薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法
【課題】 注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】 本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とする。
【解決手段】 本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、用時に注射用水や生理食塩水などの水系媒体と混合することで、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物含有脂肪乳剤は、例えばステロイド（パルミチン酸デキサメサゾン）含有脂肪乳剤やプロスタグランジン（ＰＧＥ１）含有脂肪乳剤をはじめとするいくつかのものがすでに上市され、汎用されていることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、それらはいずれも薬物の含量に比較して大量の油脂（その含量は少なく見積もっても例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上である）が用いられた乳白状の製剤であり、変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できないことから使用の可否判断が困難である、製剤によっては安定性が劣るので冷所保存が必要であるといった制約を有している。そこでこのような制約が緩和された、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の開発が試みられているが、その有効な解決手段は今だ見出されていない。
【０００３】
上記の問題を解決するための手がかりとなる技術が特許文献１に記載されている。特許文献１は輸液製剤として用いられる脂肪乳剤に関するものであるが（換言すれば薬物を含有しない脂肪乳剤ということである）、ここには安定で澄明な脂肪乳剤を得るためには乳化剤の添加量を多くすればよいとあり、乳化剤の添加量を油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）として０．１５〜３とすること、これにより脂肪粒子の平均粒子径が３〜１００ｎｍである澄明な脂肪乳剤が得られることが開示されている。
【０００４】
特許文献１は、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の開発のために大いに参考となるものであることは確かである。しかしながら、特許文献１に記載の方法に倣って単に乳化剤の添加量を多くすれば問題が解決するほど、ことは単純でない。その理由はいくつか挙げられる。まず、薬物を含有する以上、薬物が安定して乳剤中に存在しなければならない。特に薬物が水難溶性である場合、薬物が容易に析出するようなことがあってはならず、このようなことが起こらないようにするための方策を講じる必要がある。また、特許文献１では、乳化は少なくとも３１５０ｋｇｆ／ｃｍ２（約３１５０バール）の圧力で行わなければならないとされている。この圧力は高圧噴射ホモジナイザーのようなある種、特殊な乳化機を用いなければ実施しえない超高圧であり、このような超高圧での乳化を工業規模で行うためには、繰り返し使用される乳化機の材質を強靭で特殊な金属としなければならず、そのため装置の高価格化などを招くといった問題がある。また、医薬品製造においては汚染防止の観点から製造装置などの洗浄操作が法的（ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に厳しく義務付けられている。そのため乳化機についても乳剤が接触する箇所の完全な洗浄が求められるが、高圧噴射ホモジナイザーのように超高圧で乳剤の噴射を行う装置においては、とりわけ噴射口部分の開放洗浄ができないことから法的要求を満足させることが困難であるといった問題がある。さらに、３０００バール以上の圧力で乳化を行うと乳剤は非常に高温になる。従って、たとえ乳化後に乳剤を直ちに冷却しても、乳剤中の薬物が短時間でも高温に曝されてしまうことで劣化する危険性が大きい。通常、乳化回数を増やすことによって脂肪粒子の粒子径分布を狭くすることができることから、乳化は複数回循環させて行うことが望まれるが、このような超高圧での乳化を繰り返し行うと薬物の劣化が激しくなるので、よって循環乳化を行えないといった問題がある。加えて、薬物含有脂肪乳剤は輸液製剤として用いられる脂肪乳剤と異なり、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして製品化された場合の一容器あたりの容量がせいぜい１〜２０ｍＬである。このような小容量での製剤設計においては、構成成分を巧みに配合しなければ配合の不具合は即座に製剤の安定性に対する悪影響（例えば乳剤の相分離や薬物の凝集・析出）などに直結する。
【０００５】
また、薬物含有脂肪乳剤の保存安定性を高めるために、乳剤から水相を除去して乾燥状態に保つ方法が古くから提案されているが、その方法はいずれもマイナス数十℃での凍結乾燥による時間もコストもかかるものであり（例えば特許文献２）、乳剤をより温和な条件下で乾燥する方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３６９５４９９号公報
【特許文献２】特許第２９３７１３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を好適な数値範囲とすることにより、特許文献１に記載されている圧力の半分以下の圧力による乳化で、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を製造できること、こうして製造された薬物含有脂肪乳剤は、水溶性担体を溶解した後、５０℃といった温和な温度条件での乾燥処理で水相が除去され、水系媒体と混合することで透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤に復元（再乳化）される、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物に変換されることを知見した。
【０００９】
以上の知見に基づいてなされた本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、請求項１記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とする。
また、請求項２記載の非水系組成物は、請求項１記載の非水系組成物において、水溶性担体が糖類であることを特徴とする。
また、請求項３記載の非水系組成物は、請求項２記載の非水系組成物において、糖類がイノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、キシリトールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項４記載の非水系組成物は、請求項１記載の非水系組成物において、水溶性担体がアミノ酸であることを特徴とする。
また、請求項５記載の非水系組成物は、請求項４記載の非水系組成物において、アミノ酸がグリシン、アラニン、ノルバリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項６記載の非水系組成物は、請求項１記載の非水系組成物において、水溶性担体が多価アルコールであることを特徴とする。
また、請求項７記載の非水系組成物は、請求項６記載の非水系組成物において、多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項８記載の非水系組成物は、請求項１乃至７のいずれかに記載の非水系組成物において、脂肪粒子の平均粒子径が２〜３００ｎｍであることを特徴とする。
また、請求項９記載の非水系組成物は、請求項１乃至８のいずれかに記載の非水系組成物において、薬物含有脂肪乳剤の濁度が０．５以下であることを特徴とする。
また、本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物の製造方法は、請求項１０記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後、水相を除去することを特徴とする。
また、請求項１１記載の製造方法は、請求項１０記載の製造方法において、水相の除去を１０〜８０℃の温度範囲での乾燥処理で行うことを特徴とする。
また、本発明の医薬品製剤は、請求項１２記載の通り、請求項１記載の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物それ自体からなるかまたは他の成分と配合してなることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、使用できる乳化剤が限定されているとともに乳剤の安定性が特に求められる注射剤、薬物の溶解性と薬液の透明性が求められる点眼剤、薬物の吸収性向上のためにその担体の微粒子化が求められる点鼻剤、薬物が気管支や肺にたやすく到達して容易に吸収されるためにその担体の微粒子化が求められる吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とするものである。
【００１２】
本発明において、水難溶性薬物としては、日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「やや溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当）とされる以上に水難溶性のものが挙げられるが、より好適には「溶けにくい」（同、溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、さらに好適には「極めて溶けにくい」（同、溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、最も好適には「ほとんど溶けない」（同、溶媒量が１００００ｍＬ以上）とされる以上に水難溶性のものが挙げられる。薬物は水難溶性であるとともに油難溶性であってもよい。薬物の種類は特段限定されるものではなく、シクロスポリンなどの免疫抑制剤、エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗生物質、インドメタシンやアスピリンやイブプロフェンやケトプロフェンやジクロフェナックやアンピロキシカムやアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛消炎剤、パルミチン酸デキサメサゾンやフルオロメトロンやベタメサゾンやプロピオン酸ベクロメサゾンなどの合成副腎皮質ホルモン剤、ノルフロキサシンやレボフロキサシンなどの抗菌剤、ニコチン酸トコフェロールなどの循環器官用剤、エダラボンなどの脳保護薬、グリチルリチン酸系化合物などの肝臓疾患用剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、プロスタグランジンＩ２の他、そのアルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなど）をはじめとする各種の誘導体を含むプロスタグランジン系化合物（プロスタン酸骨格を有する化合物）などを例示することができる。油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素などが挙げられる。乳化剤としては、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、ポリソルベート、ＰＥＧ−水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。なお、水難溶性薬物がプロスタグランジン系化合物の場合、ホスファチジルエタノールアミンの含量が２重量％以下の乳化剤を用いることが望ましい（ホスファチジルエタノールアミンはプロスタグランジン系化合物の安定性に悪影響を与えるため）。例えばキューピー社製のＰＣ−９８Ｎは、ホスファチジルエタノールアミンの除去処理がなされた精製卵黄レシチン（ホスファチジルコリンの含量が９８重量％以上でホスファチジルエタノールアミンの含量が１重量％以下）として好適に用いることができる。
【００１３】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を製造するために用いる薬物含有脂肪乳剤について、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬと規定するのは、０．０５ｍｇ／ｍＬよりも少ないと油脂と薬物の相互作用（薬物の脂肪粒子表面への付着など）による油脂の薬物に対する安定化効果が減じられてしまい、薬物を単に乳化剤だけで乳化して可溶化した場合と同程度の安定性しか得られず、薬物が凝集・析出しやすくなる一方、２ｍｇ／ｍＬよりも多いと乳剤に濁りが生じ、透明性が損なわれやすくなるとともに、多量の油を含むことによる乳剤の安定性への悪影響が生じやすくなるからである。油脂の含量は０．０８〜１．５ｍｇ／ｍＬが望ましい。油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）と規定するのは、０．０００５よりも小さいと薬物に対して油脂が過多となり、患者に対して無用な油脂を投与することになってしまう一方、５０よりも大きいと油脂に対して薬物が過多となり、薬物の安定性が損なわれ、薬物が凝集・析出しやすくなるからである。油脂に対する薬物の重量比率は０．００１〜３０が望ましい。薬物と油脂の合計含量を最大で１０ｍｇ／ｍＬと規定するのは、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと例えば１５００バール以下といった温和な圧力条件では透明性を有する乳剤を得るための乳化が困難になるからである。薬物と油脂の合計含量は最大で７ｍｇ／ｍＬが望ましい。油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００と規定するのは、１よりも小さいと乳化剤に対して油脂が過多となり、乳剤に濁りを発生させたり乳剤の安定性に悪影響を及ぼしたりしやすくなる他、例えば１５００バール以下といった温和な圧力条件での乳化が困難である一方、３００よりも大きいと乳化剤が凝集・析出しやすくなるからである。油脂に対する乳化剤の重量比率は５〜２００が望ましい。
