坑炎症薬として活性である、式(I)
【化１】


（式中、R1、R2、R3及びR4は本明細書に記載されている）
の化合物が開示される。また、このような化合物の使用方法及び製造方法が開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は2003年７月31日に出願された米国仮特許出願第60/491,575号の利益を主張する。
本発明は式Ｉ
【０００２】
【化１】

【０００３】
のベンゾチオフェン化合物に関する。
これらの化合物は自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌を含むIKK媒介疾患の治療に有益である。また、本発明はこのような化合物の調製方法及びそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
NF-κB即ち核因子κＢは多数の炎症性遺伝子及び抗アポトーシス遺伝子の発現を誘導する転写因子である。これらとして、サイトカイン、例えば、IL-1、IL-2、TNF-α及びIL-6、IL-8及びRANTESを含むケモカインだけでなく、COX-2を含むその他の炎症性分子並びに細胞付着分子、例えば、ICAM-1、VCAM-1、及びE-セレクチンが挙げられる。NF-κBファミリーはRelファミリー（例えば、P.A. Baeurle及びD. Baltimore, Cell, 1996, 87, 13を参照のこと）の員を含むホモダイマー及びヘテロダイマーの転写因子を含む。静止条件下で、NF-κBはIκBとの複合体として細胞のサイトゾル中に存在する。タンパク質のIκBファミリーはNF-κBのインヒビターとして利用でき、その核局在化シグナルの機能に干渉する（例えば、U. Siebenlistら, Ann. Rev. Cell Biol., 1994, 10, 405を参照のこと）。細胞活性化後のIκB-NF-κB複合体の分断後に、NF-κBは核に転移し、遺伝子転写を活性化する。IκB-NF-κB複合体の分断及びその後のNF-κBの活性化はIκBの分解により開始される。
IL-1、TNF-α及びLPS（細菌のリポポリサッカリド）を含む種々の炎症性刺激による細胞活性化後に、IκBの二つの特定のセリン残基がリン酸化される。リン酸化後に、IκBはポリユビキチン化及び26Sプロテアソームによるその後の分解を受けて（例えば、V.J. Palombellaら, Cell, 1994, 78, 773）、NF-κBを遊離して核に転移させる。IκBのリン酸化はIκBキナーゼにより行なわれる（例えば、M. Karin及びM. Delhase, Seminars in Immunology, 2000, 12, 85による総説を参照のこと）。従来のIKK複合体は少なくとも三つのサブユニット、IKKα（またIKK-1と称される）、IKKβ（又はIKK-2）及びIKKγ（又はNEMO）を含むが、IKKα及びIKKβを含むその他の関連複合体が存在し得る。IKKα及びIKKβは両方とも触媒サブユニットであり、一方、IKKγは調節サブユニットであると考えられる。IKKα及びIKKβの両方がIκBをリン酸化し得る。この書類の目的のために、IKK又はIKK複合体という用語はIKKαサブユニット及び／又はIKKβサブユニットに由来するキナーゼ活性を有するあらゆる複合体を表す。
IKKのin vivo活性化はその触媒サブユニットのリン酸化後に起こる。IKKα及びIKKβの両方がセリン残基、IKKβの場合には活性化ループのS177及びS181、またIKKαについての活性化ループのS176及びS180でリン酸化し得る。177及び181にあるセリンに代えてアラニンを有するIKKβ変異体はIKKβリン酸化及びその後のTNFα、IL-1及びその他の上流アクチベーターによるIKK複合体の活性化を阻止した。これらの結果は炎症性刺激後のIκBのリン酸化におけるIKKβの重要な役割を支持する。
NF-κB経路が細胞及び動物中で抑制されたという研究はIκBのリン酸化の抑制が炎症性疾患、自己免疫疾患及びその他の疾患の治療に実行できるアプローチであるという概念を支持する。Ｔ細胞中のIκBインヒビターのトランスジェニック発現はマウスのコラーゲン誘導関節炎の重度及び発症の有意な減少を生じた（R. Seetharamanら, J. Immunol. 1999, 163, 1577）。これらの実験は疾患の関節中のNF-κBの抑制が慢性関節リウマチの重度及び進行の両方を軽減し得ることを示す。原発性腸上皮細胞中で、NF-κBインヒビターは炎症性腸疾患の経過中にアップレギュレートされる媒介物質、IL-1、IL-8、iNOS及びCOX-2の発現をブロックした（C. Jubinら, J. Immunol., 1998, 160, 410）。或る種の腫瘍細胞中のこのインヒビターの発現は化学療法試薬によるこれらの細胞の死滅を増進する（A.A. Beg及びD. Baltimore, Science, 1996, 274, 782）。
【０００５】
慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有する患者の肺からのバイオプシーの分析は疾患重度と相関関係があるNF-κBの増大された発現を判明した（A. Di Stefanoら, Eur. Resp. J., 2002, 1, 437）。IKK-βのインヒビターによるNF-κB活性化の抑制はCOPDの治療に潜在的に有益であると報告されている坑炎症アプローチの中にあった（P.J. Barnes, Nature Rev. Drug Disc., 2002, 1, 437）。同様に、NF-κB活性の抑制は喘息の治療アプローチとして挙げられていた（A. Pahl及びI. Szelenyi, Infl. Res., 2002, 51, 273）。
最近の総説は心血管疾患の発生における炎症性媒介物質の必須の役割を示唆している。炎症性媒介物質及びそれらが動員する細胞はアテローム硬化症をもたらす脂肪のストリーク及びプラークの発生に重要な役割を果たすと報告されている。加えて、それらは破断及びクロット形成をもたらす、プラーク上に形成する繊維キャップのその後の分解に重要な役割を果たすと報告されている。クロットが充分に大きく成長する場合、それは心筋梗塞又は卒中をもたらし得る。こうして、これらの媒介物質の生成及びその後のこれらの細胞の動員及び活性化を抑制し得る坑炎症薬がこれらの疾患の治療に有益であるかもしれない（P. Libby, Scientific American, 2002, 46）。
幾つかの研究はNF-κBの活性化がまた癌の病因及び発生に重要な役割を果たすことを示している（例えば、B. Haefner, Drug Disc. Today, 2002, 7, 653及びM. Karinら, Nat. Rev. Cancer, 2002, 2, 301による総説を参照のこと）。研究はNF-κBが構成的に活性である細胞がアポトーシスに耐性であることを示していた。これは染色体の変化又は損傷を受けた細胞で細胞死滅を阻止することにより発癌に寄与し得る。加えて、構成的に活性なNF-κBを有する腫瘍細胞は化学療法及び放射線を含む抗癌療法に耐性である。更なる研究は活性化されたNF-κBを白血病、リンパ腫並びに乳癌、胃癌、直腸結腸癌、肺癌、及び膵臓癌を含む種々のリンパ球系、ミエロイド及び上皮に由来する悪性に連関させていた。こうして、IKKα及びIKKβのインヒビターを含む、NF-κBのインヒビターは癌を治療するのに、単独で、又はその他の抗癌療法と組み合わせて有益であるかもしれないことが示唆されている。
【０００６】
研究はまたIKKβ遺伝子のターゲッティングされた分断によりマウスで行なわれていた。IKKβ遺伝子のノックアウトは肝細胞のアポトーシスのための胚致死をもたらした。しかしながら、IKKβノックアウトからの繊維芽細胞はIL-1又はTNFαによる刺激後にIKK及びNF-κB活性化を受けず（Q. Liら, Science, 1999, 284, 321）、炎症刺激後のNF-κB活性化におけるIKKβの重要な役割を支持した。
条件的ノックアウトは肝臓特異性誘導優性陰性IκBαトランスジーンを発現することにより発生された（I. Lavonら, Nature Medicine, 2000, 6, 573）。これらのマウスは１年後でさえも肝臓機能不全の徴候がなく生存したが、それらは損なわれた免疫機能を有していた。この研究はIKKβの抑制が肝臓に損傷なしに免疫抑制をもたらし得るという考えを支持する。
IKKαノックアウトマウスは誕生直後に死亡し、種々の骨格欠陥及び皮膚の異常を示した。これらのマウスからの繊維芽細胞及び胸腺細胞はTNFα、IL-1又はLPSに応答して通常のIKK活性化及びIκB分解を示した（Y. Huら, Science, 1999, 284, 316; K. Takedaら, Science, 1999, 284, 313）。ノックアウトマウス及びノックインマウスを用いる最近の研究は発育及び細胞シグナリングにおけるIKKαの特有の役割を明らかにしていた。IKKαノックアウトマウスを用いる研究とは対照的に、ノックインされたIKKαのキナーゼ不活性バージョンを有するマウスは生存可能であり、受胎能があり、IKKαノックアウトマウスに見られる周産期致死及び異常がキナーゼ活性の欠如のためではないことを示す。しかしながら、これらのマウスはＢ細胞成熟及び二次リンパ球系臓器の発達に欠陥を有する（U. Senftlebenら, Science, 2001, 293, 1495）。この表現型は転写因子のRelファミリーのこの員のDNA結合形態、p52へのNF-κB2/p100タンパク質のプロセシングにおける欠陥のためであることが明らかである。順に、これはＢ細胞中のNF-κB標的遺伝子のサブセットの活性化における欠陥をもたらす。加えて、これらの同じマウスを用いるその他の研究はIKKαキナーゼ活性が妊娠中の乳上皮中のNF-κB活性化に必要とされることを示していた（Cao, Y.ら, Cell, 2001, 107, 763）。この経路はTNF受容体ファミリー員RANKにより特異的に活性化され、規定IKK基質IκBαのリン酸化を必要とし、細胞サイクル調節遺伝子サイクリンD1の誘導に終わる。
【０００７】
これらの研究はIKKαキナーゼ活性のインヒビターが不適当なＢ細胞活性化と関連する疾患、例えば、ループス（O.T. Chanら, Immunological Rev., 1999, 169, 107）及び慢性関節リウマチ（A. Gause及びC. Borek, Biodrugs, 2001, 15, 73）を治療するのに有益であり得ることを示す。加えて、IKKαのインヒビターは乳癌の治療に有益であるかもしれない。何とならば、NF-κBが幾つかの乳腫瘍中で構成的に活性であり、これらの腫瘍の多くが増殖のためにサイクリンD1に依存するからである。
集約すると、上記研究はIKKの抑制によるNF-κB機能の抑制が自己免疫疾患及び炎症性疾患、心血管疾患並びに癌の治療に有益な治療アプローチであり得るという支持を与える。
IKKβの或る種のインヒビターが報告されていた。米国仮特許出願第60/386,312号、米国仮特許出願第60/457,867号及び米国非仮特許出願第10/453,175号は置換3-アミノ-チエノ〔2-3-b〕ピリジン-2-カルボン酸アミド化合物を記載している。WO 01/58890はIKKβのインヒビターとしてヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体を記載している。WO 01/68648はIKKβ抑制活性を有する置換β-カルボリンを記載している。IKKβ抑制活性を有する置換インドールがWO 01/30774に報告されている。WO 01/00610はNF-κB抑制活性を有する置換ベンゾイミダゾールを記載している。アスピリン及びサリチレートはIKKβに結合し、それを抑制すると報告されていた（M. Yinら, Nature, 1998, 396, 77）。
【０００８】
細胞付着抑制活性を有する置換チエノピリジンがUS 2001/0020030 A1及びA.O. Stewartら, J. Med. Chem., 2001, 44, 988に報告されている。ゴナドトロピン放出ホルモン拮抗活性を示すチエノピリジンが米国特許第6,313,301号に報告されている。テロメラーゼインヒビターとして記載された置換チエノピリジンが米国特許第5,656,638号に開示されている。
置換ベンゾチオフェンが報告されていた。WO 95/34548は置換ベンゾチオフェンの製造方法を記載している。米国特許第5,852,046号はグアニジンを含む一連の坑不整脈置換ベンゾチオフェンを記載している。米国特許第5,350,748号は炎症性疾患の潜在的インヒビターとしての置換ベンゾチオフェン化合物を記載している。WO 200241843はIKKインヒビターとして使用されるアシルヒドラジン部分を有する置換ベンゾチオフェン化合物を記載している。WO 2002051849はサイクリン依存性キナーゼ４インヒビターとして使用されるヒドラジン部分を有する置換ベンゾチオフェン化合物を記載している。WO 03/037886は炎症の治療のためのヘテロ芳香族カルボキサミド誘導体を報告している。
上記研究はIKKの抑制が種々の症状の治療に有益であるという原理を支持する。或る種のタンパク質治療薬がその後開発中であり、又は特別な疾患における使用について認可されていた。タンパク質治療薬は製造にコストがかかり、生物利用能及び安定性の問題を有する。それ故、最適化された効力、薬物速度論プロフィール及び安全性プロフィールを有するIKK活性の新規小分子インヒビターに対する要望が存する。
この出願に引用された全ての文献がそのまま本明細書に含まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
それ故、本発明の目的は下記の式(I)：
【化２】

