（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン及びその中間体を製造するためのプロセス
本発明は一般に、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン及びその中間体を合成するプロセスに関し、特に（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの特定の多形を製造するためのプロセスに関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、特定の多形型の化学合成および準備に関する。
【０００２】
［発明の背景］
本発明は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、すい臓、胸、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、結腸直腸、結腸、類表皮、食道、精巣、婦人科癌または甲状腺の癌；再狭窄；前立腺肥大（ＢＰＨ）；膵炎；腎臓病；痛み；脈管形成または血管新生（例えば腫瘍血管新生）；リウマチ様関節炎、アテローマ性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの急性および慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患；糖尿病；糖尿病網膜症；未熟網膜症；加齢性黄斑変性；ぜんそく；好中球走化性；敗血症性ショック；多発性硬化症；慢性閉塞性肺疾患；およびその他を含む、各種の癌および非癌性疾患の治療に有益なＭＥＫおよび／またはＥＲＫ活性阻害剤に関する。
【０００３】
特に本発明は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンに関する。２００８年７月３日ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００８／０７９８１４を参照されたい。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するための新規プロセスを提供するものであって、下記式
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、そしてＲ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、そして任意の脱保護基及び任意の分割基である。）の化合物を得る工程により特徴付けられ、そして当該工程を含むものである。
【０００９】
本発明はまた、下記の中間体を提供する：式（ａ）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１は、適当なカルボキシ保護基である）の化合物；４，４−ジシアノ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブト−３−エナミド；式（ｂ）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｑ１はアミン、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される）の化合物；式（ｃ）
【化５】
【００１４】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物；式（ｄ）
【００１５】
【化６】
【００１６】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物；式（ｅ）
【００１７】
【化７】
【００１８】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物；ならびに、式（ｆ）
【００１９】
【化８】
【００２０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、そしてＲ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）。本発明はまた、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）のＡ型多型を製造するプロセスであって、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを、およそ４０℃を超える温度で溶媒から結晶化させる工程を含む、プロセスを提供する。
【００２１】
［発明の詳細な説明］
「適当なカルボキシ保護基」という語は、特定の合成工程の間、カルボキシ水素を保護するために通常使用される基のことを言うが、所望により後で削除することができる。適当なカルボキシ保護基の選択と使用は当該分野ではよく知られていて、評価されている。適当なカルボキシ保護基の例としては、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルおよびｔ−ブチル）；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基；シリル含有カルボキシ保護基が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−６アルキル」という語は、１〜６つの炭素原子を有する、飽和の、任意の直鎖または分岐鎖構造のことをいう。
【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルキル」という語は、３〜８つの炭素原子を有する、飽和の、任意に分岐した環のことをいう。例えば、シクロペンチルとシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基」という語は、カルボキシ保護基に使用される様々な置換基を有するＣ１−６アルキルのことをいい、最も典型的には、メチル基およびエチル基のことをいう。Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基の例としては、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２，２，２−クロロエチル、２−ハロエチル、２−メチルチオエチル、ピコリル、アリルなどが挙げられる。また例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジルなどの任意に置換されたベンジルも含まれる。
【００２５】
「シリル含有カルボキシ保護基」という語としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことをいう。
【００２７】
