせた該化合物の使用が開示されている。この態様は、細胞増殖を阻害し、腫瘍の増殖および／または転移を阻害し、癌を処置または予防し、関節リウマチのような変性骨疾患を処置または予防し、および／またはＣＳＦ−１Ｒのような分子を阻害するのに有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、式(Ｉ)：
【化１】
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個がＮである]であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａと縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
ＨＥＴ１は、
(ａ)
【化２】
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化３】
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環；
(ｃ)
【化４】
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環；および
(ｄ)
【化５】
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環；
[上記において、波線は、Ｘと結合する点を表し、点線は、−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴ１は、
【化６】
ではない}
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が関節リウマチである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が腫瘍性疾患であり、ここで、腫瘍性疾患がＲａｆキナーゼによって仲介されない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍性疾患が、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式(II)：
【化７】
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個が、Ｎである]であり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａに縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
ＨＥＴは、
(ａ)
【化８】
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化９】
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環：
(ｃ)
【化１０】
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環：および
(ｄ)
【化１１】
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環：
[ここで、波線は、Ｘと結合する点を表し、そして点線は、−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、Ｃ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され、但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうち少なくとも１個は、Ｎであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴは、
【化１２】
ではない}
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ＨＥＴが、
【化１３】
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜４個のＲ５ａ基で置換されていてよく、そしてＲ５ａは、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＨＥＴが、
【化１４】
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜３個のＲ５ａ基で置換されていてよく、そしてＲ５ａ、Ｙ１およびＺ１は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＨＥＴが、
【化１５】
[ここで、Ｙ１およびＺ１は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＥＴが、
【化１６】
【化１７】
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜２個のＲ５ａ基で置換されていてよく、Ｒ５ａおよびＲ６は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)：
【化１８】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｎは、０、１または２である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
式(IV)：
【化１９】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｐは、０または１である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
式(Ｖ)：
【化２０】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
式(VI)：
【化２１】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＯである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＮ−Ｒ４[ここで、Ｒ４は、請求項１に定義されている通りである]である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＳである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＳ(Ｏ)である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＳ(Ｏ)２である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｌ−Ｒ７
[式中、Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ(Ｏ)および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群より選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される]
である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが共有結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロへキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、３,４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルおよびアゼパン−２−オンから選択される、所望により置換されていてよい環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、
【化２２】
からなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、
【化２３】
からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が、
【化２４】
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ−Ｒ７が、
【化２５】
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、
【化２６】
[ここで、該環は、所望により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
【化２７】
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい]
からなる群より選択される環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、
【化２８】
からなる群より選択される群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ−Ｒ７が、
【化２９】
からなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ−Ｒ７が、
【化３０】
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３６】
下記：
【表１】
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項３７】
式(VII)：
【化３１】
[式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１ａは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される；
但し、Ｒ１ａは、
【化３２】
ではない]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１ａが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１ａが、シクロヘキシルまたはシクロペンチル[ここで、該シクロヘキシルおよびシクロペンチルは、所望により、ヒドロキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または２個の隣接する置換基が、一体となって、シクロヘキシルまたはシクロペンチルと縮合するベンゼンを形成する]である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ａが、
【化３３】
からなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａが、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたは置換ピペリジニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａが、アルキルまたは置換アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されているアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１ａが、ヒドロキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、モルホリノ、フェニル、置換フェニル、チアゾールおよび置換チアゾールからなる群より選択される、少なくとも１個の置換基で置換されているアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａがアシルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａが、−ＣＯ−Ｒ８または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ８[ここで、Ｒ８は、所望により置換されていてよいフェニル、または所望により置換されていてよいシクロヘキシルである]である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３ａが、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３ａが、水素、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピリジニル、置換ピリジニル、アシルアミノおよびアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３ａ基が、水素、