（式中、基R₁、R₂、R₃、及びR₄は本明細書に記載される）
のIKKを抑制する新規化合物を提供することである。上記研究はIKK活性の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原理を支持する。
それ故、本発明の目的はIKK活性を抑制する化合物を提供することである。
本発明の更なる目的は本発明の新規化合物を使用する炎症を伴う疾患及び症状、例えば、慢性炎症性疾患、自己免疫疾患及び癌の治療方法を提供することである。
本発明の更なる目的は上記新規化合物の調製方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の広い一般的な実施態様において、式(I)：
【化３】

の化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
式中、
R₁は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、C_1-8アルキル、
d)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、C_3-7複素環又はC_3-7シクロアルキル、
e)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-8アルコキシ、
f)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_3-8シクロアルコキシ、
【００１１】
g)-N(R₅)(R₆)、
h)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、C_1-6アルキルチオ、
i)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、アリール、又は
j)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリール
であり、
R₂は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)フェニル、
d)メトキシ、又は
e)メチル
であり、
R₃は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-N(R₅)(R₆)で置換されていてもよい、C_1-6アルキル、
d)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-N(R₅)(R₆)で置換されていてもよい、C_1-6アルコキシ、
【００１２】
e)-N(R₅)(R₆)、
f)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-N(R₅)(R₆)で置換されていてもよい、C_1-6アルキルチオ、
g)必要により独立に１〜３個のR₇で置換されていてもよい、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-イル、オキサゼパン-4-イル及び4-チオモルホリノから選ばれた複素環、
h)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、アリール、又は
i)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリール
であり、
R₄は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)フリル、イミダゾリル、ピリジル又はチエニルから選ばれたヘテロアリール、
d)必要によりシアノ、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アルキル、ハロゲン又はフェニルで置換されていてもよい、フェニル、
e)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-NH₂、-OH、又は-C(O)NH₂で置換されていてもよい、C_1-6アルキル、
f)-C(O)NR₅R₆、
g)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-OH、-N(R₅)(R₆)、又はC_1-8アルコキシで置換されていてもよい、C_1-6アルコキシ、
h)シアノ、又は
i)-N(R₅)(R₆)
であり、
【００１３】
R₅及びR₆は独立にＨ、C_1-6アルキル、-C(O)C_1-6アルキル、-SO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル、-C(O)モルホリン-4-イル、-C(O)NH₂、-C(NH)NH₂又は-C(O)OMeから選ばれ、
R₇は-OH、-CN、オキソ、-C(O)NH₂、-NH₂、-NHC_1-3アルキル、-CH₂NH₂、-CH₃、-NHC(O)NH₂、-NHC(NH)NH₂、-NHC(O)モルホリン-4-イル、-NHSO₂C_1-3アルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)OC_1-3アルキル、C_1-6アルコキシ、H₂NCH(R₁₀)C(O)-、HOCH(R₉)CH₂NH-、R₉CH₂CH(OH)CH₂NH-又はR₉OCH₂CH(OH)CH₂NH-であり、又はR₇は2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバムイミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニル、-NHCH₂CO₂Hであり、
R₈はC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂C_1-6アルキル、SC_1-6アルキル、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₅)(R₆)、-NHC(O)NHC_1-6アルキル、-C(O)N(R₅)(R₆)又はフェニルもしくはピリジル（必要によりハロゲン、C_1-6アルキル、-CN又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい）であり、
R₉はC_1-6アルキル、アリール又はヘテロアリール基（フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕ジオキシニル、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジニル及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾリルから選ばれる）であり、R₉は必要により１〜３個のR₁₁で置換されていてもよく、
R₁₀はC_1-6アルキル、-(CH₂)_1-4NH₂、フェニル又はベンジルであり、
R₁₁はハロゲン、ヒドロキシル、C_1-6アルキル、ベンジル、C_1-6アルコキシ、フェノキシ、フェニルアミノ、ヒドロキシC_1-6アルキル、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-N(R₅)(R₆)、C_1-6アルキルN(R₅)(R₆)、-C(O)N(R₅)(R₆)、-NO₂、-S(O)_nC_1-6アルキル及び-S(O)_nN(R₅)(R₆)、モルホリニル、又はアリールもしくはヘテロアリール基（フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びベンゾ〔1,3〕ジオキソリルから選ばれる）であり、またR₁₁は必要により１〜３個のR₁₂で置換されていてもよく、かつ
R₁₂はハロゲン、ヒドロキシル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-N(R₅)(R₆)及びC(O)N(R₅)(R₆)である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の第二実施態様において、
R₉が必要によりCl、F、-CH₃、-CN、-CO₂CH₃、-C(O)NR₅R₆、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及び-CH₃から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフタレン-2-イル基、ナフタレン-1-イル基もしくは2-チエニル基、ピリジル基又はイミダゾリル基である、直前の第一実施態様に記載された式(I)の化合物が提供される。
本発明の第三実施態様において、
R₁が
a)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、C_1-3アルキル、
b)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-4アルコキシ、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_3-8シクロアルコキシ、
d)-SCH₃、又は
e)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、トリアゾリル
であり、
R₂が水素であり、
R₃が
a)水素、
b)-CH₂CH₂NH₂、又は
c)必要により１〜３個のR₇で置換されていてもよい、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-イル、オキサゼパン-4-イル及び4-チオモルホリノから選ばれた複素環
であり、
【００１５】
R₄が
a)水素、又は
b)C(O)NH₂
であり、
R₅及びR₆が独立にＨ、C_1-2アルキル、-C(O)CH₃、-SO₂CH₃又はベンジルから選ばれ、
R₇が-OH、-CN、オキソ、-C(O)NH₂、-NH₂、-NHC_1-3アルキル、-CH₂NH₂、-CH₃、-NHC(O)NH₂、-NHC(NH)NH₂、-NHC(O)モルホリン-4-イル、-NHSO₂C_1-3アルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)OC_1-3アルキル、C_1-6アルコキシ、H₂NCH(R₁₀)C(O)-、HOCH(R₉)CH₂NH-、R₉CH₂CH(OH)CH₂NH-及びR₉OCH₂CH(OH)CH₂NH-であり、又はR₇が2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバムイミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり、
R₈がC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂C_1-6アルキル、SC_1-6アルキル、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₅)(R₆)、-NHC(O)NHC_1-6アルキル、-C(O)N(R₅)(R₆)又はフェニルもしくはピリジル（必要によりハロゲン、C_1-6アルキル、-CN又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい）であり、
R₉が必要によりCl、Ｆ、-CH₃、-CN、-CO₂CH₃、-C(O)NR₅R₆、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及び-CH₃から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレン-2-イル基、ナフタレン-1-イル基、2-チエニル基又はピリジル基であり、
R₁₀がC_1-6アルキル、-(CH₂)_1-4NH₂、フェニル又はベンジルであり、
但し、R₃又はR₄の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする、直前の第一実施態様に記載された式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
【００１６】
本発明の第四実施態様において、
R₁が
a)C_1-3アルキル、
b)-CF₃、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-4アルコキシ、
d)C_3-6シクロアルコキシ、
e)-SCH₃、又は
f)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、トリアゾリル
であり、
R₂が水素であり、
R₃が
a)1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-アゼパニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル及び1-アゼパニルから選ばれた複素環（必要により１〜３個のR₇で置換されていてもよい）、又は
b)-CH₂CH₂NH₂
であり、
R₄が水素であり、
R₅及びR₆が独立にＨ、C_1-2アルキル、-C(O)CH₃、-SO₂CH₃及びベンジルから選ばれ、
R₇が-OH、-CN、オキソ、-C(O)NH₂、-NH₂、-NHC_1-3アルキル、-CH₂NH₂、-CH₃、-NHC(O)NH₂、-NHC(NH)NH₂、-NHC(O)モルホリン-4-イル、-NHSO₂C_1-3アルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)OC_1-3アルキル、C_1-6アルコキシ、H₂NCH(R₁₀)C(O)-、HOCH(R₉)CH₂NH-、R₉CH₂CH(OH)CH₂NH-及びR₉OCH₂CH(OH)CH₂NH-であり、又はR₇が2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバムイミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり、
R₈がC_1-2アルキル、-OCH₃、-CH₂OH、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂CH₃、SCH₃、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₅)(R₆)、-NHC(O)NHCH₃、-C(O)N(R₅)(R₆)又はフェニルもしくはピリジル（必要によりハロゲン、C_1-6アルキル、-CN又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい）であり、
R₉が必要によりCl、Ｆ、-CH₃、-CN、-CO₂CH₃、-C(O)NR₅R₆、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及び-CH₃から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、又はR₉がナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イルもしくは2-チエニルであり、
R₁₀がC_1-6アルキル、-(CH₂)_1-4NH₂、フェニル又はベンジルである、直前の実施態様に記載された式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
【００１７】
本発明の第五実施態様において、
R₁が
a)C_1-3アルキル、
b)-CF₃、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-4アルコキシ、
d)C_3-8シクロアルコキシ、又は
e)-SCH₃
であり、
R₂が水素であり、
R₃が
a)水素、又は
b)CH₂CH₂NH₂
であり、
R₄がC(O)NH₂であり、
R₅及びR₆が独立にＨ、C_1-2アルキル、-C(O)CH₃、-SO₂CH₃又はベンジルから選ばれる、第二実施態様に記載された式(I)の化合物、又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
更に別の実施態様において、下記の化合物が提供される。






























