一般式（Ｉ）（式中、Ｘは、−ＣＨ_２−であり；Ｒ^１は、１〜４個の窒素原子を有する一〜四置換の単環式または二環式不飽和へテロ環式基であり；Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；Ｒ^３は、互いから独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＣ_１−６アルカノイルであり；Ｒ^４は、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル、非置換または置換アリール−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり；Ｒ^５は、−Ｌ_ｍ−Ｒ^６であり；Ｌは、１〜４個のハロゲンによって場合により置換されているＣ_１−６アルキレンであるか、またはリンカー：式（II）であり；ｎ＝０、１、または２であり；ｍ＝０または１であり；Ｒ^６は、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、スピロ［ｏ．ｐ］アルキル、モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、またはモノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルから選択された二環式系からなる基であり、これらのすべては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、またはｍ＝０の場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルでもあり、またはｍ＝１の場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって場合により置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルでもある）の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩は、レニン阻害特性を有し、高血圧の処置用医薬として使用され得る。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アルカンアミド、これらの調製方法、および薬剤、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
薬剤としての使用のためのアルカンアミドは、例えば欧州特許第６７８５０３号に開示されている。しかしながら、特にレニン阻害に関連して、高い効能を有する活性成分へのニーズが依然として存在する。このことの優先事項は、薬物動力学特性を改良することである。より良好なバイオアベイラビリティーを目指すこれらの特性は、例えば吸収、代謝安定性、溶解性、または親油性である。
【０００３】
したがって本発明は、一般式：
【化４】


（式中、
Ｘは、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１は、１〜４個の窒素原子を有する一〜四置換の単環式または二環式不飽和へテロ環式基であり、ここで、上記基の置換基は、アセトアミジニル−Ｃ_１−６アルキル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、アシル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、３−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−テトラゾール−１−イル、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミジニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_２−７アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルカノイル、ベンゾイルオキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ_１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル−Ｃ_１−６アルコキシ、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−、もしくはハロゲン−置換フリル、フリル−Ｃ_１−６アルコキシ、フリル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルアミノ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリミジニル、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルキル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、チエニル、チエニル−Ｃ_１−６アルコキシもしくはチエニル−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、メトキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ_１−６アルキル、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、モルホリニル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、オキソ、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルキル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−置換フェノキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−６アルキルもしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、ピペリジニル、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾール
−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、チオモルホリニル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、および基−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＲｘ（ここで、ＮＲｘは、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはピペリジノ基である）からなる群から互いに独立して選択され、そしてＲ^１が二環式へテロ環式環系である場合、少なくともＸへ直接結合していない環は示されているように置換されており；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、互いから独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＣ_１−６アルカノイルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル、非置換または置換アリール−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、−Ｌ_ｍ−Ｒ^６であり；
Ｌは、１〜４個のハロゲンによって場合により置換されているＣ_１−８アルキレンであるか、またはリンカー：
【化５】


であり；
ｎ＝０、１、または２であり；
ｍ＝０または１であり；
Ｒ^６は、
ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、スピロ［ｏ．ｐ］アルキル、モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、またはモノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルから選択された二環式系からなる基であり、これらのすべては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、または
ｍ＝０の場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルでもあり、または
ｍ＝１の場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって場合により置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルでもあり；
ｏ＝２、３、４、５、または６であり、
ｐ＝２、３、４、５、または６であり、
ｘ＝１、２、３、４、または５であり；
ｙ＝１、２、３、４、または５であり；かつ
ｚ＝０、１、２、３、４、または５であり；ここでｘ≧ｙ≧ｚである）
の化合物、およびその塩、特に製薬的に使用しうるその塩を提供する。
【０００４】
アルキルとしてのＲ^２およびＲ^４は、線状または枝分かれであってもよく、好ましくは１〜４Ｃ原子を含んでいる。その例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−、およびｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルである。好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物中Ｒ^２およびＲ^４は、各々イソプロピルである。
【０００５】
アルキレンとしてのＬは、線状または枝分かれであってもよく、好ましくは１〜４Ｃ原子を含んでいる。アルキレンの例は、メチレン、エチレン、ｎ−およびｉ−プロピレン、ｎ−、ｉ−、およびｔ−ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンである。メチレン、１，２−エチレン、ｎ−およびｉ−プロピレン、ｎ−、ｉ−、およびｔ−ブチレンが好ましい。
【０００６】
１〜４個の窒素原子を有する、単環式または二環式の不飽和へテロ環式基は、１回またはそれ以上の回数で、特に１回、２回、または３回置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は好ましくは、Ｃ原子を介してこの分子の残部に結合している。１〜４個の窒素原子を有するこのような単環式または二環式の不飽和へテロ環式基の例は、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、１−オキシドピリジル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロリル、トリアジニル、トリアゾリル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、または［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルである。このようなヘテロシクリル基上の置換基の例は、アセトアミジニル−Ｃ_１−６アルキル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、アシル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、３−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−１−イル、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミジニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_２−７アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルカノイル、ベンゾイルオキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ_１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル−Ｃ_１−６アルコキシ、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−、もしくはハロゲン−置換フリル、フリル−Ｃ_１−６アルコキシ、フリル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルアミノ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリミジニル、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルキル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、チエニル、チエニル−Ｃ_１−６アルコキシもしくはチエニル−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、メトキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ_１−６アルキル、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、モルホリニル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、オキソ、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルキル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ジ−
Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシ−、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−置換フェノキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−６アルキルもしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、ピペリジニル、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、チオモルホリニル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、および基−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＲｘ（ここで、ＮＲｘは、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはピペリジノ基である）である。
【０００７】
ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルとしてのＲ^６は、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、およびビシクロ［４．２．０］オクチルであり、好ましくはビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルおよびビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルである。
【０００８】
スピロ［ｏ．ｐ］アルキルとしてのＲ^６は、例えばスピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、およびスピロ［３．４］オクチルである。
【０００９】
モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキルとしてのＲ^６は、例えば２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキシル、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３−オキサビシクロ［４．１．０］へプチル、２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、および２，４−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキシルであり、好ましくは２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル、２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル、２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル、３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イルである。
【００１０】
モノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルとしてのＲ^６は、例えば１−オキサスピロ［２．５］オクチル、６−オキサスピロ［２．５］オクチル、５−オキサスピロ［２．４］ヘプタ、１−オキサスピロ［２．４］ヘプチルであり、好ましくは１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルおよび６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イルである。
【００１１】
ハロゲンは、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ，好ましくはＦまたはＣｌである。
【００１２】
ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルコキシは例えば、１回またはそれ以上の回数で、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素によって置換されたアルコキシであり、同様に混合した、例えばフッ素および塩素の置換基も包含し、好ましくは過フッ素化基、例えばトリフルオロメトキシである。
【００１３】
ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルキルは例えば、１回またはそれ以上の回数で、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素によって置換されたアルキルであり、同様に混合した、例えばフッ素および塩素の置換基も包含し、好ましくは過フッ素化基、例えばトリフルオロメチルである。
【００１４】
Ｃ_１−６アルキルおよび−アルコキシ基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、および第三ブトキシである。
【００１５】
Ｃ_１−６アルキレンジオキシ基は、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびプロピレンジオキシである。Ｃ_１−６アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニル、およびブチリルである。
【００１６】
シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００１７】
Ｃ_１−６アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、テトラ−、ペンタ−、およびヘキサメチレンであり、Ｃ_２−６アルケニレン基の例は、ビニレンおよびプロペニレンであり、Ｃ_２−６アルキニレン基の一例は、エチニレンであり、アシル基はアルカノイル基、好ましくはＣ_１−６アルカノイル基であるか、またはアロイル基、例えばベンゾイルである。アリールとは、１回またはそれ以上の回数で置換されていてもよい、単核または多核芳香族基、例えばフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、テトラヒドロナフチル、または置換テトラヒドロナフチルを示している。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも４個の不斉炭素原子を有し、したがって光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセメート、ジアステレオマーラセメートの混合物の形態で、またはメソ化合物として存在しうる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセメート、またはジアステレオマーラセメートの混合物は、従来の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどによって分別することができる。
【００１９】
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基を有する塩、または複数の塩形成基が存在するならば、場合によってはまた混合塩もしくは内部塩でもある。
【００２０】
塩は主として、式（Ｉ）の化合物の製薬的に許容しうる塩または非毒性塩である。このような塩は、例えば酸性基、例えばカルボキシまたはスルホ基を有する式（Ｉ）の化合物によって形成され、例えば適切な塩基を有するそれらの塩、例えば元素周期表の第Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、およびＩＩｂ族の金属に由来する非毒性金属塩、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩、更には亜鉛塩またはアンモニウム塩、また有機アミン、例えば場合によりヒドロキシ−置換モノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−、またはトリ−低級−アルキルアミンとともに形成された塩、あるいは第四アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−、またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−、またはトリス（２−ヒドロキシ−低級−アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−、またはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−第三−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級−アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級−アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または第四アンモニウムヒドロキシド、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシドとともに形成された塩である。低級アルキルとは、１〜６Ｃ原子を有するアルキル基であると理解される。塩基性基、例えばアミノ基を有する式Ｉの化合物は、酸付加塩、例えば適切な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、一方もしくは両方のプロトンの置換を有する硫酸、１個もしくはそれ以上のプロトンの置換を有するリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、または１個もしくはそれ以上のプロトンの置換を有するピロリン酸、あるいは有機カルボン、スルホン、もしくはホスホン酸、またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン（embonic）酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、更にはアミノ酸、例えば下に挙げられたα−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセレート、グルコース６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成するため）との酸付加塩、あるいは他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成しうる。酸性または塩基性基を有する式（Ｉ）の化合物はまた、内部塩を形成してもよい。
【００２１】
製薬的に不適切な塩もまた、単離および精製のために用いられてもよい。
【００２２】
下に挙げられた化合物のグループは、閉鎖的とみなされるべきではない。それどころか、化合物のこれらのグループの一部は、価値がある方法で、上に示された定義によって交換されるかもしくは置き換えられるか、または省かれ、例えば一般により具体的な定義によって置き換えることも可能である。
【００２３】
本発明による好ましい化合物は、一般式（Ａ）
【化６】


（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＸは、式（Ｉ）の化合物について上に示された意味を有する）の化合物である。
【００２４】
式（Ｉ）、または特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物の更に好ましいグループは、少なくとも１つ、非常に特に好ましくはすべての置換基が、次のように規定される：
Ｘは、ＣＨ_２であり；
Ｒ^１は、上に示された意味を有し；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、Ｈであり；
Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^５は、上に示された意味を有し；
Ｌ、ｎ、ｍは、上に示された意味を有し；
Ｒ^６は、２環式系からなる基であり、かつビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、スピロ［ｏ．ｐ］アルキル、モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、またはモノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルから選択され、これらのすべては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよく；
ｏ、ｐ、ｘ、ｙ、およびｚは、上に示された意味を有する
化合物、および製薬的に使用しうるこれらの塩である。
【００２５】
特に好ましい基Ｒ^１は、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルであり、これらは、アセトアミジニル−Ｃ_１−６アルキル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、アシル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、３−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−１−イル、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミジニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_２−７アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルカノイル、ベンゾイルオキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ_１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル−Ｃ_１−６アルコキシ、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−、もしくはハロゲン−置換フリル、フリル−Ｃ_１−６アルコキシ、フリル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルアミノ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリミジニル、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルキル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、チエニル、チエニル−Ｃ_１−６アルコキシもしくはチエニル−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、メトキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ_１−６アルキル、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、モルホリニル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、オキソ、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルキル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ジ−Ｃ_１６アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−置換フェノキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−６アルキルもしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、ピペ
リジニル、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、チオモルホリニル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、および基−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＲｘ（ここで、ＮＲｘは、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはピペリジノ基である）から互いに独立して選択された１〜４個の基によって置換され、Ｒ^１が二環式へテロ環式環系である場合、少なくともＸへ結合していない環は示されているように置換されている。
【００２６】
更に特に好ましい基Ｒ^１は、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルであり、ここで、上記基は、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、ポリハロ−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロ−Ｃ_１−６アルキル、およびトリフルオロメチルから互いに独立して選択された１〜４個の基によって置換されており、Ｒ^１が二環式へテロ環式環系である場合、少なくともＸへ結合していない環は示されているように置換されている。
【００２７】
Ｒ^６は好ましくは、
ｍが０であるならば、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルであるか、または
ｍが１であるならば、場合によりＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルである。
【００２８】
Ｒ^６は特に好ましくは、ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、スピロ［ｏ．ｐ］アルキル、モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、またはモノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルから選択された二環式系からなる基であり、これらのすべては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物は、文献に開示された調製方法と類似の方法で調製することができる。同様な調製方法は、例えば欧州特許第６７８５０３号、国際公開公報第０１／０９０７９号、国際公開公報第０１／０９０８３号、国際公開公報第０２／０２４８７号、国際公開公報第０２／０２５００号、国際公開公報第０２／０２５０８号、国際公開公報第０２／０８１７２号、国際公開公報第０２／０９２８２８号、およびHelvetica Chemica Acta 86(2003)2848-2870、およびその中に引用された文献に記載されている（スキーム）。
【００３０】
【化７】