【化３４】
からなる群より独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
下記：
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
下記：
【表７】
【表８】
【表９】
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項５２】
下記：
【表１０】
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項５３】
治療的に有効な量の請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含む、患者に投与されたとき、患者のＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な医薬組成物。
【請求項５４】
該化合物が、ＣＳＦ−１Ｒ阻害に関して１μＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
更なる薬剤をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
該更なる薬剤が、ビスフォスフォネートである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
該化合物が、ＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを優先的に阻害する、請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約５倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約１０倍、約２０倍、約３０倍、または約５０倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍、または約２０００倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、患者のＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項６２】
該化合物が選択的にＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が、癌、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が関節リウマチである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
細胞を、請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、ＣＳＦ−１Ｒの阻害方法。
【請求項１】
患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、式(Ｉ)：
【化１】
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、そしてＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個がＮである]であり；
Ｒ３は、それぞれ独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａと縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
ＨＥＴ１は、
(ａ)
【化２】
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化３】
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環；
(ｃ)
【化４】
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環；および
(ｄ)
【化５】
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環；
[上記において、波線は、Ｘと結合する点を表し、点線は、−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；ここで、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴ１は、
【化６】
ではない}
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が関節リウマチである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性疾患が腫瘍性疾患であり、ここで、腫瘍性疾患がＲａｆキナーゼによって仲介されない、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
腫瘍性疾患が、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式(II)：
【化７】
｛式中、
Ａは、
６員環であり、ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒ３またはＮ[但し、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４およびＱ５のうち多くとも３個が、Ｎである]であり；
各Ｒ３は、独立して、水素またはＲ３ａであり、ここで、Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか；または２個の隣接するＲ３ａ基は、一体となって、環Ａに縮合するアリール、置換アリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を形成し；
ＨＥＴは、
(ａ)
【化８】
からなる群より選択される[６,６]縮合二環式環：
(ｂ)
【化９】
からなる群より選択される[５,６]縮合二環式環：
(ｃ)
【化１０】
からなる群より選択される[６,５]縮合二環式環：および
(ｄ)
【化１１】
からなる群より選択される[５,５]縮合二環式環：
[ここで、波線は、Ｘと結合する点を表し、そして点線は、−ＮＲ１Ｒ２と結合する点を表す]
からなる群より選択される二環式環であり；
Ｒ１およびＲ２は、
独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成し(但し、Ｒ１およびＲ２は、両方が水素であることはない)；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、独立してＣ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、Ｃ−Ｒ５およびＮからなる群より選択され、但し、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３のうち少なくとも１個は、Ｎであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素またはＲ５ａであり；
Ｒ５ａは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびハロからなる群より選択されるか、または所望により、ｍが少なくとも２であるとき、２個のＲ５ａは、それら両方が結合している炭素原子と一体となって、Ｃ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を形成していてもよく；
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｃ(−Ｒ５)２、Ｏ、Ｎ−Ｒ６、ＳおよびＳ(Ｏ)からなる群より選択され；ここで、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群より選択され；そして
Ｘは、
Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２およびＮ−Ｒ４からなる群より選択される[ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、または置換アルキルである]；但し、ＸがＯであるとき、ＨＥＴは、
【化１２】
ではない}
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
ＨＥＴが、
【化１３】
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜４個のＲ５ａ基で置換されていてよく、そしてＲ５ａは、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＨＥＴが、
【化１４】
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜３個のＲ５ａ基で置換されていてよく、そしてＲ５ａ、Ｙ１およびＺ１は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ＨＥＴが、
【化１５】
[ここで、Ｙ１およびＺ１は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
ＨＥＴが、
【化１６】
【化１７】
[ここで、各二環式環は、所望により、１〜２個のＲ５ａ基で置換されていてよく、Ｒ５ａおよびＲ６は、請求項６で定義されている通りである]
からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
式(III)：
【化１８】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１、Ｒ６およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｎは、０、１または２である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１２】
式(IV)：
【化１９】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｐは、０または１である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】
式(Ｖ)：
【化２０】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｘ、Ｒ１およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
式(VI)：
【化２１】
[式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５ａは、請求項６で定義されている通りであり；そして
ｑは、０、１、２または３である]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１５】
ＸがＯである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＮ−Ｒ４[ここで、Ｒ４は、請求項１に定義されている通りである]である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＳである、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＳ(Ｏ)である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＳ(Ｏ)２である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｌ−Ｒ７
[式中、Ｌは、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、−Ｃ(Ｏ)および−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−からなる群より選択され；そして
Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される]
である、請求項６〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが共有結合である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが、独立して、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから選択される、０、１、２または３個の置換基で置換されたＣ１−３アルキレンである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが、−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ７が、フェニル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロへキセニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、２,３−ジヒドロベンゾフラン、チアゾリル、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン、３,４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピン、ピラジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジノン、ピロリジノン、ピリジン−２(１Ｈ)−オン、モルホリノ、ナフチル、ビシクロ[３.１.１]ヘプタン、ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソリルおよびアゼパン−２−オンから選択される、所望により置換されていてよい環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ７が、
【化２２】
からなる群より選択される、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ７が、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が、
【化２３】
からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ７が、
【化２４】
である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ−Ｒ７が、
【化２５】
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ７が、
【化２６】
[ここで、該環は、所望により、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、
【化２７】
からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい]
からなる群より選択される環である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が、
【化２８】
からなる群より選択される群より選択される、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ−Ｒ７が、
【化２９】
からなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ−Ｒ７が、
【化３０】
からなる群より選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３６】
下記：
【表１】
から選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項３７】
式(VII)：
【化３１】
[式中、
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１ａは、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アシルおよびアミノカルボニルからなる群より選択され；そして
Ｒ３ａは、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルからなる群より選択される；
但し、Ｒ１ａは、
【化３２】
ではない]
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ１ａが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１ａが、シクロヘキシルまたはシクロペンチル[ここで、該シクロヘキシルおよびシクロペンチルは、所望により、ヒドロキシおよびアミノからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または２個の隣接する置換基が、一体となって、シクロヘキシルまたはシクロペンチルと縮合するベンゼンを形成する]である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１ａが、
【化３３】
からなる群より選択される、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａが、テトラヒドロピラン、ピペリジニルまたは置換ピペリジニルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａが、アルキルまたは置換アルキルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａが、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヒドロキシ、フェニル、置換フェニル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択される１〜４個の置換基で置換されているアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１ａが、ヒドロキシル、シクロプロピル、シクロヘキシル、モルホリノ、フェニル、置換フェニル、チアゾールおよび置換チアゾールからなる群より選択される、少なくとも１個の置換基で置換されているアルキルである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａがアシルである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａが、−ＣＯ−Ｒ８または−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ８[ここで、Ｒ８は、所望により置換されていてよいフェニル、または所望により置換されていてよいシクロヘキシルである]である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３ａが、水素、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３ａが、水素、ピラゾリル、置換ピラゾリル、イミダゾリル、置換イミダゾリル、ピリジニル、置換ピリジニル、アシルアミノおよびアミノカルボニルからなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３ａ基が、水素、
【化３４】
からなる群より独立して選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５０】
下記：
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項３７に記載の化合物。
【請求項５１】
下記：
【表７】
【表８】
【表９】
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項５２】
下記：
【表１０】
の化合物、またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物から選択される化合物。
【請求項５３】
治療的に有効な量の請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体を含む、患者に投与されたとき、患者のＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な医薬組成物。
【請求項５４】
該化合物が、ＣＳＦ−１Ｒ阻害に関して１μＭ未満のＩＣ５０値を示す、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
更なる薬剤をさらに含む、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
該更なる薬剤が、ビスフォスフォネートである、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
該化合物が、ＲａｆキナーゼよりもＣＳＦ−１Ｒを優先的に阻害する、請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物。
【請求項５８】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約５倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約１０倍、約２０倍、約３０倍、または約５０倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
該化合物が、Ｒａｆキナーゼの場合と比較してＩＣ５０値に関して約１００倍、約２５０倍、約５００倍、約７５０倍、約１０００倍、または約２０００倍高い活性でＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
患者のＣＳＦ−１Ｒ介在性障害を処置する方法であって、患者のＣＳＦ−１Ｒ活性を阻害するのに有効な請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
【請求項６２】
該化合物が選択的にＣＳＦ−１Ｒを阻害する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が、癌、骨粗しょう症、関節炎、アテローム性動脈硬化症および慢性糸球体腎炎からなる群より選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が、骨髄性白血病、特発性骨髄線維症、乳癌、子宮頸癌、卵巣癌、子宮体癌、前立腺癌、肝細胞癌、多発性骨髄腫、肺癌、腎臓癌および骨癌からなる群より選択される癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ＣＳＦ−１Ｒ介在性障害が関節リウマチである、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
細胞を、請求項６〜１４および３６〜５２のいずれかに記載の化合物と接触させることを含む、ＣＳＦ−１Ｒの阻害方法。
【公表番号】特表２０１１−５００６３５（Ｐ２０１１−５００６３５Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９３８２（Ｐ２０１０−５２９３８２）
【出願日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０２２８
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１６日（２００８．１０．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６３９５２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５０２２８
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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