【００１８】
【表１】



【００１９】
【表２】



【００２０】
【表３】



【００２１】
【表４】



【００２２】
【表５】




【００２３】
【表６】





【００２４】
【表７】




【００２５】
【表８】



【００２６】
【表９】

【００２７】
更なる実施態様において下記の化合物：
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ベンジルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロブトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-(2-アミノ-エトキシ)-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
4-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド
又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体が提供される。
【００２８】
本発明の別の実施態様は炎症性症状又は自己免疫症状の治療を要する患者への治療有効量の第一実施態様に特定された式Ｉの化合物の投与によるこのような症状の治療方法を含む。
この出願に先に開示された全ての化合物において、命名法が構造と不一致である場合には、化合物が構造により特定されることが理解されるべきである。
一つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ体混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体中心(stereogenic)炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式Ｉの化合物の幾つかは一つより多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体を含む。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”はあらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又は、患者への投与後に、本発明に有益な化合物を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるその他の化合物、或いはその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素的又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化又は酸化された誘導体化合物を含む。
本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものが挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体では医薬上許されないが、本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C₁-C₄アルキル)₄⁺塩が挙げられる。
【００２９】
加えて、本発明の化合物は式(I)の化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグとして、簡単な変換後に、本発明の化合物を生じるように変性されるこれらの化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられ、これらは酵素的、代謝的又はそれ以外に生じる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが式(I)の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を与え得る。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定である”と意図されている化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有する化合物は本発明により意図されている化合物ではない。
本明細書に使用されるように、下記の略号が使用される。
DMFはジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
EtOHはエタノールであり、
HPLCは高性能液体クロマトグラフィーであり、
MeOHはメタノールであり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TLCは薄層クロマトグラフィーである。
【００３０】
本明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C_1-4アルコキシ”は末端酸素を有するC_1-4アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐又は非分岐C_1-10であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
“アルキル”という用語は、特にことわらない限り、１個から10個までの炭素原子を含む飽和脂肪族基又は２個から12個までの炭素原子を含むモノ-又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。モノ-又はポリ不飽和脂肪族炭化水素基は夫々、少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含む。“アルキル”は分岐アルキル基及び非分岐アルキル基の両方を表す。“アルキル”の例として、１個から８個までの炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３個から10個までの炭素原子を含む分岐アルキル基であるアルキル基が挙げられる。その他の例として、１個から６個までの炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３個から６個までの炭素原子を含む分岐アルキル基である低級アルキル基が挙げられる。“alk”又は“アルキル”接頭辞を使用するあらゆる組み合わせ用語は“アルキル”の上記定義に従う類似体を表すことが理解されるべきである。例えば、“アルコキシ”、“アルキルチオ”の如き用語は酸素原子又は硫黄原子を介して第二の基に結合されたアルキル基を表す。“アルカノイル”はカルボニル基(C=O)に結合されたアルキル基を表す。本明細書に記載された夫々のアルキル又はアルキル類似体は必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよいことが理解されるべきである。
【００３１】
本明細書に使用される“アロイル”という用語は“ベンゾイル”又は“ナフトイル”を意味すると理解されるべきである。
“アリール”という用語は6-12員芳香族炭素環を意味すると理解されるべきであり、これは単環であってもよく、又は一緒に縮合され、もしくは共有結合された多環であってもよい。“アリール”という用語は、例えば、フェニル及びナフチルを含む。“アリール”を含むその他の用語はアリール成分について同じ定義を有し、これらの部分の例として、アリールアルキル、アリールオキシ又はアリールチオが挙げられる。
“炭素環”という用語は３個から12個までの炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味すると理解されるべきである。炭素環として、３個から10個までの炭素原子を含む炭化水素環が挙げられる。これらの炭素環は芳香族環系又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ不飽和又はポリ不飽和であってもよい。好ましい炭素環として、特に明記されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素を表す。
【００３２】
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（好ましくは、５又は６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式複素環基を表し、これらは飽和又は不飽和であってもよい。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子とからなる。複素環は環のいずれかの原子により結合されてもよく、これが安定な構造の形成をもたらす。好ましい複素環として、例えば、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロピリジニル、ホモピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピリミジニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ及びＳから選ばれた1-4個のヘテロ原子を含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。これらの部分的又は完全に飽和された誘導体が含まれる。このようなヘテロアリールとして、特に明記されない限り、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びインダゾリルが挙げられる。
【００３３】
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
“任意の”又は“必要により”という用語は続いて記載されるイベント又は状況が起こってもよく、また起こらなくてもよいこと、及びその記載はイベント又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、“必要により置換されていてもよいアリール”はアリール基が置換されていてもよく、また置換されていなくてもよいこと、及びその記載が置換アリール基及び置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
“置換された”という用語は基又は部分の原子の位置の１個以上の水素（明記の有無を問わない）が置換基の示された群からの選択で置換されていることを意味し、但し、その原子の通常の原子価が越えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。置換基への結合が環中の二つの原子を連結する結合に交差することが示されている場合、このような置換基はその環のいずれかの原子に結合されてもよい。このような置換基が化合物の残部に結合される原子を示さないで置換基がリストされている場合、このような置換基はこのような置換基中のいずれかの原子を介して結合されてもよい。例えば、置換基がピペラジニル、ピペリジニル、又はテトラゾリルである場合、特に明記されない限り、このようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基はこのようなピペラジニル基、ピペリジニル基、又はテトラゾリル基中のいずれかの原子を介して本発明の化合物の残部に結合されてもよい。一般に、置換基又は基が成分又は化合物中に一度より多く現れる場合、夫々の発生についてのその定義は夫々のその他の発生におけるその定義とは独立である。こうして、例えば、基が０〜２個のＲで置換されていることが示されている場合、このような基は２個までのＲ基で必要により置換されていてもよく、夫々の発生におけるＲは可能なＲの特定されたリストから独立に選ばれる。しかしながら、置換基及び／又は変数のこのような組み合わせはこのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換される全てのアルキル基又は炭素鎖において、Ｎが置換されない場合、それはNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子は分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に上記されたようにオキソにより置換されて定義、例えば、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオスルホン、アルキルチオスルホニル、アミド（これらに限定されない）等をもたらし得る。
上記環式部分の類似体である用語、例えば、アリールオキシ、複素環オキシ又はヘテロアリールアミンはその夫々の基に結合された先に定義されたアリール、ヘテロアリール、複素環を意味すると理解されるべきである。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄の酸化された形態及び塩基性窒素の四級化された形態を含む。例えば、Ｙが-S-C_1-6アルキルである場合、特に明記されない限り、これは-S(O)-C_1-6アルキル及び-S(O)₂-C_1-6アルキルを含むと理解されるべきである。
【００３４】
治療上の使用の方法
本発明によれば、式(I)の化合物の新規使用方法が提供される。本発明の化合物はIKKβ及び／又はIKKαの活性を抑制するのに有効である。特に、これらの化合物はIKKβ媒介NF-κB活性化及びＢ細胞活性又は細胞サイクル調節遺伝子サイクリンD1のIKKα活性化により悪化される疾患プロセスをブロックするのに有益である。NF-κB活性化をブロックする際に、本発明の化合物はIL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFαを含む炎症性サイトカイン、IL-8及びRANTESを含むケモカイン並びにCOX-2及び細胞付着分子、例えば、ICAM-1、VCAM-1及びE-セレクチンを含むその他の炎症性分子をコードする遺伝子の転写を有効にブロックする。これらの媒介物質は炎症性疾患、自己免疫疾患及び心血管疾患並びに癌の病因に重要な役割を果たす。これらの媒介物質の生成の阻止はこれらの疾患を治療するのに望ましい手段である。こうして、本発明の化合物を使用するこれらの症状の治療方法が提供される。このような炎症性症状及び自己免疫症状として、骨関節炎、再潅流障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、トキシックショック症候群、インスリン依存性真性糖尿病、急性の痛み及び慢性の痛み、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、グレーブス病、重症筋無力症、硬皮症並びにアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。このような心血管疾患として、アテローム硬化症、心筋梗塞及び卒中が挙げられるが、これらに限定されない。このような癌として、リンパ球系、ミエロイド及び上皮由来の悪性（白血病、リンパ腫並びに乳癌、胃癌、直腸結腸癌、肺癌、及び膵臓癌を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた先にリストされ、又は背景技術に説明されたものとは無関係のNF-κBのIKK活性化と関連するその他の疾患を治療するのに使用し得る。例えば、本発明の化合物はまた化学療法薬の有効性を高めることにより癌の治療に有効であり得る。それ故、本発明はまた治療を要する患者に医薬有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする、炎症性疾患及び自己免疫疾患、並びに癌を含むその他の疾患の治療方法を提供する。
【００３５】
治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の投薬形態で投与されてもよい。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。投与の上記経路の夫々のための本発明の化合物を含む組成物は当業者に明らかであろう。また、本発明は治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。このような医薬組成物は以下に更に記載されるような医薬上許される担体及びアジュバントを含むであろう。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助療法を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。有利には、このような組み合わせ治療薬は一層低い用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、化合物がその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約15％(w/w)、更に好ましくは少なくとも約20％の、本発明の化合物又はこれらの組み合わせを含む。また、化合物は別々に投与されてもよい（逐次又は平行に）。別々の投薬は投薬養生法に一層大きい融通性を可能にする。
【００３６】
上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許される担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第５編, Lea and Febiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及び要件は当業界で良く認められており、特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について投薬当り約10-1000mgの範囲である。毎日１回の投薬が充分であり得るが、毎日５回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、それより低い用量又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な用量及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の疾患の重度及び経過又はその気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【００３７】
合成方法
更に、本発明は式(I)の化合物の製造方法を提供する。本発明の化合物の合成に使用し得る方法がまた米国非仮特許出願第10/453,175号に記載されており、本明細書に参考として含まれる。
本発明の化合物は以下に示される一般的な方法及び例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記しない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の部分に示される。反応進行は薄層クロマトグラフィー(TLC)の如き通常の方法により監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製し得る。
スキームＩに示されるように、式(I)の化合物は炭酸カリウムの如き好適な塩基の存在下で、DMFの如き好適な溶媒中で必要により置換されていてもよいベンゾニトリル(II)と2-チオアセトアミドの反応により調製し得る。式(I)の最初に生成された化合物は当業界で知られている方法により更に変性されて式(I)の付加的な化合物を生成し得る。これらの方法の幾つかが下記の合成実施例の部分に記載される。
スキームＩ
【００３８】
【化４】

式Ｉの7-置換化合物はスキームIIに示されるように調製し得る。
スキームII
【化５】

【００３９】
スキームIIに示されるように、2-フルオロ-6-置換ベンゾニトリル(IIa)をTHFの如き好適な溶媒中で、好ましくは約-78℃で強塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドと反応させる。得られる陰イオンを、例えば、ドライアイスに注ぐことによりCO₂と反応させる。酸水溶液で処理して安息香酸中間体IIIを得る。次いでこれを当業界で知られている方法によりカルボン酸誘導体、例えば、アミド、エステル又はニトリルに変換してもよい。そのカルボン酸IIIを、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムによる処理により還元してアルコールを得、これを当業界で知られている方法により更に変性してもよい。カルボン酸IIIを、例えば、シュミット反応によりアミンに変換してアニリン誘導体を得、これを当業界で知られている方法により更に変性して置換アミン又はアミドを得てもよい。
IIaをTHFの如き好適な溶媒中で、好ましくは-78℃付近でn-BuLiの如き強塩基で処理し、続いてヨウ素と反応させてヨード中間体IVを得る。アリールボロン酸又はヘテロアリールボロン酸とスズキカップリングして所望の7-アリール又はヘテロアリール中間体Ｖを得る。また、IVを相当するボロン酸誘導体に変換し、アリールヨージド又はヘテロアリールヨージドとスズキカップリングを行なってもよい。
上記中間体（IIa、III及び相当するカルボン酸誘導体、IV又はＶ）の夫々をスキームＩに記載された操作により式(I)の化合物に変換してもよい。
【実施例】
【００４０】
合成実施例
実施例１：3-アミノ-4-フルオロ-6-モルホリン-4-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化６】

【００４１】
MeOH（25ml）中の2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル1.0g（6.37ミリモル）の溶液に、モルホリン0.6ml（6.9ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.2ml（6.7ミリモル）を添加した。その混合物を６時間にわたって50℃に加熱し、次いで室温に冷却し、H₂Oで希釈し、これは固体を溶液から沈殿させた。その白色の固体を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、真空で乾燥させて2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-ベンゾニトリル0.98g（68％）を白色の固体として得た。
DMF（3ml）中の2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-ベンゾニトリル0.100g（0.446ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム0.31g（2.2ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液0.45ml（0.50ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３日間撹拌した。その混合物をH₂Oで希釈し、これが固体を溶液から沈殿させた。その白色の固体を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物0.10g（76％）を白色の粉末として得た。C₁₃H₁₅FN₃O₂SとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：296.34；実測値：296.23。
実施例２：3-アミノ-4-メトキシ-6-モルホリン-4-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(2a)及び3-アミノ-4-エトキシ-6-モルホリン-4-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(2b)の合成
【００４２】
【化７】

