発熱生体適合性セラミック材料
本発明は、水硬性アルミン酸カルシウムをベースとした注入可能な発熱生体適合性セラミック組成物に関するものであり、これは、ｉｎ ｖｉｖｏで、腫瘍治療、疼痛緩和、血管治療、薬物活性化などの治療処置に使用することができ、ｉｎ ｓｉｔｕで硬化して、健康を損なう影響をもたらすことなく長期間体内に放置することができる生体適合性固体材料を形成する。本発明を使用して、癌疾患後の骨格の機械特性を回復させることもできる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬化前には高度の成形性ならびに注入適性を示し、高温を発生してｉｎ ｓｉｔｕで硬化し、この温度を制御できる、生体適合性セラミック組成物に関する。本発明の組成物、およびそれが発生する高温は、腫瘍治療、疼痛制御、血管治療などのｉｎ ｖｉｖｏでの治療のために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は従来、手術、放射線療法または化学療法の３つの手法のいずれかで治療されている。しばしばこれら手法の組合せが必要になる。手術によって、適切な部位のより大きな腫瘍を除去することができる。しかし、癌組織や双子腫瘍（ｔｗｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ）の残留物のために、手術だけでは十分でないことが多い。より小さな腫瘍、特に到達するのが困難な部位にあるものに対しては放射線療法が用いられる。放射線療法を用いれば、手術は必要でないかもしれない。化学療法は、非癌細胞への壊死作用を含むその他の副作用の問題がある。
【０００３】
いくつかの外科学分野で研究されている治療方法は、身体の特定部位においてｉｎ ｖｉｖｏで熱を発生させ、癌細胞の治療などの治療目的にこの熱を利用することである。局部的な熱は、いくつかの方法、例えば電気抵抗によって熱を発生させる素子を備えたカテーテルで得ることができ、血管系を介して所望の部位に制御することができる。
【０００４】
ｉｎ ｖｉｖｏで熱を得る代替手法は、少量の熱発生材料のスラリーまたはペーストを所望の部位に、例えば針を用いた注入によって適用することである。身体に注入されて硬化する材料は、発熱化学反応によって硬化し、これにより所望の温度を発生させる。温度が上昇するにつれて、局部的な治療効果が得られる。理想的には、反応が完了すると、硬化した物質は生体適合性固体材料を形成すべきであり、健康を損なう影響をもたらすことなくこれを長期間体内に放置することができる。現在は熱発生材料を利用したいくつかの方式の治療が行われているに過ぎず、生体適合性がないにもかかわらず、熱発生材料はＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）骨セメントである。
【０００５】
ｉｎ ｖｉｖｏで熱発生材料の局部投与を用いた悪性癌性腫瘍ならびに転移、ミエローマ、様々なシストなどの治療は、まだあまり頻繁に使用される治療手法ではないが、ある程度は用いられている。この手法は、腫瘍または細胞に対する、局部的な熱壊死または栄養もしくは血液供給の制限、または酸素化を伴う。
【０００６】
癌治療のために、注入可能な熱発生材料を使用することは、骨格における腫瘍に特に適切である。この方法では、細胞破壊セメントを直接注入することができる。あるいは、手術で腫瘍を除去した後、残った空洞にｉｎ ｓｉｔｕで硬化する材料を充填することができる。前者の方法は、少なくとも２つの利点を提供する。即ち、１つは、硬化中の温度上昇が残った癌組織の活性を低下させるか、またはこれを死滅させるということである。もう１つの効果は、セメントが骨格の機械特性を回復させ、したがって骨の弱化による骨折の危険性を低下させることである。
【０００７】
注入可能なペーストはまた、放射線治療と組み合わせて用いることもできる。例えば、まず茎を通って小柱内に注入して脊椎にＰＭＭＡ骨セメントを充填して機械的安定性をもたらし、引き続き同じ脊椎の放射線治療を行う。
【０００８】
同様に、注入可能なペーストは、崩壊した骨粗鬆症の脊椎の治療に用いられる。骨セメントを崩壊した脊椎に充填すると、痛みが緩和され、脊椎の寸法が回復する。ここでは、発熱は、脊椎の機械的安定化に加えて脊椎の痛みの緩和にも寄与している。
【０００９】
局部的に発生した熱は、局部的に神経を破壊することに用いられ、痛みを緩和し、血管の機能を破壊し、および薬物の効果を局部的に引き起こすことができる。
【００１０】
現在まで、熱発生による治療を目的として特に開発された、商品化された生体適合性セメントはない。ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）をベースとした標準的な骨セメントが使用されているだけである。この材料は十分な温度を発生させることができるが、十分な生体適合性を示すものではない。しかし、より良い代替物がないために、外科治療ではＰＭＭＡ骨セメントが定着している。
【００１１】
現行材料の欠点
現在のＰＭＭＡ系骨セメントは、整形外科での必要性、主として骨格における股関節インプラントおよび膝関節インプラントの固定のために開発されたものである。多くの欠点にもかかわらず、これらの材料は、数十年の使用を経て今日、整形外科において確立されている。しかしながら、より良い、より生体適合性の骨セメントの研究が進められている。
【００１２】
ＰＭＭＡ系骨セメントは生体適合性材料ではない。この材料は、溶媒および未重合モノマーなどの成分の漏出に起因する明らかな毒性を有する。この漏出は、溶媒およびモノマーの量が多い（注入可能な）低粘度配合物の場合に特に著しくなる。
【００１３】
熱発生ペーストを用いた細胞治療において、治療後に残る硬化した材料の量は、望ましくない組織反応をできるだけ誘発しないものであることが理想的である。このためには、高度の化学安定性と生体適合性が必要とされる。
【００１４】
癌性の骨の治療については、骨格内に残る硬化材料は、骨本来のものと同等の機械特性を持つことが理想的である。特に、強度または剛性が不十分であることは、骨格の耐力部分にとって不利である。整形用セメントは、弾性率が約１０〜２０ＧＰａであることが好ましい。現在のＰＭＭＡ骨セメントの弾性率は約３ＧＰａである。
【００１５】
現在のＰＭＭＡ骨セメントは、通常の整形外科用には過剰と思われる量の熱を発生して硬化する。椎体形成術での使用については、痛みを緩和する効果があるので、温度の上昇は有利であるとも言われている。しかしながら、現在の骨セメントは、外科医が発生する温度を制御できる可能性はまったくないか、きわめて限られている。
【００１６】
また、硬化中に温度上昇の少ないセメントも興味深い。水硬性セラミックをベースとした低温度骨セメントは、２００１年１２月２７日に出願された係属中のスウェーデン特許出願「セラミック材料及び製造方法（Ｃｅｒａｍｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）」（ＳＥ−０１０４４４１−１）に記載されている。前記特許出願では、水和反応による温度上昇を、適切な不活性の、非水硬性相の添加によって抑えており、この相は機械特性および生体適合性にとっても好都合である。しかしながら、これらのセラミック材料は、水和性セラミックの相組成を十分に制御することによって発熱を制御する手段、または促進剤や遅延剤によって温度を制御する手段を提供していない。
【００１７】
発明の概要
細胞治療、疼痛制御、血管の治療などに使用する際の、先行技術の注入可能なペースト組成物に関連する欠点に鑑みて、人体の部位に細い針で注入することができ、制御された量の熱を発生して制御された時間内に硬化して、対象とする組織および臓器に様々な治療効果をもたらし、安定で、無毒かつ生体適合性の固体容積を形成する、ｉｎ ｓｉｔｕ硬化性のペースト状材料が必要とされている。骨格で使用するためには、硬化した材料は、骨と同様の機械特性を有することが好ましい。
【００１８】
これらのニーズを満たすために、本発明では、水硬性セメント、特にアルミン酸カルシウムを使用するものであり、これは、水と化学反応すると発熱して硬化し、生体適合性の高い、適切な機械特性を有する固体セラミック材料を形成する。
【００１９】
本発明の目的は、臨床での必要性に合わせてその硬化時間と温度上昇を制御することができる、水硬性酸化物セラミックス、主としてアルミン酸カルシウムをベースとした、注入可能な発熱セラミックバイオセメント組成物を提供することである。硬化後には、生体適合性の材料が形成され、これが長期間体内に残っても健康に悪い影響をもたらさない。
【００２０】
本発明の別の目的は、耐力骨移植材料としての機能を果たすことができ、放射線で腫瘍が除去または治療された後に骨格の機械特性を回復させ、これにより骨の弱化による骨折の危険性を低下させる組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、生体適合性のセラミック組成物を、前記組成物からの発熱による治療処置に使用することである。
【００２２】
より具体的には、本発明による注入可能な生体適合性セメント組成物は、それが体内でｉｎ ｓｉｔｕで硬化する際に発生する熱によって、ｉｎ ｖｉｖｏでの治療目的、例えば癌治療、疼痛緩和、血管治療、骨再生および薬物の活性化に好適に使用することができる。
【００２３】
本発明による生体適合性セメント組成物は、さらに、医療用インプラント、整形外科用インプラント、歯科用インプラントの製造に使用することができ、または歯科用充填材料として使用することができる。
【００２４】
本発明はまた、患者の体内で薬物を送達するための薬物坦体の製造にも使用することができる。
【００２５】
この生体適合性セラミック組成物は、基本形では、主として、アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａとを含むアルミン酸カルシウム相を含む、水硬性粉末原料から構成される。本発明による組成物は、任意に適切な添加剤を含むことができる。すべての成分の合計は１００％であり、ＣＡ相は少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％である。
【００２６】
本発明による水硬性粉末原料は、水硬性成分全容積の５０容量％未満の、水硬性粉末であるケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムをさらに含むことができる。
【００２７】
本発明による組成物は、チタン酸カルシウム、または式ＡＢＯ３（ただし、Ｏは酸素、ＡおよびＢは金属である）によるペロフスカイト構造の任意の他の三元酸化物、あるいはこうした三元酸化物の任意の混合物を含む非水硬性フィラーをさらに含むことができる。前記ペロフスカイト構造のＡは、Ｍｇ、Ｃａ、ＳｒおよびＢａからなる群から選択され、前記ペロフスカイト構造のＢは、Ｔｉ、Ｚｒ、およびＨｆからなる群から選択される。非水硬性フィラーは、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量で存在する。
