糖尿病性網膜症の治療のための組成物及び方法
本発明は、糖尿病性網膜症のための化合物及び方法を提供する。特に、LFA−1アンタゴニストは、糖尿病性網膜症の治療に使用されるために本明細書に記載される。本発明の一態様は、糖尿病性網膜症の診断、及び糖尿病性網膜症として患者が診断された後のLFA−1アンタゴニストの投与を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
糖尿病性網膜症を患う被験体を治療する方法であって、
LFA−1及びICAMの相互作用を阻害する有効量の治療薬を、必要とする前記被験体に投与する工程を備えることを特徴とする方法。
【請求項2】
糖尿病性網膜症に起因する損傷が、黄斑浮腫、網膜血管新生、網膜にわたる線維血管性成長、視力喪失、基底膜肥厚化、網膜浮腫、又は網膜虚血であることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記ICAMが、ICAM−1、ICAM−2、又はICAM−3であることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項4】
前記ICAMが、ICAM−1であることを特徴とする請求項3記載の方法。
【請求項5】
前記治療薬が、LFA−1アンタゴニストであることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項6】
前記LFA−1アンタゴニストが、ICAM−1結合部位と重複するLFA−1のαLサブユニットにおける高親和性結合部位に結合することを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項7】
前記LFA−1アンタゴニストが、LFA−1のαLサブユニットにおいてICAM−1の結合と直接的に競合することを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項8】
前記LFA−1アンタゴニストが、LFA−1のαLサブユニットにおいてICMA−1の結合のアロステリックアンタゴニストであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項9】
前記LFA−1アンタゴニストが、抗体であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項10】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(I)(化1)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって、
【化1】
式中、R1及びR2は、夫々独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mへテロアリール(mは0−6)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、又はU−T−Qで任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、もしくはヘテロ脂環式部分であり;
Uは、不在、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、又は−P(=O)(R1A)−O−であり;
Tは、不在、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルへテロアリール部分であり;及び
Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、又は脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分であり、あるいは、ここで、R1及びR2は、一緒になると、脂環式もしくは複素環部分であり、又は一緒になると、(化2)であり、
【化2】
R1A及びR1Bは、夫々存在すると、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−C(=O)R1C、又は−C(=O)NR1CR1Dであり;R1C及びR1Dは、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、又は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;及び、R1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1D、又は−SO2R1Cであり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A).−CH2X0であり;R3Aは、夫々存在すると、独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、へテロアルキルアリール、ヘテロアルキルへテロアリール部分、又は薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、あるいは、R3Aは、R1及びR2と一緒になると、複素環部分を形成し;X0は、F、Br又はIから選択されるハロゲンであり;
R4は、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及びRG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;
nは、0−4の整数であり;
AR1は、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、脂環式又は複素環式部分であり;
A、B、D、及びEは、価数が容認するように単結合又は二重結合のいずれかによって結合され;A、B、D、及びEは、夫々存在すると、独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)、又はSO2であり;Ri及びRiiは、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、ここでGは、−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及び、RG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、あるいは、任意の2つの隣接物が一緒になると、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、又はヘテロアリール部分を示し;
pは、0−4の整数であり;及び
Lは、不在、又はV−W−X−Y−Zであり、V、W、X、Y、及びZは、夫々存在すると、独立して、不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O RL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2であり;置換もしくは非置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖であり、ここで、2つまでの非隣接メチレン単位は、独立して、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられ;RL3及びRL4は、夫々存在すると、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル;又は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であり;並びに、RL1及びRL2は、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分である、あるいは、RL1及びRL2は、1つ又はそれ以上で存在すると、一緒になり、又は、V、W、X、Y、もしくはZのうちの1つと一緒になり、脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、又はアリールもしくはヘテロアリール部分を形成することを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項11】
前記化学式(I)の化合物が、化学式(II)(化3)の化合物であって、
【化3】
式中、R27は(化4)のうちの1つであり、
【化4】
R28は、(化5)のうちの1つであり、
【化5】
R29は、水素、薬学的に許容可能な塩又はエステルであることを特徴とする請求項10記載の方法。
【請求項12】
前記化学式(II)の化合物が、化学式(II’)(化6)に示される立体化学構造をさらに含むことを特徴とする請求項11記載の方法。
【化6】
【請求項13】
前記化学式(I)の化合物が、化学式(IA)(化7)、(IIA)(化8)、又は(IIB)(化9)のうちの1つの化合物であって、
【化7】
【化8】
【化9】
式中、R17は、水素、薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、R27は、(化10)のうちの1つであることを特徴とする請求項10記載の方法。
【化10】
【請求項14】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(III)(化11)の化合物を含み、
【化11】
式中、Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、又は非芳香族複素環であり;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ、又はチオで任意に置換され;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された複素環であり;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、もしくはチオで任意に置換され、R10は、Hもしくはアルキルであり;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、又はアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであり、あるいは、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;
R6−9は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、もしくはアルコキシであり;
R10は、H又は、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖であり;及び、その塩、溶媒和物、及び水和物を含むことを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項15】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(IV)(化12)の化合物であって、
【化12】
式中、R11は、化学式(化13)のうちの1つの基であり、
【化13】
Aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンであり、Bはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R12は、化学式(化14)のうちの1つの基であり、
【化14】
R13は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
nは0又は1であり;
U2、V2、及びW2は、U2とV2との両方が水素ではない条件下で、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y2は、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つ又はそれ以上で置換されることが可能な低級アルキレンであり、あるいは、Y2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり;
kは、0又は1であり;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノであり;
kが0又は1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり;
kが0又は1である場合、Z2は、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であり、それらの環のいずれかは、非置換、又は、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、又はさらにアミノ低級アルキルで置換されることができ;及び、
R20は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項16】
化学式(III)の化合物が、化学式(III’)(化15)に示される立体化学構造をさらに含むことを特徴とする請求項15記載の方法。
【化15】
【請求項17】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(V)(化16)の化合物であって、
【化16】
式中、R14は、化学式(化17)のうちの1つの基であり、
【化17】
R15は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
U3、V3、及びW3は、独立して、水素、ハロゲンであり;
U3、V3、及びW3は、U3及びV3の両方が水素ではない条件下で、低級アルキルであり;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり、あるいは、アミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換可能な低級アルキレンであり;
k2は0又は1であり;
k2が1である場合は、Zは、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2−、又はアミノであり;
k2が0又は1である場合は、Z3は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルであり;
k2が0もしくは1である場合は、Zは、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であることができ、それらの環のいずれも非置換、又はハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されることができ;及び
R21は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項18】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(VI)の化合物であって、
【化18】
式中、D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7の原子を有し、ここで環内の原子は炭素であるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される1乃至4のヘテロ原子であり、ここで、任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;
L3は、
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、及び
−L5−L4−L3−L2−L1−の群から選択される二価連結基であり、
ここで、L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30、及びNから選択され、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34’、CR34、hetNR30、及びNから選択され、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35’、CR35、hetNR30、及びNから選択され、
L4は、不在であるか、あるいは、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36’、CR36、NR30、及びNから選択され、
L5は、不在であるか、又は、L1−L3のうちの1つだけがhetであることができる、及びL1−L3のうちの1つがhetである場合に他のL1−L5が不在であることができる条件下で、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37’、CR37、NR30、及びNであり、
ここで、R32、R32’、R34、R34’、R35、R35’、R36、R36’、R37、及びR37’は、各々独立して、R38、R39、及びU−Q−V−Wから選択され、
任意で、R24及びR34’は、個別もしくは一緒になって、B上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1乃至3のヘテロ原子を含み、ここで、S又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