【００１４】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、以下の方法で製造することができる。まず、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を上記の数値範囲に設定し、自体公知の手順、例えば、薬物、油脂、乳化剤をいったん均一に混合して溶解させて油相とし、これに水を加えた後、強力に撹拌して粗乳化液を調製し（例えば回転数が１００００〜１５０００ｒｐｍで５〜３０分間の攪拌による）、次いで粗乳化液をマントンゴーリンホモジナイザーなどの高圧乳化機を用いて乳化することにより薬物含有脂肪乳剤を製造する。脂肪粒子の粒子系分布を狭くするために、乳化は複数回行ってもよい（例えば３〜５０回）。特筆すべきは、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を上記の数値範囲に設定することで、例えば１５００バール以下、望ましくは３５０〜１０００バールの乳化圧力であっても、脂肪粒子の平均粒子径が３００ｎｍ以下、好適には２〜１８０ｎｍ、より好適には１０〜１２０ｎｍであり、濁度が０．５以下、好適には０．４以下、より好適には０．３以下の透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を容易に調製できる点にある。
【００１５】
次に、以上のようにして製造された薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後、水相を除去する。水溶性担体としては、糖類やアミノ酸や多価アルコールを好適に用いることができる。糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、キシリトールなどが挙げられる。アミノ酸としては、グリシン、アラニン、ノルバリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸などの中性アミノ酸の他、リジン、アルギニン、オルニチン、シトルリンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。多価アルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、とりわけ、グリセリンとプロピレングリコールとポリエチレングリコールは、水溶性であるとともに、本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を製造するために用いる薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を破壊してしまう程の脂溶性を持たない点において望ましい。水溶性担体として糖類やアミノ酸を用いる場合、その溶解量は２０〜１０００ｍｇ／ｍＬが望ましく、５０〜５００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。水溶性担体として多価アルコールを用いる場合、その溶解量は５０〜２０００ｍｇ／ｍＬが望ましく、１００〜１０００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。但し、用いる水溶性担体の飽和溶解量が上記の上限値未満の場合には飽和溶解量を上限とする。水溶性担体の溶解量が少なすぎると、薬物を保持した脂肪粒子の量に対する水溶性担体の量が過少となり、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物が安定に得られない（薬物を保持した脂肪粒子の破壊が起こりやすくなる）恐れがある。一方、水溶性担体の溶解量が多すぎると、患者に対して水溶性担体を無用に投与することになってしまう。薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後の水相の除去は、どのような方法で行ってもよいが、１０〜８０℃の温度範囲での乾燥処理で行うことが、乳剤に含まれる薬物の劣化を引き起こすことなく、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を効率よく低コストで得ることができる点において望ましい。乾燥処理は減圧乾燥、噴霧乾燥、流動乾燥、通風乾燥などを好適に採用することができるが、温度条件は３０〜７０℃がより望ましく、４０〜６０℃がさらに望ましい。このようにして製造される本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物が優れた保存安定性を有するためには、その水分率は１５％以下が望ましく、１０％以下がより望ましく、７％以下がさらに望ましい。
【００１６】
なお、本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を製造するために用いる薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてプロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、薬物の溶解性の向上、乳剤や薬物の安定性の向上、乳剤の等張化などを図ってもよい。これらの含量は０．０２〜３００ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．２〜１００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．０２ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、３００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度の上昇によって乳化が困難になったり、乳剤が酸性化されて不安定になったりしやすくなる。
【００１７】
また、薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸などの高級脂肪酸をさらに用いることで、乳剤の安定化を図ってもよい。高級脂肪酸の含量は０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．００１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと薬物に対して劣化を招く危険性が生じる。なお、水難溶性薬物がプロスタグランジン系化合物の場合、これらの高級脂肪酸は用いないことが望ましい（プロスタグランジン系化合物の安定性に悪影響を与えるため）。
【００１８】
また、薬物含有脂肪乳剤の構成成分として糖類をさらに用いることで、乳剤中に時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、上述の水溶性担体として用いることができる糖類の他、デキストリン、シクロデキストリン、デキストランなどが挙げられる。糖類の含量は１０〜６００ｍｇ／ｍＬが望ましい。
【００１９】
また、薬物含有脂肪乳剤の構成成分として自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤をさらに用い、ｐＨを調整したり（例えば４〜８）、浸透圧を調整したりしてもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤などを構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、薬物含有脂肪乳剤は、水溶性薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。
【００２０】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、その製造過程における水相を除去する前の段階や製造後に高圧蒸気滅菌を行うことができる。高圧蒸気滅菌は、一般的な条件（例えば１２０〜１２２℃×１０〜１５分間）で行えばよい。また、その製造過程における水相を除去する前の段階であれば、例えば脂肪粒子の平均粒子径を１００ｎｍ以下に設定することで、ろ過滅菌を行うこともできる。このようにして製造される本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、保存安定性に優れるので常温保存ができる（但し薬物が非常に不安定なものである場合はこの限りでない）。本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を注射用水や生理食塩水などの水系媒体と混合することで、非水化前の薬物含有脂肪乳剤と同様の、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を調製することができるが、こうして調製される薬物含有脂肪乳剤が透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。このように本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、それ自体を用時溶解型の医薬品製剤として用いることができる他、各種の医薬品添加物（製剤助剤など）と配合して経口剤や外用剤などの様々な形態の医薬品製剤とすることもできる。ここで特筆すべきは、従来から知られている大量の油脂（例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上）を用いて調製された薬物含有脂肪乳剤は、例えば５０℃といった温和な温度条件での乾燥処理で水相を除去すると、脂肪粒子が破壊されてしまうことで、その復元がもはやできないということである（この事実は特許文献２をはじめとしてこれまでに提案されている薬物含有脂肪乳剤の乾燥方法が凍結乾燥に限定されていることを裏付けるものである）。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
【００２２】
実施例１：エダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
２００ｍＬビーカーにエダラボン３００ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、オレイン酸２４０ｍｇ、プロピレングリコール２．２１ｇを採り、ウォーターバスで４５℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサー（ＨＧ９２：ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて攪拌下、４５℃の精製水７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で６．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は７５０バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた薄黄色の微濁したエダラボン含有脂肪乳剤（表１参照）１０ｍＬを５０ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてマンニトール１ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．４μｍ）し、窒素送入しながら２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を５０ｍＬナスフラスコに採り、５０℃で約２０分間の減圧乾燥（エバポレーション）を行うことで、目的とするエダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：６．１１％）を得た。この白色粉末１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、黄色透明のエダラボン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２３】
実施例２：エダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
精製大豆油の使用量を１０ｍｇとすること以外は実施例１と同様にして薄黄色の微濁したエダラボン含有脂肪乳剤（表１参照）を得た後、実施例１と同様にして目的とするエダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：５．７４％）を得た。この白色粉末１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、黄色透明のエダラボン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２４】