「適当なヒドロキシ保護基」という語は、通常、ある合成工程の間にヒドロキシル水素を保護するために使用される基のことをいうが、所望により後で取り除くことができる。適当なヒドロキシ保護基の選択および使用は、当該技術分野では良く知られており、評価されている。適当なヒドロキシ保護基の例としては、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルとｔ−ブチル）；Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基；シリル含有ヒドロキシ保護基；１，２−ジオール保護基などが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基」という語は、ヒドロキシ保護基に使用される様々な置換基を有するＣ１−６アルキルのことをいい、典型的には、メチル基およびエチル基のことをいう。Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基の例としては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチルおよび２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサン−２−イル、２−エトキシエチル、２，２，２−クロロエトキシエチル；ピコリル；アリル；トリチルなどが挙げられる。また例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジルといった置換されていてもよいベンジルも挙げられる。
【００２９】
「シリル含有ヒドロキシ保護基」という語としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリルといったヒドロキシ保護基として用いられるシリル基が挙げられる。
【００３０】
「１，２−ジオール保護基」という語は、共有した基で１，２−ジオールを保護するために使われるヒドロキシル保護基のことをいい、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、アセトニド、シクロヘキシリデン、ベンジリジン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、などのＣ１−１４アセタールおよびケタール；ジ−ｔ−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピル）ジシロキサニリジンなどのシリル１，２−ジオール保護基が挙げられる。
【００３１】
「適当な脱離基」という語は、有機合成化学の中でそれと慣例的に関連した意味によって、すなわちアルキル化条件の下で置き換えることが可能な基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルフォニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルフォニルオキシ、メシルオキシ、ベンゼンスルフォニルオキシ、トシルオキシおよびノシルオキシなどの基を指す。
【００３２】
当業者は、本発明の化合物が互変異性体として存在できると理解するであろう。本発明はすべての互変異性構造を考慮するものである。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセスを提供するが、これは下記式
【００３４】
【化９】
【００３５】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【００３６】
【化１０】
【００３７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、適当なヒドロキシル保護基および脱保護基および任意の分割基からなる群から独立して選択される）の化合物を得る工程により特徴づけられ、そして当該工程を含む。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は式（ｆ）
【００３９】
【化１１】
【００４０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を提供する。
【００４１】
一般的な合成手順はスキームＡに記述されている。すべての置換基は違った形で示されない限り、以前に定義されている。スキームＡにおける生成品は抽出、蒸発、析出、クロマトグラフ法、結晶化、粉末化などを含む、従来の方法によって回収することができる。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
スキームＡの工程１は、式（２）の化合物を得るための、マロノニトリルと式（１）の化合物との反応を表す。式（１）の化合物は以下のものである。Ｒ１は適当なカルボキシ保護基であり、Ｒ２は結合した酸素と一緒に取り替えられることができる基、例えばメトキシ基などである。例えばこの反応は、適当な溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、などの中で行われる。この反応は、適当な基材、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ナトリウムメトキサイドおよびナトリウムエトキシドといった金属アルコキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、などを使用して実行される。１モル過剰の適当な塩基が用いられる。そのような反応は、一般には−２０℃〜１０℃の温度で実行されて、典型的には１〜７２時間を要する。
【００４４】
スキームＡの工程２は、式（３）の化合物を得るための、Ｎ−メチルアミンと式（２）の化合物の反応を表す。例えば、この反応はＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、などの溶媒中で実行される。Ｎ−メチルアミン水溶液を使うことができ、かつ通常、試薬が過度に使われる。この反応は、典型的には−２０℃〜５０℃の温度で実行され、典型的には１〜１６時間を要する。
【００４５】
スキームＡの工程３は、式（４）の化合物を生成するための、式（３）の化合物の環化を表す。式（３）の化合物が化合物２，４−ジアミノ−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−カルボニトリルを最初に形成し、これがヒドロキシル化されて式（４）の化合物を生成するものと理解される。例えば、反応は塩基（例えば水酸化ナトリウム、金属アルコキシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）の存在下で、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール中；１０℃から５０℃までの温度で；そして典型的には２〜１２時間を要し、実行される。
【００４６】
スキームＡの工程４は、Ｇ１がハロゲンである式（５）の化合物を得るための、適当なハロゲン変換試薬と式（４）の化合物との反応を表す。適当なハロゲン変換試薬としては、ヒドロキシル基をハロゲンに変えることができる試薬のことをいい、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、臭素／トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
【００４７】
例えば、選択された適当なハロゲン変換試薬の過剰量を典型的に使う反応は、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶媒の中で行われる。場合によっては、ハロゲン変換試薬は溶媒として使うことができる。この反応は０℃〜選択された溶媒の環流温度の温度で行われ、そして典型的には１〜１５時間を要する。当業者は、特定のハロゲン変換試薬の付加物が形成され、かつそのような付加物が収量を最適化するために、望ましくは加水分解することを理解するだろう。
【００４８】