【００３１】
特定の調製変形例の詳細は、これらの実施例において見ることができる。式（Ｉ）の化合物はまた、光学的に純粋な形態で調製することもできる。鏡像異性体への分離は、それ自体公知の方法によって、好ましくは合成の初期段階において、光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸との塩形成、および分別結晶化によるジアステレオマー塩の分離によるか、または好ましくはむしろ遅い段階において、キラル補助成分、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファノイルクロライドでの誘導体化、およびクロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分離、およびその後のキラル補助体への結合の切断によって行なうことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、特に適切な方法を代表する単結晶へのＸ線分光法を用いた従来の分光方法によって、含有されたピペリジンの絶対配置を決定するために分析することができる。
【００３２】
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、生体内使用の時に、化学的または生理学的プロセスによってもとの化合物を放出するそれらの誘導体である。プロドラッグは例えば、生理学的ｐＨに達した時、または酵素転換によってもとの化合物に転換されうる。プロドラッグ誘導体の考えられる例は、自由に入手しうるカルボン酸のエステル、チオール、アルコール、またはフェノールのＳ−およびＯ−アシル誘導体であり、このアシル基は上のように定義されている。好ましい誘導体は、生理学的媒体中ソルボリシスによって、もとのカルボン酸に転換される製薬的に許容しうるエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一置換もしくは二置換低級アルキルエステル、例えば低級ω−（アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル、または例えば低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、またはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルであり、従来、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルがそのまま用いられる。
【００３３】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、および塩化合物間の密接な関係のために、この発明における特別な化合物はまた、このことが可能で適切である場合、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含する。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物はまた、１個またはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物も包含する；例えばジュウテリウムによる水素原子である。
【００３５】
式（Ｉ）および式（ＩＡ）の化合物、ならびにこれらの製薬的に許容しうる塩は、天然酵素レニンに対して阻害効果を有する。天然酵素レニンは、腎臓から血中に入り、そこでアンギオテンシノーゲンの切断をもたらし、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、これは次いで、肺、腎臓、およびほかの器官において、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩへ切断される。アンギオテンシンＩＩは、動脈収縮により直接、およびナトリウムイオンを保持するホルモンアルドステロンを副腎から放出する（これは、細胞外流体容積の増加と関連する）ことによって間接的に、どちらの場合も血圧を上昇させる。この増加は、アンギオテンシンＩＩそれ自体の効果、または切断生成物としてそれから形成されたヘプタペプチドアンギオテンシンＩＩＩの効果に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンＩの形成の減少、およびその結果として、より少量のアンギオテンシンＩＩの形成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの減少した濃度は、レニン阻害剤の血圧低下効果の直接の原因である。
【００３６】
レニン阻害剤の効果は特に、実験的に試験管内テストによって検出される。このテストでは、アンギオテンシンＩの形成の減少が、様々な系（ヒト血漿、合成または天然レニン基質とともに精製されたヒトレニン）において測定される。Nussberger et al.(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.,Vol.9,pp.39-44の次の試験管内テストが、特に用いられる。このテストは、ヒト血漿中アンギオテンシンＩの形成を測定する。形成されたアンギオテンシンＩの量は、次のラジオイムノアッセイにおいて決定される。アンギオテンシンＩの形成に対する阻害剤の効果は、様々な濃度のこれらの物質を添加することによって、この系においてテストされる。ＩＣ_５０は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少する個々の阻害剤の濃度として規定される。本発明の化合物は、約１０^−６〜約１０^−１０モル／ｌの最小濃度で試験管内系において阻害効果を示す。
【００３７】
【表１】

【００３８】
レニン阻害剤は、塩類欠乏動物において血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、ほかの種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤は、霊長類（マーモセット、コモンマーモセット）を用いてテストされるが、その理由は、ヒトレニンおよび霊長類レニンが、酵素的に活性な領域において実質的に相同であるからである。次の生体内テストを特に使用する。テスト化合物を、体重約３５０ｇの雌雄の正常血圧のマーモセットに対してテストする。これらは意識があり、拘束されず、それの通常のケージに入っている。血圧および心拍数を、下行大動脈においてカテーテルで測定し、放射分析的に記録する。レニンの内因性放出を、１週間の低塩食と、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg／kg）の単回筋肉内注射とを組み合わせることによって、刺激する。フロセミド注射の１６時間後、テスト物質を、皮下注射器によって大腿動脈中に直接、または縣濁液もしくは溶液として、胃中へのチューブによる補給によって投与して、それらの血圧および心拍数に対する効果を評価する。本発明の化合物は、記載されている生体内テストにおいて、約０．００３〜約０．３mg／kgの静脈内用量で、および約０．３〜約３０mg／kgの経口用量で、血圧低下効果を有する。
【００３９】
本明細書に記載されている化合物の血圧低下効果を、次のプロトコルを用いて生体内でテストすることができる：
【００４０】
調査は、５〜６週齢のオスのダブルトランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）において行ない、これらは、ヒトアンギオテンシノーゲンおよびヒトレニンの両方を過剰発現し、その結果、高血圧を発症している（Bohlender J.et al.,J Am Soc Nephrol 2000;11:2056-2061）。このダブルトランスジェニックラット系統は、２つのトランスジェニック系統、すなわち内因性プロモーターを有するヒトアンギオテンシノーゲンについての一系統と、内因性プロモーターを有するヒトレニンについての一系統とを交雑育種することによって作製された。シングルトランスジェニック系統のどちらも高血圧ではなかった。ダブルトランスジェニックラットのオスおよびメスの両方が、重症の高血圧を発症し（平均収縮期圧、約２００mmHg）、非治療ならば平均５５日後に死ぬ。ヒトレニンをラットにおいて調査することができるという事実は、このモデルの独特の特徴である。年齢がマッチしたスプラグ−ドーリー系ラットが、非高血圧対照動物としての役割を果たす。これらの動物を治療グループに分け、様々な治療期間の間、テスト物質またはビヒクル（対照）を投与する。経口投与のために適用される用量は、０．５〜１００mg／kg体重であってもよい。この調査全体において、これらの動物は、標準的飼料および水道水を自由に受ける。収縮期および拡張期血圧、および心拍数を、これらの動物に自由で非制限運動を認めつつ、腹大動脈中に埋め込まれたトランスデューサーを用いて遠隔測定する。
【００４１】
腎臓損傷（蛋白尿）に対する本明細書に記載されている化合物の効果を、次のプロトコルを用いて、生体内テストすることができる：
【００４２】
調査は、上記のように、４週齢のオスのダブルトランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）において行なわれる。これらの動物を治療グループに分け、７週間、毎日、テスト物質またはビヒクル（対照）を投与する。経口投与のために適用される用量は、０．５〜１００mg／kg体重であってもよい。この調査全体を通して、これらの動物は、標準的飼料および水道水を自由に受けられる。これらの動物は、アルブミンの２４時間尿排泄、利尿、ナトリウム排泄増加、および尿浸透圧を測定するために、代謝ケージに周期的に入れる。調査の終わりに、これらの動物を犠牲に供し、腎臓および心臓もまた、重量を測定するため、および免疫組織調査（線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）のために取り出される。
【００４３】
本明細書に記載されている化合物の薬物動力学特性を、次のプロトコルを用いて生体内でテストすることができる：
【００４４】
これらの調査は、予めカテーテルが入れられた（頚動脈）オスラット（３００ｇ±２０％）において行なわれる。これらのラットは、調査全体を通して自由に動くことができる。化合物を、別々の動物群において静脈内および経口的に（チューブよる補給）投与する。経口投与のために適用される用量は、０．５〜５０mg／kg体重であってもよい。静脈内投与のための用量は、０．５〜２０mg／kg体重であってもよい。血液サンプルを、自動サンプリング器具（AccuSampler, DiLab Europe, Lund, Sweden）を用いて、化合物投与の前、その後２４時間にわたってカテーテルを通して収集する。この化合物の血漿レベルは、有効ＬＣ−ＭＳ分析方法を用いて決定する。薬物動力学的分析は、各投与経路について、いくつかの時点におけるすべての血漿濃度を平均した後、血漿濃度−時間曲線に対して実施される。計算されることになる典型的な薬物動力学パラメーターは、次のものを包含する：すなわち、最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）、最大濃度までの時間（Ｔ_ｍａｘ）、０時間から最後の定量化しうる濃度の時点までの曲線下面積（ＡＵＣ_０−ｔ）、０時から無限までの曲線下面積（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）、排出速度定数（Ｋ）、終末半減期（ｔ_１／２）、絶対経口バイオアベイラビリティーもしくは吸収されたフラクション（Ｆ）、クリアランス（ＣＬ）、および終末期の間の分布容積（Ｖｄ）である。
【００４５】
式（Ｉ）および好ましくは式（ＩＡ）の化合物、ならびにこれらの製薬的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば医薬品の形態で用いることができる。これらの医薬品は、腸内に、例えば経口的に、例えば錠剤、ラッカー（lacquered）タブレット、糖コーティングされた錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは縣濁剤の形態で、鼻から、例えば鼻内噴霧の形態で、直腸内、例えば坐剤の形態で、または経皮的、例えば軟膏もしくはパッチ剤の形態で投与することができる。しかしながら投与はまた、非経口で、例えば筋肉内または静脈内で、例えば注射用の液剤の形態でも可能である。
【００４６】
錠剤、ラッカータブレット、糖コーティングされた錠剤、硬ゼラチンカプセル剤は、式（Ｉ）、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびこれらの製薬的に許容しうる塩を、製薬的に不活性な無機もしくは有機賦形剤とともに処理することによって生産することができる。例えば錠剤、糖コーティングされた錠剤、および硬ゼラチンカプセル剤のために用いることができるこれらの型の賦形剤は、ラクトース、トウモロコシデンプンもしくはこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸、またはこれらの塩などである。
【００４７】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体、および液体ポリオールなどである。
【００４８】
液剤およびシロップ剤を生成するのに適した賦形剤は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００４９】
注射用液剤に適した賦形剤は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
【００５０】
坐剤に適した賦形剤は、例えば天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体もしくは液体ポリオールなどである。
【００５１】
これらの医薬品は、これに加えて、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング剤、または酸化防止剤を含んでいてもよい。これらはまた、治療的価値のほかの物質を含んでいてもよい。
【００５２】
本発明は更に、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、または再発狭窄症の治療または予防における、式（Ｉ）、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびこれらの製薬的に許容しうる塩の使用も提供する。
【００５３】
式（Ｉ）、および好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびこれらの製薬的に許容しうる塩はまた、心臓血管活性を有する１種またはそれ以上の薬剤、例えばα−およびβ−ブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ティモロール、カルテオロールなど；血管拡張薬、例えばヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウムアンタゴニスト、例えばアムリノン、ベンシクラン、ジルティアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ヴェラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ＡＣＥ阻害剤、例えばシラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウム活性化剤、例えばピナシジル；抗セロトニン作動薬、例えばケタンセリン；トロンボキサンシンテターゼ阻害剤；中性エンドぺプチターゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセトアゾールアミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断薬、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；および高血圧、心不全、または糖尿病にともなう血管障害、または腎臓障害、例えばヒトおよび動物における急性もしくは慢性腎不全の処置に適したほかの薬剤と組み合わせて投与することもできる。このような組み合わせは、別々に、または複数の成分を含んでいる製品において用いることができる。
【００５４】
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物と組み合わせて用いることができるさらなる物質は、国際公開公報第０２／４０００７号の１ページのクラス（ｉ）〜（ｉｘ）の化合物（およびこの明細書に更に詳細に記載されている好ましい物質および例）、および国際公開公報第０３／０２７０９１号の２０および２１ページに挙げられている物質である。
【００５５】
投薬量は、広い限度内で様々であってもよく、当然ながら各個別の症例において個々の環境に適合させなければならない。一般に、経口投与に適した一日用量は、例えば同じサイズのものであってもよい、好ましくは１〜３の単一用量に分けられて、１成人（７０kg）あたり約３mg〜約３ｇ、好ましくは約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgであるべきである。ただし記載された上限はまた、このことが指示されていることが判明するならば、これ以上であってもよく、子供は通常、その年齢および体重に適した減少用量を受ける。
【００５６】
実施例
次の実施例は本発明を例証する。すべての温度は摂氏度で、圧力はミリバールで記載されている。ほかの記載がなければ、反応は室温で行なわれる。省略形“Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）”とは、例えばＲｆが、溶媒系Ａ中にｘｘであるということが見い出されていることを意味する。溶媒の量の互いに対する比は、常に容量部で記載されている。最終生成物および中間体についての化学名は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００（自動的命名法）プログラムの助けを借りて、化学構造式に基づいて作られている。ほかの記載がなければ、「主鎖置換基」の絶対立体化学は、（２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ、７Ｓ）である（式ＩＩ参照）。
【００５７】
【化８】