任意で、R35及びR35’は、個別もしくは一緒になって、並びにR36及びR36’は、個別もしくは一緒になって、D3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は、環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含み、ここでS又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
さらに任意で、L1−L5中の各R32−R37、NR30、もしくはNは、L1−L5中の任意の他のR32−R37、NR30、もしくはNと一緒に、飽和、不飽和、もしくは芳香族いずれかの、N、O、及びSから選択される1−3の追加のヘテロ原子を任意に含む5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成することができ、ここで任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;及び、ここでsは0−2であり;Bは(化19)の群から選択され、
【化19】
ここで、(化20)は、5、6又は7の原子を含む縮合複素環又は単素環であり、環は、不飽和、部分飽和、もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は、1−3のO、S、及びNから選択され、
【化20】
Y3は、CH及びNR30から選択され;nは0−3であり:
G3は、水素及びC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成することができ;
T3は、
天然型α−アミノ酸側鎖、
及びU4−Q4−V4−W4の群から選択され;
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、及びC2−C6アルキニル−Qの群から選択される任意に置換された二価ラジカルであり:ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり;
Q4は、不在であるか、又はO−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−、及びP(O)O−の群から選択され;
ここで、
sは、0−2であり、及び
hetは、単環式又は二環式の5、6、7、9、又は10員の複素環であり、各環は、N、O、及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、ここで複素環は、飽和、部分飽和、もしくは芳香族であることができ、任意のNもしくはSは任意に酸化され、複素環は0−3のR41で置換され;
V4は、不在であるか、又はC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、及びC0−C6アルキル−hetから選択される任意に置換された二価基であり;
ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30’、C(=S)−NR30R30’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46、及びO−SO2−R37の群から選択され;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、及びCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択され;
R38は、R38’、又は1−3のR38’で置換されたR38’’であり;
ここで、R38’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
R38’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、及びQ−C1−C6アルキルの群から選択され;
R43は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R31は、R40及びR41から選択され;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で任意に置換されることができ、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びアミノであり;
R42は、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43、及びSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択され;
R30’は、水素、ヒドロキシ、及び置換もしくは非置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6−アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール、het、もしくはヘテロアリール上の置換基は、1−3のR31であり;
R30及びR30’は、それらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換された複素環を形成することができ、ここで、置換基は1−3のR38であり;
R33は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール上の置換基は、1−3のR40であり;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、及びC(=O)−NR30R30’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het、及びhet−C0−C6アルキルから選択される置換もしくは非置換基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、(化21)からなる群から選択される置換もしくは非置換基であり、
【化21】
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり、及び
その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項19】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の化合物(化22)のうちの1つ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【化22】
【請求項20】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の化合物(化23)(化24)(化25)(化26)(化27)のうちの1つ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【請求項21】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(VII)(化28)の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグであって、
【化28】
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、夫々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり、R6は、非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、及び非置換ヘテロシクリルアルキルは、アルキル基を介して化学式(VII)のNHに結合され、ここで、非置換カルボキシアルキルは、分岐アルキル鎖を含むが、ただし、R1及びR3の少なくとも1つが、以下A.B.C.D.E.から選択され:
A. (化29)として定義されるシス−シンナミド又はトランス−シンナミドから選択されるシンナミドであり、
【化29】
R8及びR9は、夫々独立して、水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホン酸塩、スルホニル、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり;
B. 化学式(VII−a)(化30)の置換基であり、
【化30】
D、B、Y、及びZは、夫々独立して、−CR31=、−CR32R33−、−C(O)−、−O−、−SO2−、−S−、−N=、又は−NR34−であり;
nは、0乃至3の整数であり;及びR31、R32、R33、及びR34は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、又はカルボキシアルキルであり;
C. (化31)として定義されるシス−シクロプロパン酸、トランス−シクロプロパン酸、シス−シクロプロパンアミド、及びトランス−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体であり;
【化31】
R35及びR36は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、又はカルボキシアルキルであり、及び
R37及びR38は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、又はジアルキルアミノカルボニルアルキルであり;
D. 化学式(VII−b)(化32)の置換基であり、
【化32】
R8及びR9は、上記に定義された如くであり;
E. 化学式(VII−c)(化33)の桂皮酸であり、
【化33】
R8及びR9は、上記に定義された如くであり;
R10及びR11は、夫々独立して、水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニルチオ、又はその他のカルボニル含有基であり、あるいは、
R10及びR11は、Nと一緒になって、少なくとも1つの置換基を含むヘテロシクリル基を形成し、該置換基は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり、あるいは、
R1及びR2、及び/又は、R4及びR5は、R3がシンナミド、化学式(VII−a)の置換基、化学式(VII−b)の置換基、又は上記に定義されるシクロプロピル誘導体であるとき、一緒に結合して、5−乃至7−員のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル環を形成し;あるいは、R2及びR3、及び/又は、R3及びR4、及び/又は、R4及びR5は、R1がシンナミド、化学式(VII−a)の置換基、化学式(VII−b)の置換基、及び上記に定義されるシクロプロピル誘導体から選択されるとき、結合して、5−乃至7−員のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル環を形成し;及び
Arは、少なくとも1つの置換基を有する置換アリール又は置換へテロアリールであり、該置換基が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項22】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(VIII)(化34)の化合物であって、
【化34】
式中、mは、0、1、又は2であり;Xは、H、又は、1もしくはそれ以上の置換基で非置換又は置換されたシクロアルキルもしくはフェニルであり、該置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり;nは、0又は1であり;Yは、フェニル、フラニル、インドール、又はピロールであり、これらは全て、1又はそれ以上の置換基で非置換又は置換されることができ、該置換基は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、(3,5−ジメチルフェノキシ)プロポキシ、又はフェニルであり、ここでフェニルは、1又はそれ以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、又はカルボキシ基で、さらに置換されることができることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項23】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(IX)(化35)の化合物であり、
【化35】
式中、点線は、結合又は非結合であり、R1は、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、SH,SR5、シアノ、ハロゲン、又はアミノであり;あるいは、
点線は、非結合であり、R1は、二重結合を介して環系に結合され、オキソであり;
R2は、水素であり、あるいは、R2は、任意に置換されるシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R3は、水素、COOR6、又はアミノカルボニルであり、あるいは、R3は、任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、又はヘテロシクロオキシであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SH、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、あるいは、R4は、トリアルキルシリルもしくはトリアルキルシリルオキシ、N3、又はアミノであり、あるいは、
R4は、ヘテロ原子として窒素原子を少なくとも1つ含むヘテロシクリルであり、窒素原子を介して、化学式(IX)の化合物へと結合され、あるいは、R4は、オキソであり;及び
R5及びR6は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項24】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(X)(化36)の化合物であって、
【化36】
式中、a - - - b 及び α - - - βの夫々は、独立して、単結合又は二重結合のいずれかであり;R1は、(化37)であり、
【化37】
Rαは、H、任意にOHで置換されるC1−6アルキル、又はC1−4アルコキシ、C2−6アルケニル、又はアリール−C1−4アルキルであり;
R2は、OHであり;−O−CO−R5であり;
R4は、H又はOR19であり、ここで、R19は、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、アリール−C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシカルボニル−C1−4アルキルであり;
R5は、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、又はアリール−C1−4アルキルであり;あるいは、R5は、−O−R6であり、ここで、R6は、そのカルボニル残基を介してOに結合したα−アミノ酸の残基であり;あるいは、R5は、−CHR7−−COR8であり、ここで、R7は、H、C1−4アルキル、ヘテロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、又はアリール−C1−4アルキルであり、及びR8は、OH、C1−4アルコキシ、又はNR9R10であり;
R9及びR10の夫々は、独立して、HもしくはC1−4アルキルであり、あるいは、R9及びR10は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロアリール基を形成し;
R3は、化学式(X−a)(化38)のラクタムであり、
【化38】
R30は、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール−C1−4であり;及び
R31は、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル、アミノ−C1−4アルコキシ、HOOC−−C1−4アルコキシ、HOOC−−C1−4アルキル、R9aR10aN−−C1−5アルコキシであり、ここでR9a及びR10aは、独立してR9又はR10であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項25】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(XI)(化39)の化合物、及びその光学異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
【化39】
式中、R16は、(化40)であり;
【化40】
各R17は、独立して、−OR18、−NR18R19、−C(=O)R18、−CO2R18、−C(=O)NR18R19、−NR18C(=O)R19、−NR18C(=O)OR19、−S(O)pR19、−NR18SO2R19、又は−SO2NR18R19であり;