０℃に冷却された、MeOH（5ml）中の2,6-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イル-ベンゾニトリル0.10g（0.446ミリモル）の溶液に、EtOH中のナトリウムエトキシドの21重量％の溶液0.170mlを添加した。その混合物を５時間にわたって60℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、過剰の反応体をNH₄Clの飽和水溶液の添加により消費した。その混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して白色のフォーム0.050g（45％）を得、これは2-フルオロ-6-メトキシ-4-モルホリン-4-イルベンゾニトリルと2-フルオロ-6-エトキシ-4-モルホリン-4-イルベンゾニトリルの1:2混合物からなった。
DMF（2ml）中の上記混合物0.050gの溶液に、炭酸カリウム0.15g（1.1ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液0.27ml（0.30ミリモル）を添加した。その混合物を24時間にわたって60℃で加熱し、次いで室温に冷却し、H₂Oで希釈した。その混合物をCH₂Cl₂で洗浄し、合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。Ａ（CH₂Cl₂中10％のMeOH）対Ｂ（CH₂Cl₂）の0-50％勾配を使用して、粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物の混合物を得た。分取逆相HPLCを使用して生成物を分離して2a0.009g（28％）及び2b0.010g（29％）を白色の粉末として得た。2aC₁₄H₁₈N₃O₃SとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：308.37；実測値：308.29。2bC₁₅H₂₀N₃O₃SとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：322.40；実測値：322.30。
実施例３：3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【００４３】
【化８】

MeOH（25ml）中の2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル1.0g（6.4ミリモル）の溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン1.2ml（6.7ミリモル）とともに4-N-boc-アミノ-ピペリジン1.3g（6.5ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３日間撹拌し、次いで減圧で濃縮して白色の固体を得た。その固体を多量のH₂Oで洗浄し、真空で乾燥させた。その固体をヘキサン/EtOAcから再結晶して〔1-(4-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル1.23g（56％）を白色の固体として得た。
DMF（3ml）中の上記エステル0.10g（0.30ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム0.20g（1.4ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液0.30ml（0.33ミリモル）を添加した。その混合物を室温で15時間撹拌し、次いでH₂Oで希釈し、CH₂Cl₂で洗浄した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して〔1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.055g（45％）を透明な油として得た。
CH₂Cl₂（1ml）中の〔1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.055g（0.14ミリモル）の溶液に、1,4-ジオキサン中のHClの4.0M溶液0.07ml（0.3ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３日間撹拌し、その時間中に固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により集め、CH₂Cl₂で洗浄した。その物質を逆相HPLCにより精製して標題化合物0.010g（18％）を白色の固体として得た。C₁₄H₁₇FN₄OSとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：309.38；実測値：309.26。
実施例４：3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成








【００４４】
【化９】

０℃に冷却した、EtOH（15ml）中の〔1-(4-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.50g（1.5ミリモル）の溶液に、EtOH中21重量％の溶液としてのナトリウムエトキシド0.49ml（1.5ミリモル）を添加した。その混合物を80℃に３日間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧で濃縮した。残渣をH₂O中で懸濁させ、これが固体を溶液から沈殿させた。その固体を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、真空で乾燥させた。その固体をEtOAc：ヘキサンからの再結晶により精製して3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド0.311g（58％）を白色の固体として得た。
DMF（5ml）中の上記アミド0.311g（0.856ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム0.70g（5.1ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液0.91ml（1.0ミリモル）を添加した。その混合物を24時間にわたって80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、H₂Oで希釈した。その混合物をCH₂Cl₂で洗浄し、合わせた有機相をH₂Oで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して〔1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-エトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.093g（25％）を白色の粉末として得た。
CH₂Cl₂（2ml）中の上記エステル0.093g（0.21ミリモル）の溶液に、1,4-ジオキサン中のHClの4.0M溶液0.21ml（0.84ミリモル）を添加した。その混合物を室温で３日間撹拌し、その時間中に固体が溶液から沈殿した。その固体を濾過により集め、CH₂Cl₂で洗浄し、真空で乾燥させた。固体をMeCN（2ml）中で懸濁させ、炭酸カリウムの水溶液を添加した。その混合物をCH₂Cl₂で洗浄し、合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、シリカゲルに吸収させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.048g（67％）を黄色の固体として得た。C₁₆H₂₃N₄O₂SとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：335.44；実測値：335.13。
実施例５：3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成






【００４５】
【化１０】

【００４６】
０℃に冷却した、THF（15ml）中の〔1-(4-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.10g（0.30ミリモル）及び4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン0.040ml（0.33ミリモル）の溶液に、THF中の1.0M溶液としてのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド0.60ml（0.60ミリモル）を添加した。その反応液を０℃で30分間撹拌し、次いで６時間にわたって60℃に温めた。その反応液を室温に冷却し、過剰の塩基をNH₄Clの飽和水溶液の添加により消費した。その混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。粗残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して{1-〔4-シアノ-3-フルオロ-5-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニル〕-ピペリジン-4-イル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.081g（61％）を白色のフォームとして得た。
DMF（1ml）中の上記エステル0.081g（0.18ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム0.25g（1.8ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液0.45ml（0.49ミリモル）を添加した。その混合物を24時間にわたって80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、H₂Oで希釈した。その混合物をCH₂Cl₂で洗浄し、合わせた有機相をH₂Oで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、シリカゲルに吸収させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して〔1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.069g（73％）を黄色の固体として得た。
CH₂Cl₂（1ml）中の上記エステル0.069g（0.12ミリモル）の溶液に、1,4-ジオキサン中の溶液としてのHCl 0.50ml（1.0ミリモル）を添加した。その混合物を室温で15時間撹拌し、その時間中に固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により集め、CH₂Cl₂で洗浄し、真空で乾燥させた。固体をMeCN：H₂Oの2:1混合物に溶解し、炭酸カリウムを添加して遊離塩基を生成した。その混合物をH₂Oで希釈し、CH₂Cl₂で洗浄し、合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮して標題化合物0.030g（63％）を黄色の固体として得た。C₂₀H₃₀N₅O₃SとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：420.55；実測値：420.33。
4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリンに代えて適当な求核試薬を使用して、下記の化合物を実施例５に記載された操作により調製した。
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１１】

【００４７】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１２】

【００４８】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ベンジルアミノ-エトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１３】

【００４９】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１４】

【００５０】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１５】

【００５１】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１６】

【００５２】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１７】

【００５３】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-〔2-(5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-スルホニルアミノ)-エトキシ〕-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１８】

【００５４】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ベンゼンスルホニルアミノ-エトキシ)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化１９】

【００５５】
3-アミノ-4-(2-アミノ-エトキシ)-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化２０】

【００５６】
4-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化２１】

【００５７】
実施例６：3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化２２】

【００５８】
０℃に冷却した、THF（25ml）中の〔1-(4-シアノ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.50g（1.48ミリモル）の溶液に、固体としてのナトリウムチオメトキシド0.11g（1.6ミリモル）を一度に添加した。その混合物に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの1.0M溶液1.5ml（1.5ミリモル）を添加した。その反応液を０℃で30分間撹拌し、次いで15時間にわたって70℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、過剰の塩基をNH₄Clの飽和水溶液の添加により消費した。その混合物をH₂Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルチオ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド0.216g（40％）を白色の固体として得た。
DMF（5ml）中の上記アミド0.211g（0.577ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム0.80g（5.8ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液1.6ml（1.8ミリモル）を添加した。その混合物を15時間にわたって70℃に加熱し、次いで室温に冷却し、H₂Oで希釈し、これが固体を溶液から沈殿させた。固体を濾過により集め、H₂Oで洗浄し、真空で乾燥させて〔1-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-メチルチオ-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-ピペリジン-4-イル〕-カルバミン酸tert-ブチルエステル0.260g（100％）を黄色の固体として得た。
CH₂Cl₂（5ml）中の上記エステル0.260gの溶液に、1,4-ジオキサン中のHClの4.0M溶液0.60ml（2.4ミリモル）を添加した。その混合物を室温で15時間撹拌し、その時間中に固体が溶液から沈殿した。固体を濾過により集め、次いでMeOHに溶解し、その混合物をシリカゲルに吸収させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して黄色の固体を得、これは少量の不純物（約10％）を含んでいた。その物質を逆相分取HPLCにより更に精製して標題化合物0.023g（12％）を黄色の固体として得た。C₁₅H₂₁N₄OS₂としてのMS計算値〔M+H〕⁺：337.48；実測値：337.34。
実施例７：3-アミノ-4-エトキシ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化２３】

【００５９】
MeOH（35ml）中の2,4,6-トリフルオロベンゾニトリル1.0g（6.4ミリモル）の溶液に、4-ヒドロキシピペリジン0.65g（6.4ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン1.2ml（6.7ミリモル）を添加した。その混合物を４時間にわたって65℃に加熱し、次いで室温に冷却し、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2,6-ジフルオロ-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル0.325g（21％）を白色の固体として得た。
０℃に冷却した、EtOH（2ml）中の上記ベンゾニトリル0.200g（0.839ミリモル）の溶液に、ナトリウムエトキシド1.0ml（3.1ミリモル）を添加した。その反応液を15時間にわたって70℃に加熱し、次いで室温に冷却し、追加のナトリウムエトキシド1.0ml（3.1ミリモル）を添加した。その混合物を更に15時間にわたって70℃に加熱した。その反応液を室温に冷却し、過剰の塩基をNH₄Clの飽和水溶液の添加により消費した。その混合物をH₂Oで希釈し、CH₂Cl₂で洗浄した。合わせた有機相を無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して2-エトキシ-6-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル0.048g（21％）を白色の固体として得た。
DMF（2ml）中の2-エトキシ-6-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾニトリル0.047g（0.18ミリモル）の溶液に、炭酸カリウム0.250g（1.8ミリモル）とともにMeOH中の2-チオアセトアミドの10％溶液0.50ml（0.55ミリモル）を添加した。その混合物を３日間にわたって50℃に加熱し、次いで室温に冷却し、H₂Oで希釈した。その混合物をCH₂Cl₂で洗浄し、合わせた有機相をH₂Oで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、減圧で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物0.046g（77％）を黄色の粉末として得た。C₁₆H₂₂N₃O₃SとしてのMS計算値〔M+H〕⁺：336.43；実測値：336.32。
実施例８：3-アミノ-4-エトキシ-7-メタンスルホニルアミノ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化２４】