【００２８】
本発明による組成物の生物活性を高めるために、組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アパタイト、フルオロアパタイト、炭酸アパタイト、およびハイドロキシアパタイトからなる群から選択される１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末をさらに含むことができ、その総量は、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とする。
【００２９】
使用される粉末／粒子原料の粒径は、大部分が２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満である。
【００３０】
本発明による組成物の硬化は、生体適合性セラミック組成物を水系硬化液もしくは蒸気などの硬化剤で処理する方法、または前記硬化液と生体適合性セラミック組成物とからスラリーを調製する方法など、様々な方法で行うことができる。
【００３１】
硬化剤は、硬化時間を制御することによって発熱を高める添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸、およびＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）などの超可塑剤などの減水剤（過剰量の水を添加することなしに、高流動性を保持し、セラミック粉末スラリーの粘度または作業性を制御するのに必要な水の量を低減する薬剤）から選択することができる。本発明による添加剤は、硬化プロセスを促進させる促進剤からさらに選択することができ、塩化リチウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硝酸リチウム、クエン酸リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸からなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、促進剤はＬｉＣｌであり、本発明のより好ましい実施形態では、硬化液１００ｇ中に１０〜５００ｍｇの量のＬｉＣｌが存在する。本発明によるさらなる添加剤は、硬化プロセスを遅延させる遅延剤であり、ポリサッカライド、グリセリン、糖類、デンプン、およびセルロース系増粘剤からなる群から選択される。
【００３２】
本発明による組成物を、特に歯科材料またはインプラントとして使用する場合には、組成物は、乾式シリカおよび／またはケイ酸カルシウムなどの膨張制御添加剤をさらに含むことができる。前記材料の硬化中の膨張は≦０．８％である。
【００３３】
注射または他の方法で患者の体内に導入された場合には、本発明による組成物は、硬化時に３０〜１５０℃の温度を発生させることができる。
【００３４】
硬化すると、本発明による組成物は、少なくとも１００ＭＰａの圧縮強度を有する。
【００３５】
本発明は、さらに、上記に従って硬化した生体適合性セラミック組成物に関し、前記硬化生体適合性セラミック組成物を含む医療装具にも関する。
【００３６】
本発明は、さらに、上記の化学結合した生体適合性セラミック組成物の製造方法に関し、この方法は、選択された相組成および粒径のアルミン酸カルシウム／粉末混合物を調製するステップと、生体適合性セラミック組成物を水系硬化液もしくは蒸気などの硬化剤で処理することによって、または前記硬化液と生体適合性セラミック組成物とからスラリーを調製することによって前記混合物を硬化させるステップとを含む。この方法は、硬化前に前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物を除去するステップも含むことができる。
【００３７】
本発明はまた、生体適合性セラミック組成物を患者の体内に導入するステップと、前記組成物を硬化させることによって熱を発生させるステップとを含む治療方法にも関する。
【００３８】
好ましい実施形態では、治療（例えば癌治療、血管治療、疼痛緩和、および薬物の活性化）を目的として、患者の体内においてｉｎ ｖｉｖｏで熱を発生させる方法は、下記のステップを含む：
アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａとを含むアルミン酸カルシウム粉末混合物を調製するステップであって、ＣＡ相が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％であるステップ、および、任意に水硬性成分全容積の５０容量％未満のケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムを添加するステップ。
【００３９】
本発明による方法の好ましい実施形態は、任意に、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量の非水硬性フィラーを添加するステップを含み、任意に、１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末を添加するステップであって、その総量を前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とするステップを含み、任意に、前記粉末／粒子材料の粒径を、２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満に低下させるステップを含み、任意に、前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物を除去するステップを含み、任意に、減水剤、膨張制御添加剤、硬化促進剤および遅延添加剤などの粘度および作業性制御添加剤を添加するステップを含む。
【００４０】
本発明による方法の好ましい実施形態はまた、上記組成物を体内の特定の治療処置部位に導入するステップと、組成物を患者の体内においてｉｎ ｓｉｔｕで硬化させるステップとを含む。
【００４１】
上記の方法における硬化のステップは、患者の体内に導入する前に、前記生体適合性セラミック組成物を硬化剤と混合することによってスラリーを得るステップと、次いでこのスラリーを前記患者の所望の部位に導入するステップとを含む。硬化のステップはまた、前記生体適合性セラミック組成物を患者の体内に導入した後、所望の部位においてｉｎ ｓｉｔｕで、水系溶液または水蒸気などの硬化剤で組成物を処理することによっても行うことができる。
【００４２】
本発明は、以下に示す詳細な説明および添付する図面からより完全に理解できるであろう。これらは例証のみを目的として示すものであり、したがって本発明を限定するものではない。
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明は、制御しうる量の熱を発生しつつ発熱硬化し、高い温度になる材料に関する。この発熱材料は、細胞、細胞系および臓器の局部加熱を伴う治療目的に使用することができる。この材料は、スラリー、ペーストまたはパテの形態で所望の部位に、例えば注入によって投与され、そこで固体に硬化して、例えば腫瘍治療、疼痛緩和または血管治療の所望の効果を達成するのに十分な温度を発生させる。本発明による材料は、確立されているＰＭＭＡ系骨セメントの代替となる。
【００４４】
本発明の材料は、セラミック酸化物粉末と水との水和反応の結果として硬化する。水和によって、水和物からなる新しい、強い結合相が形成される。水和によって硬化するセラミック材料は、水硬性セメントと呼ばれる。水硬性材料には、ポルトランドセメントをベースとしたコンクリート、ならびに歯科および整形外科で使用される特別なセラミックスが含まれる。水和中に発生する熱の量は、以下にさらに説明するように、いくつかの要因に左右される。
【００４５】
本発明の最も適切な水硬性セメントはアルミン酸カルシウムである。この材料は、ＣａＯ−Ａｌ２Ｏ３系からの相からなる。いくつかの相、主としてＣ３Ａ、Ｃ１２Ａ７、ＣＡおよびＣＡ２（Ｃ＝ＣａＯ、Ａ＝Ａｌ２Ｏ３）が文献に記載されているが、これらすべてが本発明に関連する。代替実施形態として、本発明に従ってケイ酸カルシウムを使用することができる。
【００４６】
アルミン酸カルシウムを、注入可能なバイオセメント用の基礎物質として使用するには、いくつかの理由がある。他の水結合系、例えばカルシウムのリン酸塩、炭酸塩および硫酸塩と比べて、アルミン酸塩は、高い耐薬品性、高い強度および制御された硬化速度を特徴とする。しかしながら、ケイ酸塩は、アルミン酸塩の特性と同様の特性を有し、本発明に従って使用することもできる。また、水をベースとした硬化化学は、プロセスに水系体液による影響を比較的及ぼさない。硬化する前は、この材料は作業性がよく、スラリーまたはペーストの両方で使用することができる。また、アルミン酸カルシウムの温度発生は、相組成の細部で制御することができる。
【００４７】
本発明に適切なアルミン酸カルシウムをベースとしたバイオセメントは、２００１年１２月２７日に出願された係属中のスウェーデン特許出願「セラミック材料及び製造方法（Ｃｅｒａｍｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）」（ＳＥ−０１０４４４１−１）、および１９９９年１０月８日に出願されたＰＣＴ／ＳＥ９９／０１８０３、「寸法安定性結合剤システム（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍｓ）」に記載されている。これらの特許出願に開示されているすべての添加剤は、本発明に関連するものである。
【００４８】
アルミン酸カルシウムの粉末を水または水系溶液と混ぜると、アルミン酸カルシウムが水に溶解して、カルシウムとアルミニウムのイオンを含む溶液を形成するステップを伴うプロセスが開始される。十分なイオン濃度で、アルミン酸カルシウム水和物の結晶子が液中に析出し始める。この水和物が、硬化した固体材料中において新しい強い結合相を構築する。
【００４９】
水硬性セメントが硬化する際に到達する温度はいくつかの要因に左右される。最も重要なものは、出発アルミン酸カルシウム粉末の相組成、出発材料粉末の粒径、溶解速度、促進剤または遅延剤の添加によって制御される水和速度、組成物中の不活性の、非水硬性相の量、水和材料の総量、および周囲環境への熱伝達である。
【００５０】
アルミン酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムの水和は段階プロセスである。初めに形成される水和物は、いくつかの段階で、より安定な水和相に変換される。室温では、初めの水和相はＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３・１０Ｈ２Ｏであり、ＣＡＨ１０（Ｃ＝ＣａＯ、Ａ＝Ａｌ２Ｏ３、Ｈ＝Ｈ２Ｏ）と略記する。最も安定な水和相はＣ３ＡＨ６である。以下の反応がＣＡの水和について確認されている：