【００５８】
Hypersil BDS C-18（５ｕｍ）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
Ｉ ５分＋２．５分での９０％水^＊／１０％アセトニトリル＊〜０％水^＊／１００％アセトニトリル^＊（１．５ml／分）
ＩＩ ４０分での９５％水^＊／５％アセトニトリル＊〜０％水^＊／１００％アセトニトリル^＊（０．８ml／分）
^＊ ０．１％トリフルオロ酢酸を含有する。
【００５９】
次の省略形が用いられる：
Ｂ．ｐ． 沸点（温度）
Ｍ．ｐ． 融点（温度）
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおける、出発点からの溶媒前面の距離に対する物質が移動した距離の比
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
【００６０】
一般的方法Ａ：（アルコールのＢｏｃ保護）
４−ジメチルアミノピリジン０．１ミリモルおよびジ−第三ブチルジカーボネート１．２ミリモルを、室温でジクロロメタン２２ml中「アルコール」１ミリモルの溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、ついで有機相を分離した。水相を再びジクロロメタン（２×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６１】
一般的方法Ｂ：（ラクトンアミド化）
「ラクトン」１ミリモル、「アミン」（５〜３０当量）（メチルアミン／エチルアミンを、トリエチルアミン中１０％強度溶液として使用した）、および２−ヒドロキシピリジン１ミリモルの混合物を、４０〜５５℃で２〜７２時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液３０mlと混合し、第三ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６２】
一般的方法Ｃ：（水素化Ｉ）
酢酸エチル１０〜２０ml中「基質」１ミリモルの溶液を、Ｐｄ／Ｃ １０％（湿潤）２００〜４００mgの存在下、室温で１〜２０時間水素化した。反応混合物を濾過によって清澄化し、触媒を酢酸エチルで洗浄した。濾過物を蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６３】
一般的方法Ｄ：（アミンのＢｏｃ保護）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２ミリモルおよびジ−第三ブチルジカーボネート２ミリモルを、０℃でジクロロメタン２２ml中「アミン」１ミリモルの溶液へ連続的に添加した。反応混合物を室温へ加温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、ついで有機相を分離した。水相を再びジクロロメタン（２×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６４】
一般的方法Ｅ：（アミンのＢｏｃ脱保護）
トリフルオロ酢酸５０ミリモルを、０℃でジクロロメタン２０ml中「アミン」１ミリモルの溶液へ添加した。反応混合物を０℃で１〜３時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で中和し、水相を第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６５】
一般的方法Ｆ：（水素化ＩＩ）
エタノールおよびエタノールアミン２５ml（１ミリモル）中「基質」１ミリモルの溶液を、Ｐｄ／Ｃ １０％（乾燥）６００mgの存在下、室温で２〜５時間水素化した。反応混合物を濾過によって清澄化し、触媒をエタノールで洗浄した。濾過物を蒸発させた。残渣を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で処理し、第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６６】
一般的方法Ｇ：（アルコールメトキシアセチル化）
ピリジン２．６ミリモル、塩化メトキシアセチル２．４ミリモル、および４−ジメチルアミノピリジン０．１ミリモルを、０℃でトルエン１３．５ml中「アルコール」１ミリモルの溶液へ連続的に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｍ ＨＣｌ中に注ぎ入れ、ついで有機相を分離した。水相を再びジエチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６７】
一般的方法Ｈ：（グリニャール反応）
テトラヒドロフラン３．６ml中ジブチルマグネシウム１ミリモル（ヘプタン中１Ｍ）の溶液を、０℃へ冷却し、ブチルリチウム溶液１ミリモル（ヘキサン中１．６Ｍ）を、０℃で一滴ずつ添加した。この混合物を０℃で１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン１．４ml中「臭化アリール」もしくは「臭化ヘテロアリール」１ミリモルの溶液を、０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで−７８℃へ冷却し、テトラヒドロフラン１．４ml中２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−３−メチルブチルアルデヒド［１７３１５４−０２−４］１ミリモルの溶液を、−７８℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１Ｍ塩化アンモニウム溶液で急冷した。これを、第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６８】
一般的方法Ｉ：（アルデヒド上へのヘテロアリールリチウム添加）
テトラヒドロフラン２．７０ml中「臭化アリール」もしくは「臭化ヘテロアリール」１ミリモルの溶液を、−１００℃へ冷却し、ブチルリチウム溶液１ミリモル（ヘキサン中１．６Ｍ）を、−１００℃で添加した。反応混合物を−１００℃で１分間撹拌し、−１００℃でテトラヒドロフラン１ml中２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−３−メチルブチルアルデヒド［１７３１５４−０２−４］１ミリモルの溶液へ迅速に添加した。反応混合物を−１００℃で１５分間撹拌し、１Ｍ塩化アンモニウム溶液で急冷した。これを、第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【００６９】
構成単位Ｒ^１：
【００７０】
【化９】