実施例３：グリチルリチン酸モノアンモニウムを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
２００ｍＬビーカーにグリチルリチン酸モノアンモニウム５００ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、プロピレングリコール２．２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた無色透明のグリチルリチン酸モノアンモニウム含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを５０ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてマンニトール２ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．４μｍ）し、２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするグリチルリチン酸モノアンモニウムを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：４．４５％）を得た。この白色粉末１４６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のグリチルリチン酸モノアンモニウム含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２５】
実施例４：アスピリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
２００ｍＬビーカーにアスピリン４７５ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ：日清製油社製）２５ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、プロピレングリコール２．２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた無色透明のアスピリン含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを５０ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてマンニトール２ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．４μｍ）し、１００ｍＬナスフラスコに入れ、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするアスピリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：７．７８％）を得た。この白色粉末１４６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のアスピリン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２６】
実施例５：プロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
３００ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１１．２ｍｇ、精製大豆油２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キューピー社製）３．６ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を２００ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ塩酸水溶液で５．００〜５．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られたほぼ無色透明のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）５０ｍＬを１００ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてトレハロース５ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、窒素送入しながら５０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の１０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに採り、５０℃で約２０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：５．９６％）を得た。この白色粉末１１９ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２７】
実施例６：プロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
実施例５と同様にしてほぼ無色透明のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）を得た後、水溶性担体としてトレハロースのかわりにマルトースを用いること以外は実施例５と同様にして目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：４．８８％）を得た。この白色粉末１１９ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２８】
比較例１：プロスタグランジンＥ１を含む非水系組成物（その１）
３００ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１０．９ｍｇ、精製大豆油１５ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キューピー社製）２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１５ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１２０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５．００〜５．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた乳白色のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）をフィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、その２０ｍＬを窒素送入しながら５０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１０分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてトレハロース４ｇを加えて５０℃に加温して均一溶解した後、５０℃で約５０分間の減圧乾燥を行ったところ、ナスフラスコの内壁に水分率が５．２６％の薄乳白色のフィルム状物が形成された。このフィルム状物３４３ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、試験管の内壁に油状成分がべっとりと付着した乳白色液となり、プロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することはできなかった（表２参照）。
【００２９】
実施例７：プロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その３）
３００ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１１．２ｍｇ、精製大豆油２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キューピー社製）３．６ｇ、プロピレングリコール４．４２ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１７０ｍｌを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を２００ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５．００〜５．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は５８０バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られたほぼ無色透明のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）５０ｍＬを１００ｍＬビーカーに採り、トレハロース１ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、窒素送入しながら５０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の１０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン２．５ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体、水分率：５．０１％）を得た。この粘性液体６２２ｍｇを試験管に採り、精製水２ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３０】
比較例２：プロスタグランジンＥ１を含む非水系組成物（その２）
比較例１で得た乳白色のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの５０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン４ｇを加えて５０℃に加温して均一溶解した後、５０℃で約５０分間の減圧乾燥を行ったところ、水分率が７．０８％の無色透明の粘性液体が得られた。この粘性液体３４３ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、油分感が強い乳白色液となり、しばらくすると油状分離が起こってしまい、プロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することはできなかった（表２参照）。
【００３１】
比較例３：プロスタグランジンＥ１を含む非水系組成物（その３）
比較例１で得た乳白色のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの５０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン４０ｇを加えて５０℃に加温して均一溶解した後、５０℃で約９０分間の減圧乾燥を行ったところ、水分率が６．８３％の無色透明の粘性液体が得られた。この粘性液体２１４３ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、油分感が強い乳白色液となり、しばらくすると油状分離が起こってしまい、プロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することはできなかった（表２参照）。
【００３２】
実施例８：アセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
３００ｍＬビーカーにアセトアミノフェン６００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）２．７ｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１３０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤（表１参照）をフィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、その１０ｍＬを２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約２０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするアセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体、水分率：３．７２％）を得た。この粘性液体１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３３】
実施例９：シクロスポリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