（１）ＣＡ＋１０Ｈ→ＣＡＨ１０
（２）２ＣＡ＋１１Ｈ→Ｃ２ＡＨ８＋ＡＨ３
（３）３ＣＡ＋１２Ｈ→Ｃ３ＡＨ６＋２ＡＨ３
（４）２ＣＡＨ１０→Ｃ２ＡＨ８＋ＡＨ３＋９Ｈ
（５）３Ｃ２ＡＨ８→２Ｃ３ＡＨ６＋ＡＨ３＋９Ｈ
【００５１】
すべての反応ステップは発熱反応であり、熱が発生する。ＣＡＨ１０の形成（ステップ１）では２４５±５Ｊ／ｇが発生し、次のステップ２におけるＣ２ＡＨ８の形成では２８０±５Ｊ／ｇが発生し、およびＣ３ＡＨ６の形成（ステップ３）では１２０±５Ｊ／ｇが発生する。主としてＣＡおよびＣＡ２相からなる標準アルミン酸カルシウムセメントが発生させる総熱量は、いくつかの水和ステップの合計として４５０〜５００Ｊ／ｇの範囲である。水和の原理はケイ酸カルシウムセメントでも同様である。
【００５２】
水和ステップの細部は温度に左右される。温度が高くなるほど、一定の時間内でより多くの反応ステップが起こる可能性がある。室温では、ＣＡＨ１０水和物は速く生成するが、Ｃ３ＡＨ６への変換は非常にゆっくり、数カ月かけて行われる。体温（３７℃）では、Ｃ３ＡＨ６は数時間以内に形成される。６０℃では、安定な水和物が数分で形成される。初めの水和中にいくつかの反応ステップが速く行われると、発生する温度はより高くなる。水和が遅ければ発生する温度は低い。
【００５３】
また、他のアルミン酸カルシウム相、主としてＣ３Ａ、Ｃ１２Ａ７およびＣＡ２もあり、これらも同様な反応の結果、水和する。水和速度は出発相の化学量論組成に左右されることが見出されている。出発粉末中のＣａ量が多ければ多いほど、水和は速く進む。したがって、Ｃ３ＡおよびＣ１２Ａ７は、ＣＡおよびＣＡ２より速く硬化する。この現象に対する最も確からしい説明は水和メカニズムに見出され、即ち、初めにアルミン酸カルシウムが水に溶解し、次いで溶液中のＣａイオンおよびＡｌイオンが十分な濃度に到達すると水和物が析出する。水和物の析出が開始されるには、Ａｌ濃度よりＣａ濃度が高いことが必要である。
【００５４】
あらゆるアルミン酸カルシウムセメントが複数の相の混合物である。一般に、市販のセメントはＣＡとＣＡ２とからなる。Ｃ３Ａ、Ｃ１２Ａ７相は市販のセメントでは使用されない。しかし、これらの速く水和するアルミン酸カルシウム相が多量であればあるほど、より速い水和が誘発されて、それによってより高い温度が得られる。これらの相の添加によって、アルミン酸カルシウム系水硬性セラミックで発生させる温度を変えることができる。
【００５５】
本発明によるアルミン酸カルシウム系水硬性セラミックで発生させる温度は、ほぼ３０〜１５０℃の範囲に制御することができる。この全範囲が治療用途に関連している。細胞の壊死は、暴露時間にもよるが、約４５℃から起こる。骨粗鬆症の脊椎の治療に使用される量は３〜８ｍｌである。脊椎の腫瘍の治療には、典型的には１〜５ｍｌが必要である。血管治療では、約０．５〜２ｍｌが典型的である。
【００５６】
硬化中の温度上昇の制御
注入可能なバイオセメントの硬化中に高温を発生させるためには、少なくとも以下の要因を考慮する必要がある：
【００５７】
−水硬性出発粉末の相組成、および初期の硬化中に形成される水和物の選択。Ｃａに富むアルミン酸カルシウム相はより速く水和する。例えば、Ｃ３Ａの量が増加すると、純粋のＣＡと比べて水和速度が上昇し、したがってより高い温度が得られる。ＣＡ２をＣＡに添加すると水和速度が低下する。発熱材料としては、ＣＡおよびＣＡ２に加えてＣ３ＡおよびＣ１２Ａ７を含む組成物が本発明にとっては特に興味深い。
【００５８】
本発明にとって特に興味深いのは、ＣＡ２が含まれていないか、または非常に少量しか含まれていない粉末組成物である（硬化が非常に遅い）。ＣＡ２の量は、アルミン酸カルシウム相の総量に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満とするべきであり、アルミン酸カルシウムの大部分は、（硬化速度が中程度の）ＣＡおよびＣ１２Ａ７であって、合わせて５０容量％超、好ましくは９０容量％超とするべきである。さらに、硬化用の促進剤またはトリガーとしての役割を果たす少量のＣ３Ａを加えることが望ましい。Ｃ３Ａの量は、アルミン酸カルシウム相の総量の１０容量％未満、好ましくは３容量％未満とする。前記範囲内で相組成を選択することによって、関連する材料容積の温度発生を制御するのは、本発明に特有のものである。
【００５９】
−出発粉末の粒径。粒子が小さければ小さいほど速く溶解かつ水和して、それによってより高い温度を発生させる。粒径は、水硬性セメント粉末を、粉砕などの微粒化法で前処理することによって制御する。粉末の粒径は、好ましくは１０ミクロン未満、より好ましくは３ミクロン未満である。
【００６０】
−水和速度は、促進剤および／または遅延剤を添加することによって制御する。いくつかの促進剤、例えば塩化リチウムなどのリチウム塩、ならびに遅延剤、例えば糖および種々の炭化水素が当該分野で知られている。促進剤と遅延剤を併用することによって、硬化しないかまたは硬化が遅い期間とそれに続く速い水和の遅延段階、指数関数的特性を有する硬化サイクルを特徴とする特別の硬化作用を実現することができる。
【００６１】
本発明では、促進剤と遅延剤は、当該分野で知られているように、主として、硬化時間を制御するためではなく、温度発生を制御するために使用される。
【００６２】
特に興味深いのは、水１００ｇ中に約１０〜５００ｍｇのＬｉＣｌを含むＬｉＣｌ溶液を用いて硬化する組成物、ならびに、促進剤と遅延剤（例えばそれぞれＬｉＣｌと糖）の組合せを含む溶液を用いて硬化する組成物である。
【００６３】
本発明による促進剤として使用できるその他の塩の例としては、水酸化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硝酸リチウム、クエン酸リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸が挙げられる。
【００６４】
本発明による遅延剤として使用できる例としては、グリセリン、ポリサッカライド、糖類、デンプン、およびセルロース系増粘剤が挙げられる。
【００６５】
本発明によるセラミック組成物は、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸、およびＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）などの超可塑剤からなる群から選択される化合物をベースとした減水剤である成分をさらに含む。
【００６６】
−セメント組成物中の不活性の、非水硬性相の量。機械的強度および水和中の寸法安定性を向上させるために、非水硬性相、例えば非水和酸化物、その他のセラミックスまたは金属を添加することができる。しかしながら、温度発生を増加させるために、非水硬性相の量は少なく保つべきである。非水硬性相の濃度は、セラミック成分総量の３０容量％未満が本発明には適切であり、好ましくは１０容量％未満とする。さらに、非水硬性添加物はまた、水和速度に影響する可能性がある。
【００６７】
−また、水和材料の総量および周囲環境への熱伝達も、得られる温度に影響を与える。したがって、バイオセメントの量が少なくなると、同じ温度に到達させるには、容積比発熱を増大させる必要がある。あるいは逆に、高温を発生させるには、セメントの量を増加させることが有利である。
【実施例】
【００６８】
実施例１
本実施例は、フィラーのない水和アルミン酸カルシウムからなるセラミックセメントの製造方法を説明し、水和速度が発生温度に及ぼす影響を例証する役割を果たす。得られる温度は、硬化材料の量や周囲環境への熱伝達などの他の要因にも左右されることを留意されたい。
【００６９】
原料として、Ｌａｆａｒｇｅ Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ製の市販品Ｔｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）を使用する。これは、Ａｌ２Ｏ３／ＣａＯ比が約７０／３０のアルミン酸カルシウムである。
【００７０】
最初の調製工程は、粉末の粒径を小さくすることであった。これはボールミル粉砕で行った。粉砕は、回転式円筒プラスチック容器を用いて、その容積の１／３までＴｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ粉末を充填し、１／３に直径１０ｍｍの不活性窒化ケイ素粉砕球を充填して行った。粉砕液はイソプロパノールであり、総粉砕時間は７２時間であった。この粉砕により、粒子の９０％のサイズは１０μｍ未満にまで小さくなった。
【００７１】
粉砕後、ふるいにかけて粉砕球を取り除き、アルコールを蒸発させた。その後粉砕された粉末を４００℃で４時間焼成して、あらゆる残存水および有機不純物を除去した。
【００７２】
第２工程では、水和溶液を調製した。この溶液は、脱イオン水に減水剤と促進剤を添加して調製した。減水剤は、当該分野で知られた市販のいわゆる超可塑剤、Ｐｅｒｓｔｏｒｐ ＡＢ製のＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）の群から選択したが、あらゆる他の同様の減水剤でもその機能を果たす。超可塑剤は、水中の濃度が１重量％となるように添加した。促進剤ＬｉＣｌは、０．０５、０．０８、０．２または０．４重量％の濃度で添加した。
【００７３】
調製されたＴｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ粉末とそれぞれの水溶液を、水の重量の粉砕Ｔｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）粉末の重量に対する比が０．３５となるように混合した。この粉末−液体混合物を１０ｍｌプラスチック容器に入れて空気中で硬化させ、温度の発生をセメント容積の中央に挿入した熱電対で記録した。
【００７４】
結果を図１および図２に示した。図１は、水和溶液中の濃度０．４重量％のＬｉＣｌが室温環境での硬化中に９０℃超を発生させることを示しており、一方、図２は、０．０５重量％のＬｉＣｌ濃度で、はるかに低い温度ならびに遅い水和速度が得られることを示している。
【００７５】
この実施例は、硬化促進剤（この場合にはＬｉＣｌ）の添加によって得られる、硬化速度の温度に及ぼす影響を示す役割を果たすに過ぎない。
【００７６】
実施例２
この実施例は、異なるアルミン酸カルシウム相を有するアルミン酸カルシウムに典型的な様々な硬化速度を説明する。
【００７７】
９９％まで純粋な相ＣＡ、Ｃ１２Ａ７、ＣＡ３からなる３種類のアルミン酸カルシウム粉末を出発材料として使用する。
【００７８】