【００７１】
Ｒ１構成単位Ｒ１（１−４０）（臭素もしくはヨウ素誘導体）の調製は、国際公開公報第２００５／０９０３０５号の２０〜３９ページに記載され、これらは本明細書に含まれており、ほかの記載がなければ、この明細書に記載されている合成にしたがって行なわれる。
【００７２】
適切な場合に保護されるＲ^１構成単位（臭素もしくはヨウ素誘導体）は、次のように調製される：
【００７３】
２５ ７−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン
ベンゼン１５０ml中Ｎ−［１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メトキシブチル］アセトアミド１２．０ｇの溶液を、オキシ塩化リン９．５１mlと混合した。反応溶液を５０℃で３時間撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。これを１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、これらの相を分離した。水相を、酢酸エチル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させた。表記化合物が、褐色がかった油として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−メタノール９：１）；Ｒｔ＝２．７６（勾配Ｉ）。
【００７４】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）Ｎ−［１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メトキシブチル］アセトアミド
氷酢酸１５０ml中１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メトキシブチルアミン３２．０ｇの溶液を、無水酢酸３７mlと混合した。反応溶液を５０℃で３０分間撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。これを２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、これらの相を分離した。水相を、酢酸エチル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させた。表記化合物が、黄色がかった固体として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−メタノール９：１）；Ｒｔ＝２．３３（勾配Ｉ）。
【００７５】
ｂ）１−（４−ブロモピリジン−２−イル）−４−メトキシブチルアミン
テトラヒドロフラン１０ml中４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル［６２１５０−４５−２］４．３ｇの溶液を、テトラヒドロフラン１０ml中３−メトキシプロピルマグネシウムクロライド［１４２０２−１２−１］８．７９ｇの溶液へ添加した。反応溶液を室温で１０分間撹拌し、ついでメタノール５０mlを添加した。水素化ホウ素ナトリウム２．７ｇを、３０分間にわたってこの溶液へ添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。これらの相を分離した。水相を、酢酸エチル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を蒸発させた。粗表記化合物が、オレンジ色の油として残渣から得られた。Ｒｔ＝２．４７（勾配Ｉ）。
【００７６】
３６ ５−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メトキシブチル）ピリジン
５−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メトキシブタ−１（Ｅ，Ｚ）−エニル）ピリジン２８ｇを、エタノール２００mlおよびテトラヒドロフラン２００ml中ラネーニッケル２４．８６ｇの縣濁液へ添加した。ついで反応混合物を、大気圧下室温で２時間水素化した。触媒を、ハイフロー（Ｈｙｆｌｏ）を通して濾去し、フィルターケーキを、メタノール（２×）で洗浄し、濾過物を濃縮した。表記化合物が、無色油として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｔ＝５．１７（勾配Ｉ）。
【００７７】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）５−ブロモ−２−メトキシ−３−（４−メトキシブタ−１（Ｅ，Ｚ）−エニル）ピリジン
ｎ−ブチルリチウム（１２０ml、ヘキサン中１．６Ｍ）を、アルゴン雰囲気下０℃で、テトラヒドロフラン２５０ml中（３−メトキシ−プロピル）トリフェニルホスホニウムブロマイド［１１１０８８−６９−８］８０．７４ｇの縣濁液へ添加した。反応混合物を、０℃で５０分間撹拌し、ついで５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド［１０３０５８−８７−３］２８ｇを添加した。反応混合物を、０℃で１時間、ついで室温で１時間撹拌し、第三ブチルメチルエーテルで希釈した。溶液を１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、黄色がかった油として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）。
【００７８】
３７ ５−ブロモ−２−メトキシ−３−（３−メトキシブロポキシ）ピリジン
ベンゼン２３０ml中５−ブロモ−３−（３−メトキシブロポキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１１３．２６ミリモル、炭酸銀７９．２８ミリモル、およびヨードメタン１５８．５６ミリモルの混合物を、４５℃で光を排除して２４時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、これらの銀塩を濾去した。濾過物を２％重炭酸ナトリウム溶液および水（２×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物が、ベージュ色の油として残渣から得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階において使用した。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：２）；Ｒｔ＝４．３４（勾配Ｉ）。
【００７９】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）５−ブロモ−３−（３−メトキシブロポキシ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５０mlおよび５−ブロモ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン［３４２０６−４９−０］３５８．１１ミリモルを、１．４Ｍ ＮａＯＨ溶液１，４００mlへ添加した。混合物を４５分間撹拌し、ビス（３−メトキシプロピル）スルフェート４４７．６４ミリモルを注意深く添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、ついで水で希釈した。これをジクロロメタン（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、黄色がかった油として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｆ＝０．４２（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％２００：２０：１）；Ｒｔ＝２．６８（勾配Ｉ）。
【００８０】
ｂ）ビス（３−メトキシプロピル）スルフェート
テトラクロロメタン３３０ml、アセトニトリル３３０ml、および水８３０ml中ビス（３−メトキシプロピル）亜硫酸塩７２６．２２ミリモルの溶液を、１５℃へ冷却し、ルテニウム（ＩＩＩ）クロライドハイドレート１８．１６ミリモルを添加した。ナトリウムペリオデート１０８９．３４ミリモルを、小さいポーションに分けて添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物が、ベージュ色の液体として残渣から得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階において使用した。
【００８１】
ｃ）ビス（３−メトキシプロピル）亜硫酸塩
ジクロロメタン２リットル中３−メトキシプロパノール２２２５．９ミリモルの溶液を、トリエチルアミン４８９７．０ミリモルと混合し、−１０℃へ冷却した。チオニルクロライド１１１２．９ミリモルを、−１０．５℃で４０分にわたって一滴ずつ添加した。黄色の縣濁液を、室温で１９時間撹拌し、ついで氷水を添加した。これをジクロロメタンで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物が、褐色がかった油として残渣から得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階において使用した。
【００８２】
次の構成単位を、国際公開公報第２００５／０９０３０５号において、構成単位１、５、９、１１、３２、および３５について記載されている方法と類似の方法で調製した：
４２ ６−ブロモ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
４４ ６−ブロモ−８−フルオロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
４５ ６−ブロモ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
４６ ６−ブロモ−８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
４９ ６−ブロモ−３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
５１ ４−ブロモ−２−（４−メトキシブチル）−５−メチルピリジン
５３ ４−ブロモ−２−メトキシ−６−（４−メトキシブチル）ピリジン
【００８３】
４７ ６−ブロモ−３−フルオロ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ ７０ml中３，６−ジブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール１．５ミリモルの溶液を、−７８℃へ冷却し、第三ブチルリチウム１．５ミリモルを添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ついでＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド１．５ミリモルで急冷した。反応溶液を室温へ加温した。飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルを添加し、これらの相を分離し、水相を、酢酸エチル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【００８４】
ａ）３，６−ジブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール
テトラヒドロフラン１．５リットル中６−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール（構成単位５）１０．３９ｇの溶液を、−７８℃へ冷却し、Ｎ−ブロモスクシンイミド７．０５ｇを添加した。混合物を−７８℃で１．７時間撹拌し、ついで室温へ加温した。反応混合物を蒸発させた。表記化合物が、オレンジ色の油として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：４）；Ｒｔ＝５．６５（勾配Ｉ）。
【００８５】
４８ ６−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−カルボニトリル
構成単位４８を含んでいる化合物が、構成単位５を含んでいる化合物のための先駆物質から得られた。３−シアノインドール誘導体を生じるための反応は、最終化合物を生じるための合成の最後の段階の前に、第一アミドを介して２段階で、実施例４８Ｈと同様に実施した。
【００８６】
５０ ６−ブロモ−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン
５−ブロモピリミジン−２−イルアミン［７７５２−８２−１］０．８５ミリモルおよび３−クロロ−６−メトキシヘキサン−２−オン１．７ミリモルを、構成単位３５と同様に反応させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００８７】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）３−クロロ−６−メトキシヘキサン−２−オン
６−メトキシヘキサン−２−オン［２９００６−００−６］１．５モルを、８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９００ml中銅（ＩＩ）クロライドハイドレート３．６モルおよび塩化リチウム１．８モルの混合物へ添加した。反応混合物を、８０〜９０℃で１時間撹拌した。氷９００ｇを添加し、沈殿物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加することによって溶解した。ペンタン（６×）での抽出を実施した。組み合わされた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空分別した。表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００８８】
５２ ４−ブロモ−５−フルオロ−２−（４−メトキシブチル）ピリジン
２，４−ジブロモ−５−フルオロピリジン０．８５ｇを、構成単位３２と同様に反応させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００８９】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）２，４−ジブロモ−５−フルオロピリジン
オキシ臭化リン３６．５ミリモル中５−フルオロ−２，４−ジヒドロキシピリジン［４１９３５−７０−０］８ミリモルの溶液を、１４０℃で閉鎖スペルコ（Supelco）瓶において４時間加熱した。反応混合物を、氷上へ注ぎ、水相を、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９へ調節した。水相を、第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【００９０】
５４ ６−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メトキシブチル）ピリジン
２，４−ジブロモ−５−フルオロピリジン１．２ミリモルを、構成単位３２ａと同様に反応させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００９１】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）６−ブロモ−３−メトキシ−２−（４−メトキシブタ−１−エニル）ピリジン
６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド１．５ミリモルおよび（３−メトキシプロピル）トリフェニルホスホニウムヨーダイド［１３３６２２−７６−１］を、構成単位２４ａと同様に反応させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００９２】
ｂ）６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド
水素化ホウ素ナトリウム４４ミリモルを、メタノール７５０ml中メチル６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート２．２ミリモルの溶液へ、ポーションに分けて添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。水を反応混合物へ添加し、これをジクロロメタン（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ｎ−へキサンの添加後に結果として生じる固体を、吸引で濾去し、乾燥した。
【００９３】
塩化オキサリル３．３ミリモルを、−６０℃でジクロロメタン１０ml中ジメチルスルホキシド１mlの溶液へ添加した。混合物を、ガスの発生が鎮まるまで−６０℃で撹拌した。ジクロロメタン１０ml中固体の溶液を、−６０℃で一滴ずつ添加した。反応混合物を、−３０℃で３０分間撹拌し、再び−６０℃へ冷却し、トリエチルアミン８．８ミリモルを添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水およびジクロロメタンを添加し、これらの相を分離し、水相を、ジクロロメタン（３×）で抽出した。これを蒸発させ、トルエンと混合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００９４】
ｃ）メチル６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−カルボキシレート
ジエチルエーテル（約０．４Ｍ）中ジアゾメタンの溶液を、０℃でメタノール３０ml中メチル６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート［３２１６０１−４８−３］２．３ミリモルの溶液へ過剰に添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、ついで硫酸マグネシウムで急冷し、濾過し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【００９５】
５５ ６−ブロモ−３−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメシルホルムアミド２ml中６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−オール１ミリモルの溶液を、炭酸カリウム１．５ミリモル、テトラブチルアンモニウムブロマイド１．５ミリモル、および１−クロロ−３−メトキシプロパン１．１ミリモルと混合した。反応混合物を、１００℃で１１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよび水／ブライン９：１に分割した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【００９６】
ａ）６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−オール
過酸化水素（１５％強度）４５mlを、温度が７０℃に留まるように、１時間にわたって、７０℃で臭化水素酸（４８％強度）１５２ml中３−メトキシピリジン−２−オール［２０９２８−６３−６］１５２．５ミリモルの撹拌溶液へ一滴ずつ添加した。混合物を、この温度で更に１時間撹拌した。ついでこれを室温へ冷却し、１Ｍナトリウムチオスルフェート溶液を、過剰臭素が完全に減少されるまで（脱色）、反応溶液へ添加した。ついで飽和炭酸ナトリウム溶液を、ｐＨが４になるまで、結果として生じる溶液へ添加した。固体が沈殿し、これを濾去した。さらなる飽和炭酸ナトリウム溶液を、ｐＨが１１に達するまで、透明濾過物へ添加した。これを、ジクロロメタン（３×）で抽出し、組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【００９７】
【表２】