スキームＡの工程５は、式（６）の化合物を得るための、式（５）の化合物の加水分解を表す。例えば、この反応は水またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエンなどを含む水の中で、かつ適当な酸の存在下で実行される。この反応は、一般に５０℃〜１００℃の温度で行われ、典型的には４〜１０時間を要する。
【００４９】
スキームＡの工程６は、Ｇ１が上で定義される、式（７）の化合物を得るための、式（６）の化合物とホルミル生成剤との反応および環化を表す。工程６中の環化がホルミル中間体を伴い、環化がホルミル形成から生成物の単離なしで実行されることは理解されている。例えば、ホルミル形成反応は溶媒の中で実行される。選択された溶媒は使われたホルミル生成剤に依存するであろうし、その試薬が蟻酸である場合、溶媒は通常水であるか、あるいは該反応は、水を添加することなく蟻酸中で実行される。環化は水などの溶媒の中で実行されるが、一般的には塩酸、硫酸、リン酸などの酸の存在下で実行される。これらの反応は５０℃から１００℃の温度で行われ、典型的には４〜１５時間を要する。
【００５０】
スキームＡの工程７は、式（８）の化合物を得るための、２，３−ジヒドロキシプロピル移行試薬と式（７）の化合物との反応を表す。工程７は、ラセミの、または鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬を使用して実行することができる。鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピルの転位試薬の使用が一般に式（８）の鏡像異性的に純粋な化合物を与えることは理解されている。鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬の使用が好適である。２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬は下記の式（１０）および（１１）の化合物を含む：
【００５１】
【化１３】
【００５２】
（式中、Ｇ２は適当な脱離基であり、Ｒ３およびＲ４は水素または適当なヒドロキシル保護基であり、立体化学はラセミ化合物であるか、鏡像異性的に純粋である。最も便利なことに、化合物（１０）中で、Ｒ３およびＲ４は、１，２−ジオール保護基を一緒になって形成すると考えられる。工程７がさらに１つもしくは複数の脱保護および／または保護工程を追加で含むかもしれないということが、理解される。例えば式（１０）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が保護基である式（８）の化合物を生じるかもしれないが、これらの保護基は、工程８の前に、部分的にまたは完全に脱保護され、Ｒ３またはＲ４が水素である式（９）の化合物を生成するか、または３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを直接与える。同様に、例えば式（１１）の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素または保護基である式（８）の化合物を与え、これが工程８で使用されて、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が保護基である式（９）の化合物を生成するか、または使用する前に脱保護されて３−（２，３ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを直接与える。さらに、例えば、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が保護基である式（８）の化合物は、完全に保護された式（８）の化合物を得るために、Ｒ３に加えられた保護基を有してもよい。もちろん、保護と脱保護の他の変異体は可能で、当業者に利用可能であり、そのすべては、本発明のプロセスの範囲内にあるように考慮される。本明細書で使われる用語「鏡像異性的に純粋である」とは、所望の異性体の純度が９０％より高い、好ましくは９５％より高い、さらに好ましくは９７％より高い、最も好ましくは９９％より高い異性体を意味する。例えば反応は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンなどの溶媒の中で実行される。反応は、リチウムヘキサメチルジシリザイド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシドといった金属アルコキシド、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯといったアミンなどの、適当な塩基の使用によって実行される。塩基の添加は、通常約−２０℃〜３０℃の温度で行われる。保護された２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬を添加した後、その温度を約２０℃〜８０℃に上昇させてよい。この反応は典型的には１〜７２時間を要する。そのような反応は一般に約−２０℃〜３０℃の温度で実行され、典型的には１〜７２時間を要する。
【００５３】
スキームＡの工程８は、式（９）の化合物を得るための、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと式（８）の化合物との反応を表す。例えば、この反応はＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドといった溶媒の中で実行される。この反応は適当な塩基を使用して実行される。リチウムヘキサメチルジシラザイド、リチウムジイソプロピルアミド、などの塩基が好適である。塩基の添加は、典型的には約−２５℃〜１５℃の温度で行われる。塩基が添加された後に、温度は約２０℃から９０℃に上昇させてもよい。反応は、典型的には１〜７２時間を必要とする。
【００５４】
あるいは、例えば本反応はパラジウム［０］または［ＩＩ］触媒といった触媒存在下で実行することができる。パラジウム触媒は、ＰＰｈ３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ｄｐｐｆ、トリシクロヘキシルフォスフィン、キサントフォス、Ｄａｖｅ’ｓ ｐｈｏｓ、ビス（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）フェロセン、ＤＥＰ ｐｈｏｓ、Ｘ−ｐｈｏｓといったホスフィン配位子と共に調製することができる。本反応はＴＨＦおよびジオキサンといった溶媒の中で実行される。本反応はナトリウム ｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムといった適当な塩基の使用によって実行される。本反応は典型的には約２５℃〜１００℃の温度で実行される。本反応は典型的には１６〜７２時間を要する。
【００５５】
スキームＡの工程９は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを生成するための、式（９）の化合物の脱保護を表す。「脱保護」という用語は、保護基が取り除かれる処置を意味する。そのような脱保護は当該技術においてよく知られ、理解されている。保護基の使用と除去はその技術の中でよく知られている。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)を参照されたい。
【００５６】