実施例１に記載のように、粉砕によって１０μｍ未満の粉末粒径を実現した。この粉砕した粉末もまた、４００℃で４時間焼成してあらゆる残渣を除去した。
【００７９】
水和液として、どんな添加剤をも含まない脱イオン水を使用した。
【００８０】
水対粉末の重量比を０．３５と一定に保って、調製した粉末を水と混ぜた。この粉末−水混合物を、１０ｍｌプラスチック容器に入れ、室温にて空気中で硬化させた。
【００８１】
固化までの時間として測定されたＣＡ、Ｃ１２Ａ７、ＣＡ３相の水和速度は、それぞれ４〜６時間、５〜１０分、および２〜４秒と測定された。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、水和溶液中に濃度０．４重量％のＬｉＣｌを有する、本発明による組成物により発生した温度の時間変化を示すグラフである。
【図２】図２は、水和溶液中に濃度０．０５重量％のＬｉＣｌを有する、本発明による組成物により発生した温度の時間変化を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硬化前には高度の成形性ならびに注入適性を示し、高温を発生してｉｎ ｓｉｔｕで硬化し、この温度を制御できる、生体適合性セラミック組成物に関する。本発明の組成物、およびそれが発生する高温は、腫瘍治療、疼痛制御、血管治療などのｉｎ ｖｉｖｏでの治療のために使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
悪性腫瘍は従来、手術、放射線療法または化学療法の３つの手法のいずれかで治療されている。しばしばこれら手法の組合せが必要になる。手術によって、適切な部位のより大きな腫瘍を除去することができる。しかし、癌組織や双子腫瘍（ｔｗｉｎ ｔｕｍｏｕｒｓ）の残留物のために、手術だけでは十分でないことが多い。より小さな腫瘍、特に到達するのが困難な部位にあるものに対しては放射線療法が用いられる。放射線療法を用いれば、手術は必要でないかもしれない。化学療法は、非癌細胞への壊死作用を含むその他の副作用の問題がある。
【０００３】
いくつかの外科学分野で研究されている治療方法は、身体の特定部位においてｉｎ ｖｉｖｏで熱を発生させ、癌細胞の治療などの治療目的にこの熱を利用することである。局部的な熱は、いくつかの方法、例えば電気抵抗によって熱を発生させる素子を備えたカテーテルで得ることができ、血管系を介して所望の部位に制御することができる。
【０００４】
ｉｎ ｖｉｖｏで熱を得る代替手法は、少量の熱発生材料のスラリーまたはペーストを所望の部位に、例えば針を用いた注入によって適用することである。身体に注入されて硬化する材料は、発熱化学反応によって硬化し、これにより所望の温度を発生させる。温度が上昇するにつれて、局部的な治療効果が得られる。理想的には、反応が完了すると、硬化した物質は生体適合性固体材料を形成すべきであり、健康を損なう影響をもたらすことなくこれを長期間体内に放置することができる。現在は熱発生材料を利用したいくつかの方式の治療が行われているに過ぎず、生体適合性がないにもかかわらず、熱発生材料はＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）骨セメントである。
【０００５】
ｉｎ ｖｉｖｏで熱発生材料の局部投与を用いた悪性癌性腫瘍ならびに転移、ミエローマ、様々なシストなどの治療は、まだあまり頻繁に使用される治療手法ではないが、ある程度は用いられている。この手法は、腫瘍または細胞に対する、局部的な熱壊死または栄養もしくは血液供給の制限、または酸素化を伴う。
【０００６】
癌治療のために、注入可能な熱発生材料を使用することは、骨格における腫瘍に特に適切である。この方法では、細胞破壊セメントを直接注入することができる。あるいは、手術で腫瘍を除去した後、残った空洞にｉｎ ｓｉｔｕで硬化する材料を充填することができる。前者の方法は、少なくとも２つの利点を提供する。即ち、１つは、硬化中の温度上昇が残った癌組織の活性を低下させるか、またはこれを死滅させるということである。もう１つの効果は、セメントが骨格の機械特性を回復させ、したがって骨の弱化による骨折の危険性を低下させることである。
【０００７】
注入可能なペーストはまた、放射線治療と組み合わせて用いることもできる。例えば、まず茎を通って小柱内に注入して脊椎にＰＭＭＡ骨セメントを充填して機械的安定性をもたらし、引き続き同じ脊椎の放射線治療を行う。
【０００８】
同様に、注入可能なペーストは、崩壊した骨粗鬆症の脊椎の治療に用いられる。骨セメントを崩壊した脊椎に充填すると、痛みが緩和され、脊椎の寸法が回復する。ここでは、発熱は、脊椎の機械的安定化に加えて脊椎の痛みの緩和にも寄与している。
【０００９】
局部的に発生した熱は、局部的に神経を破壊することに用いられ、痛みを緩和し、血管の機能を破壊し、および薬物の効果を局部的に引き起こすことができる。
【００１０】
現在まで、熱発生による治療を目的として特に開発された、商品化された生体適合性セメントはない。ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）をベースとした標準的な骨セメントが使用されているだけである。この材料は十分な温度を発生させることができるが、十分な生体適合性を示すものではない。しかし、より良い代替物がないために、外科治療ではＰＭＭＡ骨セメントが定着している。
【００１１】
現行材料の欠点
現在のＰＭＭＡ系骨セメントは、整形外科での必要性、主として骨格における股関節インプラントおよび膝関節インプラントの固定のために開発されたものである。多くの欠点にもかかわらず、これらの材料は、数十年の使用を経て今日、整形外科において確立されている。しかしながら、より良い、より生体適合性の骨セメントの研究が進められている。
【００１２】
ＰＭＭＡ系骨セメントは生体適合性材料ではない。この材料は、溶媒および未重合モノマーなどの成分の漏出に起因する明らかな毒性を有する。この漏出は、溶媒およびモノマーの量が多い（注入可能な）低粘度配合物の場合に特に著しくなる。
【００１３】
熱発生ペーストを用いた細胞治療において、治療後に残る硬化した材料の量は、望ましくない組織反応をできるだけ誘発しないものであることが理想的である。このためには、高度の化学安定性と生体適合性が必要とされる。
【００１４】
癌性の骨の治療については、骨格内に残る硬化材料は、骨本来のものと同等の機械特性を持つことが理想的である。特に、強度または剛性が不十分であることは、骨格の耐力部分にとって不利である。整形用セメントは、弾性率が約１０〜２０ＧＰａであることが好ましい。現在のＰＭＭＡ骨セメントの弾性率は約３ＧＰａである。
【００１５】
現在のＰＭＭＡ骨セメントは、通常の整形外科用には過剰と思われる量の熱を発生して硬化する。椎体形成術での使用については、痛みを緩和する効果があるので、温度の上昇は有利であるとも言われている。しかしながら、現在の骨セメントは、外科医が発生する温度を制御できる可能性はまったくないか、きわめて限られている。
【００１６】
また、硬化中に温度上昇の少ないセメントも興味深い。水硬性セラミックをベースとした低温度骨セメントは、２００１年１２月２７日に出願された係属中のスウェーデン特許出願「セラミック材料及び製造方法（Ｃｅｒａｍｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）」（ＳＥ−０１０４４４１−１）に記載されている。前記特許出願では、水和反応による温度上昇を、適切な不活性の、非水硬性相の添加によって抑えており、この相は機械特性および生体適合性にとっても好都合である。しかしながら、これらのセラミック材料は、水和性セラミックの相組成を十分に制御することによって発熱を制御する手段、または促進剤や遅延剤によって温度を制御する手段を提供していない。
【００１７】
発明の概要
細胞治療、疼痛制御、血管の治療などに使用する際の、先行技術の注入可能なペースト組成物に関連する欠点に鑑みて、人体の部位に細い針で注入することができ、制御された量の熱を発生して制御された時間内に硬化して、対象とする組織および臓器に様々な治療効果をもたらし、安定で、無毒かつ生体適合性の固体容積を形成する、ｉｎ ｓｉｔｕ硬化性のペースト状材料が必要とされている。骨格で使用するためには、硬化した材料は、骨と同様の機械特性を有することが好ましい。
【００１８】
これらのニーズを満たすために、本発明では、水硬性セメント、特にアルミン酸カルシウムを使用するものであり、これは、水と化学反応すると発熱して硬化し、生体適合性の高い、適切な機械特性を有する固体セラミック材料を形成する。
【００１９】
本発明の目的は、臨床での必要性に合わせてその硬化時間と温度上昇を制御することができる、水硬性酸化物セラミックス、主としてアルミン酸カルシウムをベースとした、注入可能な発熱セラミックバイオセメント組成物を提供することである。硬化後には、生体適合性の材料が形成され、これが長期間体内に残っても健康に悪い影響をもたらさない。
【００２０】
本発明の別の目的は、耐力骨移植材料としての機能を果たすことができ、放射線で腫瘍が除去または治療された後に骨格の機械特性を回復させ、これにより骨の弱化による骨折の危険性を低下させる組成物を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、生体適合性のセラミック組成物を、前記組成物からの発熱による治療処置に使用することである。
【００２２】
より具体的には、本発明による注入可能な生体適合性セメント組成物は、それが体内でｉｎ ｓｉｔｕで硬化する際に発生する熱によって、ｉｎ ｖｉｖｏでの治療目的、例えば癌治療、疼痛緩和、血管治療、骨再生および薬物の活性化に好適に使用することができる。
【００２３】
本発明による生体適合性セメント組成物は、さらに、医療用インプラント、整形外科用インプラント、歯科用インプラントの製造に使用することができ、または歯科用充填材料として使用することができる。
【００２４】
本発明はまた、患者の体内で薬物を送達するための薬物坦体の製造にも使用することができる。
【００２５】
この生体適合性セラミック組成物は、基本形では、主として、アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａとを含むアルミン酸カルシウム相を含む、水硬性粉末原料から構成される。本発明による組成物は、任意に適切な添加剤を含むことができる。すべての成分の合計は１００％であり、ＣＡ相は少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％である。
【００２６】
本発明による水硬性粉末原料は、水硬性成分全容積の５０容量％未満の、水硬性粉末であるケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムをさらに含むことができる。
【００２７】