【００９８】
調製法が明確には記載されていない構成単位ＮＨＲ^５は、商業的に入手可能であるか、または文献から公知の方法によって調製することができる。
【００９９】
アミンＲ^５ＮＨ_２またはこれらの塩は、次のように調製する：
ＴＴＴ （シス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルアミン
および
ＵＵＵ （トランス）−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イルアミン
メタノール８０ml中ベンジル（１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル）カルバメート［１４２０１０−０３−５］３．５５ミリモルの溶液を、０℃で１時間、Ｐｄ／Ｃ １０％（湿潤）０．１３ミリモルの存在下に水素化した。反応混合物を濾過によって清澄化し、触媒をエタノールで洗浄した。濾過物を蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１００】
ＶＶＶ Ｃ−（テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イル）メチルアミン
メタノール１５０ml中２（Ｒ）−アジドメチルテトラヒドロピラン２．６２ミリモルの溶液を、Ｐｄ／Ｃ １０％（湿潤）０．０３ミリモルの存在下、転化が完了するまで水素化した。反応混合物を濾過によって清澄化し、触媒をエタノールで洗浄した。濾過物を蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて残渣から同定した。
【０１０１】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）２（Ｒ）−アジドメチルテトラヒドロピラン
ジメチルスルホキシド５０ml中テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イルメチルメタンスルホネート５ミリモルおよびナトリウムアジド５５ミリモルの溶液を、室温で２０時間撹拌した。ついでこれを、水および第三ブチルメチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相を、第三ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて残渣から同定した。
【０１０２】
ｂ）テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イルメチルメタンスルホネート
トリエチルアミン５０ミリモルおよびメタンスルホニルクロライド２０ミリモルを、０℃でジクロロメタン１００ml中（テトラヒドロピラン−２（Ｒ）−イル）メタノール［７０７６６−０６−２］１０ミリモルの溶液へ連続的に添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて残渣から同定した。
【０１０３】
ＷＷＷ Ｃ−（テトラヒドロピラン−２（Ｓ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、（テトラヒドロピラン−２（Ｓ）−イル）メタノール［５１４５０−４４−３］から構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１０４】
ＢＢＢ （エキソ）−Ｃ−［１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）］メチルアミン
リチウムアルミニウム水素化物（ペレット）６５．３ｇを、ポーションに分けて０℃で、（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボキサミド７０ｇとテトラヒドロフラン１．１リットルとの撹拌混合物へ添加した。反応混合物を、室温で１９時間撹拌した。その結果生じた混合物を０℃へ冷却し、連続的に水１００ml、１Ｍ ＮａＯＨ １００ml、および水３００mlを一滴ずつ添加した。その結果生じた縣濁液を、ハイフローを通す濾過によって清澄化し、濾過物を蒸発させた。表記化合物が、無色液体として、残渣から蒸留によって得られた。沸点：１５ｍバール下６５〜７５℃。
【０１０５】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボキサミド
（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボキシレート［８１０５６−１１−３］９５．０ｇと水性３０％強度アンモニア溶液５００mlとの混合物を、室温で３日間撹拌した。その結果として生じたエマルジョンを、乾燥するまで蒸発させ、残渣を真空乾燥した。粗表記化合物が、褐色固体として得られた。
【０１０６】
ＣＣＣ Ｃ−（２（エキソ、エンド）−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチルアミン
表記化合物を、（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボキサミド［８９５９８−５２−７］から構成単位ＢＢＢＢと同様に調製した。
【０１０７】
あるいはまた表記化合物を、（（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］へキサ−６−イル）メタノールから構成単位ＶＶＶと同様に調製することができる。
【０１０８】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メタノール
テトラヒドロフラン２ml中エチル（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボキシレート［２０２３３４−１９−８］、［２１３１３７−３３−８］１．８９ミリモルの溶液を、−１０℃でテトラヒドロフラン４．５ml中リチウムアルミニウム水素化物３．６８ミリモルの縣濁液へ一滴ずつ添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ついで連続的に、水１４４μl、５Ｍ ＮａＯＨ １４４μl、および水４３２μlを注意深く添加し、混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を、ハイフローを通して濾過し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１０９】
ＤＤＤ （エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）アミン
第三ブチル（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）カルバメート７．０ｇと４Ｍ ＨＣｌ（ジオキサン中）との混合物を、０℃で１時間、ついで室温で２時間撹拌した。その結果生じた縣濁液を、氷浴中で冷却し、第三ブチルメチルエーテル２００mlの添加後、固体（（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）アミン塩酸塩）を、吸引で濾去した。
【０１１０】
塩酸塩を、５０％強度水酸化ナトリウム溶液と第三ブチルメチルエーテル７５mlとの撹拌混合物へ添加した。有機相を分離し、水酸化ナトリウム（固体）で乾燥し、蒸発させ、１００ミリバール／４０℃で蒸留した。表記化合物が、薄黄色がかった液体として得られた。
【０１１１】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）第三ブチル（エキソ）−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）カルバメート
（エキソ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボン酸［ＣＡＳ５５７８０−８８−６］５０．２ｇと第三ブタノール４５０mlとの溶液を、３０℃へ加熱した。ついで３０分間にわたって、トリエチルアミン５８．７mlおよびジフェニルホスホリルアジド９１．４mlを、平行して一滴ずつ添加した。反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。その結果として生じた混合物を蒸発させ、残渣を、１Ｍ ＨＣＬ １リットルと混合し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を、水（１×）、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液、およびブライン（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過物を蒸発させた。表記化合物が、白色結晶の形態で、残渣からフラッシュクロマトグラフィーによって、およびヘプタンから結晶化によって得られた。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：１）；融点８６〜８７℃。
【０１１２】
ＥＥＥＥ （エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］へキサ−６−イルアミン
出発原料を、（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［３．１．０］へキサン−６−カルボン酸［９９４１８−１５−２］から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１１３】
ＦＦＦＦ （Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）アミン
テトラヒドロフラン５ml中（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸０．５２８ｇの溶液を、トリエチルアミン１．２０mlと混合し、ついで溶液を０℃へ冷却した。溶液を、エチルクロロホルメート０．６５７mlと混合し、反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。水５ml中ナトリウムアジド４．４４ｇの溶液を添加し、反応混合物を、０℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、第三ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を、ベンゼン５ml中に取り込み、溶液を、還流に至るまで２時間加熱し、ついで蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン５ml中に溶解し、水５mlおよび水酸化リチウム０．３４７ｇを添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２へ調節した。テトラヒドロフランを留去し、水性残渣を２Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２へ調節した。水相をジクロロメタンで抽出し、組み合わされた有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。表記化合物が黄色い油として得られ、これを、さらなる精製を行なわずに次の段階において使用した。Ｒｆ＝０．２６（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％２００：２０：１）。
【０１１４】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
テトラヒドロフラン／水３：１ ２０ml中（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン３．７００ｇの溶液を、０℃へ冷却した。水酸化リチウム０．６０８ｇおよび過酸化水素１．９５ml（水中３０％）を溶液へ添加し、これを室温で６時間撹拌した。飽和水性ナトリウムチオスルフェート溶液を反応混合物へ添加し、ついでこれを、第三ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を４Ｍ ＨＣｌでｐＨ２へ調節し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が無色液体として得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階のために使用した。Ｒｆ＝０．５５（ジクロロメタン−メタノール−水−酢酸１５０：５４：１０：１）；Ｒｔ＝２．１０（勾配Ｉ）。
【０１１５】
ｂ）（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オンおよび
（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン
無水テトラヒドロフラン９０ml中（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン［１０２０２９−４４−７］１１８．８１ｇの溶液を、アルゴン下−７５℃へ冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）の溶液を、−７５〜６０℃で２時間にわたって添加した。反応混合物を−７５℃で１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン１００ml中６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニルクロライド１１０．３７ｇの溶液を、−７５〜６０℃で一滴ずつ添加した。ついで反応混合物を、ゆっくりと２０℃へ加温し、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加した。混合物を、第三ブチルメチルエーテルで抽出し、組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、白色固体として、残渣からカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｆ（ジアステレオマー１）＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：２）；Ｒｔ（ジアステレオマー１）＝４．２０（勾配Ｉ）；Ｒｆ（ジアステレオマー２）＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：２）；Ｒｔ（表２）
構成単位ＮＨ^５ジアステレオマー２）＝４．２７（勾配Ｉ）。
【０１１６】
ｃ）６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニルクロライド
オキサリルクロライド６０．０mlを、０℃でジクロロメタン５００ml中６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸９８．７３ｇの溶液へ添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの一滴を添加し、反応溶液を室温で１時間撹拌した。ついで反応溶液を蒸発させ、粗生成物を、次の段階のために直接使用した。
【０１１７】
ｄ）６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸
エタノール／水３．５：１ ７００ml中エチル６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート１２０．５０ｇの溶液を、水酸化カリウム５５．２０ｇと混合した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、エタノールを留去し、水性残渣を水で希釈し、第三ブチルメチルエーテルで抽出した。水相を４Ｍ塩酸でｐＨ２へ調節し、第三ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、黄色がかった油として得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階のために使用した。Ｒｔ＝２．１３（勾配Ｉ）。
【０１１８】
ｅ）エチル６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム５１．９３ｇ（油中６０％分散液）を、アルゴン下、ドライジメチルスルホキシド１１００ml中に取り込んだ。トリメチルスルホキソニウムヨーダイド２７２ｇを、ポーションに分けて２０分にわたって室温で添加し、ついで反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。エチル（テトラヒドロピラン−４−イリデン）アセテート［１３０３１２−００−４］１７０．００ｇを一滴ずつ添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷中に注ぎ入れ、第三ブチルメチルエーテルで抽出した。組み合わされた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、無色油として、残渣から真空蒸発（６８〜７０℃、０．０９ミリバール）によって得られた。Ｒｔ＝３．４９（勾配Ｉ）。
【０１１９】
ＧＧＧＧ （Ｓ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）アミン
表記化合物を、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（構成単位ＦＦＦＦｂ）から構成単位ＦＦＦＦおよびＦＦＦＦａと同様に調製した。
【０１２０】
ＨＨＨＨ Ｃ−［（Ｓ）−１−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）］メチルアミン
リチウムアルミニウム水素化物１０．６０ｇを、アルゴン下、乾燥テトラヒドロフラン１６０ml中に取り込んだ。縣濁液を０℃へ冷却し、テトラヒドロフラン６０ml中（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド１０．７５ｇの溶液を、一滴ずつ添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、ついで水７．８０ml、ついで３Ｍ ＮａＯＨ ３４ml、および水３０mlを添加した。固体をハイフローを通して濾去し、濾過物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、黄色がかった油として得られ、さらなる精製を行なわずに次の段階のために使用した。
【０１２１】
出発原料を、次のように調製した。
ａ）（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボキサミド
カルボニルジイミダゾール１８．８５ｇを、酢酸エチル３３０ml中（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（構成単位ＦＦＦＦｂ）から構成単位ＦＦＦＦａと同様に調製された）１７．６６ｇの溶液へ添加した。反応溶液を、室温で６時間放置し、ついで２５％水酸化アンモニウム３３０mlを添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって黄色がかった油として得られ、これは、十分に純粋であるならば、結晶化しうる。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％２００：２０：１）。
【０１２２】
ＩＩＩ Ｃ−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１（Ｒ）−イル）メチルアミン
表記化合物が、（Ｒ）−６−オキサスピロ［２．５］オクタン−１−カルボン酸（構成単位ＦＦＦＦａ）から構成単位ＨＨＨＨと同様に得られた。
【０１２３】
ＪＪＪＪ Ｃ−（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メチルアミン
表記化合物を、（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メタノールから構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１２４】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メタノール
ボラン−テトラヒドロフラン錯体の溶液２ミリモル（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、室温でテトラヒドロフラン１０ml中（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルバルデヒド１．０ミリモルの溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、メタノール１０mlの添加後、濃縮した。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１２５】
ｂ）（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−カルバルデヒド
テトラヒドロフラン−水−第三ブタノール４：４：１ ２０ml中、１（Ｚ）−プロペニル−（Ｚ）−２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン［１６４１１８−９７−２］０．６６ミリモルおよびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド水和物０．８０ミリモルの溶液を、室温で３０分間撹拌した。オスミウムテトロキシドの溶液（水中４％強度、４モル％）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで２Ｍナトリウムチオスルフェート溶液および酢酸エチルで急冷した。混合物を室温で３時間撹拌し、これらの相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル２０ml中に溶解し、鉛テトラアセテート１．０ミリモルを添加した。縣濁液を室温で１０分間撹拌し、少しのＳｉＯ_２６０Ｆを通して濾過し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１２６】
ＫＫＫＫ Ｃ−（（Ｚ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メチルアミン
表記化合物を、（（Ｚ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メタノールから構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１２７】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（（Ｚ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イル）メタノール
テトラブチルアンモニウムフッ化物溶液１．５ミリモル（テトラヒドロフラン中１Ｍ）を、０℃でテトラヒドロフラン１０ml中第三ブチルジメチル−（（Ｚ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメトキシ）シラン１ミリモルの溶液へ添加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、第三ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１２８】
ｂ）第三ブチルジメチル−（（Ｚ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−１−イルメトキシ）シラン
ジエチル亜鉛５．０７ミリモルおよびクロロヨードメタン１０．０２ミリモルを、０℃でジクロロエタン１２．５ml中第三ブチル−（２，５−ジヒドロフラン−３−イルメトキシ）ジメチルシラン［１４４１８６−６３０−０］２．５２ミリモルの溶液へ一滴ずつ連続的に添加した。反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、ついで０℃で飽和塩化アンモニウム溶液で注意深く急冷した。混合物を室温へ加温し、１０分間激しく撹拌した。これを第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、組み合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１２９】
ＬＬＬＬ Ｃ−（（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）メチルアミン
表記化合物を、（（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）メタノール［５１１９７−０４−７］、［５１１４４−３５−５］から構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１３０】
ＭＭＭ （エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルアミン
表記化合物を、（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１３１】
ａ）（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸
表記化合物を、（（エキソ、エンド）−２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）メタノール［５１１９７−０４−７］、［５１１４４−３５−５］から構成単位ＦＦＦＦａと同様に調製した。
【０１３２】
ＮＮＮＮ （７，９トランス，７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
水０．５ml中ヒドロキシルアミン塩酸塩１．８ミリモルの溶液を、エタノール５ml中（７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン０．９ミリモルの溶液へ添加し、混合物を還流に至るまで一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム溶液とジエチルエーテルとで分割した。これらの相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をエタノール５ml中に溶解し、２時間にわたって、亜鉛ダスト１２．８ミリモルおよび氷酢酸０．８mlを、各々小さいポーションに分けて交互に添加した。内部温度は、添加中に５０℃を超えてはいけない。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、ハイフローを通して濾過し、フィルターケーキを冷エタノールで洗浄した。溶液を蒸発させ、残渣を、４Ｍ ＮａＯＨとジエチルエーテルとで分割した。これらの相を分離し、水相をジエチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３３】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（７エキソ）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
メタノール１０ml中（７エキソ）−７，９，９−トリメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン１ミリモルの溶液を、２Ｍ ＨＣｌ １０mlと混合し、還流に至るまで３時間加熱した。これを室温へ冷却し、反応溶液を濃縮した。残渣をクロロホルム（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３４】
ｂ）（７エキソ）−７，９，９−トリメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン
ジメチルホルムアミド１０ml中（７エキソ）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール１．３ミリモルの溶液を、メチルヨーダイド５．２ミリモルと混合し、０℃へ冷却した。ナトリウム水素化物１．９ミリモル（油中６０％分散液）を、ポーションに分けて添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を第三ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３５】
ｃ）（７エキソ）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
安息香酸５．４ミリモルおよびトリフェニルホスフィン５．４ミリモルを、テトラヒドロフラン１００ml中（７エンド）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール４．５ミリモルの溶液へ添加した。ついでジイソプロピルアゾジカルボキシレート４．５ミリモルを一滴ずつ添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、これらの相を分離し、水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をメタノール３５ml中に溶解し、炭酸カリウム１７ミリモルの添加後、室温で５時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り込んだ。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、これらの相を分離し、水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３６】
ｄ）（７エンド）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール
テトラヒドロフラン２ml中９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン１．８９ミリモルの溶液を、−２０℃でテトラヒドロフラン４．５ml中リチウムアルミニウム水素化物３．６８ミリモルの縣濁液へ一滴ずつ添加した。反応混合物を−２０℃で４０時間撹拌した。ついで連続的に、水１４４μl、５Ｍ ＮａＯＨ １４４μl、および水４３２μlを注意深く添加し、混合物を室温で２５分間撹拌した。反応混合物を、ハイフローを通して濾過し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３７】
