本出願は、メトトレキセートならびにα４インテグリンに対する抗体またはその免疫学的に活性な抗原結合断片を含む併用療法を治療上有効量で投与することにより、関節リウマチを治療するための方法および組成物に関する。さらに本出願は一般に、メトトレキセートならびにＶＣＡＭ−１とのα−４インテグリン（４インテグリン）相互作用を阻害する小分子のα４インテグリンアンタゴニストを含む併用療法を投与することにより、関節リウマチを治療するための方法および組成物に関する。さらに本発明は、該化合物を調製する方法ならびに該化合物および組成物を使用する方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式Ｉの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式Ｉは、
【化１】

であり、上式中、
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、かつＲ^１およびＲ^２は、Ｒ^２に結合している窒素原子およびＲ^１に結合しているＳＯ_２基と共に複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ^２がＲ^１と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ^２およびＲ^３はＲ^２に結合している窒素原子およびＲ^３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ａｒ−Ｒ^５’であり、ここで、Ｒ^５’は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ^８Ｒ^８’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ^８”からなる群から選択され、ここで、Ｒ^８およびＲ^８’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^８およびＲ^８’が結合して複素環または置換複素環を形成する場合、Ｒ^８”は複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ_２−からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり；
ｘは、１から４の整数であり；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^７−であり、ここで、Ｒ^７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択される、ことを特徴とする使用方法。
【請求項２】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＡの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＩＡは、
【化２】

であり、上式中、
Ｒ^１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、かつＲ^１およびＲ^２は、Ｒ^２に結合している窒素原子およびＲ^１に結合しているＳＯ_２基と共に複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ^２がＲ^１と共に複素環基を形成しない場合、Ｒ^２およびＲ^３はＲ^２に結合している窒素原子およびＲ^３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ^５は、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ａｒ−Ｒ^５’であり、ここで、Ｒ^５’は、−Ｏ−Ｚ−ＮＲ^８Ｒ^８’および−Ｏ−Ｚ−Ｒ^８”からなる群から選択され、ここで、Ｒ^８およびＲ^８’は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^８およびＲ^８’が結合して複素環または置換複素環を形成する場合、Ｒ^８”は、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−および−ＳＯ_２−からなる群から選択され；
Ａｒは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換へテロアリールであり；
ｘは、１から４の整数であり；
Ｒ^６は、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−ＮＨ−アダマンチル、−Ｏ−コレスト−５−エン−３−β−イル、−ＮＨＯＹ（ここで、Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである）、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ＰＣＯＯＹ（ここで、ｐは、１から８の整数であり、Ｙは、上記定義の通りである）、−ＯＣＨ_２ＮＲ^９Ｒ^１０（ここで、Ｒ^９は−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ^１０は、水素および−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^１１（ここで、Ｒ^１１は、アルキルである）からなる群から選択される）および−ＮＨＳＯ_２Ｚ’（ここで、Ｚ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環である）からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^７−であり、ここで、Ｒ^７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択され、
ただし、前記化合物は、
（Ａ）Ｒ^１およびＲ^２がＲ^１に懸垂しているＳＯ_２基およびＲ^２に懸垂している窒素と共に、サッカリン−２−イル基を形成しており、Ｒ^３が−ＣＨ_３であり、Ｒ^５がｐ−［（ＣＨ_３）_２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合にＲ^６は−ＯＣ（ＣＨ_３）_３ではなく；
（Ｂ）Ｒ^１がｐ−メチルフェニルであり、Ｒ^２およびＲ^３がＲ^２に懸垂している窒素原子およびＲ^３に懸垂している炭素原子と共に、Ｄ−プロリンに由来するピロリジニル環を形成し；Ｒ^５がＤ−フェニルアラニンに由来するｐ−［（４−メチルピペラジン−１−イル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合にＲ^６は−ＯＣ（ＣＨ_３）_３ではなく；
（Ｃ）Ｒ^１がピリミジン−２−イルであり、Ｒ^２およびＲ^３がＲ^２に結合している窒素原子およびＲ^３に結合している炭素原子と共にピロリジニル環を形成し、Ｒ^５がｐ−［（ＣＨ_３）_２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合にＲ^６は−ＯＣ（ＣＨ_３）_３ではなく；
（Ｄ）Ｒ^１がｐ−メチルフェニルであり、Ｒ^２およびＲ^３がＲ^２に懸垂している窒素原子およびＲ^３に懸垂している炭素原子と共に（２Ｓ）−ピペラジン−２−カルボニル環を形成しており；Ｒ^５がｐ−［（ＣＨ_３）_２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−］ベンジルであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である場合にＲ^６は−ＯＣ（ＣＨ_３）_３ではない、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項３】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＩの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＩＩは、
【化３】

であり、上式中、
Ｒ^２１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、かつＲ^２１およびＲ^２２は、Ｒ^２２に結合している窒素原子およびＲ^２１に結合しているＳＯ_２基と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ^２３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、かつＲ^２２およびＲ^２３は、Ｒ^２２に結合している窒素原子およびＲ^２３に結合している炭素原子と一緒になって、飽和複素環基または飽和置換複素環基を形成してもよいが、ただし、モノ置換の場合には、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^７−であり、ここで、Ｒ^７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ^２５は、−ＣＨ_２Ａｒ^２２−Ｒ^２５’であり、ここで、Ａｒ^２２は、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ^２５’は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロ環式−Ｏ−、置換複素環−Ｏ−、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項４】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＩＡの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＩＩＡは、
【化４】