本発明による組成物は、チタン酸カルシウム、または式ＡＢＯ３（ただし、Ｏは酸素、ＡおよびＢは金属である）によるペロフスカイト構造の任意の他の三元酸化物、あるいはこうした三元酸化物の任意の混合物を含む非水硬性フィラーをさらに含むことができる。前記ペロフスカイト構造のＡは、Ｍｇ、Ｃａ、ＳｒおよびＢａからなる群から選択され、前記ペロフスカイト構造のＢは、Ｔｉ、Ｚｒ、およびＨｆからなる群から選択される。非水硬性フィラーは、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量で存在する。
【００２８】
本発明による組成物の生物活性を高めるために、組成物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アパタイト、フルオロアパタイト、炭酸アパタイト、およびハイドロキシアパタイトからなる群から選択される１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末をさらに含むことができ、その総量は、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とする。
【００２９】
使用される粉末／粒子原料の粒径は、大部分が２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満である。
【００３０】
本発明による組成物の硬化は、生体適合性セラミック組成物を水系硬化液もしくは蒸気などの硬化剤で処理する方法、または前記硬化液と生体適合性セラミック組成物とからスラリーを調製する方法など、様々な方法で行うことができる。
【００３１】
硬化剤は、硬化時間を制御することによって発熱を高める添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸、およびＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）などの超可塑剤などの減水剤（過剰量の水を添加することなしに、高流動性を保持し、セラミック粉末スラリーの粘度または作業性を制御するのに必要な水の量を低減する薬剤）から選択することができる。本発明による添加剤は、硬化プロセスを促進させる促進剤からさらに選択することができ、塩化リチウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硝酸リチウム、クエン酸リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸からなる群から選択される。本発明の好ましい実施形態では、促進剤はＬｉＣｌであり、本発明のより好ましい実施形態では、硬化液１００ｇ中に１０〜５００ｍｇの量のＬｉＣｌが存在する。本発明によるさらなる添加剤は、硬化プロセスを遅延させる遅延剤であり、ポリサッカライド、グリセリン、糖類、デンプン、およびセルロース系増粘剤からなる群から選択される。
【００３２】
本発明による組成物を、特に歯科材料またはインプラントとして使用する場合には、組成物は、乾式シリカおよび／またはケイ酸カルシウムなどの膨張制御添加剤をさらに含むことができる。前記材料の硬化中の膨張は≦０．８％である。
【００３３】
注射または他の方法で患者の体内に導入された場合には、本発明による組成物は、硬化時に３０〜１５０℃の温度を発生させることができる。
【００３４】
硬化すると、本発明による組成物は、少なくとも１００ＭＰａの圧縮強度を有する。
【００３５】
本発明は、さらに、上記に従って硬化した生体適合性セラミック組成物に関し、前記硬化生体適合性セラミック組成物を含む医療装具にも関する。
【００３６】
本発明は、さらに、上記の化学結合した生体適合性セラミック組成物の製造方法に関し、この方法は、選択された相組成および粒径のアルミン酸カルシウム／粉末混合物を調製するステップと、生体適合性セラミック組成物を水系硬化液もしくは蒸気などの硬化剤で処理することによって、または前記硬化液と生体適合性セラミック組成物とからスラリーを調製することによって前記混合物を硬化させるステップとを含む。この方法は、硬化前に前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物を除去するステップも含むことができる。
【００３７】
本発明はまた、生体適合性セラミック組成物を患者の体内に導入するステップと、前記組成物を硬化させることによって熱を発生させるステップとを含む治療方法にも関する。
【００３８】
好ましい実施形態では、治療（例えば癌治療、血管治療、疼痛緩和、および薬物の活性化）を目的として、患者の体内においてｉｎ ｖｉｖｏで熱を発生させる方法は、下記のステップを含む：
アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａとを含むアルミン酸カルシウム粉末混合物を調製するステップであって、ＣＡ相が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％であるステップ、および、任意に水硬性成分全容積の５０容量％未満のケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムを添加するステップ。
【００３９】
本発明による方法の好ましい実施形態は、任意に、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量の非水硬性フィラーを添加するステップを含み、任意に、１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末を添加するステップであって、その総量を前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とするステップを含み、任意に、前記粉末／粒子材料の粒径を、２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満に低下させるステップを含み、任意に、前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物を除去するステップを含み、任意に、減水剤、膨張制御添加剤、硬化促進剤および遅延添加剤などの粘度および作業性制御添加剤を添加するステップを含む。
【００４０】
本発明による方法の好ましい実施形態はまた、上記組成物を体内の特定の治療処置部位に導入するステップと、組成物を患者の体内においてｉｎ ｓｉｔｕで硬化させるステップとを含む。
【００４１】
上記の方法における硬化のステップは、患者の体内に導入する前に、前記生体適合性セラミック組成物を硬化剤と混合することによってスラリーを得るステップと、次いでこのスラリーを前記患者の所望の部位に導入するステップとを含む。硬化のステップはまた、前記生体適合性セラミック組成物を患者の体内に導入した後、所望の部位においてｉｎ ｓｉｔｕで、水系溶液または水蒸気などの硬化剤で組成物を処理することによっても行うことができる。
【００４２】
本発明は、以下に示す詳細な説明および添付する図面からより完全に理解できるであろう。これらは例証のみを目的として示すものであり、したがって本発明を限定するものではない。
【００４３】
発明の詳細な説明
本発明は、制御しうる量の熱を発生しつつ発熱硬化し、高い温度になる材料に関する。この発熱材料は、細胞、細胞系および臓器の局部加熱を伴う治療目的に使用することができる。この材料は、スラリー、ペーストまたはパテの形態で所望の部位に、例えば注入によって投与され、そこで固体に硬化して、例えば腫瘍治療、疼痛緩和または血管治療の所望の効果を達成するのに十分な温度を発生させる。本発明による材料は、確立されているＰＭＭＡ系骨セメントの代替となる。
【００４４】
本発明の材料は、セラミック酸化物粉末と水との水和反応の結果として硬化する。水和によって、水和物からなる新しい、強い結合相が形成される。水和によって硬化するセラミック材料は、水硬性セメントと呼ばれる。水硬性材料には、ポルトランドセメントをベースとしたコンクリート、ならびに歯科および整形外科で使用される特別なセラミックスが含まれる。水和中に発生する熱の量は、以下にさらに説明するように、いくつかの要因に左右される。
【００４５】
本発明の最も適切な水硬性セメントはアルミン酸カルシウムである。この材料は、ＣａＯ−Ａｌ２Ｏ３系からの相からなる。いくつかの相、主としてＣ３Ａ、Ｃ１２Ａ７、ＣＡおよびＣＡ２（Ｃ＝ＣａＯ、Ａ＝Ａｌ２Ｏ３）が文献に記載されているが、これらすべてが本発明に関連する。代替実施形態として、本発明に従ってケイ酸カルシウムを使用することができる。
【００４６】
アルミン酸カルシウムを、注入可能なバイオセメント用の基礎物質として使用するには、いくつかの理由がある。他の水結合系、例えばカルシウムのリン酸塩、炭酸塩および硫酸塩と比べて、アルミン酸塩は、高い耐薬品性、高い強度および制御された硬化速度を特徴とする。しかしながら、ケイ酸塩は、アルミン酸塩の特性と同様の特性を有し、本発明に従って使用することもできる。また、水をベースとした硬化化学は、プロセスに水系体液による影響を比較的及ぼさない。硬化する前は、この材料は作業性がよく、スラリーまたはペーストの両方で使用することができる。また、アルミン酸カルシウムの温度発生は、相組成の細部で制御することができる。
【００４７】
本発明に適切なアルミン酸カルシウムをベースとしたバイオセメントは、２００１年１２月２７日に出願された係属中のスウェーデン特許出願「セラミック材料及び製造方法（Ｃｅｒａｍｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）」（ＳＥ−０１０４４４１−１）、および１９９９年１０月８日に出願されたＰＣＴ／ＳＥ９９／０１８０３、「寸法安定性結合剤システム（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ｓｔａｂｌｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍｓ）」に記載されている。これらの特許出願に開示されているすべての添加剤は、本発明に関連するものである。
【００４８】
アルミン酸カルシウムの粉末を水または水系溶液と混ぜると、アルミン酸カルシウムが水に溶解して、カルシウムとアルミニウムのイオンを含む溶液を形成するステップを伴うプロセスが開始される。十分なイオン濃度で、アルミン酸カルシウム水和物の結晶子が液中に析出し始める。この水和物が、硬化した固体材料中において新しい強い結合相を構築する。
【００４９】
水硬性セメントが硬化する際に到達する温度はいくつかの要因に左右される。最も重要なものは、出発アルミン酸カルシウム粉末の相組成、出発材料粉末の粒径、溶解速度、促進剤または遅延剤の添加によって制御される水和速度、組成物中の不活性の、非水硬性相の量、水和材料の総量、および周囲環境への熱伝達である。
【００５０】