ｅ）９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
（７エンド）−（９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）フェニルメタノン６ミリモルを、第三ブタノール２５ml中カリウム第三ブトキシド６．７ミリモルとヘキサメチルリン酸トリアミン１００mlとの混合物へ酸素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、氷水中に注ぎ入れた。これをベンゼン／テトラヒドロフラン（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３８】
ｆ）（７エンド）−（９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−７−イル）フェニルメタノン
メタノール２０ml中（７エンド）−７−ベンゾイル−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン１ミリモルの溶液を、濃Ｈ_２ＳＯ_４ １mlと混合し、ディーン・スターク装置において３時間還流させた。反応溶液を室温へ冷却し、濃縮した。残渣をクロロホルム（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１３９】
ｇ）（７エンド）−７−ベンゾイル−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン
塩化トシル１４０mgを、ベンゼン５０ml中テトラヒドロフラン−４−オン［２９９４３−４２−８］５０ミリモルおよびピロリジン１１mlの溶液へ添加し、反応混合物をディーン・スターク装置において３時間還流させた。反応溶液を室温へ冷却し、蒸発させた。残渣を、アセトニトリル２００mlおよびトリエチルアミン６０ミリモル中に溶解し、アセトニトリル１００ml中２−ベンゾイル−１，３−ジクロロプロパン［３９１９２−５７−９］５０ミリモルの溶液の添加後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水で急冷し、１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を水と混合し、クロロホルム（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、２Ｍ ＨＣｌおよび１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１４０】
ＯＯＯＯ （７，９シス、７エンド）−７−メトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルアミン
表記化合物を、（７エンド）−９，９−ジメトキシ−３−オキサビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（構成単位ＮＮＮＮｄ）から構成単位ＮＮＮＮと同様に調製した。
【０１４１】
ＲＲＲＲ Ｃ−（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルアミン
表記化合物を、（テトラヒドロフラン−３（Ｓ）−イル）メタノール［１２４３９１−７５−９］から構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１４２】
ＳＳＳＳ Ｃ−（テトラヒドロフラン−３（Ｒ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール［１２４５０６−３１−６］から構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１４３】
ＴＴＴＴ Ｃ−（テトラヒドロピラン−３（Ｒ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−カルバルデヒド［１４１８２２−８５−７］から構成単位ＮＮＮＮと同様に調製した。
【０１４４】
ＵＵＵＵ Ｃ−（テトラヒドロピラン−３（Ｓ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、テトラヒドロピラン−３（Ｒ）−カルバルデヒド［１４３８１０−１０−０］から構成単位ＮＮＮＮと同様に調製した。
【０１４５】
ＸＸＸＸ （シス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イルアミン
表記化合物を、（シス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１４６】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（シス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸
メタノール４５ml中メチル（シス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート１０．５５ミリモルの溶液を、１Ｍ ＬｉＯＨ ４５mlと混合し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に取り込んだ。ｐＨを、２Ｍ ＨＣｌで２へ調節し、これらの相を分離し、水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて残渣から同定した。
【０１４７】
ｂ）メチル（シス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート
５０％ＮａＯＨ １５ml、ベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド３６７mg、およびジメチルスルフェート０．９５mlを、トルエン３０ml中メチル（シス）−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート１．０５ｇの溶液へ添加した。２相混合物を室温で１８時間撹拌した。硫酸ジメチルを更に１ml添加した。混合物を室温で更に６時間撹拌し、ついで水および酢酸エチルで希釈し、室温で２０分間撹拌した。これらの相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。組み合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて残渣から同定した。
【０１４８】
ｃ）メチル（シス）−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート
ジエチルエーテル（約０．４Ｍ）中ジアゾメタンの溶液を、０℃でメタノール３００ml中（シス）−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸２３ミリモルの溶液へ過剰に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ついで硫酸マグネシウムで急冷し、濾過し、蒸発させた。粗表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【０１４９】
ｄ）（シス）−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸
メタノール５００ml中（シス）−３，６−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン２５．５ミリモルの溶液を、０．１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ９へ調節した。溶液を、転化が完了するまで一定ｐＨで撹拌し、メタノールが蒸発除去される前に、０．１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６．５へ調節した。粗表記化合物を、水溶液から、Ｒｆを用いてイオン交換クロマトグラフィー（アンバーライト（Amberlite）ＸＡＤ−２）樹脂によって同定した。
【０１５０】
ｅ）（シス）−３，６−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタン−７−オン
および
メチル（トランス）−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート
メタノール５００ml中メチル５−オキソテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート［１２７９５６−１９−８］３９ミリモルの溶液を０℃へ冷却し、水素化ホウ素ナトリウム５０ミリモルをポーションに分けて添加した。溶液を０℃で３時間撹拌し、水で急冷した。これを酢酸で中和し、水および第三ブチルメチルエーテルを添加した。これらの相を分離し、水相を第三ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１５１】
ＹＹＹＹ （トランス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イルアミン
表記化合物を、（トランス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１５２】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（トランス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボン酸
表記化合物を、メチル（トランス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレートから構成単位ＸＸＸＸａと同様に調製した。
【０１５３】
ｂ）メチル（トランス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート
表記化合物を、メチル（トランス）−５−ヒドロキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート（構成単位ＸＸＸＸｅ）から構成単位ＸＸＸＸｂと同様に調製した。
【０１５４】
ＺＺＺＺ（シス）−Ｃ−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メチルアミン
表記化合物を、（シス）−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メタノールから構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１５５】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（シス）−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メタノール
表記化合物を、メチル（シス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート（構成単位ＸＸＸＸｂ）から構成単位ＦＦＦＦｂと同様に調製した。
【０１５６】
ＡＡＡＡＡ （トランス）−Ｃ−（５−メトキシテトラヒドロピラン−３−イル）メチルアミン
表記化合物を、メチル（トランス）−５−メトキシテトラヒドロピラン−３−カルボキシレート（構成単位ＹＹＹＹｂ）から構成単位ＺＺＺＺと同様に調製した。
【０１５７】
ＢＢＢＢＢ （シス）−５−メトキシオキセパン−３−イルアミン
表記化合物を、メチル（シス）−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシレートから構成単位ＸＸＸＸと同様に調製した。
【０１５８】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）メチル（シス）−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシレート
表記化合物を、（シス）−３，７−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナン−８−オンから構成単位ＸＸＸＸｂ−ｄと同様に調製した。
【０１５９】
ｂ）（シス）−３，７−ジオキサビシクロ［４．２．１］ノナン−８−オン
および
メチル（トランス）−５−ヒドロキシオキセパン−３−カルボキシレート
表記化合物を、メチル−５−オキソオキセパン−３−カルボキシレート［１２７５６−１３−２］から構成単位ＸＸＸＸｅと同様に調製した。
【０１６０】
ＣＣＣＣＣ （トランス）−５−メトキシオキセパン−３−イルアミン
表記化合物を、メチル（トランス）−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシレートから構成単位ＹＹＹＹと同様に調製した。
【０１６１】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）メチル（トランス）−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシレート
表記化合物を、メチル（トランス）−５−ヒドロキシオキセパン−３−カルボキシレート（構成単位ＢＢＢＢＢｂ）から構成単位ＸＸＸＸｂと同様に調製した。
【０１６２】
ＤＤＤＤＤ （シス）−Ｃ−（５−メトキシオキセパン−３−イル）メチルアミン
表記化合物を、メチル（シス）−５−メトキシオキセパン−３−カルボキシレート（構成単位ＢＢＢＢＢａ）から構成単位ＺＺＺＺと同様に調製した。
【０１６３】
ＦＦＦＦＦ ６（Ｒ）−メトキシオキセパン−４−イルアミン
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（sodium cyanoborohydride）２．８ミリモル、酢酸アンモニウム２．８ミリモル、および４Å分子篩５３０mgを、メタノール１１ml中６（Ｒ）−メトキシオキセパン−４−オン２．８ミリモルの溶液へ添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、濃ＨＣｌを、ｐＨが３以下に落ちて、白色沈殿物が見えるようになるまで添加した。混合物を濃縮し、水の添加後、ジクロロメタン（１×）で抽出した。水相を、６Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１２へ調節し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１６４】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）６（Ｒ）−メトキシオキセパン−４−オン
表記化合物を、３（Ｒ）−メトキシ−５−メチレンオキセパンから構成単位ＪＪＪＪｂと同様に調製した。
【０１６５】
ｂ）３（Ｒ）−メトキシ−５−メチレンオキセパン
表記化合物を、３−ヒドロキシ−５−メチレンオキセパン［１３８９０７−０９−２］から構成単位ＸＸＸＸｂと同様に調製した。
【０１６６】
ＧＧＧＧＧ ６−メトキシオキセパン−３−イルアミン
表記化合物を、６−ヒドロキシオキセパン−３−オン［１２０７４１−８７−９］から構成単位ＦＦＦＦＦと同様に調製した。
【０１６７】
ＨＨＨＨＨ Ｃ−（４（Ｒ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、（４（Ｒ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）メタノールから構成単位ＶＶＶと同様に調製した。
【０１６８】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（４（Ｒ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）メタノール
表記化合物を、メチル４（Ｒ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−カルボキシレートから構成単位ＣＣＣＣａと同様に調製した。
【０１６９】
ｂ）メチル４（Ｒ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−カルボキシレート
表記化合物を、メチル４（Ｒ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−カルボキシレートから構成単位ＸＸＸＸｂと同様に調製した。
【０１７０】
ｃ）メチル４（Ｒ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−カルボキシレート
表記化合物を、メチル４（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−カルボキシレート［２２０８−９３−７］から構成単位ＮＮＮＮｃと同様に調製した。
【０１７１】
ＩＩＩＩＩ Ｃ−（４（Ｓ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、メチル４（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２（Ｒ）−カルボキシレート［２２０８−９３−７］から構成単位ＨＨＨＨＨと同様に調製した。
【０１７２】
ＪＪＪＪＪ Ｃ−（４（Ｒ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、メチル４（Ｒ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２（Ｓ）−カルボキシレート［２２０９−１０−１］から構成単位ＨＨＨＨＨと同様に調製した。
【０１７３】
ＫＫＫＫＫ Ｃ−（４（Ｓ）−メトキシテトラヒドロフラン−２（Ｓ）−イル）メチルアミン
表記化合物を、メチル４（Ｓ）−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２（Ｓ）−カルボキシレート［２２０９−０９−０８］から構成単位ＨＨＨＨＨと同様に調製した。
【０１７４】
ＬＬＬＬＬ （１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
表記化合物を、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１７５】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸
エタノール３０ml中（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸［１８５８４０−１５−７］１ミリモルの溶液を、Ｐｄ／Ｃ １０％ ０．１５０ｇの存在下に室温で、転化が完了するまで水素化した。反応混合物を濾過によって清澄化し、濾過物を蒸発させた。表記化合物が、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。
【０１７６】
ＭＭＭＭＭ （１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
表記化合物を、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸から構成単位ＬＬＬＬＬと同様に調製した。
【０１７７】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ナフタレン−２−スルホニル）シクロヘキシルエステル（エキソ）−（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート１ミリモルの溶液を、水酸化カリウム２ミリモルと混合し、６０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、１Ｍクエン酸溶液の添加後、第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、冷水および冷ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、室温で蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１７８】
ＮＮＮＮＮ （１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
表記化合物を、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸［９０７６０−５５−７］から構成単位ＬＬＬＬＬと同様に調製した。
【０１７９】
ＯＯＯＯＯ （１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルアミン
表記化合物を、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボン酸［９０７６０−５６−８］から構成単位ＬＬＬＬＬと同様に調製した。
【０１８０】
ＰＰＰＰＰ ２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−６−イルアミン
表記化合物を、２−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オン［３４１０８−２５−３］から構成単位ＮＮＮＮと同様に調製した。
【０１８１】
ＱＱＱＱＱ （エキソ）−（２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イル）アミン
表記化合物を、（エキソ）−２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボン酸［６０１７０−７０−９］から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１８２】
ＲＲＲＲＲ （エキソ）−（２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタ−７−イルメチル）アミン
表記化合物を、エチル（エキソ）−２，５−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−７−カルボキシレート［６０１７０−６７−４］から構成単位ＢＢＢＢと同様に調製した。
【０１８３】
ＳＳＳＳＳ Ｃ−［（シス）−１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル）］メチルアミン
表記化合物を、メチル（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレートから構成単位ＢＢＢＢおよびＭＭＭＭについて記載された方法と同様に調製した。
【０１８４】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）メチル（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキシレート
表記化合物を、（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸から構成単位ＸＸＸＸｃと同様に調製した。
【０１８５】
ｂ）（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸
表記化合物を、（シス）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−メタノール［８５１９４−１６−７］から構成単位ＦＦＦＦと同様に調製した。
【０１８６】
ＴＴＴＴＴ Ｃ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロピル］メチルアミン
表記化合物を、１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸から構成単位ＤＤＤＤと同様に調製した。
【０１８７】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロパンカルボン酸
表記化合物を、エチル１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロパンカルボキシレートから構成単位ＦＦＦＦｄと同様に調製した。
【０１８８】
ｂ）エチル１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート
リチウムジイソプロピルアミン６．８３ミリモル（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン１０ml中エチルテトラヒドロピラニルアセテート［１０３２６０−４４−２］５．６９ミリモルの溶液へ一滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、ジブロモエタン７．３９ミリモルを添加した。反応混合物を０℃へ１５分にわたって加温し、ついで再び−７８℃へ冷却した。リチウムジイソプロピルアミン６．８３ミリモル（テトラヒドロフラン中２Ｍ）を、反応混合物へ一滴ずつ再び添加した。これを２時間にわたって室温へ加温し、１Ｍ ＨＣｌで急冷した。これらの相を分離し、水相を第三ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。組み合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０１８９】
ＵＵＵＵＵ Ｃ−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロピル］メチルアミン
表記化合物を、エチル１−（テトラヒドロピラン−４−イル）シクロプロパンカルボキシレート（構成単位ＴＴＴＴＴｂ）から構成単位ＢＢＢＢと同様に調製した。
【０１９０】
ＶＶＶＶＶ ２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピルアミン
表記化合物を、エチル２−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオネート［８６５１５６−８４−９］から構成単位ＢＢＢＢと同様に調製した。
【０１９１】
ＷＷＷＷＷ ２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルアミン
表記化合物を、メチルジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）アセテートから構成単位ＢＢＢＢと同様に調製した。
【０１９２】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）メチルジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）アセテート
表記化合物を、ジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸から構成単位ＸＸＸＸｃと同様に調製した。
【０１９３】
ｂ）ジフルオロ（テトラヒドロピラン−４−イル）酢酸
テトラヒドロフラン４ml中２−［１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルスルファニル］ピリジン０．７７４モリモルの溶液を、硝酸銀溶液３．０９６ミリモル（水４ml中）と混合した。濁った混合物を、還流に至るまで３時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、ハイフローを通して濾過した。濾過物を５０％強度重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ９〜１０へ調節し、ジエチルエーテルで洗浄した。その後水相を、５０％強度Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨ１へ調節し、ジクロロメタンで抽出した。組み合わされた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物が、黄色い固体として残渣から得られた。
【０１９４】
ｃ）２−［１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチルスルファニル］ピリジン
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシカルボジイミド２．４２２ミリモルを、ジクロロメタン５ml中テトラヒドロピラン−４−カルボン酸［５３３７−０３−１］２．４２２ミリモルおよびヒドロキシチオピリミドン［１１２１−３１−９］２．４２２ミリモルの溶液へ、室温で光を排除して添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。これをハイフローを通して濾過し、濾過物を、光を排除して蒸発させた。黄色い残渣を、アセトニトリル４ml中に溶解し、溶液を０℃へ冷却し、１，１−ジクロロ−２，２−ジフルオロエチレン［７９−３５−６］２４．２２ミリモルを添加した。反応混合物を光（３００Ｗ太陽灯）の影響下、−１０℃で２．５時間撹拌した。これを蒸発させた。表記化合物が、薄黄色の油として、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって得られた。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１）；Ｒｔ＝４．２５（勾配Ｉ）。
【０１９５】
ＸＸＸＸＸ （シン／アンチ，エキソ）−３−メトキシビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルアミン
表記化合物を、メチル（エキソ）−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−オキソビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシレート［２４１３７−５３−９］から、ＸＸＸＸｅ，ＮＮＮＮｂ下の構成単位について、および構成単位ＢＢＢＢについて記載されている方法と同様に調製した。
【０１９６】
例示的化合物１ＺＺ〜１ＰＰＰＰＰは、次の式に対応する：
【０１９７】
【化１０】