【００６０】
-78℃のTHF（150ml）中の2-エトキシ-6-フルオロベンゾニトリル（J. Hynes, J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1173）（10.0g、60.54ミリモル）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（1.8M、44.1ml、79.4ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で１時間撹拌した。次いでそれをドライアイスに徐々に注ぎ、それが室温に達するまで撹拌した。その混合物を約10mlに濃縮し、次いで6N HCl（200ml）で希釈し、ジクロロメタン（3x100ml）で抽出した。溶媒を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して生成物3-シアノ-4-エトキシ-2-フルオロ安息香酸（4.2g、33.2％）を得た。
-10℃の乾燥THF（30ml）中の上記安息香酸中間体（3g、14.34ミリモル）及びトリエチルアミン（4.5g、44.47ミリモル）の撹拌溶液に、エチルクロロホルメート（2.5g、23.04ミリモル）を添加した。その反応液を１時間撹拌し、TLC（CH₂Cl₂中20％のEtOAc）により監視した。水（15ml）中のNaN₃（2.3g、35.34ミリモル）の溶液をその混合物に滴下して添加し、２時間撹拌した。その混合物を水（40ml）で希釈し、トルエン（3x20ml）で抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を真空で除去して3-シアノ-4-エトキシ-2-フルオロ-ベンゾイルアジド（2.5g、39.2％）を得た。
【００６１】
上記アジド中間体（2.5g、12.13ミリモル）、t-BuOH（20ml）及びトルエン（15ml）の混合物を110℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20-50％のEtOAc）にかけて3-N-Boc-アミノ-6-エトキシ-2-フルオロベンゾニトリル（2.05g、60.3％）を得た。
乾燥DMSO（15ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（1.0g、3.57ミリモル）の撹拌溶液に、2-メルカプトアセトアミド（5.6ml、5.5ミリモル）及びナトリウムエトキシド（1.5ml、4.0ミリモル）を添加した。その反応液を80℃で４時間撹拌した。次いでその反応液を水で希釈し、得られる沈殿を濾過し、MeOH（10ml）で洗浄して3-アミノ-4-エトキシ-7-N-Boc-アミノ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド（0.95g、75.8％）を得た。
乾燥ジオキサン（10ml）中の上記アミド（0.95g、2.7ミリモル）の撹拌溶液に、4M HCl（ジオキサン中、15ml）を添加した。その反応液を室温で３時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、真空で乾燥させて3,7-ジアミノ-4-エトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドを黄色の固体（0.8g、100％）として得た。
０℃のTHF中の上記アミド（0.2g、0.8ミリモル）及びピリジン（2.0ml）の撹拌混合物に、メタンスルホニルクロリド（0.46g、4.0ミリモル）を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。次にそれを水で希釈し、ジクロロメタン（20ml）で抽出した。溶媒を除去し、分取TLC（CH₂Cl₂中５％のEtOAc）により精製して標題化合物（20mg、7.6％）を得た。
実施例９：3-アミノ-6-ブロモ-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミドの合成
【化２５】

【００６２】
-78℃のTHF（200ml）中の3,5-ジフルオロブロモベンゼン（20g、103.6ミリモル）の撹拌溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（2.0M、51ml、103ミリモル）を添加した。その反応液を1.5時間撹拌した。次いでそれをドライアイスに徐々に注ぎ、それが室温に達するまで撹拌した。その混合物を約10mlに濃縮し、次いで6N HCl（200ml）で希釈し、ジクロロメタン（200ml）で抽出した。その溶液をNa₂SO₄で乾燥させ、溶媒を真空で除去して4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸（18g、73.3％）を得た。
-20℃のTHF（150ml）中の上記安息香酸中間体（18g、76ミリモル）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（7.6g、76ミリモル）及びエチルクロロホルメート（9.8g、91ミリモル）を添加した。その反応液を-20℃で20分間撹拌した。次いでそれを室温に温め、アンモニア溶液（ジオキサン中0.5M、150ml、76ミリモル）を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。次いでそれを濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、1N HCl及び食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して粗生成物を固体として得た。それをジクロロメタンで洗浄して4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアミド（9.4g、52.4％）を得た。
DMF（15ml）中の上記ベンズアミド中間体（9.4g、40ミリモル）の撹拌溶液に、シアヌル酸クロリド（7.24g、40ml）を０℃で添加した。その反応液を０℃で３時間撹拌した。水を反応液に徐々に添加し、それをCH₂Cl₂（3x100ml）で抽出した。溶媒を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して4-ブロモ-2,6-ジフルオロベンゾニトリル（7.57g、86.9％）を得た。
【００６３】
０℃の乾燥THF（50ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（7.5g、34.4ミリモル）の撹拌溶液に、THF（100ml）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（1.0M、34ml、34ミリモル）及びシクロペンタンメタノール（3.4g、34ミリモル）の混合物を添加した。その反応液を室温に温め、一夜撹拌した。水（50ml）を反応液に添加し、生成物をCH₂Cl₂（2x50ml）により抽出した。溶媒を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して4-ブロモ-2-シクロペンチルメトキシ-6-フルオロベンゾニトリル（4.5g、43.9％）を得た。
THF（100ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（4.5g、15.1ミリモル）の撹拌溶液に、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド（THF中2.0M、8ml、16ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で１時間撹拌し、次いでそれをドライアイスに徐々に注ぎ、それが室温に達するまで撹拌した。その混合物を10mlに濃縮し、6N HCl（150ml）で希釈し、CH₂Cl₂（3x100ml）で抽出した。その溶液を食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を除去して3-シアノ-6-ブロモ-4-シクロペンチルメトキシ-2-フルオロ安息香酸（2.1g、40.7％）を得た。
乾燥THF（15ml）中の上記安息香酸中間体（0.2g、0.59ミリモル）の撹拌溶液に、アンモニア（ジオキサン中0.5M、1.2ml、0.6ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.23g、1.8ミリモル）及びPyBOP（0.312g、0.6ミリモル）を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。2-メルカプトアセトアミド（0.8ml、0.9ミリモル）を添加し、その反応液を２時間にわたって80℃で加熱した。ナトリウムエトキシド（0.5ml、1.2ミリモル）を添加し、その反応液を４時間にわたって80℃で撹拌した。次いでそれを2N NaOHで室温で希釈した。沈殿を濾過して生成物標題化合物（0.11g、45.6％）を得た。
実施例10：3-アミノ-4-メトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2,7-ジカルボン酸2-アミド7-メチルアミド；メトキシ-ベンゼンを有する化合物の合成
【化２６】

【００６４】
-50℃の撹拌したリチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M、44.1ml、79.4ミリモル）に、THF（80ml）中の2-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリル（10g、66.16ミリモル）の溶液を徐々に添加し、撹拌をその温度で１時間続けた。その反応混合物を乾燥THF（100ml）中のドライアイスの撹拌溶液に注いだ。混合物が室温に温まった後に、それを約50mlに濃縮し、6N HCl（200ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて3-シアノ-2-フルオロ-4-メトキシ安息香酸（12.9g、100％）を得た。
乾燥DMF（7ml）中の上記安息香酸誘導体（360mg、1.85ミリモル）、p-アニシジン（315mg、2.56ミリモル）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1.34ml、7.68ミリモル）及びPyBop（1.6g、3.1ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水（40ml）で希釈した。沈殿を濾過し、３回水洗し、真空で乾燥させて3-シアノ-2-フルオロ-4-メトキシ-N-(4-メトキシ-フェニル)-ベンズアミド（540mg、98％）を得た。
乾燥DMSO（2ml）中の上記ベンズアミド中間体（222mg、0.74ミリモル）の撹拌溶液に、MeOH中の2-メルカプトアセトアミドの溶液（1.11M、1ml、1.11ミリモル）及びナトリウムエトキシド（EtOH中2.68M、0.83ml、2.22ミリモル）を添加した。その反応液を70℃で一夜加熱し、それが室温に冷却した後、水（10ml）で希釈した。沈殿を濾過し、３回水洗し、真空で乾燥させて標題化合物（208mg、0.56ミリモル、75.7％）を得た。
実施例11：3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化２７】

【００６５】
THF（400ml）中のZrCl₄（30g）の撹拌混合物に、NaBH₄（26g）を０℃で徐々に添加し、次いでTHF（100ml）中の3,5-ジフルオロフェニルアセトニトリル（11g、71.8ミリモル）の溶液を添加した。その反応液を室温に温め、一夜撹拌した。それを０℃で水で慎重に反応停止し、次いで10分間にわたってジクロロメタン（300ml）とともに撹拌した。それを濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて粗フェニルエチルアミン中間体（11.5g）を得た。
その粗アミン中間体及びBoc酸無水物（18.44g、84.5ミリモル）を室温で２日間にわたってアセトニトリル（100ml）中でトリエチルアミン（11.85ml、85.0ミリモル）とともに撹拌した。次いでそれを濃縮し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルによるクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン、1:1）により精製してN-boc-2-(3,5-ジフルオロフェニルエチルアミン（6.7g、36.3％）を得た。
-78℃のTHF（50ml）中の上記アミン（1.05g、4.08ミリモル）及びテトラメチルエチレンジアミン（0.62ml、4.08ミリモル）の撹拌溶液に、sec-BuLi（シクロヘキサン中1.3M、12.6ml、16.38ミリモル）を添加し、その溶液をその温度で２時間撹拌し、その後にそれをエーテル中のドライアイスの混合物に注いだ。次にそれを6N HClで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて4-(N-boc-2-アミノエチル)-2,6-ジフルオロ安息香酸（1.23g、100％）を得た。
【００６６】
-25℃のTHF（20ml）中の上記安息香酸中間体（1.23g、4.08ミリモル）及びトリエチルアミン（0.63ml、4.5ミリモル）の撹拌溶液に、エチルクロロホルメート（0.43ml、4.5ミリモル）を添加した。その反応液を１時間で０℃に温め、次いでアンモニア溶液（ジオキサン中0.5N、20ml、10ミリモル）を添加した。反応液を室温で一夜撹拌し、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、1N HCl及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて4-(N-boc-2-アミノエチル)-2,6-ジフルオロベンズアミド（0.8g、65％）を得た。
０℃のDMF（15ml）中の上記ベンズアミド中間体（1.5g、5.0ミリモル）の撹拌溶液に、シアヌル酸クロリド（0.461g、2.5ミリモル）を添加した。反応液を０℃で40分間撹拌した。水（50ml）を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルでクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン、1:1）にかけて4-(N-boc-2-アミノエチル)-2,6-ジフルオロベンゾニトリル（1.1g、3.9ミリモル、78％）を得た。
０℃のTHF（45ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（8.66ミリモル）及びシクロペンタンメタノール（781mg、7.8ミリモル）の撹拌溶液に、N-ナトリウムヘキサメチルジシラザン（THF中1M、7.8ml、7.8ミリモル）を添加し、その反応液を一夜撹拌した。それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて4-(N-boc-2-アミノエチル)-2-シクロペンチルメトキシ-6-フルオロベンゾニトリル（1.27g、3.5ミリモル、45％）を得た。
DMF（4ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（0.6g、1.655ミリモル）、2-メルカプトアセトアミド（MeOH中1.11M、2.7ml、3.0ミリモル）、及びNaOEt（EtOH中2.68M、1.12ml、3.0ミリモル）の撹拌混合物を70℃で一夜加熱した。次いでその反応液を室温に冷却し、水で希釈した。沈殿を濾過してBoc保護中間体（0.642g、89％）を得た。この中間体（0.4g、0.923ミリモル）をTHF（5ml）に溶解し、HCl（ジオキサン中4N、5ml、20ミリモル）を添加した。その反応液を２時間放置した。次いでエーテルを添加し、沈殿を濾過して標題化合物をHCl塩（0.29g、0.78ミリモル、85％）として得た。
実施例12：3-アミノ-7-シアノ-4-シクロブトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化２８】