R18及びR19は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルであり;
qは、1、2、又は3であり;及び
pは、1又は2であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項26】
前記治療薬が、局所的、経口的、眼周辺、眼内、注射を介して、経鼻的、エアロゾルを介して、挿入を介して、埋め込み型装置を介して、又は滴下を介して投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項27】
前記治療薬が、担体媒体物中において投与され、該担体媒体物が、液滴、洗浄液、ネブライザー液、ジェル、軟膏、エアロゾル、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、溶液、懸濁液、固体、生分解性マトリックス、粉末、結晶、泡状物質、又はリポソームであることを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記治療薬が局所的に投与され、該局所投与が、ポンプ−カテーテルシステム、注入、連続的又は選択的放出装置、生体吸収性移植物、連続的又は持続的放出製剤、及びコンタクトレンズからなる群から選択される装置を介して、前記化合物を前記眼に注入することを含むことを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項29】
治療的に有効量の前記治療薬が、前記被験体の眼に、局所性又は全身性送達によって送達されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項30】
前記治療薬が注入によって投与され、該注入が、眼内、硝子体内、眼周囲、皮下、結膜下、眼球後、又は前房内に、実施されることを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項31】
前記投与が、前記化合物のジェル、クリーム、粉末、泡状物質、結晶、リポソーム、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、又は液状懸濁液形態における眼内滴下投与によって達成されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項32】
前記化合物が、前記被験体に、約1×10−8乃至約1×10−1モル/リットルの眼内又は網膜の濃度を達成するために十分な量で投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項33】
前記化合物が、少なくとも1年に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項34】
前記化合物が、少なくとも1日に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項35】
前記化合物が、少なくとも1週間に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項36】
前記化合物が、少なくとも1ヶ月に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項37】
前記被験体に糖尿病性網膜症の治療が必要であることを決定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項38】
前記LFA−1アンタゴニストの投与の前に、併用して、同時に、又は後に、第2の治療薬を投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項39】
前記第2の治療薬が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、ステロイド剤、プロテインキナーゼCインヒビター、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血管新生抑制剤、補体インヒビター、及び抗アポトーシス剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項38記載の方法。
【請求項40】
前記第2の治療薬が、LFA−1上にアロステリック競合結合部位を備える抗接着治療薬であることを特徴とする請求項38記載の方法。
【請求項41】
前記第2の治療薬が、抗接着治療抗体又は抗体フラグメントであることを特徴とする請求項38記載の方法。
【請求項42】
黄斑浮腫を患う被験体を治療する方法であって、
LFA−1及びICAMの相互作用を阻害する有効量の治療薬を、必要とする前記被験体に投与する工程を備え、これにより、前記被験体の眼内の黄斑浮腫を減少させる及び/又は予防することを特徴とする方法。
【請求項43】
前記ICAMが、ICAM−1、ICAM−2、又はICAM−3であることを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項44】
前記ICAMが、ICAM−1であることを特徴とする請求項43記載の方法。
【請求項45】
前記治療薬が、LFA−1アンタゴニストであることを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項46】
前記LFA−1アンタゴニストが、ICAM−1結合部位と重複するLFA−1のαLサブユニットにおける高親和性結合部位に結合することを特徴とする請求項45記載の方法。
【請求項47】
前記LFA−1アンタゴニストが、LFA−1のαLサブユニットにおいてICAM−1の結合と直接的に競合することを特徴とする請求項46記載の方法。
【請求項48】
前記LFA−1アンタゴニストが、抗体であることを特徴とする請求項45記載の方法。
【請求項49】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の構造を有する、化学式(I)(化41)、(III)(化43)、(IV)(化44)、又は(VI)(化49)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって、
【化41】
式中、R1及びR2は、夫々独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mへテロアリール(mは0−6)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、又はU−T−Qで任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、もしくはヘテロ脂環式部分であり;
Uは、不在、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、又は−P(=O)(R1A)−O−であり;
Tは、不在、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルへテロアリール部分であり;及び
Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、又は脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分であり、あるいは、ここで、R1及びR2は、一緒になると、脂環式もしくは複素環部分であり、又は一緒になると、(化42)であり、
【化42】
R1A及びR1Bは、夫々存在すると、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−C(=O)R1C、又は−C(=O)NR1CR1Dであり;R1C及びR1Dは、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、又は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;及び、R1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1D、又は−SO2R1Cであり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A).−CH2X0であり;R3Aは、夫々存在すると、独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、へテロアルキルアリール、ヘテロアルキルへテロアリール部分、又は薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、あるいは、R3Aは、R1及びR2と一緒になると、複素環部分を形成し;X0は、F、Br又はIから選択されるハロゲンであり;
R4は、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及びRG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;
nは、0−4の整数であり;
AR1は、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、脂環式又は複素環式部分であり;
A、B、D、及びEは、価数が容認するように単結合又は二重結合のいずれかによって結合され;A、B、D、及びEは、夫々存在すると、独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)、又はSO2であり;Ri及びRiiは、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、ここでGは、−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及び、RG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、あるいは、任意の2つの隣接物が一緒になると、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、又はヘテロアリール部分を示し;
pは、0−4の整数であり;及び
Lは、不在、又はV−W−X−Y−Zであり、V、W、X、Y、及びZは、夫々存在すると、独立して、不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O RL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2であり;置換もしくは非置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖であり、ここで、2つまでの非隣接メチレン単位は、独立して、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられ;RL3及びRL4は、夫々存在すると、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル;又は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であり;並びに、RL1及びRL2は、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分である、あるいは、RL1及びRL2は、1つ又はそれ以上で存在すると、一緒になり、又は、V、W、X、Y、もしくはZのうちの1つと一緒になり、脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、又はアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し;あるいは、
【化43】
式中、Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、又は非芳香族複素環であり;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ、又はチオで任意で置換され;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された複素環であり;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、もしくはチオで任意に置換され、R10は、Hもしくはアルキルであり;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、又はアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであり、あるいは、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;
R6−9は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、もしくはアルコキシであり;
R10は、H又は、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖であり;及びその塩、溶媒和物、水和物であり;あるいは、
【化44】
式中、R11は、化学式(化45)のうちの1つの基であり、
【化45】
Aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンであり、Bはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R12は、化学式(化46)のうちの1つの基であり、
【化46】
R13は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
nは0又は1であり;
U2、V2、及びW2は、U2とV2との両方が水素ではない条件下で、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y2は、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つ又はそれ以上で置換されることが可能な低級アルキレンであり、あるいは、Y2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり;
kは、0又は1であり;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノであり;
kが0又は1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり;
kが0又は1である場合、Z2は、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であり、それらの環のいずれかは、非置換、又は、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、又はさらにアミノ低級アルキルで置換されることができ;及び、
R20は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;あるいは、
【化47】
式中、R14は、化学式(化48)のうちの1つの基であり、
【化48】
R15は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
U3、V3、及びW3は、独立して、水素、ハロゲンであり;
U3、V3、及びW3は、U3及びV3の両方が水素ではない条件下で、低級アルキルであり;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり、あるいは、アミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換可能な低級アルキレンであり;
k2は0又は1であり;
k2が1である場合は、Zは、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2−、又はアミノであり;
k2が0又は1である場合は、Z3は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルであり;
k2が0もしくは1である場合は、Zは、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であることができ、それらの環のいずれも非置換、又はハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されることができ;及び
R21は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;あるいは、
【化49】
式中、D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7の原子を有し、ここで環内の原子は炭素であるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される1乃至4のヘテロ原子であり、ここで、任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;
