置換ニコチンアミド化合物
本発明は、新規なクラスの置換ニコチンアミドに関する。これらの化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素を阻害することが可能であって、新生細胞の最終分化、細胞増殖停止、及び／又はアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害することにおける使用に好適である。したがって、本発明の化合物は、新生細胞の増殖によって特徴づけられる腫瘍をもつ患者を治療することにおいて有用である。本発明化合物はまた、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、及び炎症性疾患のような、ＴＲＸ媒介疾患の予防及び治療においても、また、神経変性疾患のような、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患の予防及び／又は治療においても有用であり得る。本発明は更に、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物、及び、追跡しやすく、かつ、これらの化合物の治療上有効な量をインビボで生じる結果となる、これらの医薬組成物の安全な投薬レジメンを提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、又はＮ−オキシドから選択され；
【化２】
は、５又は６員の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは２又は３であり；或いは、
Ｒ１及びＲ５が、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ５、又は、Ｒ３及びＲ６は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは３又は４であり；
Ｒ７は、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
３）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）ＣＮ、
５）アミド、
６）カルボキシル、
７）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
８）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
９）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１１）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルキニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１６）ヒドロキシアルコキシ、
１７）−ＮＨＳＯ２、
１８）−ＳＯ２ＮＨ、
１９）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２３）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、又は
２４）Ｌ１−Ｒ１２から選択され；
Ｒ９は、アリールであって、無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、又はＯＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、
１）水素、又は
２）無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、
１）ＮＨ２、
２）ＯＲ１０，又は
３）ＳＨから選択され；
Ｌ１は、
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＮＨ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、
２）置換若しくは無置換ヘテロシクリル、
３）置換若しくは無置換アリール、又は
４）置換若しくは無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ａは、独立して、０、１、又は２から選択され；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２が、ＣＨ又はＮから選択され；
【化３】
が；
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択され；
Ｒ８が、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択され；
Ｒ１２が、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、又は
２）置換若しくは無置換アリールから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
式ＩＡ：
【化４】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化５】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒは、Ｈ又はハロであり；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化６】
［式中、
Ｒ２及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
ｎは、１、２、又は３から選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
【化７】
が：
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択される、請求項５記載の式ＩＩの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
以下から選択される化合物：
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ベンゾイル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−オキシドピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（２−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フェニルプロパノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
以下から選択される化合物：
ベンジル ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・ビス−トリフルオロアセタート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；又は
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート。
【請求項９】
医薬的に有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の癌の治療又は予防において有用な医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物の使用。
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ、Ｎ、又はＮ−オキシドから選択され；
【化２】
は、５又は６員の、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは２又は３であり；或いは、
Ｒ１及びＲ５が、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ３及びＲ５、又は、Ｒ３及びＲ６は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは１，２、又は３であり；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ３及びＲ４は、一緒になって、成分（ＣＨ２）ｎを形成することが可能であって、ｎは３又は４であり；
Ｒ７は、独立して、
１）Ｈ、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
３）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）ＣＮ、
５）アミド、
６）カルボキシル、
７）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
８）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
９）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
１０）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
１１）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、
１２）Ｃ１−Ｃ７アルケニル、
１３）Ｃ１−Ｃ７アルキニル、
１４）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、
１５）Ｃ１−Ｃ７アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、
１６）ヒドロキシアルコキシ、
１７）−ＮＨＳＯ２、
１８）−ＳＯ２ＮＨ、
１９）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＮＨＳＯ２−、
２０）Ｃ１−Ｃ７アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、
２１）Ｃ１−Ｃ７アルキルスルホニル、
２２）Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノ、
２３）ジ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、又は
２４）Ｌ１−Ｒ１２から選択され；
Ｒ９は、アリールであって、無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、又はＯＲ１０で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、独立して、
１）水素、又は
２）無置換若しくは置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１１は、独立して、
１）ＮＨ２、
２）ＯＲ１０，又は
３）ＳＨから選択され；
Ｌ１は、
１）結合、
２）Ｃ１−Ｃ４アルキレン、
３）Ｃ１−Ｃ４アルキニル、
４）Ｃ１−Ｃ４アルケニル、
５）−Ｏ−、
６）−Ｓ−、
７）−ＮＨ−、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、
９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、
１１）−ＳＯ２ＮＨ−、
１２）−ＮＨＳＯ２−、
１３）−ＳＯ２−、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
１５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択され；
Ｒ１２は、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、
２）置換若しくは無置換ヘテロシクリル、
３）置換若しくは無置換アリール、又は
４）置換若しくは無置換Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され；
ａは、独立して、０、１、又は２から選択され；
ｐは、０、１、２、３、又は４から選択される］
で表される化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２が、ＣＨ又はＮから選択され；
【化３】
が；
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択され；
Ｒ８が、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択され；
Ｒ１２が、
１）置換若しくは無置換ヘテロアリール、又は
２）置換若しくは無置換アリールから選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項３】
式ＩＡ：
【化４】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項４】
式ＩＢ：
【化５】
［式中、
Ｘ１は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｘ２は、ＣＨ又はＮから選択され；
Ｒは、Ｈ又はハロであり；
Ｒ８は、独立して、
１）無置換若しくは置換アリール、
２）無置換若しくは置換ヘテロアリール、
３）ハロ、
４）Ｃ１−Ｃ７アルキル、
５）Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、
６）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキル、
７）Ｃ１−Ｃ７ハロアルキルオキシ、
８）Ｃ１−Ｃ７ヒドロキシアルキル、又は
９）ヒドロキシアルコキシから選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化６】
［式中、
Ｒ２及びＲ６は、独立して、
１）水素、又は
２）Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ３は、
１）Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は
２）（ＣＲ１０２）ａＲ９から選択され；
Ｒ４は、
１）水素、
２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、
５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ７、又は
６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７から選択され；
ｎは、１、２、又は３から選択される］
で表される請求項１記載の化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項６】
【化７】
が：
１）フェニル、又は
２）ピラゾリルから選択される、請求項５記載の式ＩＩの化合物、又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
以下から選択される化合物：
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−トランス−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−イソプロピルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−イソプロピルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−ベンジルピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（シス−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
ベンジル ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル ４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（３−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルアセチル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（４−ベンゾイル−３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［３，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）ニコチンアミド；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−オキシドピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−ベンジル−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−［（２−フェニルエチル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−フェニルプロパノイル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−ベンジル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート；
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル ３−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル アミノ］カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（１Ｓ，４Ｓ）−５−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノビフェニル−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート；
又はその立体異性体若しくは医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
以下から選択される化合物：
ベンジル ５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
Ｎ−（２−アミノフェニル）−６−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−イル）ニコチンアミド・ヒドロクロリド；
ベンジル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・ビス−トリフルオロアセタート；
ピリジン−３−イルメチル−５−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；
ベンジル−（２Ｓ）−４−（５−｛［（２−アミノフェニル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート；又は
ベンジル−（２Ｒ）−４−（４−｛［（２−アミノフェニル）アミノ カルボニル｝フェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート・トリフルオロアセタート。
【請求項９】
医薬的に有効な量の、請求項１〜８のいずれか１項の化合物と、医薬的に許容され得る担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物の癌の治療又は予防において有用な医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１４８５９（Ｐ２００９−５１４８５９Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３８９４１（Ｐ２００８−５３８９４１）
【出願日】平成１８年１０月３０日（２００６．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５５９４２
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月３０日（２００６．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２１９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５５９４２
【国際公開日】平成１９年５月１８日（２００７．５．１８）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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