３００ｍＬビーカーにシクロスポリン１２０ｍｇ、精製大豆油３０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キューピー社製）２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水１２０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２５回とした。乳化後、ｐＨを０．１Ｎ塩酸水溶液で６．５０に調整し、その１０ｍＬを１０ｍＬアンプルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。こうして得られた薄黄色で透明のシクロスポリン含有脂肪乳剤（表１）を封入した高圧蒸気滅菌済みの１０ｍＬアンプルを無菌ブース内で開封し、アンプル内の６ｍＬを５０ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてトレハロース２ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約２０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするシクロスポリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：２．７１％）を得た。この白色粉末３７６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、薄黄色の微濁したシクロスポリン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３４】
実施例１０：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
２００ｍＬビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン１００ｍｇ、精製大豆油２０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キューピー社製）１．８ｇ、オレイン酸２４０ｍｇ、グリセリン２．２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水８０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１５分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２０回とした。乳化後、ｐＨを０．１Ｎ塩酸水溶液で６．７０に調整し、その１０ｍＬを１０ｍＬアンプルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。こうして得られた黄色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（表１）を封入した高圧蒸気滅菌済みの１０ｍＬアンプルを無菌ブース内で開封し、アンプル内の６ｍＬを５０ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてトレハロース２ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約１５分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：４．２０％）を得た。この白色粉末３７６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、黄色の微濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３５】
実施例１１：アセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
実施例８で得た無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤（表１参照）１０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの２０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてγ−アミノ酪酸１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするアセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：７．８６％）を得た。この白色粉末１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３６】
実施例１２：ニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
２００ｍＬビーカーにニコチン酸トコフェロール１５０ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０：日光ケミカルズ社製）３．０ｇ、オレイン酸４５０ｍｇ、グリセリン３．３１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水８０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は７００バールとし、乳化回数は１５回とした。こうして得られた無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤（表１参照）をフィルターろ過（孔口径：０．４５μｍ）し、その１０ｍＬを２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてプロピレングリコール１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約３０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体、水分率：２．３３％）を得た。この粘性液体１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３７】
実施例１３：ニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
実施例１２で得た無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤（表１参照）１０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの２０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約３０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色微濁の粘性液体、水分率：５．４３％）を得た。この粘性液体１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ２４０：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明〜半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下であるので、この濁度を合否の境界とした。平均粒子径の算出は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー３０００ＨＳ：シスメックス社製）を用いて行った。
【００４１】
製剤例１：エダラボン含有注射剤用粉末
実施例１で得たエダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）それ自体をエダラボン含有注射剤用粉末とした。
【００４２】
製剤例２：アスピリン含有含嗽剤用粉末
実施例４で得たアスピリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）１４．５ｇ、白糖３．５ｇ、カルメロースナトリウム２．０ｇを小型混合機で攪拌混合することによりアスピリン含有含嗽剤用粉末を得た。
【００４３】
製剤例３：プロスタグランジンＥ１含有軟膏
実施例５で得たプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）１１．９ｇに、６０℃で加温溶解したマクロゴール軟膏８８．１ｇを攪拌しながら徐々に加え、均一になるまで混合し、冷却固化することによりプロスタグランジンＥ１含有軟膏を得た。
【００４４】
製剤例４：プロスタグランジンＥ１含有ゲル
実施例７で得たプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体）１１．９ｇを注射用水２５ｍＬに混合した後、４．５％カルメロースナトリウム溶液７５ｍＬを加えて十分に練合することによりプロスタグランジンＥ１含有ゲルを得た。
【００４５】
製剤例５：シクロスポリン含有経口シロップ剤用粉末
実施例９で得たシクロスポリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）３７．６８ｇ、白糖２．２７ｇ、パラオキシ安息香酸メチル３３ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル１７ｍｇを小型混合機で攪拌混合することによりシクロスポリン含有経口シロップ剤用粉末を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、用時に注射用水や生理食塩水などの水系媒体と混合することで、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物含有脂肪乳剤は、例えばステロイド（パルミチン酸デキサメサゾン）含有脂肪乳剤やプロスタグランジン（ＰＧＥ１）含有脂肪乳剤をはじめとするいくつかのものがすでに上市され、汎用されていることは当業者によく知られた事実である。しかしながら、それらはいずれも薬物の含量に比較して大量の油脂（その含量は少なく見積もっても例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上である）が用いられた乳白状の製剤であり、変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できないことから使用の可否判断が困難である、製剤によっては安定性が劣るので冷所保存が必要であるといった制約を有している。そこでこのような制約が緩和された、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の開発が試みられているが、その有効な解決手段は今だ見出されていない。
【０００３】
上記の問題を解決するための手がかりとなる技術が特許文献１に記載されている。特許文献１は輸液製剤として用いられる脂肪乳剤に関するものであるが（換言すれば薬物を含有しない脂肪乳剤ということである）、ここには安定で澄明な脂肪乳剤を得るためには乳化剤の添加量を多くすればよいとあり、乳化剤の添加量を油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）として０．１５〜３とすること、これにより脂肪粒子の平均粒子径が３〜１００ｎｍである澄明な脂肪乳剤が得られることが開示されている。
【０００４】
特許文献１は、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤の開発のために大いに参考となるものであることは確かである。しかしながら、特許文献１に記載の方法に倣って単に乳化剤の添加量を多くすれば問題が解決するほど、ことは単純でない。その理由はいくつか挙げられる。まず、薬物を含有する以上、薬物が安定して乳剤中に存在しなければならない。特に薬物が水難溶性である場合、薬物が容易に析出するようなことがあってはならず、このようなことが起こらないようにするための方策を講じる必要がある。また、特許文献１では、乳化は少なくとも３１５０ｋｇｆ／ｃｍ２（約３１５０バール）の圧力で行わなければならないとされている。この圧力は高圧噴射ホモジナイザーのようなある種、特殊な乳化機を用いなければ実施しえない超高圧であり、このような超高圧での乳化を工業規模で行うためには、繰り返し使用される乳化機の材質を強靭で特殊な金属としなければならず、そのため装置の高価格化などを招くといった問題がある。また、医薬品製造においては汚染防止の観点から製造装置などの洗浄操作が法的（ＧＭＰ：Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）に厳しく義務付けられている。そのため乳化機についても乳剤が接触する箇所の完全な洗浄が求められるが、高圧噴射ホモジナイザーのように超高圧で乳剤の噴射を行う装置においては、とりわけ噴射口部分の開放洗浄ができないことから法的要求を満足させることが困難であるといった問題がある。さらに、３０００バール以上の圧力で乳化を行うと乳剤は非常に高温になる。従って、たとえ乳化後に乳剤を直ちに冷却しても、乳剤中の薬物が短時間でも高温に曝されてしまうことで劣化する危険性が大きい。通常、乳化回数を増やすことによって脂肪粒子の粒子径分布を狭くすることができることから、乳化は複数回循環させて行うことが望まれるが、このような超高圧での乳化を繰り返し行うと薬物の劣化が激しくなるので、よって循環乳化を行えないといった問題がある。加えて、薬物含有脂肪乳剤は輸液製剤として用いられる脂肪乳剤と異なり、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして製品化された場合の一容器あたりの容量がせいぜい１〜２０ｍＬである。このような小容量での製剤設計においては、構成成分を巧みに配合しなければ配合の不具合は即座に製剤の安定性に対する悪影響（例えば乳剤の相分離や薬物の凝集・析出）などに直結する。
【０００５】