【００６７】
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1M、21.6ml、21.6ミリモル）及びシクロブタノール（1.56g、21.6ミリモル）の混合物を室温で20分間撹拌した。次いでそれを０℃のTHF（30ml）中の2,6-ジフルオロベンゾニトリル（3.00g、21.57ミリモル）の撹拌溶液に添加した。その反応液を室温に温め、一夜撹拌した。次いでそれを水（150ml）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水ですすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて2-シクロブチルオキシ-6-フルオロベンゾニトリル（3.70g、19.35ミリモル、89.7％）を得た。
THF（150ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（3.00g、15.69ミリモル）の溶液を-78℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド溶液（ヘプタン/THF/エチルベンゼン中1.8M、10.0ml、18.0ミリモル）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。次いでそれをドライアイスに徐々に注ぎ、室温に温めた。その混合物を約10mlに濃縮し、6N HCl（200ml）で希釈した。次いでそれをジクロロメタンで抽出し、食塩水ですすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで洗浄し、真空で乾燥させて3-シアノ-4-シクロブチルオキシ-2-フルオロ安息香酸（3.10g、13.18ミリモル、84.0％）を得た。
THF（20ml）中の上記安息香酸中間体（2.00g、8.50ミリモル）の撹拌溶液に、アンモニア溶液（1,4-ジオキサン中0.5M、17.0ml、8.50ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（3.36g、26.0ミリモル）及びPyBOP（4.43g、8.50ミリモル）を添加した。その溶液を室温で一夜撹拌し、次いで2-メルカプトアセトアミド（MeOH中1.1M、11.6ml、12.76ミリモル）を添加し、その反応液を80℃で３時間加熱した。ナトリウムエトキシド（EtOH中2.68M、4.80ml、12.86ミリモル）を添加し、その反応を４時間続けた。室温に冷却した後、反応液を2N水酸化ナトリウム溶液（100ml）で希釈した。生成した沈殿を濾過により集め、MeOHで洗浄し、真空で乾燥させて3-アミノ-4-シクロブトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド（0.850g、2.784ミリモル、32.7％）を得た。
DMF（3ml）中の上記アミド（200mg、0.655ミリモル）の撹拌溶液に、シアヌル酸クロリド（60mg、0.325ミリモル）を添加した。その反応液を室温で１時間撹拌した。その混合物を水（10ml）で徐々に希釈し、ジクロロメタンで抽出した。水相を２週間放置し、次いで生成した沈殿を濾過により集め、MeOHですすぎ、真空で乾燥させて標題化合物（93.5mg、0.315ミリモル、48.1％）を得た。
実施例13：3-アミノ-4-エトキシ-7-ヒドロキシメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化２９】

【００６８】
-78℃のTHF（16ml）及びエーテル（8ml）中の3-シアノ-4-エトキシ-2-フルオロ安息香酸（3.0g、14.34ミリモル）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)溶液（THF中1M、43.0ml、43.0ミリモル）を添加した。その反応液を３時間にわたって０℃に温め、次いでそれを一夜にわたって-10℃で貯蔵した。1M酒石酸ナトリウムカリウム（100ml、100ミリモル）及びケイソウ土を添加し、室温で４時間撹拌した。その混合物をケイソウ土パッドにより濾過し、ジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液ですすぎ、食塩水ですすいだ。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて6-エトキシ-3-ヒドロキシメチル-2-フルオロベンゾニトリル（2.352g、12.05ミリモル、63.0％）を得、これを次の反応に使用した。
乾燥DMF（3ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（500mg、2.56ミリモル）の撹拌溶液に、2-メルカプトアセトアミド（MeOH中1.1M、3.50ml、3.85ミリモル）及びナトリウムエトキシド（EtOH中2.68M、1.05ml、2.81ミリモル）を添加した。その反応液を80℃で一夜撹拌し、次いでそれを室温に冷却し、2M水酸化ナトリウム溶液（30ml）で希釈した。生成した沈殿を濾過により集め、真空で乾燥させて標題化合物（0.455g、1.71ミリモル、88.9％）を得た。
実施例14：3-アミノ-4-エトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミドの合成
【化３０】

【００６９】
０℃のTHF（4ml）中の3-シアノ-4-エトキシ-2-フルオロ安息香酸（500mg、2.39ミリモル）及びN-メチルモルホリン（0.526ml、4.78ミリモル）の撹拌溶液に、イソブチルクロロホルメート（0.310ml、2.39ミリモル）を添加した。10分後、THF（5ml）中のアンモニア（1,4-ジオキサン中0.5M、5.259ml、2.63ミリモル）の溶液を添加した。その反応液を室温に温め、一夜撹拌した。それを濃縮し、次いでMeOHで希釈し、不溶性物質を濾過して除いた。シリカゲルクロマトグラフィー（0-5％のMeOH/ジクロロメタン）にかけて3-シアノ-4-エトキシ-3-フルオロベンズアミド（0.120g、0.576ミリモル、12.8％）を得た。
DMSO（3ml）中の上記ベンズアミド（0.120g、0.575ミリモル）の撹拌溶液に、2-メルカプトアセトアミド（MeOH中1.1M、0.787ml、0.866ミリモル）及びナトリウムエトキシド（EtOH中2.68M、0.237ml、0.635ミリモル）を添加した。その反応液を70℃で一夜撹拌した。それを室温に冷却し、次いで2M水酸化ナトリウム溶液（20ml）で希釈した。生成した沈殿を濾過により集め、真空で乾燥させて標題化合物（71mg、0.254ミリモル、83.9％）を得た。
実施例15：3-アミノ-7-イソプロピルアミノ-4-メトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化３１】

【００７０】
-10℃のTHF（15ml）中の3-シアノ-4-エトキシ-2-フルオロ安息香酸（1.00g、5.12ミリモル）及びトリエチルアミン（1.428ml、10.248ミリモル）の撹拌溶液に、エチルクロロホルメート（1.23ml、12.81ミリモル）を添加した。その反応液を氷浴中で２時間撹拌した。水（8ml）中のナトリウムアジド（1.33g、20.50ミリモル）の溶液を滴下して添加し、その混合物を２時間撹拌した。それを水（75ml）で希釈し、トルエン（3x20ml）で抽出した。合わせた有機相を食塩水ですすぎ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約30mlに濃縮した。tert-ブタノール（50ml）を添加し、反応液を４時間にわたって130℃で還流した。それを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0-5％のEtOAc）により精製してN-Boc-3-アミノ-2-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリル（440mg、1.65ミリモル、32.3％）を得た。
DMSO（1ml）中の上記ベンゾニトリル中間体（100mg、0.376ミリモル）の撹拌溶液に、2-メルカプトアセトアミド溶液（MeOH中1.1M、0.514ml、0.565ミリモル）及びナトリウムエトキシド（EtOH中2.68M、0.155ml、0.415ミリモル）を添加した。その反応液を70℃で一夜撹拌し、次いでそれを室温に冷却し、水（5ml）で希釈した。生成した沈殿を濾過により集め、真空で乾燥させて7-N-Boc-3,7-ジアミノ-4-メトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド（111mg、0.329ミリモル、87.5％）を得た。
【００７１】
ジオキサン（2ml）及び乾燥MeOH（0.5ml）中の上記アミド（111mg、0.329ミリモル）の撹拌溶液に、HCl（ジオキサン中4M、10ml、40ミリモル）を添加した。その反応液を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮し、真空で乾燥させて3,7-ジアミノ-4-メトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドをHCl塩（110mg、100％）として得た。
DMF（5ml）中の上記HCl塩（63mg、0.188ミリモル）の撹拌溶液に、アセトン（0.028ml、0.376ミリモル）、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（120mg、0.564ミリモル）及び氷酢酸（0.032ml、0.564ミリモル）を添加した。その混合物を室温で４日間撹拌し、次いでそれを重炭酸ナトリウム溶液で反応停止した。それをジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中0-33％のEtOAc）にかけて標題化合物（21mg、0.075ミリモル、40.0％）を得た。
実施例16：3-アミノ-7-フラン-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化３２】

【００７２】
窒素雰囲気下の-78℃の乾燥THF8ml中のペンタン中2MのBuLiの溶液（1.62ml、3.24ミリモル）に、乾燥THF2ml中の2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル（612mg、3.24ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で30分間撹拌し、続いて乾燥THF2ml中のヨウ素（1070mg、4.22ミリモル）を添加した。その反応混合物を温め、室温で２時間撹拌した。水を添加し、続いてNa₂S₂O₃の溶液を添加した。その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、５％のEtOAc/ヘキサンで溶離した。生成物画分を集め、濃縮して2-フルオロ-3-ヨード-6-トリフルオロメチルベンゾニトリル180mg（17.7％）を暗褐色の固体として得た。
MeOH4ml中の上記ベンゾニトリル中間体（140mg、0.444ミリモル）に、2-メルカプトアセトアミド（MeOH-アンモニア溶液中100mg/ml）（0.49ml、0.533ミリモル）及びMeOH中0.5Mのナトリウムメトキシド（1.78ml、0.89ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-5％のMeOH/CH₂Cl₂で溶離した。生成物画分を集め、濃縮して3-アミド-7-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド79mg（46％）を黄色の結晶性固体として得た。
シールした管に、ジメトキシエタン1ml中の上記アミド中間体（20mg、0.0518ミリモル）、フラン-3-ボロン酸（9.5mg、0.085ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（12mg、0.0104ミリモル）を添加し、続いて20％のNa₂CO₃ 0.3mlを添加した。その混合物を85℃で18時間加熱した。その反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0-5％のMeOH/CH₂Cl₂で溶離した。生成物画分を集め、濃縮して標題化合物9mg（53.2％）を黄色の固体生成物として得た。
適当なアリール又はヘテロアリールボロン酸中間体を用いて実施例16に記載されたカップリング操作を使用して、下記の化合物を3-アミノ-7-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドから調製した。
3-アミノ-7-ピリジン-3-イル-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３３】

【００７３】
3-アミノ-7-ピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３４】

【００７４】
3-アミノ-7-(3-シアノ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３５】

【００７５】
3-アミノ-7-(4-シアノ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３６】

【００７６】
3-アミノ-7-(3-ヒドロキシ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３７】

【００７７】
3-アミノ-7-(4-アミノメチル-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３８】

【００７８】
3-アミノ-7-((E)-2-カルバモイル-ビニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化３９】

【００７９】
2-フルオロ-3-ヨード-6-トリフルオロメチルベンゾニトリルに代えて2-フルオロ-3-ヨード-6-エトキシベンゾニトリルを使用して、下記の化合物を実施例16に記載されたようにして調製した。
3-アミノ-4-エトキシ-7-フラン-3-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化４０】

【００８０】
実施例17：3-アミノ-4-エトキシ-5,7-ジヨード-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４１】

【００８１】
窒素雰囲気下の-78℃の乾燥THF8ml中のヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液（1.94ml、3.88ミリモル）に、乾燥THF2ml中の2-フルオロ-6-エトキシベンゾニトリル（534.5mg、3.236ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で60分間撹拌し、続いて乾燥THF2ml中のヨウ素（1070mg、4.216ミリモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で２時間そして室温で18時間撹拌した。次いでその反応混合物を濃縮し、Na₂S₂O₃の溶液を残渣に添加した。その混合物をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、水及び食塩水で洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、0-5％のEtOAc/ヘキサンで溶離した。一層先の画分を集め、濃縮して2-フルオロ-3,5-ジヨード-6-エトキシベンゾニトリル70mg（5.2％）をオフホワイトの固体として得た。後の画分を集め、濃縮して2-フルオロ-3-ヨード-6-エトキシベンゾニトリル395mg（41.9％）をオフホワイトの固体として得た。
上記ジヨードベンゾニトリル中間体（70mg、0.168ミリモル）をMeOH2mlに溶解し、続いて2-メルカプトアセトアミド（MeOH-アンモニア溶液中100mg/ml）（0.184ml、0.201ミリモル）及びMeOH中0.5Mのナトリウムメトキシド（0.67ml、0.336ミリモル）を添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-5％のMeOH/CH₂Cl₂で溶離した。生成物画分を集め、濃縮して標題化合物10mg（12.2％）を黄色の固体として得た。
実施例18：3-アミノ-4-エトキシ-7-(1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４２】