L3は、
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、及び
−L5−L4−L3−L2−L1−の群から選択される二価連結基であり、
ここで、L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30、及びNから選択され、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34’、CR34、hetNR30、及びNから選択され、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35’、CR35、hetNR30、及びNから選択され、
L4は、不在であるか、あるいは、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36’、CR36、NR30、及びNから選択され、
L5は、不在であるか、又は、L1−L3のうちの1つだけがhetであることができる、及びL1−L3のうちの1つがhetである場合に他のL1−L5が不在であることができる条件下で、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37’、CR37、NR30、及びNであり、
ここで、R32、R32’、R34、R34’、R35、R35’、R36、R36’、R37、及びR37’は、各々独立して、R38、R39、及びU−Q−V−Wから選択され、
任意で、R24及びR34’は、個別もしくは一緒になって、B上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1乃至3のヘテロ原子を含み、ここで、S又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
任意で、R35及びR35’は、個別もしくは一緒になって、並びにR36及びR36’は、個別もしくは一緒になって、D3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は、環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含み、ここでS又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
さらに任意で、L1−L5中の各R32−R37、NR30、もしくはNは、L1−L5中の任意の他のR32−R37、NR30、もしくはNと一緒に、飽和、不飽和、もしくは芳香族いずれかの、N、O、及びSから選択される1−3の追加のヘテロ原子を任意に含む5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成することができ、ここで任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;及び、ここでsは0−2であり;Bは(化50)の群から選択され、
【化50】
ここで、(化51)は、5、6又は7の原子を含む縮合複素環又は単素環であり、環は、不飽和、部分飽和、もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は、1−3のO、S、及びNから選択され、
【化51】
Y3は、CH及びNR30から選択され;nは0−3であり:
G3は、水素及びC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成することができ;
T3は、
天然型α−アミノ酸側鎖、
及びU4−Q4−V4−W4の群から選択され;
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、及びC2−C6アルキニル−Qの群から選択される任意に置換された二価ラジカルであり:ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり;
Q4は、不在であるか、又はO−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−、及びP(O)O−の群から選択され;
ここで、
sは、0−2であり、及び
hetは、単環式又は二環式の5、6、7、9、又は10員の複素環であり、各環は、N、O、及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、ここで複素環は、飽和、部分飽和、もしくは芳香族であることができ、任意のNもしくはSは任意に酸化され、複素環は0−3のR41で置換され;
V4は、不在であるか、又はC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、及びC0−C6アルキル−hetから選択される任意に置換された二価基であり;
ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30’、C(=S)−NR30R30’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46、及びO−SO2−R37の群から選択され;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、及びCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択され;
R38は、R38’、又は1−3のR38’で置換されたR38’’であり;
ここで、R38’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
R38’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、及びQ−C1−C6アルキルの群から選択され;
R43は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R31は、R40及びR41から選択され;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で任意に置換されることができ、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びアミノであり;
Rmは、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43、及びSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択され;
R30’は、水素、ヒドロキシ、及び置換もしくは非置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール、het、もしくはヘテロアリール上の置換基は、1−3のR31であり;
R30及びR30’は、それらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換された複素環を形成することができ、ここで、置換基は1−3のR38であり;
R33は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール上の置換基は、1−3のR40であり;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、及びC(=O)−NR30R30’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het、及びhet−C0−C6アルキルから選択される置換もしくは非置換基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、(化52)からなる群から選択される置換もしくは非置換基であり、
【化52】
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり、及び
その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項45記載の方法。
【請求項50】
前記LFA−1アンタゴニストが、治療的に許容可能な製剤内において、滴下によって、眼内移植によって、眼周辺移植によって、注入によって、経口的に、経鼻的に、局所的に、又はイオンフォレーシスで投与されることを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項51】
前記注入を介した投与が、眼内、硝子体内、眼周囲、皮下、結膜下、眼球後、又は前房内に実施されることを特徴とする請求項50記載の方法。
【請求項52】
前記薬学的に許容可能な製剤が、ジェル、クリーム、粉末、泡状物質、結晶、リポソーム、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、生分解性マトリックス、液状懸濁液、溶液、懸濁液、軟膏、パック、吸収性移植物、又は眼挿入物を含むことを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項53】
被験体において糖尿病性網膜症を治療する方法であって、
前記被験体に、糖尿病性網膜症診断検査を実施する工程と、
前記診断検査の結果に基づき、前記被験体が糖尿病性網膜症を患っているか否かを決定する工程と、
前記糖尿病性網膜症の診断時に、前記被験体に、有効量のリンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)アンタゴニストを薬学的に許容可能な製剤において投与する工程とを備えることを特徴とする方法。
【請求項54】
前記診断検査が、前記被験体の眼の撮像、又は前記被験体の眼の生体サンプルの分析によって実施されることを特徴とする請求項53記載の方法。
【請求項55】
糖尿病を患う被験体において術後の眼炎症を減少させる及び/又は予防する方法であって、
治療的に有効な量のLFA−1アンタゴニストを、必要とする前記被験体に投与する工程を備え、これにより、前記被験体の眼における術後炎症を減少させる及び/又は予防することを特徴とする方法。
【請求項56】
前記術後の眼炎症が、硝子体切除術、レーザー光凝固治療、光線力学的治療、又はレーシック(LASIK)の結果であることを特徴とする請求項55記載の方法。
【請求項57】
前記LFA−1アンタゴニストが、(化53)の群、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルから選択されることを特徴とする請求項42、53、又は55記載の方法。
【化53】
【請求項58】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の化合物(化54)(化55)(化56)(化57)(化58)のうちの1つ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項42、53、又は55記載の方法。
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【請求項59】
請求項1の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む眼送達用に製剤された医薬組成物。
【請求項60】
請求項1の化合物が、化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、又は(XI)の化合物であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記医薬組成物が、局所的投与に好適であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記医薬組成物が、注入を介した投与に好適であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記医薬組成物が、移植物としての投与に好適であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項1】
糖尿病性網膜症を患う被験体を治療する方法であって、
LFA−1及びICAMの相互作用を阻害する有効量の治療薬を、必要とする前記被験体に投与する工程を備えることを特徴とする方法。
【請求項2】
糖尿病性網膜症に起因する損傷が、黄斑浮腫、網膜血管新生、網膜にわたる線維血管性成長、視力喪失、基底膜肥厚化、網膜浮腫、又は網膜虚血であることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項3】
前記ICAMが、ICAM−1、ICAM−2、又はICAM−3であることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項4】
前記ICAMが、ICAM−1であることを特徴とする請求項3記載の方法。
【請求項5】
前記治療薬が、LFA−1アンタゴニストであることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項6】
前記LFA−1アンタゴニストが、ICAM−1結合部位と重複するLFA−1のαLサブユニットにおける高親和性結合部位に結合することを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項7】
前記LFA−1アンタゴニストが、LFA−1のαLサブユニットにおいてICAM−1の結合と直接的に競合することを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項8】
前記LFA−1アンタゴニストが、LFA−1のαLサブユニットにおいてICMA−1の結合のアロステリックアンタゴニストであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項9】
前記LFA−1アンタゴニストが、抗体であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項10】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(I)(化1)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって、
【化1】
式中、R1及びR2は、夫々独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mへテロアリール(mは0−6)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、又はU−T−Qで任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、もしくはヘテロ脂環式部分であり;
Uは、不在、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、又は−P(=O)(R1A)−O−であり;
Tは、不在、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルへテロアリール部分であり;及び
Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、又は脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分であり、あるいは、ここで、R1及びR2は、一緒になると、脂環式もしくは複素環部分であり、又は一緒になると、(化2)であり、
【化2】
R1A及びR1Bは、夫々存在すると、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−C(=O)R1C、又は−C(=O)NR1CR1Dであり;R1C及びR1Dは、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、又は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;及び、R1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1D、又は−SO2R1Cであり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A).−CH2X0であり;R3Aは、夫々存在すると、独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、へテロアルキルアリール、ヘテロアルキルへテロアリール部分、又は薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、あるいは、R3Aは、R1及びR2と一緒になると、複素環部分を形成し;X0は、F、Br又はIから選択されるハロゲンであり;
R4は、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及びRG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;
nは、0−4の整数であり;
AR1は、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、脂環式又は複素環式部分であり;