であり、上式中、
Ｒ^２１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^２２は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリールからなる群から選択され、Ｒ^２１およびＲ^２２は、Ｒ^２２に結合している窒素原子およびＲ^２１に結合しているＳＯ_２基と共に複素環または置換複素環基を形成してもよく；
Ｒ^２３は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され、Ｒ^２２およびＲ^２３はＲ^２２に結合している窒素原子およびＲ^２３に結合している炭素原子と共に、飽和複素環基または置換飽和複素環基を形成してもよいが、ただし、モノ置換の場合、前記置換飽和複素環基上の置換基は、カルボキシルではなく；
Ｒ^２５は、−（ＣＨ_２）Ａｒ^２２−Ｒ^２５’であり、ここで、Ａｒ^２２は、アリールまたはへテロアリールであり、Ｒ^２５’は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、複素環−Ｏ−、置換複素環−Ｏ−、ヘテロアラルコキシおよび置換へテロアラルコキシからなる群から選択され；
Ｒ^２６は、２，４−ジオキソ−テトラヒドロフラン−３−イル（３，４−エノール）、アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、−Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）、−ＮＨ−アダマンチル、−Ｏ−コレスト−５−エン−３−β−イル、−ＮＨＯＹ（ここで、Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールである）、−ＮＨ（ＣＨ_２）_ＰＣＯＯＹ（ここで、ｐは、１から８の整数であり、Ｙは、上記定義の通りである）、−ＯＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^３０（ここで、Ｒ^２９は−Ｃ（Ｏ）−アリールおよび−Ｃ（Ｏ）−置換アリールからなる群から選択され、Ｒ^３０は、水素および−ＣＨ_２ＣＯＯＲ^３１（ここで、Ｒ^３１は、アルキルである）からなる群から選択される）および−ＮＨＳＯ_２Ｚ’（ここで、Ｚ’は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環または置換複素環である）からなる群から選択され；
Ｑは、−Ｃ（Ｘ）ＮＲ^７−であり、ここで、Ｒ^７は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｘは、酸素および硫黄からなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項５】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＢの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＩＢは、
【化５】

であり、上式中、
Ａｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は、Ｒ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は、Ｒ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ^１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^１００−および−ＣＨ_２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１００は、水素またはアルキルである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項６】
Ｒ^１２は、アルキル、置換アルキルであるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３はＲ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成し；Ｒ^１４は、水素またはアルキルであることを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【請求項７】
Ａｒ^１は、フェニル、４−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、２−カルボキシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−（Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、４−（Ｈ_２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、４−シアノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−（ＣＨ_３ＳＣ（＝ＮＨ）−）フェニル、４−クロロ−３−（Ｈ_２ＮＳ（Ｏ）_２−）フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、キノリン−８−イル、２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、２−チアゾリルおよび５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルからなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【請求項８】
Ｒ^１２およびＲ^１３はＲ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と共に、下式の複素環または置換複素環基を形成し、
前記下式は、
【化６】

であり、上式中、
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２および置換されていてもよい−ＣＨ_２−からなる群から選択され；
ｍは、０から１２の整数であり；
ｎは、０から２の整数であり；および
Ｒ’は、アルキル、置換アルキルおよびアミノからなる群から選択される、
ことを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【請求項９】
ｍは１、Ｘは−Ｓ−または−ＣＨ_２−であり、Ｒ’はアルキルまたは置換アルキルであることを特徴とする請求項８に記載の使用方法。
【請求項１０】
Ｒ^１２およびＲ^１３はＲ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と共にアゼチジニル，チアゾリジニル，ピペリジニル，ピペラジニル，チオモルホリニル，ピロリジニル，４−ヒドロキシピロリジニル，４−オキソピロリジニル，４−フルオロピロリジニル，４，４−ジフルオロピロリジニル，４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル，４−［ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−］ピロリジニル，３−フェニルピロリジニル，３−チオフェニルピロリジニル，４−アミノピロリジニル，３−メトキシピロリジニル，４，４−ジメチルピロリジニル，４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル，４−［ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２−］ピペラジニル，チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチル−チアゾリジン−３−イル、５，５−ジメチルチアゾリジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル，１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される複素環または置換複素環基を形成することを特徴とする請求項８に記載の使用方法。
【請求項１１】
Ａｒ^２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【請求項１２】
Ｙは、−Ｏ−であり、ここで、Ｙが−Ｏ−である場合には、部分−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１５Ｒ^１６は、（ＣＨ_３）_２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（ピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−カルボキシピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−メチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−メチルホモピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−フェニルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−アセチルピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（フェニルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（ピリジン−４'−イルＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ，（４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−（フェニルＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（モルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（チオモルホリン−４−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（チオモルホリン−４'−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−メチルピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ_３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ_３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ_３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ_３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ_３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−，（ＣＨ_３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−，および２−［（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択されることを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【請求項１３】
前記化合物は、下記の式Ｍの化合物であることを特徴とする請求項５に記載の使用方法。
【化７】

【請求項１４】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＣの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＩＣは、
【化８】

であり、上式中、Ｒ^ｘは、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_５アルコキシである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項１５】
前記化合物は、Ｎ−［Ｎ−（３−ピリジンスルホニル）−Ｌ−３，３−ジメチル−４−チアプロリル］−Ｏ−［１−メチルピペラジン−４−イルカルボニル］−Ｌ−チロシンイソプロピルエステルであることを特徴とする請求項１４に記載の使用方法。
【請求項１６】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＩＢの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＩＩＢは、
【化９】