【００８２】
窒素雰囲気下の-78℃の乾燥THF1ml中のペンタン中2Mのn-BuLiの溶液（0.21ml、0.413ミリモル）に、乾燥THF1ml中の2-フルオロ-3-ヨード-6-エトキシベンゾニトリル（100mg、0.344ミリモル）を添加した。その混合物を-78℃で２時間撹拌し、次いで乾燥THF1ml中のビス（ピナコレート）ジボロン（131mg、0.516ミリモル）を添加した。その反応混合物を-78℃で２時間撹拌し、次いで温め、室温で18時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、10-40％のEtOAc/ヘキサンで溶離した。生成物画分を集め、濃縮して6-エトキシ-2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-〔1,3,2〕ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリル60mg（60％）をオフホワイトの固体として得た。
フラスコに、THF100ml中の4-ヨード-1H-イミダゾール（500mg、3.402ミリモル）、続いてジ-tert-ブチルジカーボネート（1.485g、6.804ミリモル）及び飽和NaHCO₃溶液5mlを添加した。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、H₂O及び食塩水で洗浄した。有機相を無水MgSO₄で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0-10％のEtOAc/ヘキサンで溶離した。生成物画分を集め、濃縮して4-ヨード-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル388mg（46.2％）を白色の固体として得た。
【００８３】
シールした管に、ジメトキシエタン1ml中の上記tert-ブチルエステル中間体（25.5mg、0.103ミリモル）、6-エトキシ-2-フルオロ-3-(4,4,5,5-テトラメチル-〔1,3,2〕ジオキサボロラン-2-イル)-ベンゾニトリル（60mg、0.206ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（23.85mg、0.0206ミリモル）を添加し、続いて20％のNa₂CO₃ 0.5mlを添加した。その混合物を85℃で４時間加熱した。LCMSはboc脱保護イミダゾール化合物及びboc保護イミダゾール化合物の両方が生成したことを示した。その反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-5％のMeOH/CH₂Cl₂で溶離した。boc保護中間体はカラムプロセス中に見られず、脱boc中間体が見られ、画分を集め、濃縮して6-エトキシ-2-フルオロ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル11mg（46.1％）を得た。
シールした管に、MeOH0.8ml中の上記ベンゾニトリル中間体（11mg、0.0476ミリモル）を添加し、続いて2-メルカプトアセトアミド（MeOH-アンモニア溶液中100mg/ml）（0.4ml、0.439ミリモル）及びMeOH中0.5Mのナトリウムメトキシド（0.8ml、0.4ミリモル）を添加した。その反応混合物を80℃で48時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、MeOH/CH₂Cl₂中５％の2M NH₃で溶離した。生成物画分を集め、濃縮して標題化合物10mg（69.5％）をオフホワイトの固体として得た。
4-ヨード-イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルエステルに代えて2-ヨードイミダゾールを使用して、下記の化合物を実施例18に記載された操作により調製した。
3-アミノ-4-エトキシ-7-(1H-イミダゾール-2-イル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【００８４】
【化４３】

実施例19：3-アミノ-5-フェニル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４４】

【００８５】
DMF（5ml）中の3-アミノ-5-ブロモ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド（90mg、0.33ミリモル）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下でフェニルボロン酸（1.2当量、50mg）を室温で添加した。得られる混合物を脱気し、窒素雰囲気下に置き、その時間後に炭酸ナトリウム（1.2当量、43mg）及びPd(Ph₃)₄（0.4当量、155mg）を添加した。その反応液を再度脱気し、窒素雰囲気下で一夜にわたって80℃に温めた。室温に冷却した後、反応液を濃縮、乾燥させ、残っている残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（5gのSiO₂、0-40％のEtOAc/ジクロロメタン）により精製した。生成物を含む画分を濃縮して生成物を得、これは依然として汚染されていた。褐色の固体を1:1のCH₃CN/H₂Oで希釈し、残っている固体を濾過により除去した。分取逆相HPLCを使用して濾液を再度精製して標題化合物7.4mg（８％）を白色の固体として得た。
実施例20：3-アミノ-7-フェニル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化４５】

【００８６】
DMF（50ml）中の3-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリル（2g、10ミリモル）の撹拌溶液に、2-メルカプトアセトアミド（1.2当量、12ml、MeOH-アンモニア溶液中100mg/ml）、続いてナトリウムメトキシド（1.2当量、24ml、MeOH中0.5M）を窒素雰囲気下で室温で添加した。２時間後、得られる均一の黄色の溶液を17時間にわたって70℃に温めた。室温に冷却した後、得られる暗緑色の反応混合物を濃縮して緑色の固体を得た。この固体をMeOHで希釈し、濾過により集めて3-アミノ-7-ブロモ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド2.0g（74％）を得た。
フラスコに上記アミド（0.1g、0.37ミリモル）及び1,4-ジオキサン（5ml）を仕込んだ。フラスコを窒素／ハウス真空で脱気した。2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル触媒（5mg）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（5mg）、フェニルボロン酸（1.2当量、56mg）及びフッ化カリウム（3.3当量、71mg）を添加した。フラスコを再度脱気した（窒素／ハウス真空）。その反応液を室温で３時間撹拌し、その時間後にそれを80℃に温め、一夜撹拌した。室温に冷却した後、その反応液を10％のNa₂CO₃溶液（10ml）及びEtOAc（10ml）で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc（2x10ml）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（MgSO₄）、濾過し、濃縮した。残っている残渣をMeOHに再度溶解し、SiO₂（約0.8g）で処理し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮して黄色の固体を得、これを再度分取逆相HPLCにより精製して標題化合物6.4mg（6.5％）を白色の固体として得た。
実施例20に記載された操作及び適当なアリール又はヘテロアリールボロン酸中間体を使用して、下記の化合物を調製した。
3-アミノ-7-ビフェニル-4-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化４６】

【００８７】
3-アミノ-7-フラン-3-イル-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化４７】

【００８８】
3-アミノ-7-(4-メトキシ-フェニル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド
【化４８】

【００８９】
実施例21：モルホリン-4-〔2-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-エチル〕-カルボン酸アミドの合成
【化４９】

【００９０】
DMF（1ml）中の3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(11)（HCl塩形態、0.060g、0.16ミリモル）及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.11ml、0.65ミリモル）の撹拌溶液に、モルホリニルカルボニルクロリド（0.04ml、0.3ミリモル）を添加した。それを一夜撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿を濾過し、水洗し、真空で乾燥させて標題化合物（0.061g、84％）を得た。
実施例22：3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-6-(2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５０】

【００９１】
０℃のピリジン（1ml）中の3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(11)（HCl塩形態、0.100g、0.270ミリモル）の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.08ml、１ミリモル）を添加した。それを室温に温め、一夜撹拌した。それを水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.021g、19％）を得た。
実施例23：3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-6-(2-ウレイド-エチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５１】

【００９２】
０℃のDMF（1ml）中の3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(11)（HCl塩形態、0.065g、0.18ミリモル）及びトリエチルアミン（0.07ml、0.5ミリモル）の撹拌溶液に、TMSNCO（1.35ml、10.0ミリモル）を添加した。その反応液を室温に温め、24時間撹拌した。それを水（0.5ml）で徐々に反応停止し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.010g、15％）を得た。
実施例24：3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-6-(2-グアニジノ-エチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミドの合成
【化５２】

【００９３】
DMF（1ml）中の3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(11)（HCl塩形態、0.10g、0.27ミリモル）、1,3-ジ-boc-2-メチルイソチオ尿素（0.087mg、0.30ミリモル）及びトリエチルアミン（0.15ml、1.1ミリモル）の混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-6-(2-N',N”-ジ-tert-ブトキシカルボニル-グアニジノ-エチル)-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド（0.091g、58％）を得た。
THF（1ml）中の上記アミド（0.060g、0.10ミリモル）の溶液に、HCl（ジオキサン中4N、3ml）を添加し、その反応混合物を一夜放置した。溶媒を除去し、残渣をジオキサン/MeOHから再結晶して標題化合物をHCl塩（0.015g、35％）として得た。
実施例25：〔2-(3-アミノ-2-カルバモイル-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-6-イル)-エチル〕-カルバミン酸メチルエステルの合成
【化５３】

【００９４】
０℃のDMF（1ml）中の3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ〔b〕チオフェン-2-カルボン酸アミド(11)（HCl塩形態、0.050g、0.14ミリモル）及びトリエチルアミン（0.07ml、0.5ミリモル）の撹拌溶液に、メチルクロロホルメート（0.02ml、0.3ミリモル）を添加した。その反応液を室温に温め、１時間撹拌した。その反応をMeOHで停止し、溶媒を減圧で除去した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物（0.025g、47％）を得た。
生物学的性質の評価
本発明の化合物によるIKKα及びIKKβの抑制を夫々のキナーゼによるIκBα基質のリン酸化を測定する下記のアッセイで測定した。そのアッセイに使用した酵素はヒトIKKβ又はIKKαのＮ末端フラッグ標識バージョンであり、基質はIκBαとのGST融合タンパク質（アミノ酸1-54）であった。
反応混合物（60μl）は20mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl₂、2mM MnCl₂、100mM NaCl、100μM Na₃VO₄、20mM β-グリセロホスフェート、1mM DTT、２％DMSO、250nM ATP、0.4nM 〔³³P〕ATP（比活性、3000Ci/ミリモル）、IκBα基質、IKK酵素及び試験化合物を含んでいた。その反応混合物は3.6μg/mlのIKKα及び245μg/mlのIκBα又は0.9μg/mlのIKKβ及び53μg/mlのIκBαを含んでいた。
IκBα基質及びATPの溶液をIKK酵素（これは５分間にわたって試験化合物でプレインキュベートされた）を含むポリプロピレンプレートに添加することにより、反応を開始した。次いでその反応混合物を25℃で１時間インキュベートし、氷の上に置き、150μlの10％のトリクロロ酢酸及び５％のピロリン酸二ナトリウムの添加により反応停止した。混合後、反応停止された反応混合物の全内容物を予備湿潤したパッカード・ユニフィルター濾過プレートに移し、吸引し、パッカード・フィルターメート・ハーベスターを使用して250μlのddH₂Oで６回洗浄した。次いで濾過プレートを空気乾燥させ、40μlのミクロシント20シンチレーション液体を補給し、パッカード・トップカウントシンチレーションカウンターを使用して³³P標識反応生成物を定量した。
【００９５】
化合物を３倍連続希釈液中で試験し、SASソフトウェア（SASインスティチュート、キャリイNC）を使用して、酵素活性の50％抑制を得るためのインヒビター濃度（即ち、IC₅₀）を用量-応答曲線から誘導した。ヒル式に基づく非線形回帰分析を抑制％対濃度データに適用した。全ての場合に、化合物濃度をHPLCにより確かめた。
発明を実施するための最良の形態中の表Ｉ中の化合物をIKKβ抑制についてアッセイで全て評価し、10μM以下のIC₅₀を有していた。リストした表II中の化合物はこのアッセイで0.1μM以下のIC₅₀を有していた。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【化１】