A、B、D、及びEは、価数が容認するように単結合又は二重結合のいずれかによって結合され;A、B、D、及びEは、夫々存在すると、独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)、又はSO2であり;Ri及びRiiは、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、ここでGは、−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及び、RG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、あるいは、任意の2つの隣接物が一緒になると、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、又はヘテロアリール部分を示し;
pは、0−4の整数であり;及び
Lは、不在、又はV−W−X−Y−Zであり、V、W、X、Y、及びZは、夫々存在すると、独立して、不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O RL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2であり;置換もしくは非置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖であり、ここで、2つまでの非隣接メチレン単位は、独立して、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられ;RL3及びRL4は、夫々存在すると、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル;又は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であり;並びに、RL1及びRL2は、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分である、あるいは、RL1及びRL2は、1つ又はそれ以上で存在すると、一緒になり、又は、V、W、X、Y、もしくはZのうちの1つと一緒になり、脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、又はアリールもしくはヘテロアリール部分を形成することを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項11】
前記化学式(I)の化合物が、化学式(II)(化3)の化合物であって、
【化3】
式中、R27は(化4)のうちの1つであり、
【化4】
R28は、(化5)のうちの1つであり、
【化5】
R29は、水素、薬学的に許容可能な塩又はエステルであることを特徴とする請求項10記載の方法。
【請求項12】
前記化学式(II)の化合物が、化学式(II’)(化6)に示される立体化学構造をさらに含むことを特徴とする請求項11記載の方法。
【化6】
【請求項13】
前記化学式(I)の化合物が、化学式(IA)(化7)、(IIA)(化8)、又は(IIB)(化9)のうちの1つの化合物であって、
【化7】
【化8】
【化9】
式中、R17は、水素、薬学的に許容可能な塩又はエステルであり、R27は、(化10)のうちの1つであることを特徴とする請求項10記載の方法。
【化10】
【請求項14】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(III)(化11)の化合物を含み、
【化11】
式中、Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、又は非芳香族複素環であり;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ、又はチオで任意に置換され;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された複素環であり;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、もしくはチオで任意に置換され、R10は、Hもしくはアルキルであり;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、又はアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであり、あるいは、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;
R6−9は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、もしくはアルコキシであり;
R10は、H又は、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖であり;及び、その塩、溶媒和物、及び水和物を含むことを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項15】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(IV)(化12)の化合物であって、
【化12】
式中、R11は、化学式(化13)のうちの1つの基であり、
【化13】
Aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンであり、Bはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R12は、化学式(化14)のうちの1つの基であり、
【化14】
R13は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
nは0又は1であり;
U2、V2、及びW2は、U2とV2との両方が水素ではない条件下で、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y2は、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つ又はそれ以上で置換されることが可能な低級アルキレンであり、あるいは、Y2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり;
kは、0又は1であり;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノであり;
kが0又は1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり;
kが0又は1である場合、Z2は、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であり、それらの環のいずれかは、非置換、又は、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、又はさらにアミノ低級アルキルで置換されることができ;及び、
R20は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項16】
化学式(III)の化合物が、化学式(III’)(化15)に示される立体化学構造をさらに含むことを特徴とする請求項15記載の方法。
【化15】
【請求項17】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(V)(化16)の化合物であって、
【化16】
式中、R14は、化学式(化17)のうちの1つの基であり、
【化17】
R15は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
U3、V3、及びW3は、独立して、水素、ハロゲンであり;
U3、V3、及びW3は、U3及びV3の両方が水素ではない条件下で、低級アルキルであり;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり、あるいは、アミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換可能な低級アルキレンであり;
k2は0又は1であり;
k2が1である場合は、Zは、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2−、又はアミノであり;
k2が0又は1である場合は、Z3は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルであり;
k2が0もしくは1である場合は、Zは、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であることができ、それらの環のいずれも非置換、又はハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されることができ;及び
R21は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項18】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(VI)の化合物であって、
【化18】
式中、D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7の原子を有し、ここで環内の原子は炭素であるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される1乃至4のヘテロ原子であり、ここで、任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;
L3は、
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、及び
−L5−L4−L3−L2−L1−の群から選択される二価連結基であり、
ここで、L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30、及びNから選択され、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34’、CR34、hetNR30、及びNから選択され、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35’、CR35、hetNR30、及びNから選択され、
L4は、不在であるか、あるいは、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36’、CR36、NR30、及びNから選択され、
L5は、不在であるか、又は、L1−L3のうちの1つだけがhetであることができる、及びL1−L3のうちの1つがhetである場合に他のL1−L5が不在であることができる条件下で、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37’、CR37、NR30、及びNであり、
ここで、R32、R32’、R34、R34’、R35、R35’、R36、R36’、R37、及びR37’は、各々独立して、R38、R39、及びU−Q−V−Wから選択され、
任意で、R24及びR34’は、個別もしくは一緒になって、B上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1乃至3のヘテロ原子を含み、ここで、S又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
任意で、R35及びR35’は、個別もしくは一緒になって、並びにR36及びR36’は、個別もしくは一緒になって、D3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は、環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含み、ここでS又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
さらに任意で、L1−L5中の各R32−R37、NR30、もしくはNは、L1−L5中の任意の他のR32−R37、NR30、もしくはNと一緒に、飽和、不飽和、もしくは芳香族いずれかの、N、O、及びSから選択される1−3の追加のヘテロ原子を任意に含む5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成することができ、ここで任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;及び、ここでsは0−2であり;Bは(化19)の群から選択され、
【化19】
ここで、(化20)は、5、6又は7の原子を含む縮合複素環又は単素環であり、環は、不飽和、部分飽和、もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は、1−3のO、S、及びNから選択され、
【化20】
Y3は、CH及びNR30から選択され;nは0−3であり:
G3は、水素及びC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成することができ;
T3は、
天然型α−アミノ酸側鎖、
及びU4−Q4−V4−W4の群から選択され;
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、及びC2−C6アルキニル−Qの群から選択される任意に置換された二価ラジカルであり:ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり;
Q4は、不在であるか、又はO−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−、及びP(O)O−の群から選択され;
ここで、
sは、0−2であり、及び
hetは、単環式又は二環式の5、6、7、9、又は10員の複素環であり、各環は、N、O、及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、ここで複素環は、飽和、部分飽和、もしくは芳香族であることができ、任意のNもしくはSは任意に酸化され、複素環は0−3のR41で置換され;
V4は、不在であるか、又はC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、及びC0−C6アルキル−hetから選択される任意に置換された二価基であり;
ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30’、C(=S)−NR30R30’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46、及びO−SO2−R37の群から選択され;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、及びCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択され;
R38は、R38’、又は1−3のR38’で置換されたR38’’であり;
ここで、R38’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
R38’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、及びQ−C1−C6アルキルの群から選択され;
R43は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R31は、R40及びR41から選択され;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で任意に置換されることができ、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びアミノであり;
R42は、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43、及びSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択され;
R30’は、水素、ヒドロキシ、及び置換もしくは非置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6−アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール、het、もしくはヘテロアリール上の置換基は、1−3のR31であり;
R30及びR30’は、それらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換された複素環を形成することができ、ここで、置換基は1−3のR38であり;