アルミン酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムの水和は段階プロセスである。初めに形成される水和物は、いくつかの段階で、より安定な水和相に変換される。室温では、初めの水和相はＣａＯ・Ａｌ２Ｏ３・１０Ｈ２Ｏであり、ＣＡＨ１０（Ｃ＝ＣａＯ、Ａ＝Ａｌ２Ｏ３、Ｈ＝Ｈ２Ｏ）と略記する。最も安定な水和相はＣ３ＡＨ６である。以下の反応がＣＡの水和について確認されている：
（１）ＣＡ＋１０Ｈ→ＣＡＨ１０
（２）２ＣＡ＋１１Ｈ→Ｃ２ＡＨ８＋ＡＨ３
（３）３ＣＡ＋１２Ｈ→Ｃ３ＡＨ６＋２ＡＨ３
（４）２ＣＡＨ１０→Ｃ２ＡＨ８＋ＡＨ３＋９Ｈ
（５）３Ｃ２ＡＨ８→２Ｃ３ＡＨ６＋ＡＨ３＋９Ｈ
【００５１】
すべての反応ステップは発熱反応であり、熱が発生する。ＣＡＨ１０の形成（ステップ１）では２４５±５Ｊ／ｇが発生し、次のステップ２におけるＣ２ＡＨ８の形成では２８０±５Ｊ／ｇが発生し、およびＣ３ＡＨ６の形成（ステップ３）では１２０±５Ｊ／ｇが発生する。主としてＣＡおよびＣＡ２相からなる標準アルミン酸カルシウムセメントが発生させる総熱量は、いくつかの水和ステップの合計として４５０〜５００Ｊ／ｇの範囲である。水和の原理はケイ酸カルシウムセメントでも同様である。
【００５２】
水和ステップの細部は温度に左右される。温度が高くなるほど、一定の時間内でより多くの反応ステップが起こる可能性がある。室温では、ＣＡＨ１０水和物は速く生成するが、Ｃ３ＡＨ６への変換は非常にゆっくり、数カ月かけて行われる。体温（３７℃）では、Ｃ３ＡＨ６は数時間以内に形成される。６０℃では、安定な水和物が数分で形成される。初めの水和中にいくつかの反応ステップが速く行われると、発生する温度はより高くなる。水和が遅ければ発生する温度は低い。
【００５３】
また、他のアルミン酸カルシウム相、主としてＣ３Ａ、Ｃ１２Ａ７およびＣＡ２もあり、これらも同様な反応の結果、水和する。水和速度は出発相の化学量論組成に左右されることが見出されている。出発粉末中のＣａ量が多ければ多いほど、水和は速く進む。したがって、Ｃ３ＡおよびＣ１２Ａ７は、ＣＡおよびＣＡ２より速く硬化する。この現象に対する最も確からしい説明は水和メカニズムに見出され、即ち、初めにアルミン酸カルシウムが水に溶解し、次いで溶液中のＣａイオンおよびＡｌイオンが十分な濃度に到達すると水和物が析出する。水和物の析出が開始されるには、Ａｌ濃度よりＣａ濃度が高いことが必要である。
【００５４】
あらゆるアルミン酸カルシウムセメントが複数の相の混合物である。一般に、市販のセメントはＣＡとＣＡ２とからなる。Ｃ３Ａ、Ｃ１２Ａ７相は市販のセメントでは使用されない。しかし、これらの速く水和するアルミン酸カルシウム相が多量であればあるほど、より速い水和が誘発されて、それによってより高い温度が得られる。これらの相の添加によって、アルミン酸カルシウム系水硬性セラミックで発生させる温度を変えることができる。
【００５５】
本発明によるアルミン酸カルシウム系水硬性セラミックで発生させる温度は、ほぼ３０〜１５０℃の範囲に制御することができる。この全範囲が治療用途に関連している。細胞の壊死は、暴露時間にもよるが、約４５℃から起こる。骨粗鬆症の脊椎の治療に使用される量は３〜８ｍｌである。脊椎の腫瘍の治療には、典型的には１〜５ｍｌが必要である。血管治療では、約０．５〜２ｍｌが典型的である。
【００５６】
硬化中の温度上昇の制御
注入可能なバイオセメントの硬化中に高温を発生させるためには、少なくとも以下の要因を考慮する必要がある：
【００５７】
−水硬性出発粉末の相組成、および初期の硬化中に形成される水和物の選択。Ｃａに富むアルミン酸カルシウム相はより速く水和する。例えば、Ｃ３Ａの量が増加すると、純粋のＣＡと比べて水和速度が上昇し、したがってより高い温度が得られる。ＣＡ２をＣＡに添加すると水和速度が低下する。発熱材料としては、ＣＡおよびＣＡ２に加えてＣ３ＡおよびＣ１２Ａ７を含む組成物が本発明にとっては特に興味深い。
【００５８】
本発明にとって特に興味深いのは、ＣＡ２が含まれていないか、または非常に少量しか含まれていない粉末組成物である（硬化が非常に遅い）。ＣＡ２の量は、アルミン酸カルシウム相の総量に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満とするべきであり、アルミン酸カルシウムの大部分は、（硬化速度が中程度の）ＣＡおよびＣ１２Ａ７であって、合わせて５０容量％超、好ましくは９０容量％超とするべきである。さらに、硬化用の促進剤またはトリガーとしての役割を果たす少量のＣ３Ａを加えることが望ましい。Ｃ３Ａの量は、アルミン酸カルシウム相の総量の１０容量％未満、好ましくは３容量％未満とする。前記範囲内で相組成を選択することによって、関連する材料容積の温度発生を制御するのは、本発明に特有のものである。
【００５９】
−出発粉末の粒径。粒子が小さければ小さいほど速く溶解かつ水和して、それによってより高い温度を発生させる。粒径は、水硬性セメント粉末を、粉砕などの微粒化法で前処理することによって制御する。粉末の粒径は、好ましくは１０ミクロン未満、より好ましくは３ミクロン未満である。
【００６０】
−水和速度は、促進剤および／または遅延剤を添加することによって制御する。いくつかの促進剤、例えば塩化リチウムなどのリチウム塩、ならびに遅延剤、例えば糖および種々の炭化水素が当該分野で知られている。促進剤と遅延剤を併用することによって、硬化しないかまたは硬化が遅い期間とそれに続く速い水和の遅延段階、指数関数的特性を有する硬化サイクルを特徴とする特別の硬化作用を実現することができる。
【００６１】
本発明では、促進剤と遅延剤は、当該分野で知られているように、主として、硬化時間を制御するためではなく、温度発生を制御するために使用される。
【００６２】
特に興味深いのは、水１００ｇ中に約１０〜５００ｍｇのＬｉＣｌを含むＬｉＣｌ溶液を用いて硬化する組成物、ならびに、促進剤と遅延剤（例えばそれぞれＬｉＣｌと糖）の組合せを含む溶液を用いて硬化する組成物である。
【００６３】
本発明による促進剤として使用できるその他の塩の例としては、水酸化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硝酸リチウム、クエン酸リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、および硫酸が挙げられる。
【００６４】
本発明による遅延剤として使用できる例としては、グリセリン、ポリサッカライド、糖類、デンプン、およびセルロース系増粘剤が挙げられる。
【００６５】
本発明によるセラミック組成物は、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸、およびＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）などの超可塑剤からなる群から選択される化合物をベースとした減水剤である成分をさらに含む。
【００６６】
−セメント組成物中の不活性の、非水硬性相の量。機械的強度および水和中の寸法安定性を向上させるために、非水硬性相、例えば非水和酸化物、その他のセラミックスまたは金属を添加することができる。しかしながら、温度発生を増加させるために、非水硬性相の量は少なく保つべきである。非水硬性相の濃度は、セラミック成分総量の３０容量％未満が本発明には適切であり、好ましくは１０容量％未満とする。さらに、非水硬性添加物はまた、水和速度に影響する可能性がある。
【００６７】
−また、水和材料の総量および周囲環境への熱伝達も、得られる温度に影響を与える。したがって、バイオセメントの量が少なくなると、同じ温度に到達させるには、容積比発熱を増大させる必要がある。あるいは逆に、高温を発生させるには、セメントの量を増加させることが有利である。
【実施例】
【００６８】
実施例１
本実施例は、フィラーのない水和アルミン酸カルシウムからなるセラミックセメントの製造方法を説明し、水和速度が発生温度に及ぼす影響を例証する役割を果たす。得られる温度は、硬化材料の量や周囲環境への熱伝達などの他の要因にも左右されることを留意されたい。
【００６９】
原料として、Ｌａｆａｒｇｅ Ａｌｕｍｉｎａｔｅｓ製の市販品Ｔｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）を使用する。これは、Ａｌ２Ｏ３／ＣａＯ比が約７０／３０のアルミン酸カルシウムである。
【００７０】
最初の調製工程は、粉末の粒径を小さくすることであった。これはボールミル粉砕で行った。粉砕は、回転式円筒プラスチック容器を用いて、その容積の１／３までＴｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ粉末を充填し、１／３に直径１０ｍｍの不活性窒化ケイ素粉砕球を充填して行った。粉砕液はイソプロパノールであり、総粉砕時間は７２時間であった。この粉砕により、粒子の９０％のサイズは１０μｍ未満にまで小さくなった。
【００７１】
粉砕後、ふるいにかけて粉砕球を取り除き、アルコールを蒸発させた。その後粉砕された粉末を４００℃で４時間焼成して、あらゆる残存水および有機不純物を除去した。
【００７２】
第２工程では、水和溶液を調製した。この溶液は、脱イオン水に減水剤と促進剤を添加して調製した。減水剤は、当該分野で知られた市販のいわゆる超可塑剤、Ｐｅｒｓｔｏｒｐ ＡＢ製のＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）の群から選択したが、あらゆる他の同様の減水剤でもその機能を果たす。超可塑剤は、水中の濃度が１重量％となるように添加した。促進剤ＬｉＣｌは、０．０５、０．０８、０．２または０．４重量％の濃度で添加した。
【００７３】
調製されたＴｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ粉末とそれぞれの水溶液を、水の重量の粉砕Ｔｅｒｎａｌ Ｗｈｉｔｅ（登録商標）粉末の重量に対する比が０．３５となるように混合した。この粉末−液体混合物を１０ｍｌプラスチック容器に入れて空気中で硬化させ、温度の発生をセメント容積の中央に挿入した熱電対で記録した。
【００７４】
結果を図１および図２に示した。図１は、水和溶液中の濃度０．４重量％のＬｉＣｌが室温環境での硬化中に９０℃超を発生させることを示しており、一方、図２は、０．０５重量％のＬｉＣｌ濃度で、はるかに低い温度ならびに遅い水和速度が得られることを示している。
【００７５】
この実施例は、硬化促進剤（この場合にはＬｉＣｌ）の添加によって得られる、硬化速度の温度に及ぼす影響を示す役割を果たすに過ぎない。
【００７６】
実施例２
この実施例は、異なるアルミン酸カルシウム相を有するアルミン酸カルシウムに典型的な様々な硬化速度を説明する。
【００７７】
９９％まで純粋な相ＣＡ、Ｃ１２Ａ７、ＣＡ３からなる３種類のアルミン酸カルシウム粉末を出発材料として使用する。