また、薬物含有脂肪乳剤の保存安定性を高めるために、乳剤から水相を除去して乾燥状態に保つ方法が古くから提案されているが、その方法はいずれもマイナス数十℃での凍結乾燥による時間もコストもかかるものであり（例えば特許文献２）、乳剤をより温和な条件下で乾燥する方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特許第３６９５４９９号公報
【特許文献２】特許第２９３７１３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで本発明は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記の点に鑑みて鋭意研究を行った結果、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を好適な数値範囲とすることにより、特許文献１に記載されている圧力の半分以下の圧力による乳化で、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を製造できること、こうして製造された薬物含有脂肪乳剤は、水溶性担体を溶解した後、５０℃といった温和な温度条件での乾燥処理で水相が除去され、水系媒体と混合することで透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤に復元（再乳化）される、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物に変換されることを知見した。
【０００９】
以上の知見に基づいてなされた本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、請求項１記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とする。
また、請求項２記載の非水系組成物は、請求項１記載の非水系組成物において、水溶性担体が糖類であることを特徴とする。
また、請求項３記載の非水系組成物は、請求項２記載の非水系組成物において、糖類がイノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、キシリトールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項４記載の非水系組成物は、請求項１記載の非水系組成物において、水溶性担体がアミノ酸であることを特徴とする。
また、請求項５記載の非水系組成物は、請求項４記載の非水系組成物において、アミノ酸がグリシン、アラニン、ノルバリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項６記載の非水系組成物は、請求項１記載の非水系組成物において、水溶性担体が多価アルコールであることを特徴とする。
また、請求項７記載の非水系組成物は、請求項６記載の非水系組成物において、多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする。
また、請求項８記載の非水系組成物は、請求項１乃至７のいずれかに記載の非水系組成物において、脂肪粒子の平均粒子径が２〜３００ｎｍであることを特徴とする。
また、請求項９記載の非水系組成物は、請求項１乃至８のいずれかに記載の非水系組成物において、薬物含有脂肪乳剤の濁度が０．５以下であることを特徴とする。
また、本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物の製造方法は、請求項１０記載の通り、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後、水相を除去することを特徴とする。
また、請求項１１記載の製造方法は、請求項１０記載の製造方法において、水相の除去を１０〜８０℃の温度範囲での乾燥処理で行うことを特徴とする。
また、本発明の医薬品製剤は、請求項１２記載の通り、請求項１記載の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物それ自体からなるかまたは他の成分と配合してなることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、使用できる乳化剤が限定されているとともに乳剤の安定性が特に求められる注射剤、薬物の溶解性と薬液の透明性が求められる点眼剤、薬物の吸収性向上のためにその担体の微粒子化が求められる点鼻剤、薬物が気管支や肺にたやすく到達して容易に吸収されるためにその担体の微粒子化が求められる吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とするものである。
【００１２】
本発明において、水難溶性薬物としては、日本薬局方・通則に規定の水への溶解性が「やや溶けにくい」（溶質１ｇまたは１ｍＬを溶かすために要する溶媒量が３０ｍＬ以上１００ｍＬ未満：溶質が薬物に相当し溶媒が水に相当）とされる以上に水難溶性のものが挙げられるが、より好適には「溶けにくい」（同、溶媒量が１００ｍＬ以上１０００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、さらに好適には「極めて溶けにくい」（同、溶媒量が１０００ｍＬ以上１００００ｍＬ未満）とされる以上に水難溶性のものが挙げられ、最も好適には「ほとんど溶けない」（同、溶媒量が１００００ｍＬ以上）とされる以上に水難溶性のものが挙げられる。薬物は水難溶性であるとともに油難溶性であってもよい。薬物の種類は特段限定されるものではなく、シクロスポリンなどの免疫抑制剤、エリスロマイシンやクラリスロマイシンなどの抗生物質、インドメタシンやアスピリンやイブプロフェンやケトプロフェンやジクロフェナックやアンピロキシカムやアセトアミノフェンなどの解熱鎮痛消炎剤、パルミチン酸デキサメサゾンやフルオロメトロンやベタメサゾンやプロピオン酸ベクロメサゾンなどの合成副腎皮質ホルモン剤、ノルフロキサシンやレボフロキサシンなどの抗菌剤、ニコチン酸トコフェロールなどの循環器官用剤、エダラボンなどの脳保護薬、グリチルリチン酸系化合物などの肝臓疾患用剤、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＦ２α、プロスタグランジンＩ２の他、そのアルキルエステル（メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステルなど）をはじめとする各種の誘導体を含むプロスタグランジン系化合物（プロスタン酸骨格を有する化合物）などを例示することができる。油脂としては、大豆油、トウモロコシ油、ヤシ油、サフラワー油、エゴマ油、オリーブ油、ヒマシ油、綿実油などの植物油の他、ラノリンなどの動物油、卵黄油、魚油、流動パラフィンなどの鉱物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、化学合成トリグリセリド、ゲル化炭化水素などが挙げられる。乳化剤としては、卵黄レシチン、大豆レシチン、水素添加卵黄レシチン、水素添加大豆レシチン、ポリソルベート、ＰＥＧ−水添ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。なお、水難溶性薬物がプロスタグランジン系化合物の場合、ホスファチジルエタノールアミンの含量が２重量％以下の乳化剤を用いることが望ましい（ホスファチジルエタノールアミンはプロスタグランジン系化合物の安定性に悪影響を与えるため）。例えばキューピー社製のＰＣ−９８Ｎは、ホスファチジルエタノールアミンの除去処理がなされた精製卵黄レシチン（ホスファチジルコリンの含量が９８重量％以上でホスファチジルエタノールアミンの含量が１重量％以下）として好適に用いることができる。
【００１３】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を製造するために用いる薬物含有脂肪乳剤について、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬと規定するのは、０．０５ｍｇ／ｍＬよりも少ないと油脂と薬物の相互作用（薬物の脂肪粒子表面への付着など）による油脂の薬物に対する安定化効果が減じられてしまい、薬物を単に乳化剤だけで乳化して可溶化した場合と同程度の安定性しか得られず、薬物が凝集・析出しやすくなる一方、２ｍｇ／ｍＬよりも多いと乳剤に濁りが生じ、透明性が損なわれやすくなるとともに、多量の油を含むことによる乳剤の安定性への悪影響が生じやすくなるからである。油脂の含量は０．０８〜１．５ｍｇ／ｍＬが望ましい。油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）と規定するのは、０．０００５よりも小さいと薬物に対して油脂が過多となり、患者に対して無用な油脂を投与することになってしまう一方、５０よりも大きいと油脂に対して薬物が過多となり、薬物の安定性が損なわれ、薬物が凝集・析出しやすくなるからである。油脂に対する薬物の重量比率は０．００１〜３０が望ましい。薬物と油脂の合計含量を最大で１０ｍｇ／ｍＬと規定するのは、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと例えば１５００バール以下といった温和な圧力条件では透明性を有する乳剤を得るための乳化が困難になるからである。薬物と油脂の合計含量は最大で７ｍｇ／ｍＬが望ましい。油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００と規定するのは、１よりも小さいと乳化剤に対して油脂が過多となり、乳剤に濁りを発生させたり乳剤の安定性に悪影響を及ぼしたりしやすくなる他、例えば１５００バール以下といった温和な圧力条件での乳化が困難である一方、３００よりも大きいと乳化剤が凝集・析出しやすくなるからである。油脂に対する乳化剤の重量比率は５〜２００が望ましい。
【００１４】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、以下の方法で製造することができる。まず、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を上記の数値範囲に設定し、自体公知の手順、例えば、薬物、油脂、乳化剤をいったん均一に混合して溶解させて油相とし、これに水を加えた後、強力に撹拌して粗乳化液を調製し（例えば回転数が１００００〜１５０００ｒｐｍで５〜３０分間の攪拌による）、次いで粗乳化液をマントンゴーリンホモジナイザーなどの高圧乳化機を用いて乳化することにより薬物含有脂肪乳剤を製造する。脂肪粒子の粒子系分布を狭くするために、乳化は複数回行ってもよい（例えば３〜５０回）。特筆すべきは、油脂の含量、油脂に対する薬物の重量比率、油脂に対する乳化剤の重量比率を上記の数値範囲に設定することで、例えば１５００バール以下、望ましくは３５０〜１０００バールの乳化圧力であっても、脂肪粒子の平均粒子径が３００ｎｍ以下、好適には２〜１８０ｎｍ、より好適には１０〜１２０ｎｍであり、濁度が０．５以下、好適には０．４以下、より好適には０．３以下の透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を容易に調製できる点にある。
【００１５】
次に、以上のようにして製造された薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後、水相を除去する。水溶性担体としては、糖類やアミノ酸や多価アルコールを好適に用いることができる。糖類としては、イノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトールなどの単糖類、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトースなどの二糖類の他、キシリトールなどが挙げられる。アミノ酸としては、グリシン、アラニン、ノルバリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸などの中性アミノ酸の他、リジン、アルギニン、オルニチン、シトルリンなどの塩基性アミノ酸などが挙げられる。多価アルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、とりわけ、グリセリンとプロピレングリコールとポリエチレングリコールは、水溶性であるとともに、本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を製造するために用いる薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を破壊してしまう程の脂溶性を持たない点において望ましい。水溶性担体として糖類やアミノ酸を用いる場合、その溶解量は２０〜１０００ｍｇ／ｍＬが望ましく、５０〜５００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。水溶性担体として多価アルコールを用いる場合、その溶解量は５０〜２０００ｍｇ／ｍＬが望ましく、１００〜１０００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。但し、用いる水溶性担体の飽和溶解量が上記の上限値未満の場合には飽和溶解量を上限とする。水溶性担体の溶解量が少なすぎると、薬物を保持した脂肪粒子の量に対する水溶性担体の量が過少となり、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物が安定に得られない（薬物を保持した脂肪粒子の破壊が起こりやすくなる）恐れがある。一方、水溶性担体の溶解量が多すぎると、患者に対して水溶性担体を無用に投与することになってしまう。薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後の水相の除去は、どのような方法で行ってもよいが、１０〜８０℃の温度範囲での乾燥処理で行うことが、乳剤に含まれる薬物の劣化を引き起こすことなく、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を効率よく低コストで得ることができる点において望ましい。乾燥処理は減圧乾燥、噴霧乾燥、流動乾燥、通風乾燥などを好適に採用することができるが、温度条件は３０〜７０℃がより望ましく、４０〜６０℃がさらに望ましい。このようにして製造される本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物が優れた保存安定性を有するためには、その水分率は１５％以下が望ましく、１０％以下がより望ましく、７％以下がさらに望ましい。