R33は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール上の置換基は、1−3のR40であり;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、及びC(=O)−NR30R30’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het、及びhet−C0−C6アルキルから選択される置換もしくは非置換基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、(化21)からなる群から選択される置換もしくは非置換基であり、
【化21】
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり、及び
その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項19】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の化合物(化22)のうちの1つ、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【化22】
【請求項20】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の化合物(化23)(化24)(化25)(化26)(化27)のうちの1つ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【請求項21】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(VII)(化28)の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及びプロドラッグであって、
【化28】
式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、夫々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり、R6は、非置換アルキル、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、又は非置換ヘテロシクロアルキルであり、ここで、非置換飽和シクロアルキル、非置換カルボキシアルキル、及び非置換ヘテロシクリルアルキルは、アルキル基を介して化学式(VII)のNHに結合され、ここで、非置換カルボキシアルキルは、分岐アルキル鎖を含むが、ただし、R1及びR3の少なくとも1つが、以下A.B.C.D.E.から選択され:
A. (化29)として定義されるシス−シンナミド又はトランス−シンナミドから選択されるシンナミドであり、
【化29】
R8及びR9は、夫々独立して、水素、アルデヒド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホン酸塩、スルホニル、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり;
B. 化学式(VII−a)(化30)の置換基であり、
【化30】
D、B、Y、及びZは、夫々独立して、−CR31=、−CR32R33−、−C(O)−、−O−、−SO2−、−S−、−N=、又は−NR34−であり;
nは、0乃至3の整数であり;及びR31、R32、R33、及びR34は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアルキル、又はカルボキシアルキルであり;
C. (化31)として定義されるシス−シクロプロパン酸、トランス−シクロプロパン酸、シス−シクロプロパンアミド、及びトランス−シクロプロパンアミドから選択されるシクロプロピル誘導体であり;
【化31】
R35及びR36は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、又はカルボキシアルキルであり、及び
R37及びR38は、夫々独立して、水素、アルキル、カルボキシアルキル、モノアルキルアミノカルボニルアルキル、又はジアルキルアミノカルボニルアルキルであり;
D. 化学式(VII−b)(化32)の置換基であり、
【化32】
R8及びR9は、上記に定義された如くであり;
E. 化学式(VII−c)(化33)の桂皮酸であり、
【化33】
R8及びR9は、上記に定義された如くであり;
R10及びR11は、夫々独立して、水素、アルカノイル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アミド、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、スルホニルチオ、又はその他のカルボニル含有基であり、あるいは、
R10及びR11は、Nと一緒になって、少なくとも1つの置換基を含むヘテロシクリル基を形成し、該置換基は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であり、あるいは、
R1及びR2、及び/又は、R4及びR5は、R3がシンナミド、化学式(VII−a)の置換基、化学式(VII−b)の置換基、又は上記に定義されるシクロプロピル誘導体であるとき、一緒に結合して、5−乃至7−員のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル環を形成し;あるいは、R2及びR3、及び/又は、R3及びR4、及び/又は、R4及びR5は、R1がシンナミド、化学式(VII−a)の置換基、化学式(VII−b)の置換基、及び上記に定義されるシクロプロピル誘導体から選択されるとき、結合して、5−乃至7−員のシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリル環を形成し;及び
Arは、少なくとも1つの置換基を有する置換アリール又は置換へテロアリールであり、該置換基が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルケノキシ、アルキニル、アルデヒド、アルカノイル、アルコキシ、アミド、アミノ、アリール、アリールオキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エーテル、エステル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ケトン、ニトロ、オキソ、ペルフルオロアルキル、スルホニル、スルホン酸塩、チオ、又はその他のカルボニル含有基であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項22】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(VIII)(化34)の化合物であって、
【化34】
式中、mは、0、1、又は2であり;Xは、H、又は、1もしくはそれ以上の置換基で非置換又は置換されたシクロアルキルもしくはフェニルであり、該置換基は、低級アルキル、ヒドロキシ、又はハロゲンであり;nは、0又は1であり;Yは、フェニル、フラニル、インドール、又はピロールであり、これらは全て、1又はそれ以上の置換基で非置換又は置換されることができ、該置換基は、独立して、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、(3,5−ジメチルフェノキシ)プロポキシ、又はフェニルであり、ここでフェニルは、1又はそれ以上のハロゲン原子、ニトロ、アミノ、又はカルボキシ基で、さらに置換されることができることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項23】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(IX)(化35)の化合物であり、
【化35】
式中、点線は、結合又は非結合であり、R1は、水素、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、SH,SR5、シアノ、ハロゲン、又はアミノであり;あるいは、
点線は、非結合であり、R1は、二重結合を介して環系に結合され、オキソであり;
R2は、水素であり、あるいは、R2は、任意に置換されるシクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり;
R3は、水素、COOR6、又はアミノカルボニルであり、あるいは、R3は、任意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、又はヘテロシクロオキシであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、SH、任意に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、又はアルキルチオであり、あるいは、R4は、トリアルキルシリルもしくはトリアルキルシリルオキシ、N3、又はアミノであり、あるいは、
R4は、ヘテロ原子として窒素原子を少なくとも1つ含むヘテロシクリルであり、窒素原子を介して、化学式(IX)の化合物へと結合され、あるいは、R4は、オキソであり;及び
R5及びR6は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項24】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(X)(化36)の化合物であって、
【化36】
式中、a - - - b 及び α - - - βの夫々は、独立して、単結合又は二重結合のいずれかであり;R1は、(化37)であり、
【化37】
Rαは、H、任意にOHで置換されるC1−6アルキル、又はC1−4アルコキシ、C2−6アルケニル、又はアリール−C1−4アルキルであり;
R2は、OHであり;−O−CO−R5であり;
R4は、H又はOR19であり、ここで、R19は、C1−6アルキル、ヒドロキシ−C1−6アルキル、C1−4アルコキシ−C1−6アルキル、アリール−C1−4アルキル、又はC1−4アルコキシカルボニル−C1−4アルキルであり;
R5は、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、又はアリール−C1−4アルキルであり;あるいは、R5は、−O−R6であり、ここで、R6は、そのカルボニル残基を介してOに結合したα−アミノ酸の残基であり;あるいは、R5は、−CHR7−−COR8であり、ここで、R7は、H、C1−4アルキル、ヘテロC1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール、又はアリール−C1−4アルキルであり、及びR8は、OH、C1−4アルコキシ、又はNR9R10であり;
R9及びR10の夫々は、独立して、HもしくはC1−4アルキルであり、あるいは、R9及びR10は、それらが結合する窒素と一緒にヘテロアリール基を形成し;
R3は、化学式(X−a)(化38)のラクタムであり、
【化38】
R30は、C1−8アルキル、C3−7シクロアルキル、アリール、C3−7シクロアルキル−C1−4アルキル、アリール−C1−4アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリール−C1−4であり;及び
R31は、OH、C1−4アルコキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル、ヒドロキシ−C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ−C1−5アルコキシ、C1−4アルコキシ−カルボニル−C1−4アルキル、アミノ−C1−4アルコキシ、HOOC−−C1−4アルコキシ、HOOC−−C1−4アルキル、R9aR10aN−−C1−5アルコキシであり、ここでR9a及びR10aは、独立してR9又はR10であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項25】
前記LFA−1アンタゴニストが、化学式(XI)(化39)の化合物、及びその光学異性体、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
【化39】
式中、R16は、(化40)であり;
【化40】
各R17は、独立して、−OR18、−NR18R19、−C(=O)R18、−CO2R18、−C(=O)NR18R19、−NR18C(=O)R19、−NR18C(=O)OR19、−S(O)pR19、−NR18SO2R19、又は−SO2NR18R19であり;
R18及びR19は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、又は置換シクロアルキルであり;
qは、1、2、又は3であり;及び
pは、1又は2であることを特徴とする請求項5記載の方法。
【請求項26】
前記治療薬が、局所的、経口的、眼周辺、眼内、注射を介して、経鼻的、エアロゾルを介して、挿入を介して、埋め込み型装置を介して、又は滴下を介して投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項27】
前記治療薬が、担体媒体物中において投与され、該担体媒体物が、液滴、洗浄液、ネブライザー液、ジェル、軟膏、エアロゾル、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、溶液、懸濁液、固体、生分解性マトリックス、粉末、結晶、泡状物質、又はリポソームであることを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項28】
前記治療薬が局所的に投与され、該局所投与が、ポンプ−カテーテルシステム、注入、連続的又は選択的放出装置、生体吸収性移植物、連続的又は持続的放出製剤、及びコンタクトレンズからなる群から選択される装置を介して、前記化合物を前記眼に注入することを含むことを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項29】
治療的に有効量の前記治療薬が、前記被験体の眼に、局所性又は全身性送達によって送達されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項30】
前記治療薬が注入によって投与され、該注入が、眼内、硝子体内、眼周囲、皮下、結膜下、眼球後、又は前房内に、実施されることを特徴とする請求項26記載の方法。
【請求項31】
前記投与が、前記化合物のジェル、クリーム、粉末、泡状物質、結晶、リポソーム、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、又は液状懸濁液形態における眼内滴下投与によって達成されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項32】
前記化合物が、前記被験体に、約1×10−8乃至約1×10−1モル/リットルの眼内又は網膜の濃度を達成するために十分な量で投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項33】
前記化合物が、少なくとも1年に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項34】
前記化合物が、少なくとも1日に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項35】
前記化合物が、少なくとも1週間に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項36】
前記化合物が、少なくとも1ヶ月に1回投与されることを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項37】
前記被験体に糖尿病性網膜症の治療が必要であることを決定する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項38】
前記LFA−1アンタゴニストの投与の前に、併用して、同時に、又は後に、第2の治療薬を投与する工程をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
【請求項39】
前記第2の治療薬が、抗酸化剤、抗炎症剤、抗菌剤、ステロイド剤、プロテインキナーゼCインヒビター、アンジオテンシン変換酵素インヒビター、血管新生抑制剤、補体インヒビター、及び抗アポトーシス剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項38記載の方法。
【請求項40】
前記第2の治療薬が、LFA−1上にアロステリック競合結合部位を備える抗接着治療薬であることを特徴とする請求項38記載の方法。
【請求項41】
前記第2の治療薬が、抗接着治療抗体又は抗体フラグメントであることを特徴とする請求項38記載の方法。
【請求項42】
黄斑浮腫を患う被験体を治療する方法であって、
LFA−1及びICAMの相互作用を阻害する有効量の治療薬を、必要とする前記被験体に投与する工程を備え、これにより、前記被験体の眼内の黄斑浮腫を減少させる及び/又は予防することを特徴とする方法。
【請求項43】