追加的な、図示しない任意の工程において、ラセミ混合物は、鏡像異性的に純粋な生成物を生成するために分割することができる。また所望であれば、本発明のプロセスの生成物には、任意の工程（図示されていない）において形成される薬剤学的に許容される塩を用いてもよいことが理解される。
【００５７】
ある工程の順序は、本発明のプロセスにおいて重要でないことが理解される。例えば、Ｇ１の導入は工程４で表される一方で、この基は工程８で表される２−フルオロ−４−ヨードアニリンとの反応の前の任意の時点で導入することができる。さらに必要に応じて、任意の分割が工程９の前か後に行えることが理解される。
【００５８】
本発明の合成プロセスは、最終工程の中でフッ素化試薬の使用を避ける一方で、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの調製を可能にする。すなわち本発明は（Ｒ）−３（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造する貴重なプロセスであって、式（９）の化合物を得るための２−フルオロ−４−ヨードアニリンと式（８）の化合物との反応によって特徴付けられるプロセスを提供するものである。そのようなプロセスは、後の工程中、高価で、危険な可能性のあるふっ素化剤の使用を避けることができ、このことは、ラージスケールの製造で大きな利点となり得る。
【００５９】
本発明はまた、およそ４０℃以上の温度で（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを結晶化させることによって（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多型を製造するためのプロセスを提供する。Ａ型の形成は通常、溶媒中で行われる。実際に、適した溶媒はＣ１−３カルボン酸、Ｃ３−７アルキルアセテート、Ｃ１−６アルコール、Ｃ２−８エーテル、Ｃ３−７アルカンとされる。反溶媒、つまり、選択された溶媒より化合物が溶けない溶媒を使用してもよい。
本明細書で使われる「Ｃ１−３カルボン酸」という用語は、１個から３個の炭素原子を有するアルカン酸を指し、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などであり；「Ｃ３−７アルキルアセテート」は合計３個から７個の炭素を有する酢酸の直鎖または分岐鎖アルキルエステルを指す；「Ｃ１−６アルコール」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカノールであり、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，３−プロパンジオールなどであり；「Ｃ２−８エーテル」という用語は合計２個から８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のアルキルエーテルであり、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどであり；かつ、「Ｃ３−７アルカノン」という用語は、オキソ基を有し、３個から７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、例えばアセトンおよびメチルエチルケトンである。
【００６０】
「結晶化する（クリスタライズ）」「結晶化する（クリスタライジング）」及び「結晶化（クリスタリゼーション）」という用語は、完全な溶解に続く析出、そして完全な溶解に関与しないスラリープロセスであることが理解される。スラリープロセスは析出に続く撹拌の継続を含む。
【００６１】
例えば、非Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンはおよそ４０℃以上の温度で、溶媒から結晶化する。その温度は、選択された溶媒の還流温度まで上昇することができ、通常は１１５℃以下である。結晶化が完全溶解に関係している時、ゆっくりと冷却するのが好適である。Ａ型を与える結晶化は完全溶解を必要としていない。スラリープロセスを使うことができる。スラリーは、完全溶解なしで処理することによって、あるいは完全溶解とそれに続く初期の析出の後の処理によって形成することができる。スラリープロセスでは、その容積は流動するスラリーを提供するのに十分でなければならない。
【００６２】
一つの実施形態において、非Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは約５０℃あるいはそれより高い温度で溶媒から結晶化される。別の実施形態では、非Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは約６０℃あるいはそれより高い温度で溶媒から結晶化される。
【００６３】
溶媒は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンが幾らか溶解するものでなければならない。溶媒の量は、重要でなくて、便宜上最小の量に保たれなければならない。任意に、結晶化にはＡ型を捲種してもよい。そのようなプロセスは一般に２時間〜７日を必要とする。本プロセスにより、Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは、実質的に純粋に調製され得る。「実質的に純粋である」という用語は、９０％より高い、望ましくは９７％より高い、より望ましくは９９％よりも高い、さらにより望ましくは９９．８％より高い多形純度のことをいう。
【００６４】
本結晶化プロセスのための出発材料は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのあらゆる型であり得、Ａ型、Ａ型と混合された非Ａ型多型、または非Ａ型多型を含む。
【００６５】
Ａ型は、Ｘ線回折によって特徴づけることができる。ピークは、銅源、一次ビームモノクロメーターおよび位置敏感型検出器を備えている粉末回折計を使用して測定された。入射ビームは、１°の相違のスリットを使用して並行化（コリメート）された。ビーム源は、４０ｋＶ、３０ｍＡで操作された。Ｘ線粉末回折データは、０．０４度の工程幅を使用して、３度から４５度まで収集した。本回折計は、シリコン標準でよく較正された。Ａ型は、２−シータの角度で以下のピークを有することがわかった。（有効数字２桁まで四捨五入した相対強度）：１１．０３（３４％），１５．８８（１５％），１６．２６（１００％），１９．３２（９０％），２０．１１（１５％），２２．１６（２３％），２６．６６（１７％），２７．８４（３３％），および３０．１８（１７％）。
【００６６】
Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは２−シータが１１．０３，１６．２６，１９．３２，２０．１１，２２．１６，または２７．８４のピークによって特徴づけられる。Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンはまた、２−シータで１６．２６と１９．３２のピーク、２−シータで１６．２６と２７．８４のピーク、２−シータで１９．３２と２７．８４のピーク、２−シータで１１．０３と１６．２６のピーク、２−シータで１１．０３と１９．３２のピーク、２−シータで１１．０３と１６．２６及び１９．３２のピーク、２−シータで１６．２６、１９．３２及び２７．８４のピーク、２−シータで１９．３２と２２．１６及び２７．８４のピーク、２−シータで１１．０３、１６．２６、１９．３２及び２７．８４のピーク；および２−シータで１１．０３、１６．２６、１９．３２、２０．１１、２２．１６及び２７．８４のピークによって特徴づけられる。