【００７８】
実施例１に記載のように、粉砕によって１０μｍ未満の粉末粒径を実現した。この粉砕した粉末もまた、４００℃で４時間焼成してあらゆる残渣を除去した。
【００７９】
水和液として、どんな添加剤をも含まない脱イオン水を使用した。
【００８０】
水対粉末の重量比を０．３５と一定に保って、調製した粉末を水と混ぜた。この粉末−水混合物を、１０ｍｌプラスチック容器に入れ、室温にて空気中で硬化させた。
【００８１】
固化までの時間として測定されたＣＡ、Ｃ１２Ａ７、ＣＡ３相の水和速度は、それぞれ４〜６時間、５〜１０分、および２〜４秒と測定された。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】図１は、水和溶液中に濃度０．４重量％のＬｉＣｌを有する、本発明による組成物により発生した温度の時間変化を示すグラフである。
【図２】図２は、水和溶液中に濃度０．０５重量％のＬｉＣｌを有する、本発明による組成物により発生した温度の時間変化を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルミン酸カルシウム相からなる生体適合性セラミック組成物であって、アルミン酸カルシウム相が、
前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、
前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、
前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａと、
任意に適切な添加剤とを含み、
すべての成分の合計が１００％であり、前記ＣＡ相が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％である組成を有する、
生体適合性セラミック組成物。
【請求項２】
水硬性成分全容積の５０容量％未満の、水硬性粉末であるケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項３】
チタン酸カルシウム、または式ＡＢＯ３（ただし、Ｏは酸素、ＡおよびＢは金属である）によるペロフスカイト構造の任意の他の三元酸化物、またはこのような三元酸化物の任意の混合物を含む非水硬性フィラーをさらに含み、前記フィラーが、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量で存在することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項４】
前記ペロフスカイト構造のＡが、Ｍｇ、Ｃａ、ＳｒおよびＢａからなる群から選択され、前記ペロフスカイト構造のＢが、Ｔｉ、Ｚｒ、およびＨｆからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項５】
前記組成物が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アパタイト、フルオロアパタイト、炭酸アパタイト、およびハイドロキシアパタイトからなる群から選択される１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末をさらに含み、その総量を、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とすることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸、およびＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）などの超可塑剤からなる群から選択される化合物をベースとした減水剤である成分をさらに含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項７】
前記組成物が、乾式シリカおよび／またはケイ酸カルシウムなどの膨張制御添加剤をさらに含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項８】
前記組成物が、水系硬化液をさらに含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項９】
前記硬化液が硬化プロセスを促進させる促進剤をさらに含み、前記促進剤が、塩化リチウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硝酸リチウム、クエン酸リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１０】
硬化液１００ｇ中に１０〜５００ｍｇの量のＬｉＣｌが存在することを特徴とする、請求項９に記載の生体適合性セラミック材料。
【請求項１１】
前記硬化液が硬化プロセスを遅延させる遅延剤をさらに含み、前記遅延剤がポリサッカライド、グリセリン、糖類、デンプン、およびセルロース系増粘剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１２】
前記使用される粉末／粒子原料の粒径は、大部分が２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満であることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１３】
ヒトの生体内で硬化した場合に、前記生体適合性セラミック組成物が３０〜１５０℃の温度を発生させることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１４】
前記材料の硬化中の膨張が≦０．８％であることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、少なくとも１００ＭＰａの圧縮強度を有することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１６】
前記組成物が硬化することを特徴とする、請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の硬化した生体適合性セラミック組成物を含む医療装具。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物の製造方法であって、
選択された相組成および粒径のアルミン酸カルシウム／粉末混合物を調製するステップと、
生体適合性セラミック組成物を、水系硬化液もしくは蒸気などの硬化剤で処理することによって、または前記水系硬化液と生体適合性セラミック組成物とからスラリーを調製することによって、前記混合物を硬化させるステップとを含む、
生体適合性セラミック組成物の製造方法。
【請求項１９】
硬化前に、前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物を除去するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、医療用インプラント。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、整形外科用インプラント。
【請求項２２】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、歯科用充填材料または歯科用インプラント。
【請求項２３】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、患者の体内で薬物を送達するための薬物坦体。
【請求項２４】
前記組成物から発生する熱による治療処置のための、請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物の使用。
【請求項２５】
治療（例えば癌治療、血管治療、疼痛緩和、および薬物の活性化）を目的として、患者の体内においてｉｎ ｖｉｖｏで熱を発生させる方法であって、
アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａとを含むアルミン酸カルシウム粉末混合物を調製するステップであって、ＣＡ相が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％であるステップと、
任意に、水硬性成分全容積の５０容量％未満のケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムを添加するステップと、
任意に、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量の非水硬性フィラーを添加するステップと、
任意に、１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末を添加するステップであって、その総量を前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とするステップと、
任意に、前記粉末／粒子材料の粒径を、２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満に低下させるステップと、
任意に、前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物も除去するステップと、
任意に、減水剤、膨張制御添加剤、硬化促進剤および遅延添加剤などの粘度および作業性制御添加剤を添加するステップと、
前記組成物を体内の特定の治療処置部位に導入するステップと、
前記組成物を患者の体内においてｉｎ ｓｉｔｕで硬化させるステップとを含む、
方法。
【請求項２６】
患者の体内に導入する前に、前記生体適合性セラミック組成物を硬化剤と混合することによってスラリーを得ることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者の体内に導入された前記生体適合性セラミック組成物を硬化剤で処理することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記硬化剤が水系溶液または水蒸気であることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
生体適合性セラミック組成物を患者の体内に導入するステップと、前記組成物を硬化させることによって熱を発生させるステップとを含む治療方法。
【請求項１】
アルミン酸カルシウム相からなる生体適合性セラミック組成物であって、アルミン酸カルシウム相が、
前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、
前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、