前記ICAMが、ICAM−1、ICAM−2、又はICAM−3であることを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項44】
前記ICAMが、ICAM−1であることを特徴とする請求項43記載の方法。
【請求項45】
前記治療薬が、LFA−1アンタゴニストであることを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項46】
前記LFA−1アンタゴニストが、ICAM−1結合部位と重複するLFA−1のαLサブユニットにおける高親和性結合部位に結合することを特徴とする請求項45記載の方法。
【請求項47】
前記LFA−1アンタゴニストが、LFA−1のαLサブユニットにおいてICAM−1の結合と直接的に競合することを特徴とする請求項46記載の方法。
【請求項48】
前記LFA−1アンタゴニストが、抗体であることを特徴とする請求項45記載の方法。
【請求項49】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の構造を有する、化学式(I)(化41)、(III)(化43)、(IV)(化44)、又は(VI)(化49)の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであって、
【化41】
式中、R1及びR2は、夫々独立して、水素、アミノ酸側鎖、−(CH2)mOH、−(CH2)mアリール、−(CH2)mへテロアリール(mは0−6)、−CH(R1A)(OR1B)、−CH(R1A)(NHR1B)、U−T−Q、又はU−T−Qで任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、もしくはヘテロ脂環式部分であり;
Uは、不在、−O−、−S(O)0−2−、−SO2N(R1A)、−N(R1A)−、−N(R1A)C(=O)−、−N(R1A)C(=O)−O−、−N(R1A)C(=O)−N(R1B)−、−N(R1A)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−O−C(=O)−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、−C(=O)−N(R1A)−、−OC(=O)N(R1A)−、−C(=N−R1E)−、−C(=N−R1E)−O−、−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−O−C(=N−R1E)−N(R1A)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−、−N(R1A)C(=N−R1E)−O−、−N(R1A)C(=N−R1E)−N(R1B)−、−P(=O)(OR1A)−O−、又は−P(=O)(R1A)−O−であり;
Tは、不在、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、又はアルキルへテロアリール部分であり;及び
Qは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−OR1B;−SR1B;−N(R1B)2、−NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)N(R1B)2、−NHC(=O)R1B、−NHSO2R1B、NHSO2N(R1B)2、−NHSO2NHC(=O)OR1B、−NHC(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHC(=O)OR1B、C(=O)NHC(=O)R1B、−C(=O)NHC(=O)N(R1B)2、−C(=O)NHSO2R1B、−C(=O)NHSO2N(R1B)2、C(=S)N(R1B)2、−SO2R1B、−SO2OR1B、−SO2N(R1B)2、−SO2−NHC(=O)OR1B、−OC(=O)−N(R1B)2、−OC(=O)R1B、−OC(=O)NHC(=O)R1B、−OC(=O)NHSO2R1B、−OSO2R1B、又は脂肪族、へテロ脂肪族、アリール、もしくはヘテロアリール部分であり、あるいは、ここで、R1及びR2は、一緒になると、脂環式もしくは複素環部分であり、又は一緒になると、(化42)であり、
【化42】
R1A及びR1Bは、夫々存在すると、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−C(=O)R1C、又は−C(=O)NR1CR1Dであり;R1C及びR1Dは、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、又は、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;及び、R1Eは、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、−CN、−OR1C、−NR1CR1D、又は−SO2R1Cであり;
R3は、−C(=O)OR3A、−C(=O)H、−CH2OR3A、−CH2OC(=O)−アルキル、−C(=O)NH(R3A).−CH2X0であり;R3Aは、夫々存在すると、独立して、水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、へテロアルキルアリール、ヘテロアルキルへテロアリール部分、又は薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり、あるいは、R3Aは、R1及びR2と一緒になると、複素環部分を形成し;X0は、F、Br又はIから選択されるハロゲンであり;
R4は、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、Gは、−O−、−S−、NRG2−、−CO−、−SO−、−SO2−、C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、C(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及びRG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり;
nは、0−4の整数であり;
AR1は、単環式又は多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルへテロアリール、脂環式又は複素環式部分であり;
A、B、D、及びEは、価数が容認するように単結合又は二重結合のいずれかによって結合され;A、B、D、及びEは、夫々存在すると、独立して、C=O、CRiRii、NRi、CRi、N、O、S、−S(=O)、又はSO2であり;Ri及びRiiは、夫々存在すると、独立して、水素、ハロゲン、−CN、−NO2、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分であり、あるいは、GRG1であり、ここでGは、−O−、−S−、−NRG2、−CO−、−SO−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、又は−SO2NRG2−であり、及び、RG1及びRG2は、独立して、水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルへテロアリール部分、あるいは、任意の2つの隣接物が一緒になると、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、又はヘテロアリール部分を示し;
pは、0−4の整数であり;及び
Lは、不在、又はV−W−X−Y−Zであり、V、W、X、Y、及びZは、夫々存在すると、独立して、不在、C=O、NRL1、−O−、−C(RL1)=、=C(RL1)−、−C(RL1)(RL2)、C(=N−O RL1)、C(=NRL1)、−N=、S(O)0−2であり;置換もしくは非置換C1−6アルケニリデンもしくはC2−6アルケニリジン鎖であり、ここで、2つまでの非隣接メチレン単位は、独立して、−C(=O)−、−CO2−、−C(=O)C(=O)−、−C(C=O)NRL3−、−OC(=O)−、−OC(=O)NRL3−、−NRL3NRL4−、−NRL3NRL4C(=O)−、−NRL3C(=O)−、NRL3CO2−、NRL3C(=O)NRL4−、−S(=O)−、−SO2−、−NRL3SO2−、−SO2NRL3、−NRL3SO2NRL4、−O−、−S−、もしくは−NRL3−によって任意に置き換えられ;RL3及びRL4は、夫々存在すると、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアシル;又は、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分であり;並びに、RL1及びRL2は、夫々存在すると、独立して、水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、又は脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール部分である、あるいは、RL1及びRL2は、1つ又はそれ以上で存在すると、一緒になり、又は、V、W、X、Y、もしくはZのうちの1つと一緒になり、脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、又はアリールもしくはヘテロアリール部分を形成し;あるいは、
【化43】
式中、Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、又は非芳香族複素環であり;
X2は、−CH2−NR10−[二価炭化水素鎖]−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ、又はチオで任意で置換され;
Kは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ、もしくはアシルで任意に置換された複素環であり;
L2は、[二価炭化水素鎖]−NR10−CH2−であり、ここで、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、もしくはチオで任意に置換され、R10は、Hもしくはアルキルであり;
R5は、H、OH、アミノ、O−炭素環、又はアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであり、あるいは、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;
R6−9は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、もしくはアルコキシであり;
R10は、H又は、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖であり;及びその塩、溶媒和物、水和物であり;あるいは、
【化44】
式中、R11は、化学式(化45)のうちの1つの基であり、
【化45】
Aは、水素、ヒドロキシ、アミノ、又はハロゲンであり、Bはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、又は低級アルコキシであり;
R12は、化学式(化46)のうちの1つの基であり、
【化46】
R13は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
nは0又は1であり;
U2、V2、及びW2は、U2とV2との両方が水素ではない条件下で、独立して、水素、ハロゲン、又は低級アルキルであり;
X3は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y2は、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの1つ又はそれ以上で置換されることが可能な低級アルキレンであり、あるいは、Y2は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオであり;
kは、0又は1であり;
kが1である場合、Z2は、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2、アミノであり;
kが0又は1である場合、Z2は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、2−クロロ−4−[[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル、[2,6−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり;
kが0又は1である場合、Z2は、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であり、それらの環のいずれかは、非置換、又は、ハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも1つ、又はさらにアミノ低級アルキルで置換されることができ;及び、
R20は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;あるいは、
【化47】
式中、R14は、化学式(化48)のうちの1つの基であり、
【化48】
R15は、水素、カルボキシ、又は低級アルキルであり;
U3、V3、及びW3は、独立して、水素、ハロゲンであり;
U3、V3、及びW3は、U3及びV3の両方が水素ではない条件下で、低級アルキルであり;
X4は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、又はスルホニルであり;
Y3は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであり、あるいは、アミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換可能な低級アルキレンであり;
k2は0又は1であり;
k2が1である場合は、Zは、水素、低級アルキルチオ、−COOH、−CONH2−、又はアミノであり;
k2が0又は1である場合は、Z3は、1−アダマンチル、ジフェニルメチル、3−[[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]カルボニル]ピラジン−2−イルであり;
k2が0もしくは1である場合は、Zは、同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリール、又はその環が独立して同一もしくは相違することができる0乃至3のヘテロ原子を含むシクロアルキルもしくはアリールを2もしくは3の環含む縮合環系であることができ、それらの環のいずれも非置換、又はハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、非置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも1つで置換されることができ;及び
R21は、水素、薬学的に許容可能な塩もしくはエステルであり;あるいは、
【化49】
式中、D4は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に5、6もしくは7の原子を有し、ここで環内の原子は炭素であるか、又は、窒素、酸素、及び硫黄の群から選択される1乃至4のヘテロ原子であり、ここで、任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;
L3は、
−L3−L2−L1−、
−L4−L3−L2−L1−、及び
−L5−L4−L3−L2−L1−の群から選択される二価連結基であり、
ここで、L1は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR32、R32、CR32het、NR30、及びNから選択され、
L2は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR34R34’、CR34、hetNR30、及びNから選択され、
L3は、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR35R35’、CR35、hetNR30、及びNから選択され、
L4は、不在であるか、あるいは、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、C(=N−O−R33)、CR36R36’、CR36、NR30、及びNから選択され、
L5は、不在であるか、又は、L1−L3のうちの1つだけがhetであることができる、及びL1−L3のうちの1つがhetである場合に他のL1−L5が不在であることができる条件下で、オキソ(−O−)、S(O)s、C(=O)、CR37R37’、CR37、NR30、及びNであり、
ここで、R32、R32’、R34、R34’、R35、R35’、R36、R36’、R37、及びR37’は、各々独立して、R38、R39、及びU−Q−V−Wから選択され、
