置換オキサゾリジノン類およびそれらの使用
本発明は、新規置換オキサゾリジノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはメチルである］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１および請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７はエトキシであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルである｝、
Ｒ２が、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
の化合物を、第１工程で、式
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物と反応させ、式
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物を得、第２工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で、この後者の化合物を、式（Ｉ）の化合物に環化するか、
または、
［Ｂ］式
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物を、式
【化１０】
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、または、ヒドロキシである）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる有効成分と共に含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に記載の通りに得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
【請求項１５】
肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
敗血症、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（「播種性血管内凝固」）および／または敗血性臓器不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
式
【化１】
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはメチルである］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１および請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７はエトキシであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルである｝、
Ｒ２が、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
の化合物を、第１工程で、式
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物と反応させ、式
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物を得、第２工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で、この後者の化合物を、式（Ｉ）の化合物に環化するか、
または、
［Ｂ］式
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物を、式
【化１０】
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、または、ヒドロキシである）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる有効成分と共に含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に記載の通りに得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
【請求項１５】
肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
敗血症、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（「播種性血管内凝固」）および／または敗血性臓器不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５３０３９１（Ｐ２０１０−５３０３９１Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２５７８（Ｐ２０１０−５１２５７８）
【出願日】平成２０年６月１３日（２００８．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５０６９
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年６月１３日（２００８．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５０６９
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（５０７１１３１８８）バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト (141)
【氏名又は名称原語表記】Ｂａｙｅｒ Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】
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