【００６７】
Ｘ線回折ピークの相対的な強さが好ましい配向と他の要因に依存し得ることが認められる。したがって、Ａ型のサンプルはそのような要因を軽くすること（めのうのすり鉢とすりこぎまたは他の方法でサンプルを挽くことのような）をプロセス上要求するかもしれない。回折ピークの相対的強さの違いは、得られたパターンがＡ型と一致するのを除外するわけではないことが理解される。
【００６８】
Ａ型は、示差走査熱量測定によって特徴づけることもできる。Ａ型のサーモグラムは、溶融と一致する２３８−２４０℃における一つの吸熱性事象を示す。
【００６９】
発明をより完全に理解するために、前述のプロセスは、以下で例証される。これらの例は、単なる実例であると理解され、どんな形であれ発明の範囲を制限すること意図するものではない：
【００７０】
実施例１
２−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル
ジメチルフルオロマロネート（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）およびマロノニトリル（４．４ｇ、０．０６６ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で混合して、約−３５℃に冷却する。およそ２０分かけて、内部温度を約−２５℃以下に保ちながら、ＤＢＵ（２０ｍＬ、０．１２８ｍｏｌ）を加える。ＤＢＵの添加が完了したら、周囲温度にゆっくり暖める。１８時間後に、ゆっくりと、メチルアミン水溶液（４０％，３０ｍＬ，０．４４ｍｏｌ）を加える。２時間後に、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１ｍＬ）を加える。３時間後に真空中で蒸発させ、主に水性残渣を得、これを約０℃に冷却し、濃塩酸（約５ｍｌ）をｐＨがおよそ１になるように加え、固体を得る。濾過して固体を回収し、水およびエタノール（１０ｍＬ）ですすいで標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｌｌ．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．７（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１５３．１，１５１．４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２９．５（ｄ，Ｊ＝２１１Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６３．２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２８．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１７８．９；ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 １８４．０，測定値 １８４．０．
【００７１】
実施例２
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（３０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）を混合する。ゆっくりと、オキシ塩化リン（３７ｍＬ）を加える。添加が完了したあと、還流温度に加熱する。３時間後に周囲温度まで冷却し氷浴に入れる。アセトニトリル（１５０ｍＬ）をもう一度加える。ゆっくりと、氷水（３００ｍＬ、１０容積）に添加する。約５０℃に加熱する。５時間後、氷浴で冷却して固体を得、濾過して、固体を水できれいに洗って、真空内で乾燥させて標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．３（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３９．２，１３６．９，１２８．５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），１１５．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６８．１，２９．７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１５２．０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ２０２．０，測定値 ２０２．０）。標題化合物（４．４ｇ）を４０ｍＬのジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）と混合し、３８℃へ加熱する。活性炭（４．４ｇ）を加える。３０分後セライト（登録商標）でろ過してジメチルアセトアミドですすぎ、濾液に水を加え、氷浴で冷却して、固体を得る。濾過により固体を回収し、水（２０ｍＬ）ですすぎ、そして真空乾燥させて、標題化合物を得る。
【００７２】
実施例３
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（３３．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）および９９％ギ酸（２６４ｍＬ，８容積）を乾いた容器中で混合させる。７０℃に加熱する。溶液になったら、濃塩酸（１６５ｍｌ，５容積）を加える。２０時間後、濃塩酸（３５ｍｌ）をさらに加え、追加で４時間、７０℃で加熱する。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（３５０ｍＬ，１０容積）を加える。氷浴で冷却し固体を得る。３０分後固体をろ過で回収し、水（２×３０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１５４．６（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ），１５１．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１４９．９，１４６．４（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１２５．０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），９９．９４，２９．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３３．８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ２３０．０，測定値 ２３０．０。
【００７３】
実施例４．１
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（４．９７ｇ、２４６ｍｍｏｌ）と９９％ギ酸（４０ｍｌ，８容積）を乾いた容器中で混合させる。８０℃に加熱する。溶液になったら、９Ｎの硫酸水溶液（２５ｍＬ，５容積）を加える。２０時間後、周囲温度まで冷却し、かきまぜながら氷水を加える（５０ｍＬ，１０容積）。氷浴で冷却し固体を得る。３０分後、固体をろ過して回収し、水（２×５ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して標題化合物を得る。