であり、上式中、
Ａｒ^３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^３２およびＲ^３３は、Ｒ^３２に結合している窒素原子およびＲ^３３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^３３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^３２およびＲ^３３は、Ｒ^３２に結合している窒素原子およびＲ^３３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ^３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項１７】
Ｒ^３２は、アルキル、置換アルキルであるか、あるいはＲ^３２およびＲ^３３はＲ^３２に結合している窒素原子およびＲ^３３に結合している炭素原子と共に、複素環または置換複素環基を形成し、Ｒ^３４は、水素またはアルキルであることを特徴とする請求項１６に記載の使用方法。
【請求項１８】
Ｒ^３７は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換へテロアリール、複素環または置換複素環であることを特徴とする請求項１６に記載の使用方法。
【請求項１９】
Ｒ^３７は、アリールがアルキルおよびアルコキシからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている置換アリールまたはヘテロアリールがアルキル、アルコキシおよびオキソからなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されている置換へテロアリールであることを特徴とする請求項１８に記載の使用方法。
【請求項２０】
Ｒ^３７は、アリールまたはへテロアリールが２，６−ジ置換されている置換アリールまたは置換へテロアリールであることを特徴とする請求項１８に記載の使用方法。
【請求項２１】
Ｒ^３７は、２，６−ジアルコキシアリール、２，６−ジアルコキシへテロアリール、２−アルキル−６−アルコキシアリール、２−アルキル−６−アルコキシへテロアリール、２−オキソ−６−アルコキシへテロアリール、２−オキソ−６−アルキルへテロアリールおよび置換されていてもよいイミダゾリジン−２，４−ジオン−３−イルからなる群から選択されることを特徴とする請求項２０に記載の使用方法。
【請求項２２】
Ａｒ^３１は、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−メトキシフェニル、フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、２−カルボキシフェニル、３，５−ジクロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、４−（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−シアノフェニル、３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、４−ｔ−ブトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−チエニル、１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、４−ブロモフェニル、４−アミジノフェニル、４−メチルアミジノフェニル、４−［ＣＨ_３ＳＣ（＝ＮＨ）］フェニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジクロロ−４−チエニル、１−Ｎ−メチル−４−ピラゾールイル，２−チアゾリル，５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル、４−［Ｈ_２ＮＣ（Ｓ）］フェニル、４−アミノフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、ピリジン−３−イル、ピリミジン−２−イル、４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、および１−メチルピラゾール−４−イルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の使用方法。
【請求項２３】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の次の群から選択される化合物とを含み、
前記群は、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチルイソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ−４−フェニルピペリジン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅａｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（α−トルエンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−［（１，１−ジオキソ）チアモルホリン−３−カルボニル］−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｄ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンネオペンチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）サルコシル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチルアラニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）−３−ニトロフェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−Ｎ−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）グリシニル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
３−［Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−［１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルエチル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ−５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（モルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリミジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
３−［Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−［１−カルボキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルエチル］アゼチジン−２−オン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（イソニペコトイルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソ）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン（Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−メチルプロピル）エステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−アセチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−ヒドロキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−（モルホリン−４’−イル）エチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）カルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（４’−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ホルミルオキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−メトキシピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（モルホリノ−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル−チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−（３，３−ジメチル）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソ−チオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔａｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−２−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−．ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１，１−ジオキソチアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チオプロリル−Ｌ−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（チアモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（８−キノリンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４’−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（３−スルホンアミド−４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（１−オキソチオモルホリン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（ピリジン−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンシクロプロピルメチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−メトキシフェニルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｎ−プロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−（４’−（２’−アミノエチル）モルホリノ）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−（Ｎ−フェニル尿素）ベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（ピリジン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロピル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２’−ピリジル）−ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−フェニルカルバミルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−ｎ−ブチルピラゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（ピリジン−４−イルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４，４−ジフルオロ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−シアノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−オキソプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−ヒドロキシプロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンメチルエステル、
Ｎ−（３−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−トルエンスルホニルアミノ）エチル）カルバミルオキシ］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−［Ｎ−（２−（Ｎ’−フェニルアミノカルボニルオキシ）エチル）カルバミルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−４−（ｔｒａｎｓ−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（ピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（２−メトキシカルボニルピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−（２−メトキシエトキシ）エチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−フルオロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリミジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（４−オキソ）プロリル−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（Ｎ−フェニルチオカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミノカルボニルベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−アミジノベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（チオモルホリン−４−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）］フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）チアゾリジニル−２−カルボニル−Ｌ−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−（１−メタンスルホニルピラジン−３−カルボニル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−４−（メタンスルホニルオキシ）プロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｌ−（４−ヒドロキシ）プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（１−メチルイミダゾール−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン２−フェノキシエチルエステル、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンエチルエステル、
Ｎ−（３−クロロ−１，５−ジメチルピラゾール−３−スルホニル）−Ｌ−（５，５−ジメチル）チアプロリル−Ｌ−３−クロロ−４−（４−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）ピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
およびその薬学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする使用方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物は、ヒトであることを特徴とする請求項５、１４および１６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２５】
前記化合物を非経口投与することを特徴とする請求項５、１４および１６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２６】
前記化合物を、それを必要とする哺乳動物に長期投与することを特徴とする請求項５、１４および１６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２７】
前記化合物の前記長期投与は、少なくとも１年間にわたって毎週または毎月であることを特徴とする請求項２６に記載の使用方法。
【請求項２８】
前記化合物を静脈内または皮下投与することを特徴とする請求項５、１４および１６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項２９】
前記化合物を哺乳動物に静脈内投与し、前記投与が、前記哺乳動物において１０ｎｇ／ｍｌ以上の化合物の有効血中レベルをもたらすことを特徴とする請求項２８に記載の使用方法。
【請求項３０】
前記化合物を、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり２０μｇから約５００μｇの量で静脈内投与することを特徴とする請求項２８に記載の使用方法。
【請求項３１】
前記化合物を数日または数週間の間隔を空けて一連の用量で投与することを特徴とする請求項２８に記載の使用方法。
【請求項３２】
前記メトトレキセートを約２ｍｇから２０ｍｇの用量で投与することを特徴とする請求項５、１４および１６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項３３】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂの化学式であってかつ、その鏡像異性体、その立体異性体と薬学的に許容できるその塩の化合物とを含み、さらに式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂの化合物は、ＩＣ_５０により表されると、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有し、
前記式ＩＩＩａおよび／またはＩＩＩｂは、
【化１０】

であり、上式中、
式ＩＩＩａでは、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷと共に結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、ヘテロアリールおよび複素環基の場合に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか追加的に含有する、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
式ＩＩＩｂでは、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷ’と共に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、複素環基の場合に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか追加的に含有する、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を形成し、ここで、複素環基は、単環であり；
さらに、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基は、置換可能な環原子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＯＳＯ_２−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’］_２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ’］_２（ここで、各Ｒ’は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^３およびＲ^３’は独立に、水素、イソプロピル、−ＣＨ_２Ｚ（ここで、Ｚは、水素、ヒドロキシル、アシルアミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリール、アリールオキシアリール、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル置換アルキル、カルボキシルシクロアルキル、カルボキシル置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換ヘテロアリール、カルボキシル複素環、カルボキシル置換複素環、シクロアルキル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールオキシアリール、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ^３およびＲ^３’は結合して、＝ＣＨＺ（ここで、Ｚは、上記定義の通りであるが、ただし、Ｚは、ヒドロキシルおよびチオールではない）、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環および置換複素環からなる群から選択される置換基を形成し；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２および−ＮＲ^４−からなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択されるか、あるいは場合によって、Ｒ^４およびＲ^１もしくはＲ^４およびＲ^２は、それらが結合している原子と共に結合して、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｗは、窒素および炭素からなる群から選択され；
Ｗ’は、窒素、炭素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
Ｘは、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケノキシ、置換アルケノキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、シクロアルケノキシ、置換シクロアルケノキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよび−ＮＲ”Ｒ”（ここで、各Ｒ”は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項３４】
Ｒ^３は、−（ＣＨ_２）_ｘ−Ａｒ−Ｒ^９であり、ここで、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールであり；Ｒ^９は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され；ｘは、０から４の整数であり；Ｒ^３’は、水素であることを特徴とする請求項３３に記載の使用方法。
【請求項３５】
Ｒ^３は下式であり、
【化１１】