【０１９８】
式中、Ｒ^１は、上に指摘された基１に対応し、各例示的化合物１ＺＺ〜１ＦＦＦＦＦＦ中のＮＨＲ^５は、上記基ＺＺ〜ＦＦＦＦＦＦの１つに対応する。^＊によって識別された原子は、結合位置である。さらなる例２ＺＺ〜５５ＦＦＦＦＦＦはしたがって、式（ＩＩ）の例示的化合物であり、ここで、基ＮＨＲ^５は、ある特定の基Ｒ^１についての上記定義（ＺＺ〜ＦＦＦＦＦＦ）のすべてを取りうる（上記定義１〜５５）。その結果、実施例４９ＶＦＦＦは、化合物５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−８−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ノナンアミドに対応する。残りの化合物１ＺＺ〜５５ＦＦＦＦＦＦは、下に詳細に記載されている調製方法と同様に得られた。
【０１９９】
実施例４９ＦＦＦ
【化１１】

【０２００】
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−８−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］ノナンアミド
方法Ｆと同様に、表記化合物を、Ｒｆを用いて、４−アジド−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−８−メチル−７−｛［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ノニル第三ブチルカーボネート０．５１０ｇから同定した。
【０２０１】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）４−アジド−５−ヒドロキシ−２−イソプロピル−１−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−８−メチル−７−｛［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ノニル第三ブチルカーボネート
表記化合物が、ベージュ色のフォームとして、２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−メチルブチル第三ブチルカーボネート０．５００ｇおよびＣ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）］メチルアミン（実施例ＦＦＦ）０．３４５６ｇから方法Ｂと同様に得られた。Ｒｆ＝０．５１（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．２８（勾配Ｉ）。
【０２０２】
ｂ）２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］−３−メチルブチル第三ブチルカーボネート
表記化合物が、黄色のフォームとして、５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン２．０ｇから方法Ａと同様に得られた。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．９３（勾配Ｉ）。
【０２０３】
ｃ）５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
表記化合物が、黄色の樹脂として、６−ブロモ−３−（３−メトキシプロピル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（構成単位４９）１０ｇから方法Ｉと同様に得られた。Ｒｆ＝０．０６（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．１０（勾配Ｉ）。
【０２０４】
実施例４８ＦＦＦＦ
【化１２】

【０２０５】
５−アミノ−７−［３−シアノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−Ｎ−（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）ノナンアミド
表記化合物を、Ｒｆを用いて、第三ブチル［１−｛２−［３−シアノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−３−メチルブチル｝−４−（（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］カルバメート０．５ミリモルから方法Ｅと同様に同定した。
【０２０６】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）第三ブチル［１−｛２−［３−シアノ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−３−メチルブチル｝−４−（（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］カルバメート
ジクロロメタン１５ml中第三ブチル（４−（（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−３−メチルブチル｝−５−メチルヘキシル）カルバメート１ミリモルの溶液を、クロロスルホニルイソシアネート１．５ミリモルと混合し、室温で１６時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlを添加し、反応混合物を再び２時間撹拌した。これを水で急冷し、縣濁液を１０分間激しく撹拌した。これを１Ｍ重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０２０７】
ｂ）第三ブチル（４−（（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）カルバモイル）−２−ヒドロキシ−１−｛２−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−３−メチルブチル｝−５−メチルヘキシル）カルバメート
表記化合物を、Ｒｆを用いて、第三ブチル｛１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−４−メチルペンチル｝カルバメート０．６ミリモルおよび（Ｒ）−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）アミン（実施例ＦＦＦＦ）１２ミリモルから方法Ｂと同様に同定した。
【０２０８】
ｃ）第三ブチル１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−４−メチルペンチル｝カルバメート
表記化合物を、Ｒｆを用いて、５−｛１−アミノ−３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン２．５ミリモルから方法Ｄと同様に同定した。
【０２０９】
ｄ）５−｛１−アミノ−３−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イルメチル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−メチルブチルメチルカーボネート６．２７ｇを、方法Ｆと同様に反応させた。表記化合物が、黄色い油として得られた；Ｒｔ＝４．３９（勾配Ｉ）。
【０２１０】
ｅ）２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−３−メチルブチルメチルカーボネート
表記化合物が、黄色い油として、５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン７．１ｇから方法Ｇと同様に得られた。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：１）；Ｒｔ＝２４．２０（勾配ＩＩ）。
【０２１１】
ｆ）５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
表記化合物が、黄色い油として、６−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール（構成単位５）１．４９ｇから方法Ｈと同様に得られた。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：１）；Ｒｔ＝２３．０６（勾配ＩＩ）。
【０２１２】
実施例４６ＢＢＢＢ
【化１３】