【００７４】
実施例４．２
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（５０．０ｇ，０．２４８ｍｏｌ）および８８％ギ酸（４００ｍｌ，８容積）を乾いた容器中で混合させる。濃縮（９６％）硫酸（１２５ｍＬ，２．５容積）を室温以下で混合物にゆっくり加え、溶液を得る。７０℃で２４時間加熱する。周囲温度以下まで冷却し、周囲温度以下に温度を保持しながら水（６２５ｍＬ，１２．５容積）をゆっくり加え、スラリーを得る。４時間後、固体をろ過して回収し、水（２×１００ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して標題化合物を得る。
【００７５】
実施例５．１
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−８メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２０．０ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１００ｍＬ、５容積）を乾燥容器中で混合させる。氷浴で冷却し、次いでリチウムヘキサメチルジシリサイド（ＴＨＦ、９６．０ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ中に１Ｍ／Ｌ）を加える。５分後に、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−４−ニトロベンゼンスルフォネート（３０．４ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）を加える。ゆっくりと６０℃に加熱する。１５時間後、周囲温度に冷却し、真空内でＴＨＦを蒸発させて、氷浴で残りの混合物を冷やして、それから氷水（６０ｍＬ、３容積）を加えて、固体を得る。ろ過して固体を回収し、水ですすぎ、真空乾燥する。固体（２４．０ｇ）をイソプロピルアセテート（１７０ｍＬ、〜７容積）中で混合し、加熱還流する。３時間後に、周囲温度まで冷却し、固体を得る。濾過して固体を回収し、イソプロピルアセテート／ヘプタン（２０ｍＬ、体積比１：１）ですすぎ、真空内で乾燥させ、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１５４．５（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），１５２．４，１５０．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１４６．８（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），１０９．１，９９．１，７２．３，６６．１，４８．８，２９．７，２６．５，２５．０；ＨＲＭＳ（ＱＳＴＡＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ３４４．０８０８，測定値 ３４４．０７９９。
【００７６】
実施例５．２
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、（ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルフォネート（７．６０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２５．０ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を混合させる。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（３．５８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をその懸濁液に加える。６０℃に加熱し、かつ、終夜撹拌する。イソプロピルアセテート（５０．０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）を加え、続けて水を加える（５０．０ｍＬ、２７８０ｍｍｏｌ）。その間、温度は５０℃以上に保つ。１時間６０℃で撹拌し相分離し、水相をフラスコに移す。イソプロピルアセテート（５０．０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）をそのフラスコに加えて、１時間６０℃で撹拌し相分離する。有機相を合わせて、約２５ｍＬまで真空濃縮して、固体を得る。周囲温度まで冷却し、そして２時間を超えない時間攪拌し、濾過して固体を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を得る。
【００７７】
実施例６．１
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）の中で混合する。氷浴で冷却する。温度を約１０℃以下に維持しながらリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３６．４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加える。１０分後に、周囲温度に暖める。３０分後５５℃へ加熱する。２０時間後に周囲温度に冷却し、ジメチルアセタミド（３５ｍＬ）を加えて、真空内で蒸発させて大部分のＴＨＦを除去する。氷浴で残りの混合物を冷却し、水（１７．５ｍＬ）を加え、固体を形成する。水（２０ｍＬ）を加え、そして濾過して固体を回収し、水（３×１５ｍＬ）、ヘプタン（１５ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させて、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），６．９６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１５５．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１５５．４，１５３．３、１５１．１（ｄ，Ｊ＝１０９Ｈｚ），１３５．６，１３３．６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１３３．１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２５．２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１２３．９（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１０９．１，９５．１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７２．２，６６．１，４８．９，２８．８，２６．６，２５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．５，−１４９．３；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ５４５．０，測定値 ５４５．０。
【００７８】
実施例６．２