上式中、Ｒ^９およびｘは請求項３４に定義の通りである、の基であることを特徴とする請求項３４に記載の使用方法。
【請求項３６】
Ｚは−Ｃ（Ｏ）−であることを特徴とする請求項３５に記載の使用方法。
【請求項３７】
Ｑは−ＮＲ^４−であることを特徴とする請求項３５に記載の使用方法。
【請求項３８】
前記化合物は、式ＩＶａおよび／またはＩＶｂの化学式であってかつ、その鏡像異性体、その立体異性体と薬学的に許容できるその塩の化合物であり、
前記式ＩＶａおよび／またはＩＶｂは、
【化１２】

であり、上式中、
環Ａおよび環Ｂは独立に、ヘテロアリール環に２個の窒素原子を有するヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ_２Ｒ^１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
または場合によって、Ｒ^４および環Ａ、Ｒ^４およびＲ^５、Ｒ^４およびＲ^６もしくはＲ^５およびＲ^６のうちのいずれかは一緒になって、それらが結合している原子と共に、複素環または置換複素環を形成してよい、
ことを特徴とする請求項３３に記載の使用方法。
【請求項３９】
前記化合物は式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶｄまたはＶｅの化学式でありかつ、その鏡像異性体、立体異性体と薬学的に許容できる塩の化合物であり、
前記式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶｄまたはＶｅは、
【化１３】

であり、上式中、
Ｒ^４’は、水素およびアルキルからなる群から選択されるか、あるいは場合によって、Ｒ^４’およびＲ^５、Ｒ^４’およびＲ^６、Ｒ^５およびＲ^６、Ｒ^５およびＲ^８もしくはＲ^６およびＲ^８の１組は、それらが結合している原子と共に結合して、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個の追加的なヘテロ環原子を含有していてもよい複素環、置換複素環、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ^４’は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールおよび−ＳＯ_２Ｒ^１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１０は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^８は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１６およびＲ^１７は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^１８は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ^２０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環およびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ^２１は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
ｂは、１または２である、
ることを特徴とする請求項３３に記載の使用方法。
【請求項４０】
前記化合物は式Ｖａ、ＶｃまたはＶｄから選択されることを特徴とする請求項３９に記載の使用方法。
【請求項４１】
前記化合物は、下記の式Ｏの化合物であることを特徴とする請求項３９に記載の使用方法。
【化１４】

【請求項４２】
Ｒ^５、Ｒ^１８およびＲ^２１は独立に、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択され；
Ｒ^７およびＲ^１６は独立に、アミノまたは置換アミノであり；
Ｒ^３は、式：
【化１５】

の基であり、
上式中、Ｒ^９は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、チオアミジノ、チオカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニル、オキシスルホニルアミノおよびオキシスルホニルからなる群から選択され；ｘは、０から４の整数である；
Ｒ^３’は、水素であることを特徴とする請求項３９に記載の使用方法。
【請求項４３】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の次の群から選択される化合物とを含み、
前記群は、
Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ，Ｎ−ジ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−［Ｎ−（１−Ｎ’−メチルピラゾール−４−イルスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−［５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジルスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ブチルピラゾール−４−イル）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，４−６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−イソプロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）４−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−ベンジルオキシピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−ベンジルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−（５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（１−メチルピラゾール）スルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（６−フェニルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（６−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−フランメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（１−プロピルブチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルＮ−シクロブチルアミノ）−５−エチルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（イソプロポキシ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバルニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−メチルブチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（２−トリル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニル−２，２−ジフルオロエチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−プロピルピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピラジン−２−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−ピリジンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンイソプロピルエステル、
Ｎ−（５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−４−トルエンスルホニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２−フェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−メトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジ．フルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−ヒドロキシメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２−チエニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（３−ニトロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，６−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルＮ−シクロヘキシルアミノ）−５−（４−ピリジル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（３−ピリジル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２−シアノフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（２−シアノフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジフルオロフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（ｏ−トリル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチルＮ−４−クロロフェニルアミノ）−５−（２，４，６−トリメチルフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（フェニル）エチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−（４−ピリジル）エチル−ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−５−エチルピリミジン４−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバルニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−チロシン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル、
Ｎ−［４−（２−（３−メチルフェニルアミノカルボニルアミノ）エス−１−イルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバミルオキシ）フェニルアラニン
Ｎ−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ヘキシルアミノ）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−Ｌ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルオキシ）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（５−（２−フルオロフェニル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
Ｎ−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）−５−（２−トリル）ピリミジン−４−イル）−Ｌ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）フェニルアラニン、
およびその薬学的に許容可能な塩を含む、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項４４】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物でありかつその鏡像異性体、立体異性体と薬学的に許容できる塩の化合物とを含み、さらに、式ＶＩａおよび／またはＶＩｂの化合物は、ＩＣ_５０で表すと、ＶＬＡ−４に対し約１５μＭ以下の結合親和性を有し、
前記式ＶＩａおよび／またはＶＩｂは、
【化１６】