【０２１３】
５−アミノ−７−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−８−メチル−Ｎ−（（エキソ）−Ｃ−［１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）］メチル）ノナンアミド
第三ブチル［１−｛２−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（エキソ）−Ｃ−［１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）］メチルカルバモイル）ヘキシル］カルバメート０．３ミリモルを、方法Ｅと同様に反応させた。表記化合物を、そのＲｆを用いて同定した。
【０２１４】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）第三ブチル［１−｛２−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−３−メチルブチル｝−２−ヒドロキシ−５−メチル−４−（（エキソ）−Ｃ−［１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）］メチルカルバモイル）ヘキシル］カルバメート
表記化合物を、Ｒｆを用いて、第三ブチル［３−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバメート０．６ミリモルおよび（エキソ）−Ｃ−［１−（３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチルアミン（実施例ＢＢＢＢ）３．０ミリモルから方法Ｂと同様に同定した。
【０２１５】
ｂ）第三ブチル［３−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルメチル］−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバメート
トリブチル錫水素化物（１．３２ミリモル）を、トルエン１５ml中Ｏ−｛２−［２−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−３−メチルブチル｝イミダゾール−１−カルボチオエート１．０１５ミリモルおよび２，２’−アゾイソブチロニトリル０．１６２ミリモルの脱ガス溶液へ添加した。フラスコを、１２０℃へ予熱された油浴中に入れ、反応溶液を、還流下３時間撹拌した。ついで反応混合物を室温へ冷却し、酢酸エチルで希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０２１６】
ｃ）Ｏ−｛２−［２−第三ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−３−メチルブチル｝イミダゾール−１−カルボチオエート
テトラヒドロフラン５ml中第三ブチル［３−｛［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ヒドロキシメチル｝−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバメート１．５２ミリモル、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール５．４１ミリモル、および４−ジメチルアミノピリジン０．１５ミリモルの溶液を、還流に至るまで３時間加熱した。１，１’−チオカルボニルジイミダゾールのさらなるポーション（１．６ミリモル）を添加し、ついで混合物を、還流に至るまで更に３時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０２１７】
ｄ）第三ブチル［３−｛［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ヒドロキシメチル｝−１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−４−メチルペンチル］カルバメート
テトラヒドロフラン１５ml中５−（１−アジド−３−｛［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ヒドロキシメチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン２．７２ミリモルの溶液を、トリフェニルホスフィン３．２６４ミリモルおよび水０．０６４mlと混合した。反応溶液を室温で１６時間加熱した。水（０．４０ml）を添加し、ついで反応混合物を還流に至るまで８時間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、第三ブチルメチルエーテル（１００ml）で希釈し、ブライン（５０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン２０ml中に溶解し、ヒューニッヒ塩基４．０８ミリモル、および第三ブチルジカーボネート３．２６４ミリモルと混合し、室温で１２時間放置した。反応溶液を、第三ブチルメチルエーテル（５０ml）で希釈し、０．１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０２１８】
ｅ）５−（１−アジド−３−｛［８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］ヒドロキシメチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
６−ブロモ−８−クロロ−３−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（実施例４６）７．１１ミリモルを、方法Ｉと同様に反応させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて同定した。
【０２１９】
実施例３３ＪＪＪ
【化１４】

【０２２０】
５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−１−オキシピリジン−４−イルメチル］−８−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ノナンアミド
表記化合物を、Ｒｆを用いて、第三ブチル｛２−ヒドロキシ−１−｛２−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−１−オキシピリジン−４−イルメチル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ヘキシル｝カルバメート０．５ミリモルから方法Ｅと同様に同定した。
【０２２１】
出発原料を、次のように調製した：
ａ）第三ブチル｛２−ヒドロキシ−１−｛２−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−１−オキシピリジン−４−イルメチル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ヘキシル｝カルバメート
ジクロロメタン３０ml中第三ブチル｛２−ヒドロキシ−１−｛２−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメチル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ヘキシル｝カルバメート１ミリモルの溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸２ミリモルと混合し、室温で２時間撹拌した。これを１Ｍ ＮａＯＨ中に注ぎ入れ、第三ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。組み合わされた有機相を、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。表記化合物を、Ｒｆを用いて、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２６０Ｆ）によって同定した。
【０２２２】
ｂ）第三ブチル｛２−ヒドロキシ−１−｛２−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメチル］−３−メチルブチル｝−５−メチル−４−［（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）カルバモイル］ヘキシル｝カルバメート
表記化合物を、Ｒｆを用いて、第三ブチル｛１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメチル］−４−メチルペンチル｝カルバメート０．６ミリモルおよびテトラヒドロピラン−４−イルメチルアミン（実施例ＪＪＪ）６０ミリモルから方法Ｂと同様に同定した。
【０２２３】
ｃ）第三ブチル｛１−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）−３−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメチル］−４−メチルペンチル｝カルバメート
表記化合物を、Ｒｆを用いて、５−｛１−アミノ−３−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメチル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピル−ジヒドロフラン−２−オン２．５ミリモルから方法Ｄと同様に同定した。
【０２２４】
ｄ）５−｛１−アミノ−３−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメチル］−４−メチルペンチル｝−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
表記化合物を、Ｒｆを用いて、２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル−１−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イル］−３−メチルブチルメトキシアセテート３．１ミリモルから方法Ｆと同様に同定した。
【０２２５】
ｅ）２−［２−アジド−２−（４−イソプロピル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）エチル］−１−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イル］−３−メチルブチルメトキシアセテート
表記化合物を、Ｒｆを用いて、５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン３．５ミリモルから方法Ｇと同様に同定した。
【０２２６】
ｆ）５−（１−アジド−３−｛ヒドロキシ−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イル］メチル｝−４−メチルペンチル）−３−イソプロピルジヒドロフラン−２−オン
表記化合物を、Ｒｆを用いて、４−ブロモ−２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン（構造単位３２）２６ミリモルから方法Ｉと同様に同定した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】


の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩（式中、
Ｘは、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ^１は、１〜４個の窒素原子を有する一〜四置換の単環式または二環式不飽和へテロ環式基であり、ここで、前記基の置換基は、アセトアミジニル−Ｃ_１−６アルキル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、アシル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキル−アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、３−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−テトラゾール−１−イル、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミジニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_２−７アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルカノイル、ベンゾイルオキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ_１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル−Ｃ_１−６アルコキシ、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−、もしくはハロゲン−置換フリル、フリル−Ｃ_１−６アルコキシ、フリル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルアミノ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリミジニル、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルキル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、チエニル、チエニル−Ｃ_１−６アルコキシもしくはチエニル−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、メトキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ_１−６アルキル、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、モルホリニル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、オキソ、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルキル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−置換フェノキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−６アルキルもしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、ピペリジニル、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾー
ル−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、チオモルホリニル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、および基−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＲｘ（ここで、ＮＲｘは、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはピペリジノ基である）からなる群から互いに独立して選択され、そしてＲ^１が二環式へテロ環式環系である場合、少なくともＸへ直接結合していない環は示されているように置換されており；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−６シクロアルキルであり；
Ｒ^３は、互いから独立して、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、またはＣ_１−６アルカノイルであり；
Ｒ^４は、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキル、非置換または置換アリール−Ｃ_１−６アルキルまたはＣ_３−８シクロアルキルであり；
Ｒ^５は、−Ｌ_ｍ−Ｒ^６であり；
Ｌは、１〜４個のハロゲンによって場合により置換されているＣ_１−６アルキレンであるか、またはリンカー：
【化２】


であり；
ｎ＝０、１、または２であり；
ｍ＝０または１であり；
Ｒ^６は、
ビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、スピロ［ｏ．ｐ］アルキル、モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、またはモノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルから選択された二環式系からなる基であり、これらのすべては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよく、または
ｍ＝０の場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルでもあり、または
ｍ＝１の場合、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって場合により置換された、１〜２個の酸素原子を含んでいる飽和Ｃ_３−８ヘテロシクリルでもあり；
ｏ＝２、３、４、５、または６であり、
ｐ＝２、３、４、５、または６であり、
ｘ＝１、２、３、４、または５であり；
ｙ＝１、２、３、４、または５であり；かつ
ｚ＝０、１、２、３、４、または５であり；ここでｘ≧ｙ≧ｚである）
。
【請求項２】
式：
【化３】


の請求項１に記載の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＸは、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物について示された意味を有する）。
【請求項３】
Ｒ^２がＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ^４がＣ_１−６アルキルである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^３がＨであり、かつ
Ｒ^６が、二環式系からなる基であり、かつビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、スピロ［ｏ．ｐ］アルキル、モノ−もしくはビオキサビシクロ［ｘ．ｙ．ｚ］アルキル、またはモノ−もしくはビオキサスピロ［ｏ．ｐ］アルキルから選択され、これらのすべては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、またはジアルキルアミノから選択された１〜３個の置換基によって置換されてもよい、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ^１が、ベンゾイミダゾリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イミダゾリル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリル、ピリミジニル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルからなる群から選択された基であり、これらは、アセトアミジニル−Ｃ_１−６アルキル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、アシル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルケニルオキシ、Ｃ_２−６アルケニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルコキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルイミダゾール−２−イル、２−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、３−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルピロリジニル、１−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルテトラゾール−１−イル、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−Ｃ_１−６アルキル）−Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミジニル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_２−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキルカルバモイル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキレンジオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ_２−７アルコキシ、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、アリール−Ｃ_１−６アルカノイル、ベンゾイルオキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、カルバモイル、カルバモイル−Ｃ_１−６アルコキシ、カルバモイル−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、カルボキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、カルボキシ−Ｃ_１−６アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジオキソラニル−Ｃ_１−６アルコキシ、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルキル−、ジヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−、もしくはハロゲン−置換フリル、フリル−Ｃ_１−６アルコキシ、フリル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジル、ピリジル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジル−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルアミノ、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリミジニル、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリミジニル−Ｃ_１−６アルキル、ピリミジニルアミノ、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、チエニル、チエニル−Ｃ_１−６アルコキシもしくはチエニル−Ｃ_１−６アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルカノイル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ_１−６アルキルアミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシベンジルオキシ、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、イミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、メトキシベンジルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−メチルイミダゾリル−Ｃ_１−６アルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イル−Ｃ_１−６アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ_１−６アルキル、４−メチルピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−メチルピペラジノ−Ｃ_１−６アルキル、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、モルホリニル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ、モルホリノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、モルホリノ−Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、オキサゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、オキソ、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ_１−６アルキル、４−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルコキシ、２−オキソピロリジニル−Ｃ_１−６アルキル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル、４−オキソチオモルホリニル、場合によりＣ_１−６アルコキシ−、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル−、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルキルアミノ−、ジ−Ｃ_１６アルキルアミノ−、ハロゲン−、ヒドロキシル−、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル−、もしくはトリフルオロメチル−置換フェノキシ、フェニル、フェニル−Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル−Ｃ_１−６アルキルもしくはフェニルチオ、ピペラジニル、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペラジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ピペラジノ−Ｃ_１−６ア
ルキル、ピペリジニル、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピペリジノ−Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロゲン−Ｃ_１−６アルキル、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、ピロリジニル、ピロリル、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、テトラゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ_１−６アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ_１−６アルキル、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、チアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、チオモルホリニル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−１−イル−Ｃ_１−６アルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イル−Ｃ_１−６アルキル、および基−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＮＲｘ（ここで、ＮＲｘは、モノ−もしくはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ−メチルピペラジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはピペリジノ基である）から互いに独立して選択された１〜４個の基によって置換され、Ｒ^１が二環式へテロ環式環系である場合、少なくともＸへ結合していない環は示されているように置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ^１が、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニルを含む群から選択された基であり、前記基は、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_０−６アルキルカルボニルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ_２−６アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、オキシド、ポリハロ−Ｃ_１−６アルコキシ、ポリハロ−Ｃ_１−６アルキル、およびトリフルオロメチルから互いに独立して選択された１〜４個の基によって置換されており、Ｒ^１が二環式へテロ環式環系である場合、少なくともＸへ結合していない環は示されているように置換されている、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
薬剤を生産するための請求項１〜６のいずれかに記載された一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項８】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、または再発狭窄症の予防、進行の遅延化、または治療用のヒトの薬剤を生産するための請求項１〜６のいずれかに記載された一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項９】
高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、または再発狭窄症の予防、進行の遅延化、または治療方法であって、請求項１〜６のいずれかに記載された一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩の治療的有効量を用いる方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載された一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩と、通常の賦形剤とを含んでいる医薬品。
【請求項１１】
ａ）請求項１〜６のいずれかに記載された一般式（Ｉ）の化合物、またはその塩、または１個もしくはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性アイソトープに置き換えられている化合物、特にその製薬的に許容しうる塩、およびｂ）活性成分が心臓血管効果を有する少なくとも１つの製薬形態からなる個々の成分から構成された製品またはキットの形態にある製薬的組み合わせ。

【公表番号】特表２００９−５０７９００（Ｐ２００９−５０７９００Ａ）
【公表日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０５３３（Ｐ２００８−５３０５３３）
【出願日】平成１８年９月１４日（２００６．９．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６６３６９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３１５５８
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０６２５０２０６）シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー (36)
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＥＥＤＥＬ　ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡ　ＡＧ
【Ｆターム（参考）】