前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａと、
任意に適切な添加剤とを含み、
すべての成分の合計が１００％であり、前記ＣＡ相が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％である組成を有する、
生体適合性セラミック組成物。
【請求項２】
水硬性成分全容積の５０容量％未満の、水硬性粉末であるケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムをさらに含むことを特徴とする、請求項１に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項３】
チタン酸カルシウム、または式ＡＢＯ３（ただし、Ｏは酸素、ＡおよびＢは金属である）によるペロフスカイト構造の任意の他の三元酸化物、またはこのような三元酸化物の任意の混合物を含む非水硬性フィラーをさらに含み、前記フィラーが、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量で存在することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項４】
前記ペロフスカイト構造のＡが、Ｍｇ、Ｃａ、ＳｒおよびＢａからなる群から選択され、前記ペロフスカイト構造のＢが、Ｔｉ、Ｚｒ、およびＨｆからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項５】
前記組成物が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、アパタイト、フルオロアパタイト、炭酸アパタイト、およびハイドロキシアパタイトからなる群から選択される１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末をさらに含み、その総量を、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とすることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項６】
前記組成物が、ポリカルボン酸、ポリアクリル酸、およびＣｏｎｐａｃ ３０（登録商標）などの超可塑剤からなる群から選択される化合物をベースとした減水剤である成分をさらに含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項７】
前記組成物が、乾式シリカおよび／またはケイ酸カルシウムなどの膨張制御添加剤をさらに含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項８】
前記組成物が、水系硬化液をさらに含むことを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項９】
前記硬化液が硬化プロセスを促進させる促進剤をさらに含み、前記促進剤が、塩化リチウム、水酸化リチウム、炭酸リチウム、硫酸リチウム、硝酸リチウム、クエン酸リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１０】
硬化液１００ｇ中に１０〜５００ｍｇの量のＬｉＣｌが存在することを特徴とする、請求項９に記載の生体適合性セラミック材料。
【請求項１１】
前記硬化液が硬化プロセスを遅延させる遅延剤をさらに含み、前記遅延剤がポリサッカライド、グリセリン、糖類、デンプン、およびセルロース系増粘剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１２】
前記使用される粉末／粒子原料の粒径は、大部分が２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満であることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１３】
ヒトの生体内で硬化した場合に、前記生体適合性セラミック組成物が３０〜１５０℃の温度を発生させることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１４】
前記材料の硬化中の膨張が≦０．８％であることを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、少なくとも１００ＭＰａの圧縮強度を有することを特徴とする、前記請求項のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１６】
前記組成物が硬化することを特徴とする、請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物。
【請求項１７】
請求項１６に記載の硬化した生体適合性セラミック組成物を含む医療装具。
【請求項１８】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物の製造方法であって、
選択された相組成および粒径のアルミン酸カルシウム／粉末混合物を調製するステップと、
生体適合性セラミック組成物を、水系硬化液もしくは蒸気などの硬化剤で処理することによって、または前記水系硬化液と生体適合性セラミック組成物とからスラリーを調製することによって、前記混合物を硬化させるステップとを含む、
生体適合性セラミック組成物の製造方法。
【請求項１９】
硬化前に、前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物を除去するステップをさらに含むことを特徴とする、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、医療用インプラント。
【請求項２１】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、整形外科用インプラント。
【請求項２２】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、歯科用充填材料または歯科用インプラント。
【請求項２３】
請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物を含む、患者の体内で薬物を送達するための薬物坦体。
【請求項２４】
前記組成物から発生する熱による治療処置のための、請求項１から１５のいずれかに記載の生体適合性セラミック組成物の使用。
【請求項２５】
治療（例えば癌治療、血管治療、疼痛緩和、および薬物の活性化）を目的として、患者の体内においてｉｎ ｖｉｖｏで熱を発生させる方法であって、
アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％未満、好ましくは１０容量％未満のＣＡ２と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して５０容量％超、好ましくは９０容量％超のＣＡおよびＣ１２Ａ７と、前記アルミン酸カルシウム相の全容積に対して１０容量％未満、好ましくは３容量％未満のＣ３Ａとを含むアルミン酸カルシウム粉末混合物を調製するステップであって、ＣＡ相が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも７０％、最も好ましくは少なくとも９０％であるステップと、
任意に、水硬性成分全容積の５０容量％未満のケイ酸カルシウムおよび／または硫酸カルシウムを添加するステップと、
任意に、前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満、好ましくは１０容量％未満の量の非水硬性フィラーを添加するステップと、
任意に、１または複数の生体適合性材料の粒子または粉末を添加するステップであって、その総量を前記セラミック成分の全容積の３０容量％未満とするステップと、
任意に、前記粉末／粒子材料の粒径を、２０ミクロン未満、好ましくは１０ミクロン未満、最も好ましくは３ミクロン未満に低下させるステップと、
任意に、前記粉末混合物からあらゆる残存水または有機汚染物も除去するステップと、
任意に、減水剤、膨張制御添加剤、硬化促進剤および遅延添加剤などの粘度および作業性制御添加剤を添加するステップと、
前記組成物を体内の特定の治療処置部位に導入するステップと、
前記組成物を患者の体内においてｉｎ ｓｉｔｕで硬化させるステップとを含む、
方法。
【請求項２６】
患者の体内に導入する前に、前記生体適合性セラミック組成物を硬化剤と混合することによってスラリーを得ることを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者の体内に導入された前記生体適合性セラミック組成物を硬化剤で処理することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記硬化剤が水系溶液または水蒸気であることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
生体適合性セラミック組成物を患者の体内に導入するステップと、前記組成物を硬化させることによって熱を発生させるステップとを含む治療方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００６−５０４７０２（Ｐ２００６−５０４７０２Ａ）
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５３９７１１（Ｐ２００４−５３９７１１）
【出願日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１４８９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２８５７７
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５０４２４５５３８）セルビオ テック アーベー (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月９日（２００６．２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年９月２５日（２００３．９．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００３／００１４８９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０２８５７７
【国際公開日】平成１６年４月８日（２００４．４．８）
【出願人】（５０４２４５５３８）セルビオ テック アーベー (1)
【Ｆターム（参考）】
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