であり、上式中、
式ＶＩａでは、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷと共に結合して、アリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、ヘテロアリールおよび複素環基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか、追加的に含有するアリール、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環を形成し、ここで、ヘテロアリールまたは複素環基は、単環であり；
式ＶＩｂでは、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらにそれぞれ結合している炭素原子およびＷ’と共に結合して、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環基中に少なくとも５個の原子を有し、複素環基の場合、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１から３個のヘテロ原子を場合によって含有するか、追加的に含有するシクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環を形成し、ここで、複素環基は、単環であり；
さらに、式ＶＩａまたはＶＩｂの前記アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールまたは複素環基は、置換可能な環原子で、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノアシル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールオキシアリール、置換アリールオキシアリール、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、オキソ、カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオへテロアリール、置換チオへテロアリール、チオ複素環、置換チオ複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−ＯＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換へテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＯＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＯＳＯ_２−ＮＲＲ（ここで、各Ｒは独立に、水素またはアルキルである）、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−置換複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換へテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−複素環、−ＮＲＳ（Ｏ）_２−ＮＲ−置換複素環（ここで、Ｒは、水素またはアルキルである）、−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ’］_２および−Ｎ［Ｓ（Ｏ）_２−ＮＲ’］_２（ここで、各Ｒ’は独立に、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群から選択される）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１３は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、Ｒ^ａから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；Ｃｙは、Ｒ^ｂから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１４は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃｙ−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニルおよびＣｙ−Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、フェニルおよびＲ^ｘから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、Ｃｙは、Ｒ^ｙから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^１３、Ｒ^１４およびこれらに結合している原子は一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜２個の追加的なヘテロ原子を含有する単環または二環を形成し；
Ｒ^１５は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリール、アリール−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ｘから選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ^ｙから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
あるいはＲ^１４、Ｒ^１５およびこれらが結合している炭素は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０から２個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環または二環を形成し；
Ｒ^ａは、ＣｙおよびＲ^ｘから選択される基からなる群から選択され、ここで、Ｃｙは、Ｒ^ｃから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｂは、Ｒ^ａ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールは、Ｒ^ｃから独立に選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｃは、ハロゲン、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｆ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、アリール、アリールＣ_１〜Ｃ_４アルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ＮＲ^ｆＲ^ｇ、Ｒ^ｆＣ（Ｏ）Ｒ^ｇ、ＮＲ^ｆＣ（Ｏ）ＮＲ^ｆＲ^ｇおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびＣｙは、Ｒ^ｃから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよいか；あるいはＲ^ｄおよびＲ^ｅはそれらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個の追加的なヘテロ原子を含有する５〜７員の複素環を形成し；
Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＣｙおよびＣｙ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルから独立に選択され、ここで、Ｃｙは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルで置換されていてもよく；あるいはＲ^ｆおよびＲ^ｇはそれらが結合している炭素と共に、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含有する５から７員の環を形成し；
Ｒ^ｈは、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、シアノ、アリール、アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^ｉからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、Ｒ^ａから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、Ｒ^ｂから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｉは、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニルおよびアリールからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ、Ｒ^ｃから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^ｘは、−ＯＲ^ｄ、−ＮＯ_２、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｄ、−ＳＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄ、−Ｓ（Ｏ）_ｍＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｏ（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＮＲ^ｄＲ^ｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２Ｒ^ｄ、−ＣＯ_２（ＣＲ^ｆＲ^ｇ）_ｎＣＯＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＮＲ^ｄＣＯ（Ｏ）Ｒ^ｅ、−ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｅ、−ＣＲ^ｄ（Ｎ−ＯＲ^ｅ）、ＣＦ_３、オキソ、ＮＲ^ｄＣ（Ｏ）ＮＲ^ｄＳＯ_２Ｒ^ｉ、ＮＲ^ｄＳ（Ｏ）_ｍＲ^ｅ、−ＯＳ（Ｏ）_２ＯＲ^ｄおよび−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｄ）_２からなる群から選択され；
Ｒ^ｙは、Ｒ^ｘ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、アリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、ヘテロアリールＣ_１〜Ｃ_１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールはそれぞれ、Ｒ^ｘから独立に選択される１から４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｍは、１から２の整数であり；
ｎは、１から１０の整数であり；
Ｗは、炭素および窒素からなる群から選択され；
Ｗ’は、炭素、窒素、酸素、硫黄、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
Ｘ’は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｄ）（ＯＲ^ｅ）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^ｄ）（ＯＲ^ｅ）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＯＲ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｄＲ^ｈおよび−５−テトラゾリルからなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項４５】
前記哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項３３または３９に記載の使用方法。
【請求項４６】
前記化合物を非経口投与することを特徴とする請求項３３または３９に記載の使用方法。
【請求項４７】
前記化合物を、それを必要とする哺乳動物に長期投与することを特徴とする請求項３３または３９に記載の使用方法。
【請求項４８】
前記化合物の前記長期投与は、少なくとも１年間にわたって毎週または毎月であることを特徴とする請求項４７に記載の使用方法。
【請求項４９】
前記化合物を静脈内または皮下投与することを特徴とする請求項３３または３９に記載の使用方法。
【請求項５０】
前記化合物を哺乳動物に静脈内投与し、前記投与が、前記哺乳動物において１０ｎｇ／ｍｌ以上の化合物の有効血中レベルをもたらすことを特徴とする請求項４９に記載の使用方法。
【請求項５１】
前記化合物を、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり２０μｇから約５００μｇの量で静脈内投与することを特徴とする請求項４９に記載の使用方法。
【請求項５２】
前記化合物を数日または数週間の間隔を空けて一連の用量で投与することを特徴とする請求項４９に記載の使用方法。
【請求項５３】
前記メトトレキセートを約２ｍｇから２０ｍｇの用量で投与することを特徴とする請求項３３または３９に記載の使用方法。
【請求項５４】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式Ｘの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式Ｘは、
【化１７】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成し；
Ｒ^２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項５５】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＩの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＩは、
【化１８】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項５６】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＩＩの化合物およびその薬学的に許容できる塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＩＩは、
【化１９】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロおよびクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ_２からなる群から選択され；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項５７】
式ＸＩＩの化合物は、下記の式Ｐの化合物であることを特徴とする請求項５６に記載の使用方法。
【化２０】