（Ｒ）−３−（（２．２−ジメチル−１．３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４．７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３-ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．７６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ））を混合する。氷浴で０℃から５℃へ冷却し、温度を１０℃以下に保ちながらテトラヒドロフランの中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドを加える（２３．３ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）。３０分以上氷浴で撹拌し、次いで周囲温度に暖め終夜撹拌する。水（２０．０ｍＬ）と塩化メチレン（４０．０ｍＬ）を加えて撹拌し、相を分離する。有機相と４０ｍＬの水を合わせて、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に合わせる。水（２０ｍＬ）で有機相の抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、２０ｍＬに濃縮して固体を得る。その懸濁液にイソプロピルアセテート（４０．０ｍＬ，３４２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間以上周囲温度で撹拌して、濾過して固体を回収して、イソプロピルアセテート（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下、３０℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得る。
【００７９】
実施例７
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３-ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０．０５２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を脱ガスしたジオキサン（２．０ｍＬ）中で混合する。パラジウムアセテート（１．６ｍｇ）とキサントフォス（８．５ｍｇ）、そしてナトリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ）を加える。８５℃に加熱する。２時間後酢酸エチルで希釈し、最初に塩酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残渣を得る。エチルアセテート／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィで、残渣を精製して標題化合物を得る。
【００８０】
実施例８．１
（Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４．７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２４．７５ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）とエタノール（２５０ｍＬ）を混合させる。５分かけて９Ｎ硫酸水溶液（５０ｍＬ）を加える。７５℃に加熱する。２時間後、周囲温度に冷却し、氷浴で冷却して、固体を得る。濾過して固体を回収し、エタノール（３×３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１２．９Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，５．３，５．１Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１５５．６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），１５４．６（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５２．０，１５０．６，１３４．３（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ），１３３．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１３３．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２７．８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１２５．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２３．９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），９５．０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６８．０，６３．８，５０．１，２８．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６），−１２４．４，−１４９．８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ５０５．０，測定値 ５０５．０。
【００８１】
実施例８．２
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）および６．００Ｍ塩酸（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を混合し６０℃に加熱する。２時間後、５０℃まで冷却し、２４時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、ろ過して固体を回収し、メタノールですすぎ、真空下、３０℃で乾燥させて標題化合物を得る。
【００８２】
実施例９
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（１９．８９ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁させ、６０℃に加熱し撹拌する。４８時間後に周囲温度に冷却する。３０分後に、濾過して固体を回収して、真空中、４０℃で乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８３】
実施例１０
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却する。濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８４】
実施例１１
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却する。濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８５】
実施例１２
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却する。濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８６】
実施例１３