【００１６】
なお、本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を製造するために用いる薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてプロピレングリコール、グリセリン、マクロゴール、乳酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸またはその塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸またはその塩（ナトリウム塩など）、グリチルリチン酸またはその塩（ナトリウム塩やアンモニウム塩など）などをさらに用いることで、薬物の溶解性の向上、乳剤や薬物の安定性の向上、乳剤の等張化などを図ってもよい。これらの含量は０．０２〜３００ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．２〜１００ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．０２ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、３００ｍｇ／ｍＬよりも多いと粘度の上昇によって乳化が困難になったり、乳剤が酸性化されて不安定になったりしやすくなる。
【００１７】
また、薬物含有脂肪乳剤の構成成分としてオレイン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ミリスチン酸などの高級脂肪酸をさらに用いることで、乳剤の安定化を図ってもよい。高級脂肪酸の含量は０．００１〜１０ｍｇ／ｍＬが望ましく、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬがより望ましい。０．００１ｍｇ／ｍＬよりも少ないと効果が発揮されにくくなる一方、１０ｍｇ／ｍＬよりも多いと薬物に対して劣化を招く危険性が生じる。なお、水難溶性薬物がプロスタグランジン系化合物の場合、これらの高級脂肪酸は用いないことが望ましい（プロスタグランジン系化合物の安定性に悪影響を与えるため）。
【００１８】
また、薬物含有脂肪乳剤の構成成分として糖類をさらに用いることで、乳剤中に時として発生しうる析出浮遊物の発生を効果的に抑制することができる。好適な糖類としては、上述の水溶性担体として用いることができる糖類の他、デキストリン、シクロデキストリン、デキストランなどが挙げられる。糖類の含量は１０〜６００ｍｇ／ｍＬが望ましい。
【００１９】
また、薬物含有脂肪乳剤の構成成分として自体公知のｐＨ調整剤や浸透圧調整剤をさらに用い、ｐＨを調整したり（例えば４〜８）、浸透圧を調整したりしてもよい。なお、必要に応じて防腐剤や抗酸化剤などを構成成分としてもよいことは言うまでもない。また、薬物含有脂肪乳剤は、水溶性薬物を構成成分とすることを妨げるものではない。
【００２０】
本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、その製造過程における水相を除去する前の段階や製造後に高圧蒸気滅菌を行うことができる。高圧蒸気滅菌は、一般的な条件（例えば１２０〜１２２℃×１０〜１５分間）で行えばよい。また、その製造過程における水相を除去する前の段階であれば、例えば脂肪粒子の平均粒子径を１００ｎｍ以下に設定することで、ろ過滅菌を行うこともできる。このようにして製造される本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、保存安定性に優れるので常温保存ができる（但し薬物が非常に不安定なものである場合はこの限りでない）。本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物を注射用水や生理食塩水などの水系媒体と混合することで、非水化前の薬物含有脂肪乳剤と同様の、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を調製することができるが、こうして調製される薬物含有脂肪乳剤が透明性を有することは、変質や異物混入の有無、配合変化の目視での確認を容易にする他、投与される患者に対して安心感を与える。このように本発明の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物は、それ自体を用時溶解型の医薬品製剤として用いることができる他、各種の医薬品添加物（製剤助剤など）と配合して経口剤や外用剤などの様々な形態の医薬品製剤とすることもできる。ここで特筆すべきは、従来から知られている大量の油脂（例えば１０ｍｇ／ｍＬ以上）を用いて調製された薬物含有脂肪乳剤は、例えば５０℃といった温和な温度条件での乾燥処理で水相を除去すると、脂肪粒子が破壊されてしまうことで、その復元がもはやできないということである（この事実は特許文献２をはじめとしてこれまでに提案されている薬物含有脂肪乳剤の乾燥方法が凍結乾燥に限定されていることを裏付けるものである）。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明は以下の記載に限定して解釈されるものではない。
【００２２】
実施例１：エダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
２００ｍＬビーカーにエダラボン３００ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、オレイン酸２４０ｍｇ、プロピレングリコール２．２１ｇを採り、ウォーターバスで４５℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサー（ＨＧ９２：ＳＭＴ社製、以下同じ）を用いて攪拌下、４５℃の精製水７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で６．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は７５０バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた薄黄色の微濁したエダラボン含有脂肪乳剤（表１参照）１０ｍＬを５０ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてマンニトール１ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．４μｍ）し、窒素送入しながら２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を５０ｍＬナスフラスコに採り、５０℃で約２０分間の減圧乾燥（エバポレーション）を行うことで、目的とするエダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：６．１１％）を得た。この白色粉末１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、黄色透明のエダラボン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２３】
実施例２：エダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
精製大豆油の使用量を１０ｍｇとすること以外は実施例１と同様にして薄黄色の微濁したエダラボン含有脂肪乳剤（表１参照）を得た後、実施例１と同様にして目的とするエダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：５．７４％）を得た。この白色粉末１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、黄色透明のエダラボン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２４】
実施例３：グリチルリチン酸モノアンモニウムを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
２００ｍＬビーカーにグリチルリチン酸モノアンモニウム５００ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、プロピレングリコール２．２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた無色透明のグリチルリチン酸モノアンモニウム含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを５０ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてマンニトール２ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．４μｍ）し、２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするグリチルリチン酸モノアンモニウムを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：４．４５％）を得た。この白色粉末１４６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のグリチルリチン酸モノアンモニウム含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２５】
実施例４：アスピリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
２００ｍＬビーカーにアスピリン４７５ｍｇ、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＯＤＯ：日清製油社製）２５ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）１．８ｇ、プロピレングリコール２．２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた無色透明のアスピリン含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを５０ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてマンニトール２ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．４μｍ）し、１００ｍＬナスフラスコに入れ、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするアスピリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：７．７８％）を得た。この白色粉末１４６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のアスピリン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２６】
実施例５：プロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
３００ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１１．２ｍｇ、精製大豆油２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キューピー社製）３．６ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１７０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を２００ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ塩酸水溶液で５．００〜５．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られたほぼ無色透明のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）５０ｍＬを１００ｍＬビーカーに採り、水溶性担体としてトレハロース５ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、窒素送入しながら５０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の１０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに採り、５０℃で約２０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：５．９６％）を得た。この白色粉末１１９ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２７】