【請求項５８】
Ｒ^１およびＲ^３が、それらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成することを特徴とする請求項５４に記載の使用方法。
【請求項５９】
Ｒ^２がＣＨ_３であることを特徴とする請求項５４、５５または５６のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項６０】
ＸはＦまたはＣｌであり、ｎは０であることを特徴とする請求項５６に記載の使用方法。
【請求項６１】
式Ｘの化合物は、
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニンＥＬＮ；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）Ｎ’−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピペリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−メチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−エチルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
および薬学的に許容できるその塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項５４に記載の使用方法。
【請求項６２】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＩＩＩの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＩＩＩは、
【化２１】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成し；
Ｒ^２は、低級アルキニルである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項６３】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＩＶの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＩＶは、
【化２２】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２は、低級アルキニルであり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項６４】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＶの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＶは、
【化２３】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^２は、低級アルキニルであり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリルまたはピペリジニル基を形成する、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項６５】
Ｒ^１およびＲ^３が、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成することを特徴とする請求項６２に記載の使用方法。
【請求項６６】
Ｒ^２がプロパルギルであることを特徴とする請求項６２、６３または６４のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項６７】
ＸはＦまたはＣｌであり、ｎは０であることを特徴とする請求項６５に記載の使用方法。
【請求項６８】
式ＸＩＩＩの化合物は、下記の式Ｑの化合物であることを特徴とする請求項６５に記載の使用方法。
【化２４】

【請求項６９】
式ＸＩＩＩの化合物は、
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（アゼチジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
Ｎ−（２−［Ｎ，Ｎ’−ジエチルアミノ］−５−［Ｎ”−（４−クロロフェニルスルホニル）−Ｎ”−プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イル）−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニルオキシ）−Ｌ−フェニルアラニン；
および薬学的に許容できるその塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項６２に記載の使用方法。
【請求項７０】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＶＩの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＶＩは、
【化２５】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ^１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項７１】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＶＩＩの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＶＩＩは、
【化２６】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項７２】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＶＩＩＩの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＶＩＩＩは、
【化２７】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^２は、−ＣＨ_２−Ｒ’であり、ここで、Ｒ’は、水素、メチルまたは−ＣＨ＝ＣＨ_２からなる群から選択される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項７３】
Ｒ^２はＣＨ_３であることを特徴とする請求項７０、７１または７２のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項７４】
ＸはＦまたはＣｌであり、ｎは０であることを特徴とする請求項７２に記載の使用方法。
【請求項７５】
式ＸＶＩの化合物は：
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ）−ピリミジン−４−イルアミノ］−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（ベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）イソプロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−クロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）シクロプロピルメチル−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−プロピルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アリールアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）イソボチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−ｎ−ブチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，５−ジフルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，３−ジフルオロベンゼンスルホニル）エチルアミノ］−ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）−（２−トリフルオロエチル）−アミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
および薬学的に許容できるその塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項７０に記載の使用方法。
【請求項７６】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＩＸの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＩＸは、
【化２８】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ^１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、低級アルキニルである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項７７】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、治療有効量の下記の式ＸＸの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物とを含み、
前記式ＸＸは、
【化２９】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２は、低級アルキニルである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項７８】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＩの化学式であって薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＸＩは、
【化３０】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロまたはクロロであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒ^２は、低級アルキニルである、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項７９】
Ｒ^２はプロパルギルであることを特徴とする請求項７６、７７または７８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項８０】
ＸはＦまたはＣｌであり、ｎは０であることを特徴とする請求項７８に記載の使用方法。
【請求項８１】
式ＸＩＸの化合物は：
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸、
２−｛２−ジエチルアミノ−５−［（２，４−ジフルオロベンゼンスルホニル）プロパルギルアミノ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−３−（４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル）プロピオン酸；
および薬学的に許容できるその塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項７６に記載の使用方法。
【請求項８２】
前記哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項５４、５５、５６、６２、６３、６４、７０、７１、７２、７６、７７または７８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項８３】
前記化合物を非経口投与することを特徴とする請求項５４、５５、５６、６２、６３、６４、７０、７１、７２、７６、７７または７８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項８４】
前記化合物を、それを必要とする哺乳動物に長期投与することを特徴とする請求項５４、５５、５６、６２、６３、６４、７０、７１、７２、７６、７７または７８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項８５】
前記化合物の前記長期投与は、少なくとも１年間にわたって毎週または毎月であることを特徴とする請求項７９に記載の使用方法。
【請求項８６】
前記化合物を静脈内または皮下投与することを特徴とする請求項５４、５５、５６、６２、６３、６４、７０、７１、７２、７６、７７または７８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項８７】
前記化合物を哺乳動物に静脈内投与し、前記投与が、前記哺乳動物において１０ｎｇ／ｍｌ以上の化合物の有効血中レベルをもたらすことを特徴とする請求項８１に記載の使用方法。
【請求項８８】
前記化合物を、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり２０μｇから約５００μｇの量で静脈内投与することを特徴とする請求項８１に記載の使用方法。
【請求項８９】
前記化合物を数日または数週間の間隔を空けて一連の用量で投与することを特徴とする請求項８１に記載の使用方法。
【請求項９０】
前記メトトレキセートを約２ｍｇから２０ｍｇの用量で投与することを特徴とする請求項５４、５５、５６、６２、６３、６４、７０、７１、７２、７６、７７または７８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項９１】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＩＩの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記化合物は、Ｒ、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｗおよび−ＮＲ^２Ｒ^３のうちの少なくとも１個は、ＰＥＧ部分を含み、さらに、ＲがＰＥＧ部分である場合には、ｎは１であり、Ｘは、−Ｓ−ではなく；
さらに、前記式ＸＸＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＩＩは、
【化３１】

であり、上式中、
Ｒは、ＰＥＧ部分、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよび置換アルキルは、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、それぞれの場合で、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分と共有結合しているリンカーを含んでいてもよく；
Ａｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分をＡｒ^１に共有結合するリンカーを含んでいてもよく；
Ａｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分をＡｒ^１に共有結合するリンカーを含んでいてもよく；
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２および置換されていてもよい−ＣＨ_２−からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ^１−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分および−ＮＲ^２Ｒ^３（ここで、Ｒ^２およびＲ^３は独立に、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する）からなる群から選択され、ここで、アルキル、置換アルキル、複素環および置換複素環は、リンカーをさらに含んでいてもよいＰＥＧ部分で置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
ｎは、０から２に等しい整数である、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９２】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＩＩＩの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＸＩＩＩの化合物は、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｗおよび−ＮＲ^２Ｒ^３のうちの少なくとも１個は、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分を含み；
さらに、前記式ＸＸＩＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＩＩＩは、
【化３２】