任意で、R24及びR34’は、個別もしくは一緒になって、B上の置換基RPを介してB3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1乃至3のヘテロ原子を含み、ここで、S又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
任意で、R35及びR35’は、個別もしくは一緒になって、並びにR36及びR36’は、個別もしくは一緒になって、D3上の置換基R31を介してD3と飽和、不飽和、もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は、環内に5、6もしくは7の原子を含み、任意でO、S、及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含み、ここでS又はNのいずれかは任意に酸化されることができ;
さらに任意で、L1−L5中の各R32−R37、NR30、もしくはNは、L1−L5中の任意の他のR32−R37、NR30、もしくはNと一緒に、飽和、不飽和、もしくは芳香族いずれかの、N、O、及びSから選択される1−3の追加のヘテロ原子を任意に含む5、6もしくは7員の単素環もしくは複素環を形成することができ、ここで任意の炭素もしくは硫黄環原子は、任意に酸化されることができ、各環は0−3のR31で置換され;及び、ここでsは0−2であり;Bは(化50)の群から選択され、
【化50】
ここで、(化51)は、5、6又は7の原子を含む縮合複素環又は単素環であり、環は、不飽和、部分飽和、もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は、1−3のO、S、及びNから選択され、
【化51】
Y3は、CH及びNR30から選択され;nは0−3であり:
G3は、水素及びC1−C6アルキルから選択され、任意でGはTと一緒になって、−V−Wで任意に置換されたC3−C6シクロアルキルを形成することができ;
T3は、
天然型α−アミノ酸側鎖、
及びU4−Q4−V4−W4の群から選択され;
U4は、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q、C2−C6アルケニル−Q、及びC2−C6アルキニル−Qの群から選択される任意に置換された二価ラジカルであり:ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり;
Q4は、不在であるか、又はO−、−S(O)s−、−SO2−N(R30)−、−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−、−N(R30)−C(=O)−N(R30)−、−N(R30)−C(=O)−O−、−N(R30)−SO2−、−C(=O)−、−C(=O)−O−、−het−、−C(=O)−N(R30)−、−O−C(=O)−N(R30)−、−PO(OR30)O−、及びP(O)O−の群から選択され;
ここで、
sは、0−2であり、及び
hetは、単環式又は二環式の5、6、7、9、又は10員の複素環であり、各環は、N、O、及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、ここで複素環は、飽和、部分飽和、もしくは芳香族であることができ、任意のNもしくはSは任意に酸化され、複素環は0−3のR41で置換され;
V4は、不在であるか、又はC1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル−C6−C10アリール、及びC0−C6アルキル−hetから選択される任意に置換された二価基であり;
ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
W4は、水素、OR33、SR42、NR30R30、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−NRnRn、NH−C(=O)−R43、NH−SO2−R37、NH−SO2−NR30R30、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−C(=O)−NR30R30’、C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−NH−SO2−NR30R30’、C(=S)−NR30R30’、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−NR37R37’、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−NR30R30’、SO2−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NR30R30’、O−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−C(=O)−R43、O−C(=O)−NH−SO2R46、及びO−SO2−R37の群から選択され;
R44は、C(=O)−R45、C(=O)−H、CH2(OH)、及びCH2O−C(=O)−C1−C6アルキルから選択され;
R38は、R38’、又は1−3のR38’で置換されたR38’’であり;
ここで、R38’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−C1−C11アルキル、アミノ、アミノ−C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
R38’’は、C0−C10アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル−Q−C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル−Q−C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル−Q−C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル−Q−C0−C6アルキル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール−Q−C0−C6アルキル、C6−C10アリール−C1−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−het−C0−C6アルキル、het−C0−C6アルキル−Q−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−Q−C6−C12アリール、及びQ−C1−C6アルキルの群から選択され;
R43は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R31は、R40及びR41から選択され;
R41は、OH、OCF3、OR43、SR42、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−NR30R30’、C0−C6アルキル−C(=O)−R38、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル−フェニル、フェニル−C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、SO2−het、−O−C6−C12アリール、−SO2−C6−C12アリール、−SO2−C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ、及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で任意に置換されることができ、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ、及びアミノであり;
Rmは、S−C1−C6アルキル、C(=O)−C1−C6アルキル、C(=O)−NR30R30’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)−C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
R30は、R43、NH−C(=O)−O−R43、NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NHR43、NH−SO2−R46、NH−SO2−NH−C(=O)−R43、NH−C(=O)−NH−SO2−R37、C(=O)−O−R43、C(=O)−R43、C(=O)−NHR43、C(=O)−NH−C(=O)−O−R43、C(=O)−NH−C(=O)−R43、C(=O)−NH−SO2−R46、C(=O)−NH−SO2−NHR37、SO2−R37、SO2−O−R37、SO2−N(R43)2、SO2−NH−C(=O)−O−R43、SO2−NH−C(=O)−O−R43、及びSO2−NH−C(=O)−R43の群から選択され;
R30’は、水素、ヒドロキシ、及び置換もしくは非置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル−C6−C12アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、C6−C10アリール−C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル−het、het−C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール、het、もしくはヘテロアリール上の置換基は、1−3のR31であり;
R30及びR30’は、それらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換された複素環を形成することができ、ここで、置換基は1−3のR38であり;
R33は、水素、及び置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリール上の置換基は、1−3のR40であり;
R40は、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、OR43、SR42、SOR43、NO2、CF3、R43、NR30R30’、NR30C(=O)−O−R43、NRC(=O)−R43、C0−C6アルキル−SO2−R43、C0−C6アルキル−SO2−NR30R30’、C(=O)−R43、O−C(=O)−R43、C(=O)−O−R43、及びC(=O)−NR30R30’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は1−3のR31であり;
R46は、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル−フェニル、フェニル−C0−C6アルキル、C0−C6アルキル−het、及びhet−C0−C6アルキルから選択される置換もしくは非置換基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり;
R45は、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(R30)(R30)N(C1−C10アルコキシ)−、(化52)からなる群から選択される置換もしくは非置換基であり、
【化52】
ここで、任意のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル上の置換基は、1−3のR38であり、任意のアリールもしくはhet上の置換基は、1−3のR31であり、及び
その薬学的に許容可能な塩であることを特徴とする請求項45記載の方法。
【請求項50】
前記LFA−1アンタゴニストが、治療的に許容可能な製剤内において、滴下によって、眼内移植によって、眼周辺移植によって、注入によって、経口的に、経鼻的に、局所的に、又はイオンフォレーシスで投与されることを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項51】
前記注入を介した投与が、眼内、硝子体内、眼周囲、皮下、結膜下、眼球後、又は前房内に実施されることを特徴とする請求項50記載の方法。
【請求項52】
前記薬学的に許容可能な製剤が、ジェル、クリーム、粉末、泡状物質、結晶、リポソーム、スプレー、ポリマーミクロもしくはナノ粒子、生分解性マトリックス、液状懸濁液、溶液、懸濁液、軟膏、パック、吸収性移植物、又は眼挿入物を含むことを特徴とする請求項42記載の方法。
【請求項53】
被験体において糖尿病性網膜症を治療する方法であって、
前記被験体に、糖尿病性網膜症診断検査を実施する工程と、
前記診断検査の結果に基づき、前記被験体が糖尿病性網膜症を患っているか否かを決定する工程と、
前記糖尿病性網膜症の診断時に、前記被験体に、有効量のリンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)アンタゴニストを薬学的に許容可能な製剤において投与する工程とを備えることを特徴とする方法。
【請求項54】
前記診断検査が、前記被験体の眼の撮像、又は前記被験体の眼の生体サンプルの分析によって実施されることを特徴とする請求項53記載の方法。
【請求項55】
糖尿病を患う被験体において術後の眼炎症を減少させる及び/又は予防する方法であって、
治療的に有効な量のLFA−1アンタゴニストを、必要とする前記被験体に投与する工程を備え、これにより、前記被験体の眼における術後炎症を減少させる及び/又は予防することを特徴とする方法。
【請求項56】
前記術後の眼炎症が、硝子体切除術、レーザー光凝固治療、光線力学的治療、又はレーシック(LASIK)の結果であることを特徴とする請求項55記載の方法。
【請求項57】
前記LFA−1アンタゴニストが、(化53)の群、並びにそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルから選択されることを特徴とする請求項42、53、又は55記載の方法。
【化53】
【請求項58】
前記LFA−1アンタゴニストが、以下の化合物(化54)(化55)(化56)(化57)(化58)のうちの1つ、又はそれらの薬学的に許容可能な塩及びエステルであることを特徴とする請求項42、53、又は55記載の方法。
【化54】
【化55】
【化56】
【化57】
【化58】
【請求項59】
請求項1の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む眼送達用に製剤された医薬組成物。
【請求項60】
請求項1の化合物が、化学式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、又は(XI)の化合物であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項61】
前記医薬組成物が、局所的投与に好適であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項62】
前記医薬組成物が、注入を介した投与に好適であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【請求項63】
前記医薬組成物が、移植物としての投与に好適であることを特徴とする請求項59記載の医薬組成物。
【図1】
【図4】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図12】
【図2】
【図3】
【図5】
【図11】
【図4】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図12】
【図2】
【図3】
【図5】
【図11】
【公表番号】特表2011−500683(P2011−500683A)
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2010−529955(P2010−529955)
【出願日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【国際出願番号】PCT/US2008/011878
【国際公開番号】WO2009/054914
【国際公開日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【出願人】(510107998)サーコード コーポレーション (1)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成23年1月6日(2011.1.6)
【国際特許分類】
【出願日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【国際出願番号】PCT/US2008/011878
【国際公開番号】WO2009/054914
【国際公開日】平成21年4月30日(2009.4.30)
【出願人】(510107998)サーコード コーポレーション (1)
【Fターム(参考)】
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