実施例６：プロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
実施例５と同様にしてほぼ無色透明のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）を得た後、水溶性担体としてトレハロースのかわりにマルトースを用いること以外は実施例５と同様にして目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：４．８８％）を得た。この白色粉末１１９ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００２８】
比較例１：プロスタグランジンＥ１を含む非水系組成物（その１）
３００ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１０．９ｍｇ、精製大豆油１５ｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キューピー社製）２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１５ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１２０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５．００〜５．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた乳白色のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）をフィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、その２０ｍＬを窒素送入しながら５０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１０分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてトレハロース４ｇを加えて５０℃に加温して均一溶解した後、５０℃で約５０分間の減圧乾燥を行ったところ、ナスフラスコの内壁に水分率が５．２６％の薄乳白色のフィルム状物が形成された。このフィルム状物３４３ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、試験管の内壁に油状成分がべっとりと付着した乳白色液となり、プロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することはできなかった（表２参照）。
【００２９】
実施例７：プロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その３）
３００ｍＬビーカーにプロスタグランジンＥ１１．２ｍｇ、精製大豆油２００ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＣ−９８Ｎ：キューピー社製）３．６ｇ、プロピレングリコール４．４２ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、窒素気流下、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１７０ｍｌを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を２００ｍＬにメスアップした後、ｐＨを０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５．００〜５．５０に調整し、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は５８０バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られたほぼ無色透明のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）５０ｍＬを１００ｍＬビーカーに採り、トレハロース１ｇを加えて均一溶解した後、フィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、窒素送入しながら５０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の１０ｍＬを２００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン２．５ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体、水分率：５．０１％）を得た。この粘性液体６２２ｍｇを試験管に採り、精製水２ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色の微濁したプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３０】
比較例２：プロスタグランジンＥ１を含む非水系組成物（その２）
比較例１で得た乳白色のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの５０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン４ｇを加えて５０℃に加温して均一溶解した後、５０℃で約５０分間の減圧乾燥を行ったところ、水分率が７．０８％の無色透明の粘性液体が得られた。この粘性液体３４３ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、油分感が強い乳白色液となり、しばらくすると油状分離が起こってしまい、プロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することはできなかった（表２参照）。
【００３１】
比較例３：プロスタグランジンＥ１を含む非水系組成物（その３）
比較例１で得た乳白色のプロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤（表１参照）２０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの５０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン４０ｇを加えて５０℃に加温して均一溶解した後、５０℃で約９０分間の減圧乾燥を行ったところ、水分率が６．８３％の無色透明の粘性液体が得られた。この粘性液体２１４３ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて２分間、手で振とうしたところ、油分感が強い乳白色液となり、しばらくすると油状分離が起こってしまい、プロスタグランジンＥ１含有脂肪乳剤を復元することはできなかった（表２参照）。
【００３２】
実施例８：アセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
３００ｍＬビーカーにアセトアミノフェン６００ｍｇ、精製大豆油１５０ｍｇ、ポリソルベート（ポリソルベート８０）２．７ｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを採り、ウォーターバスで４０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、４０℃の精製水１３０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は６００バールとし、乳化回数は２０回とした。こうして得られた無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤（表１参照）をフィルターろ過（孔口径：０．８μｍ）し、その１０ｍＬを２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてグリセリン１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約２０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするアセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体、水分率：３．７２％）を得た。この粘性液体１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３３】
実施例９：シクロスポリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
３００ｍＬビーカーにシクロスポリン１２０ｍｇ、精製大豆油３０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キューピー社製）２．７ｇ、オレイン酸３６０ｍｇ、プロピレングリコール３．３１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水１２０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１１０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１５０ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２５回とした。乳化後、ｐＨを０．１Ｎ塩酸水溶液で６．５０に調整し、その１０ｍＬを１０ｍＬアンプルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。こうして得られた薄黄色で透明のシクロスポリン含有脂肪乳剤（表１）を封入した高圧蒸気滅菌済みの１０ｍＬアンプルを無菌ブース内で開封し、アンプル内の６ｍＬを５０ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてトレハロース２ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約２０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするシクロスポリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：２．７１％）を得た。この白色粉末３７６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、薄黄色の微濁したシクロスポリン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３４】
実施例１０：パルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物
２００ｍＬビーカーにパルミチン酸デキサメサゾン１００ｍｇ、精製大豆油２０ｍｇ、精製卵黄レシチン（ＰＬ−１００Ｍ：キューピー社製）１．８ｇ、オレイン酸２４０ｍｇ、グリセリン２．２１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水８０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１５分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ１０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は８００バールとし、乳化回数は２０回とした。乳化後、ｐＨを０．１Ｎ塩酸水溶液で６．７０に調整し、その１０ｍＬを１０ｍＬアンプルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。こうして得られた黄色透明のパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤（表１）を封入した高圧蒸気滅菌済みの１０ｍＬアンプルを無菌ブース内で開封し、アンプル内の６ｍＬを５０ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてトレハロース２ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約１５分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするパルミチン酸デキサメサゾンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：４．２０％）を得た。この白色粉末３７６ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、黄色の微濁したパルミチン酸デキサメサゾン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３５】