であり、上式中、
Ａｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分をＡｒ^１に共有結合するリンカーを含んでいてもよく；
Ａｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分をＡｒ^１に共有結合するリンカーを含んでいてもよく；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ^１−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分および−ＮＲ^２Ｒ^３（ここで、Ｒ^２およびＲ^３は独立に、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する）からなる群から選択され、ここで、アルキル、置換アルキル、複素環および置換複素環はそれぞれ、リンカーをさらに含んでいてもよいＰＥＧ部分で置換されていてもよい、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９３】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＩＶの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＸＩＶの化合物は、Ｒ、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ｗおよび−ＮＲ^２Ｒ^３のうちの少なくとも１個は、リンカーを有してもよいＰＥＧ部分を含み；
さらに、前記式ＸＸＩＶの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＩＶは、
【化３３】

であり、上式中、
Ｒは、ＰＥＧ部分、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよび置換アルキルは、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、それぞれの場合で、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分と共有結合しているリンカーを含んでいてもよく；
ｎは、０から２の整数であり；
Ａｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分をＡｒ^１に共有結合するリンカーを含んでいてもよく；
Ａｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはそれぞれ、ＰＥＧ部分で置換されていてもよく、ＰＥＧ部分は、ＰＥＧ部分をＡｒ^１に共有結合するリンカーを含んでいてもよく；
Ｙは、−Ｏ−および−ＮＲ^１−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１は、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｗは、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分および−ＮＲ^２Ｒ^３（ここで、Ｒ^２およびＲ^３は独立に、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ^２およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と共に複素環または置換複素環を形成する）からなる群から選択され、ここで、アルキル、置換アルキル、複素環および置換複素環はそれぞれ、リンカーをさらに含んでいてもよいＰＥＧ部分で置換されていてもよい、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９４】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＶの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを含み、
前記式ＸＸＶの化合物は、Ｒ、Ａｒ^１、Ａｒ^２および−ＮＲ^２Ｒ^３のうちの少なくとも１個は、リンカーを有してもよいＰＥＧ部分を含み；
さらに、前記式ＸＸＶの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＶは、
【化３４】

であり、上式中、
Ｒ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ^１、Ａｒ^２およびｎは、請求項１と同様に定義される、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９５】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＶＩの化学式であり薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
さらに、前記式ＸＸＶＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＶＩは、
【化３５】

であり、上式中、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ^１およびＡｒ^２は、請求項１と同様に定義される；
ただし、Ａｒ^１、Ａｒ^２および−ＮＲ^２Ｒ^３のうちの少なくとも１個は、リンカーを有してもよいＰＥＧ部分を含む、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９６】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＶＩＩの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物と、を含み、
前記式ＸＸＶＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＶＩＩは、
【化３６】

であり、上式中、
Ｒ^４は、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分であり；
Ｒ^５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ^３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘは、−Ｓ−または置換されていてもよい−ＣＨ_２−からなる群から選択され；
ｍは、０、１または２に等しい整数であり；
ｎは、０から２に等しい整数である、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９７】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＶＩＩＩの化合物でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを含み、
前記式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＶＩＩＩは、
【化３７】

であり、上式中、
Ｒ^４は、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分であり；
Ｒ^５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ａｒ^３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０から２に等しい整数である、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９８】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の式ＸＸＩＸの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩と、を含み、
前記式ＸＸＩＸの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＩＸは、
【化３８】

であり、上式中、
Ｒ^４は、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分であり；
Ａｒ^３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
ｎは、０から２に等しい整数である、
ことを特徴とする使用方法。
【請求項９９】
Ａｒ^１がＰＥＧ部分を含まない場合、式ＸＸＩＩ〜ＸＸＶＩ中のＡｒ^１および式ＸＸＶＩＩ〜ＸＸＩＸ中のＡｒ^３は、
フェニル、
４−メチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、
２，４，６−トリメチルフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−ブロモフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−ｔ−ブトキシフェニル、
４−（３'−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）フェニル、
２−カルボキシフェニル、
２−（メトキシカルボニル）フェニル、
４−（Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、
４−（Ｈ_２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、
４−シアノフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−ニトロフェニル、
４−アミノフェニル、
４−（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−（ＰｈＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−アミジノフェニル、
４−メチルアミジノフェニル、
４−［ＣＨ_３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、
４−クロロ−３−［Ｈ_２ＮＳ（Ｏ）_２−］フェニル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル、
ピリジン−４−イル、
ピリミジン−２−イル、
キノリン−８−イル、
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、
２−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、
２，５−ジクロロ−４−チエニル、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル，
１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、
２−チアゾリル，および
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
からなる群から選択されることを特徴とする請求項９１から９８のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１００】
Ａｒ^１がＰＥＧ基を含む場合、Ａｒ^１は、式：
−Ａｒ^１−Ｚ−（ＣＨ_２ＣＨＲ^７Ｏ）_ｐＲ^８
であり、上式中、
Ａｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１から４０個の原子の連結基、−Ｏ−、−ＮＲ^９−、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^９−、−ＮＲ^９Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^９−（ここで、Ｒ^９は水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され；
Ｒ^７は、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールおよび−ＣＨ_２ＣＨＲ^７ＮＲ^１０Ｒ^１１（ここで、Ｒ^７は、本明細書に定義の通りであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は独立に、水素およびアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｐは、ＰＥＧ部分の分子量が１００から１０００００の範囲であるような整数である、ことを特徴とする請求項９１から９５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０１】
ＲがＰＥＧ部分を含まない場合、式：
【化３９】