〔式中、
R₁は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、C_1-8アルキル、
d)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、C_3-7複素環又はC_3-7シクロアルキル、
e)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-8アルコキシ、
f)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_3-8シクロアルコキシ、
g)-N(R₅)(R₆)、
h)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、C_1-6アルキルチオ、
i)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、アリール、又は
j)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリール
であり、
R₂は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)フェニル、
d)メトキシ、又は
e)メチル
であり、
R₃は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-N(R₅)(R₆)で置換されていてもよい、C_1-6アルキル、
d)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-N(R₅)(R₆)で置換されていてもよい、C_1-6アルコキシ、
e)-N(R₅)(R₆)、
f)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-N(R₅)(R₆)で置換されていてもよい、C_1-6アルキルチオ、
g)必要により独立に１〜３個のR₇で置換されていてもよい、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-イル、オキサゼパン-4-イル及び4-チオモルホリノから選ばれた複素環、
h)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、アリール、又は
i)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、及びベンゾフラニルから選ばれたヘテロアリール
であり、
R₄は
a)水素、
b)ハロゲン、
c)フリル、イミダゾリル、ピリジル又はチエニルから選ばれたヘテロアリール、
d)必要によりシアノ、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、アミノC_1-6アルキル、ハロゲン又はフェニルで置換されていてもよい、フェニル、
e)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-NH₂、-OH、又は-C(O)NH₂で置換されていてもよい、C_1-6アルキル、
f)-C(O)NR₅R₆、
g)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要により-OH、-N(R₅)(R₆)、又はC_1-8アルコキシで置換されていてもよい、C_1-6アルコキシ、
h)シアノ、又は
i)-N(R₅)(R₆)
であり、
R₅及びR₆は独立にＨ、C_1-6アルキル、-C(O)C_1-6アルキル、-SO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂フェニル、ピリジル、ベンジル、ピペリジニル、フェニルエチル、-C(O)モルホリン-4-イル、-C(O)NH₂、-C(NH)NH₂又は-C(O)OMeから選ばれ、
R₇は-OH、-CN、オキソ、-C(O)NH₂、-NH₂、-NHC_1-3アルキル、-CH₂NH₂、-CH₃、-NHC(O)NH₂、-NHC(NH)NH₂、-NHC(O)モルホリン-4-イル、-NHSO₂C_1-3アルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)OC_1-3アルキル、C_1-6アルコキシ、H₂NCH(R₁₀)C(O)-、HOCH(R₉)CH₂NH-、R₉CH₂CH(OH)CH₂NH-又はR₉OCH₂CH(OH)CH₂NH-であり、又はR₇は2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバムイミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニル、-NHCH₂CO₂Hであり、
R₈はC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂C_1-6アルキル、SC_1-6アルキル、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₅)(R₆)、-NHC(O)NHC_1-6アルキル、-C(O)N(R₅)(R₆)又はフェニルもしくはピリジル（必要によりハロゲン、C_1-6アルキル、-CN又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい）であり、
R₉はC_1-6アルキル、アリール又はヘテロアリール基（フェニル、ナフチル、イミダゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ〔1,3〕ジオキソリル、2,3-ジヒドロ-ベンゾ〔1,4〕ジオキシニル、1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロ-ベンゾフラニル、3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ〔1,4〕オキサジニル及び2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾリルから選ばれる）であり、R₉は必要により１〜３個のR₁₁で置換されていてもよく、
R₁₀はC_1-6アルキル、-(CH₂)_1-4NH₂、フェニル又はベンジルであり、
R₁₁はハロゲン、ヒドロキシル、C_1-6アルキル、ベンジル、C_1-6アルコキシ、フェノキシ、フェニルアミノ、ヒドロキシC_1-6アルキル、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-N(R₅)(R₆)、C_1-6アルキルN(R₅)(R₆)、-C(O)N(R₅)(R₆)、-NO₂、-S(O)_nC_1-6アルキル及び-S(O)_nN(R₅)(R₆)、モルホリニル、又はアリールもしくはヘテロアリール基（フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びベンゾ〔1,3〕ジオキソリルから選ばれる）であり、またR₁₁は必要により１〜３個のR₁₂で置換されていてもよく、かつ
R₁₂はハロゲン、ヒドロキシル、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-N(R₅)(R₆)及びC(O)N(R₅)(R₆)である〕
【請求項２】
R₉が必要によりCl、F、-CH₃、-CN、-CO₂CH₃、-C(O)NR₅R₆、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及び-CH₃から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよいフェニル基、ナフタレン-2-イル基、ナフタレン-1-イル基もしくは2-チエニル基、ピリジル基又はイミダゾリル基である、請求項１記載の医薬組成物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項３】
R₁が
a)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよい、C_1-3アルキル、
b)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-4アルコキシ、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_3-8シクロアルコキシ、
d)-SCH₃、又は
e)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、トリアゾリル
であり、
R₂が水素であり、
R₃が
a)水素、
b)-CH₂CH₂NH₂、又は
c)必要により１〜３個のR₇で置換されていてもよい、1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、4-モルホリニル、1-アゼパニル、1-ピロリジニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル、1-アゼパニル、2,5-ジアザビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン-2-イル、オキサゼパン-4-イル及び4-チオモルホリノから選ばれた複素環
であり、
R₄が
a)水素、又は
b)C(O)NH₂
であり、
R₅及びR₆が独立にＨ、C_1-2アルキル、-C(O)CH₃、-SO₂CH₃又はベンジルから選ばれ、
R₇が-OH、-CN、オキソ、-C(O)NH₂、-NH₂、-NHC_1-3アルキル、-CH₂NH₂、-CH₃、-NHC(O)NH₂、-NHC(NH)NH₂、-NHC(O)モルホリン-4-イル、-NHSO₂C_1-3アルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)OC_1-3アルキル、C_1-6アルコキシ、H₂NCH(R₁₀)C(O)-、HOCH(R₉)CH₂NH-、R₉CH₂CH(OH)CH₂NH-及びR₉OCH₂CH(OH)CH₂NH-であり、又はR₇が2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバムイミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり、
R₈がC_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、ヒドロキシC_1-6アルキル、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂C_1-6アルキル、SC_1-6アルキル、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₅)(R₆)、-NHC(O)NHC_1-6アルキル、-C(O)N(R₅)(R₆)又はフェニルもしくはピリジル（必要によりハロゲン、C_1-6アルキル、-CN又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい）であり、
R₉が必要によりCl、Ｆ、-CH₃、-CN、-CO₂CH₃、-C(O)NR₅R₆、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及び-CH₃から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい、フェニル基、ナフタレン-2-イル基、ナフタレン-1-イル基、2-チエニル基又はピリジル基であり、
R₁₀がC_1-6アルキル、-(CH₂)_1-4NH₂、フェニル又はベンジルであり、
但し、R₃又はR₄の少なくとも一つが水素ではないことを条件とする、請求項１記載の医薬組成物、又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項４】
R₁が
a)C_1-3アルキル、
b)-CF₃、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-4アルコキシ、
d)C_3-6シクロアルコキシ、
e)-SCH₃、又は
f)必要により１個又は２個のR₈で置換されていてもよい、トリアゾリル
であり、
R₂が水素であり、
R₃が
a)1-ピペリジニル、1-ピペラジニル、1-アゼパニル、1,4-ジアザシクロヘプタン-1-イル及び1-アゼパニルから選ばれた複素環（必要により１〜３個のR₇で置換されていてもよい）、又は
b)-CH₂CH₂NH₂
であり、
R₄が水素であり、
R₅及びR₆が独立にＨ、C_1-2アルキル、-C(O)CH₃、-SO₂CH₃及びベンジルから選ばれ、
R₇が-OH、-CN、オキソ、-C(O)NH₂、-NH₂、-NHC_1-3アルキル、-CH₂NH₂、-CH₃、-NHC(O)NH₂、-NHC(NH)NH₂、-NHC(O)モルホリン-4-イル、-NHSO₂C_1-3アルキル、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)OC_1-3アルキル、C_1-6アルコキシ、H₂NCH(R₁₀)C(O)-、HOCH(R₉)CH₂NH-、R₉CH₂CH(OH)CH₂NH-及びR₉OCH₂CH(OH)CH₂NH-であり、又はR₇が2-ヒドロキシエチルアミノ、メチルカルバムイミドイル、メタンスルホニルアミノ、メチルスルホニルヒドラジノ、2-ヒドロキシプロピルアミノ、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ、カルバモイルメチルアミノ又はN'-フェニルヒドラジノカルボニルであり、
R₈がC_1-2アルキル、-OCH₃、-CH₂OH、ハロゲン、-CN、-CO₂H、-CO₂C_1-6アルキル、-S(O)₂CH₃、SCH₃、-NO₂、-OH、-CF₃、-N(R₅)(R₆)、-NHC(O)NHCH₃、-C(O)N(R₅)(R₆)又はフェニルもしくはピリジル（必要によりハロゲン、C_1-6アルキル、-CN又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい）であり、
R₉が必要によりCl、Ｆ、-CH₃、-CN、-CO₂CH₃、-C(O)NR₅R₆、-NO₂、-OH、-NH₂、-CF₃及び-CH₃から選ばれた１個又は２個の基で置換されていてもよい、フェニル基であり、又はR₉がナフタレン-2-イル、ナフタレン-1-イルもしくは2-チエニルであり、
R₁₀がC_1-6アルキル、-(CH₂)_1-4NH₂、フェニル又はベンジルである、請求項３記載の医薬組成物、又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項５】
R₁が
a)C_1-3アルキル、
b)-CF₃、
c)必要により部分的又は完全にハロゲン化されていてもよく、また必要によりC_3-7シクロアルキル、フェニル、ピリジル、モルホリン、-OH、-N(R₅)(R₆)、-C(O)NR₅R₆又はC_1-6アルコキシで置換されていてもよい、C_1-4アルコキシ、
d)C_3-8シクロアルコキシ、又は
e)-SCH₃
であり、
R₂が水素であり、
R₃が
a)水素、又は
b)CH₂CH₂NH₂
であり、
R₄がC(O)NH₂であり、
R₅及びR₆が独立にＨ、C_1-2アルキル、-C(O)CH₃、-SO₂CH₃又はベンジルから選ばれる、請求項４記載の医薬組成物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項６】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ベンジルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロブトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-エトキシ-6-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロブチルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロヘキシルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-プロポキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-メトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-イソプロポキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-エトキシ-5,7-ジヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-エトキシ-7-フラン-3-イル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-7-(4-シアノ-フェニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-ベンジルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-エトキシ-7-ヨード-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-7-フラン-3-イル-4-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-6-[2-(ジアミノメチル-アミノ)-エチル]-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-7-ヨード-4-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ベンゼンスルホニルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-ベンジルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-7-フラン-3-イル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-7-((Z)-2-カルバモイル-ビニル)-4-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-フェネチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-7-ピリジン-4-イル-4-トリフルオロメチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-フルオロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
{2-[3-アミノ-2-カルバモイル-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-6-イル]-エチル}-カルバミン酸メチルエステル;
3-アミノ-4-(2-アミノ-エトキシ)-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
4-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-メチルスルファニル-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項７】
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-4-(2-ベンジルアミノ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸 アミド;
3-アミノ-4-シクロペンチルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロブトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-4-シクロプロピルメトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2,7-ジカルボン酸ジアミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-エトキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-6-(2-アミノ-エチル)-4-シクロペンチルオキシ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
3-アミノ-4-(2-アミノ-エトキシ)-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド;
4-(2-アセチルアミノ-エトキシ)-3-アミノ-6-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸アミド
から選ばれた化合物又はその医薬上許される塩、酸、エステルもしくは異性体。
【請求項８】
アテローム硬化症、心筋梗塞及び卒中からなるリストから選ばれた心血管障害を治療するための請求項１から７に記載の化合物の使用。
【請求項９】
ミエロイド及び上皮由来の悪性を治療するための請求項１から７に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
白血病、リンパ腫、乳癌、胃癌、直腸結腸癌、肺癌、又は膵臓癌を治療するための請求項１から７に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
医薬上有効な量の請求項１から７に記載の化合物及び一種以上の医薬上許される担体及び／又はアジュバントを含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
薬物としての使用のための請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
骨関節炎、再潅流障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、アルツハイマー病、トキシックショック症候群、インスリン依存性真性糖尿病、急性の痛み及び慢性の痛み、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二次的な多発性臓器障害、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、グレーブス病、重症筋無力症、硬皮症並びにアトピー性皮膚炎の治療のための医薬組成物の調製のための請求項１記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１４】
必要により置換されていてもよいベンゾニトリル(II)を、好適な溶媒中で炭酸カリウムの如き好適な塩基の存在下で2-チオアセトアミドと反応させて構造(I)
【化２】

を得る工程を含むことを特徴とする請求項１記載の化合物の製造方法。
【請求項１５】
炎症性症状又は自己免疫症状を治療するための請求項１４記載の医薬組成物の使用。

【公表番号】特表２００７−５３３６０２（Ｐ２００７−５３３６０２Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２２０７４（Ｐ２００６−５２２０７４）
【出願日】平成１６年７月２９日（２００４．７．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２４５４５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０１２２８３
【国際公開日】平成１７年２月１０日（２００５．２．１０）
【出願人】（５０００９１３３５）ベーリンガー　インゲルハイム　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (55)
【Ｆターム（参考）】