実施例１１：アセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
実施例８で得た無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤（表１参照）１０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの２０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてγ−アミノ酪酸１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約４０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするアセトアミノフェンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末、水分率：７．８６％）を得た。この白色粉末１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のアセトアミノフェン含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３６】
実施例１２：ニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その１）
２００ｍＬビーカーにニコチン酸トコフェロール１５０ｍｇ、精製大豆油１００ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０：日光ケミカルズ社製）３．０ｇ、オレイン酸４５０ｍｇ、グリセリン３．３１ｇを採り、ウォーターバスで６０℃に加温し、スターラーで混合して油相とした。この油相に、ハイフレックスディスパーサーを用いて攪拌下、６０℃の精製水８０ｍＬを少量ずつ添加し、添加終了後、１２０００ｒｐｍで１０分間、粗乳化した。精製水をさらに添加して液容量を１００ｍＬにメスアップした後、高圧ホモジナイザー（ＬＡＢ２０００：ＳＭＴ社製）を用いて精密乳化した。乳化圧力は７００バールとし、乳化回数は１５回とした。こうして得られた無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤（表１参照）をフィルターろ過（孔口径：０．４５μｍ）し、その１０ｍＬを２０ｍＬバイアルに充填して密封し、高圧蒸気滅菌を１２１℃×１２分間の条件で行った。滅菌後、無菌ブース内でバイアルを開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてプロピレングリコール１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約３０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体、水分率：２．３３％）を得た。この粘性液体１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３７】
実施例１３：ニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（その２）
実施例１２で得た無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤（表１参照）１０ｍＬを封入した高圧蒸気滅菌済みの２０ｍＬバイアルを無菌ブース内で開封し、バイアル内の全量を１００ｍＬナスフラスコに採り、水溶性担体としてポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）１ｇを加えて均一溶解した後、５０℃で約３０分間の減圧乾燥を行うことで、目的とするニコチン酸トコフェロールを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色微濁の粘性液体、水分率：５．４３％）を得た。この粘性液体１４５ｍｇを試験管に採り、精製水１ｍＬを加えて１分間、手で振とうしたところ、無色透明のニコチン酸トコフェロール含有脂肪乳剤を復元することができた（表２参照）。
【００３８】
【表１】
【００３９】
【表２】
【００４０】
なお、濁度の測定は、紫外分光光度計（ＵＶ２４０：島津製作所社製）を用い、サンプルをセル幅が１ｃｍの測定セルに入れて波長λ＝６２０ｎｍで行った（ブランクは水）。サンプルが透けて見え、凝集や沈殿などの変質や異物混入の有無、配合変化を目視で容易に確認できる透明〜半透明領域はＡｂｓ（吸光度）＝０．５以下であるので、この濁度を合否の境界とした。平均粒子径の算出は、光子相関法を用いた粒子径測定装置（ゼータサイザー３０００ＨＳ：シスメックス社製）を用いて行った。
【００４１】
製剤例１：エダラボン含有注射剤用粉末
実施例１で得たエダラボンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）それ自体をエダラボン含有注射剤用粉末とした。
【００４２】
製剤例２：アスピリン含有含嗽剤用粉末
実施例４で得たアスピリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）１４．５ｇ、白糖３．５ｇ、カルメロースナトリウム２．０ｇを小型混合機で攪拌混合することによりアスピリン含有含嗽剤用粉末を得た。
【００４３】
製剤例３：プロスタグランジンＥ１含有軟膏
実施例５で得たプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）１１．９ｇに、６０℃で加温溶解したマクロゴール軟膏８８．１ｇを攪拌しながら徐々に加え、均一になるまで混合し、冷却固化することによりプロスタグランジンＥ１含有軟膏を得た。
【００４４】
製剤例４：プロスタグランジンＥ１含有ゲル
実施例７で得たプロスタグランジンＥ１を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（無色透明の粘性液体）１１．９ｇを注射用水２５ｍＬに混合した後、４．５％カルメロースナトリウム溶液７５ｍＬを加えて十分に練合することによりプロスタグランジンＥ１含有ゲルを得た。
【００４５】
製剤例５：シクロスポリン含有経口シロップ剤用粉末
実施例９で得たシクロスポリンを保持した脂肪粒子を含む非水系組成物（白色粉末）３７．６８ｇ、白糖２．２７ｇ、パラオキシ安息香酸メチル３３ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル１７ｍｇを小型混合機で攪拌混合することによりシクロスポリン含有経口シロップ剤用粉末を得た。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、注射剤や点眼剤や点鼻剤や吸入剤などとして用いることができる、透明性を有するとともに安定性に優れる薬物含有脂肪乳剤を、用時に水系媒体と混合することで調製することができるといった利点を備える、薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物およびその製造方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とする薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物。
【請求項２】
水溶性担体が糖類であることを特徴とする請求項１記載の非水系組成物。
【請求項３】
糖類がイノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、キシリトールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項２記載の非水系組成物。
【請求項４】
水溶性担体がアミノ酸であることを特徴とする請求項１記載の非水系組成物。
【請求項５】
アミノ酸がグリシン、アラニン、ノルバリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項４記載の非水系組成物。
【請求項６】
水溶性担体が多価アルコールであることを特徴とする請求項１記載の非水系組成物。
【請求項７】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項６記載の非水系組成物。
【請求項８】
脂肪粒子の平均粒子径が２〜３００ｎｍであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の非水系組成物。
【請求項９】
薬物含有脂肪乳剤の濁度が０．５以下であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の非水系組成物。
【請求項１０】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後、水相を除去することを特徴とする薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物の製造方法。
【請求項１１】
水相の除去を１０〜８０℃の温度範囲での乾燥処理で行うことを特徴とする請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１記載の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物それ自体からなるかまたは他の成分と配合してなることを特徴とする医薬品製剤。
【請求項１】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量が０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）が０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）が１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に含まれる薬物を保持した脂肪粒子を、水相が実質的に除去された状態で水溶性担体に担持させてなることを特徴とする薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物。
【請求項２】
水溶性担体が糖類であることを特徴とする請求項１記載の非水系組成物。
【請求項３】
糖類がイノシトール、グルコース、ソルビトール、フルクトース、マンニトール、トレハロース、ラクトース、スクロース、マルトース、キシリトールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項２記載の非水系組成物。
【請求項４】
水溶性担体がアミノ酸であることを特徴とする請求項１記載の非水系組成物。
【請求項５】
アミノ酸がグリシン、アラニン、ノルバリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、ヒドロキシプロリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項４記載の非水系組成物。
【請求項６】
水溶性担体が多価アルコールであることを特徴とする請求項１記載の非水系組成物。
【請求項７】
多価アルコールがグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールから選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項６記載の非水系組成物。
【請求項８】
脂肪粒子の平均粒子径が２〜３００ｎｍであることを特徴とする請求項１乃至７のいずれかに記載の非水系組成物。
【請求項９】
薬物含有脂肪乳剤の濁度が０．５以下であることを特徴とする請求項１乃至８のいずれかに記載の非水系組成物。
【請求項１０】
水難溶性薬物、油脂、乳化剤、水を少なくとも構成成分とする薬物含有脂肪乳剤であって、油脂の含量を０．０５〜２ｍｇ／ｍＬ、油脂に対する薬物の重量比率（薬物／油脂）を０．０００５〜５０（但し薬物と油脂の合計含量は最大で１０ｍｇ／ｍＬ）、油脂に対する乳化剤の重量比率（乳化剤／油脂）を１〜３００である薬物含有脂肪乳剤に水溶性担体を溶解した後、水相を除去することを特徴とする薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物の製造方法。
【請求項１１】
水相の除去を１０〜８０℃の温度範囲での乾燥処理で行うことを特徴とする請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
請求項１記載の薬物を保持した脂肪粒子を含む非水系組成物それ自体からなるかまたは他の成分と配合してなることを特徴とする医薬品製剤。
【公開番号】特開２０１０−２７００２３（Ｐ２０１０−２７００２３Ａ）
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１２１６１３（Ｐ２００９−１２１６１３）
【出願日】平成２１年５月２０日（２００９．５．２０）
【出願人】（３０００２５７６７）テクノガード株式会社 (7)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月２日（２０１０．１２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年５月２０日（２００９．５．２０）
【出願人】（３０００２５７６７）テクノガード株式会社 (7)
【Ｆターム（参考）】
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