の置換基は、アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリンジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イルおよび１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択されることを特徴とする請求項９１または９６に記載の使用方法。
【請求項１０２】
Ａｒ^２がＰＥＧ部分を含まない場合、Ａｒ^２は、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルおよび４−ピリド−２−オニルからなる群から選択されることを特徴とする請求項９１から９５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０３】
−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^２Ｒ^３であることを特徴とする請求項９１から９３のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０４】
前記−ＹＣ（Ｏ）Ｗ置換基は：以下の群から選択され、
前記群は、
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＣＨ_３；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐ−φ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（１，４）−φ−Ｏ−（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＨ；
−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＨ；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２；
−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｏ）_ｐＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２；
【化４０−１】

【化４０−２】

【化４０−３】

【化４０−４】

であり、
上式中、φは、一価の場合には、フェニルであり、二価の場合にはフェニレンであり、ｐはＰＥＧ部分の分子量が約１００から１０００００の範囲であるような整数である、
ことを特徴とする請求項１０３に記載の使用方法。
【請求項１０５】
関節リウマチを治療するための薬剤を調製するための併用療法の使用方法であって、
前記併用療法が治療有効量のメトトレキセートと、下記の群から選択される化合物を含み、
前記群は、
【化４１−１】

【化４１−２】

および薬学的に許容できるその塩であり、
上式中、各場合において、ＰＥＧは、約２００００の分子量を有するメチルキャップされたポリオキシエチレン基である、ことを特徴とする使用方法。
【請求項１０６】
前記哺乳動物はヒトであることを特徴とする請求項９１から９８または１０５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０７】
前記化合物を非経口投与することを特徴とする請求項９１から９８または１０５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０８】
前記化合物を、それを必要とする哺乳動物に長期投与することを特徴とする請求項９１から９８または１０５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１０９】
前記化合物の前記長期投与は、少なくとも１年間にわたって毎週または毎月であることを特徴とする請求項１０８に記載の使用方法。
【請求項１１０】
前記化合物を静脈内または皮下投与することを特徴とする請求項９１から９８または１０５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１１１】
前記化合物を哺乳動物に静脈内投与し、前記投与が、前記哺乳動物において１０ｎｇ／ｍｌ以上のの化合物の有効血中レベルをもたらすことを特徴とする請求項１１０に記載の使用方法。
【請求項１１２】
前記化合物を、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり２０μｇから約５００μｇの量で静脈内投与することを特徴とする請求項１１０に記載の使用方法。
【請求項１１３】
前記化合物を数日または数週間の間隔を空けて一連の用量で投与することを特徴とする請求項１１０に記載の使用方法。
【請求項１１４】
前記メトトレキセートをおよそ２ｍｇから２０ｍｇの用量で投与することを特徴とする請求項９１から９８まで、または１０５のいずれか一項に記載の使用方法。
【請求項１１５】
関節リウマチを治療するための投薬方法（regimen）であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記に示す式ＩＢの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たりに投与するメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式ＩＢは、
【化４２】

であり、上式中、
Ａｒ^１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ^２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は、Ｒ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^１３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１２およびＲ^１３は、Ｒ^１２に結合している窒素原子およびＲ^１３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^１４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ^１５は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^１６は、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１５およびＲ^１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ^１００−および−ＣＨ_２−からなる群から選択され、ここで、Ｒ^１００は、水素またはアルキルである、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１１６】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記に示す式ＩＣの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式ＩＣは、
【化４３】

であり、上式中、
Ｒ^ｘは、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_５アルコキシである、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１１７】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記に示す式ＩＩＢの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回ず、
前記式ＩＩＢは、
【化４４】

であり、上式中、
Ａｒ^３１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ^３２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^３２およびＲ^３３は、Ｒ^３２に結合している窒素原子およびＲ^３３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^３３は、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^３２およびＲ^３３は、Ｒ^３２に結合している窒素原子およびＲ^３３に結合している炭素原子と一緒になって、複素環または置換複素環基を形成し；
Ｒ^３４は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールおよび置換アリールからなる群から選択され；
Ｒ^３７は、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換へテロアリール、複素環、置換複素環、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アラルコキシ、置換アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換へテロアリールオキシである、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１１８】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの式Ｘに示す化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式Ｘは、
【化４５】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成し；
Ｒ^２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１１９】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記の式ＸＩＩＩに示す化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回ず、
前記式ＸＩＩＩは、
【化４６】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０から３の整数であり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、２，５−ジヒドロピロール−１−イル、ピペリジニルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イルを形成し；
Ｒ^２は、低級アルキニルである、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１２０】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記に示す式ＸＩＶの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式ＸＩＶは、
【化４７】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロおよびクロロからなる群から選択され；
ｍは、１または２に等しい整数であり；
Ｒ^２は、低級アルキニルであり；
Ｒ^１およびＲ^３はそれらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル基を形成する、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１２１】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記の式ＸＶＩに示す化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式ＸＶＩは、
【化４８】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ^１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキレンシクロアルキルからなる群から選択される、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１２２】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記に示す式ＸＩＸの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式ＸＩＸは、
【化４９】

であり、上式中、
各Ｘは独立に、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
ｐは、０または１〜３の整数であり；
Ｒ^１は、メチルおよびエチルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、低級アルキニルである、
ことを特徴とする投薬方法。
【請求項１２３】
関節リウマチを治療するための投薬方法であって、
約２ｍｇから約２０ｍｇのメトトレキセートと、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの下記に示す式ＸＸＶＩの化学式でありかつ薬学的に許容できるその塩の化合物とを、それを必要とする対象に投与することを含み、
１週間当たり投与されるメトトレキセートの量は、２０ｍｇを上回らず、
前記式ＸＸＶＩの化合物は、Ａｒ^１、Ａｒ^２および−ＮＲ^２Ｒ^３のうちの少なくとも１個は、リンカーを含んでいてもよいＰＥＧ部分を含み；
さらに、前記式ＸＸＶＩの化合物は、１０００００以下の分子量を有し、
前記式ＸＸＶＩは、
【化５０】

であり、上式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ^１およびＡｒ^２は、請求項１と同様に定義される、
ことを特徴とする投薬方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０】

【図１１】

【公表番号】特表２００７−５２６２３０（Ｐ２００７−５２６２３０Ａ）
【公表日】平成１９年９月１３日（２００７．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１７６１８（Ｐ２００６−５１７６１８）
【出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０２８０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２４６
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（３９９０１３９７１）エラン　ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (75)
【Ｆターム（参考）】