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８７】
実施例１４
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。４８時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８８】
実施例１５
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８９】
実施例１６
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９０】
実施例１７
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９１】
実施例１８
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９２】
実施例１９
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９３】
実施例２０
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９４】
実施例２１
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９５】
実施例２２
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（３．０ｇ）をエタノール（６０．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９６】
実施例２３
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのアモルファス材料（Ｘ線回折パターンで識別可能なピークがないこと、偏光顕微鏡分析で複屈折がほとんど無いか全く無いことで特徴づけられる）（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。１週間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９７】
実施例２４
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのアモルファス材料（Ｘ線回折パターンで識別可能なピークがないこと、偏光顕微鏡分析で複屈折がほとんど無いか全く無いことで特徴づけられる）（２０ｍｇ）をアセトン（１．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。６日後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９８】
実施例２５
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのアモルファス材料（Ｘ線回折パターンで識別可能なピークがないこと、偏光顕微鏡分析で複屈折がほとんど無いか全く無いことで特徴づけられる）（０．３ｇ）をアセトン（１５．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。６日後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９９】
実施例２６
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．５０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し５０℃に加熱し撹拌する。３０分後２５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却する。ろ過で固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【０１００】
実施例２７
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１９．９ｇ）を酢酸（０．８ｍＬ）に７５℃で溶解し、ろ過し、予熱した小瓶に移す。トルエン（約数で１．５ｍＬ）を加え周囲温度に２０℃／ｈの速度で冷却する。２４時間後にろ過で固体を回収し、周囲温度で真空乾燥させ、標題化合物を得る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、特定の多形型の化学合成および準備に関する。
【０００２】
［発明の背景］
本発明は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、すい臓、胸、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、結腸直腸、結腸、類表皮、食道、精巣、婦人科癌または甲状腺の癌；再狭窄；前立腺肥大（ＢＰＨ）；膵炎；腎臓病；痛み；脈管形成または血管新生（例えば腫瘍血管新生）；リウマチ様関節炎、アテローマ性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの急性および慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、および強皮症などの皮膚疾患；糖尿病；糖尿病網膜症；未熟網膜症；加齢性黄斑変性；ぜんそく；好中球走化性；敗血症性ショック；多発性硬化症；慢性閉塞性肺疾患；およびその他を含む、各種の癌および非癌性疾患の治療に有益なＭＥＫおよび／またはＥＲＫ活性阻害剤に関する。
【０００３】
特に本発明は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンに関する。２００８年７月３日ＰＣＴ公開Ｎｏ．ＷＯ２００８／０７９８１４を参照されたい。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するための新規プロセスを提供するものであって、下記式
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、そしてＲ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【０００７】
【化２】
【０００８】
（式中、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりであり、そして任意の脱保護基及び任意の分割基である。）の化合物を得る工程により特徴付けられ、そして当該工程を含むものである。
【０００９】
本発明はまた、下記の中間体を提供する：式（ａ）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ１は、適当なカルボキシ保護基である）の化合物；４，４−ジシアノ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブト−３−エナミド；式（ｂ）
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｑ１はアミン、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択される）の化合物；式（ｃ）
【化５】
【００１４】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物；式（ｄ）
【００１５】
【化６】
【００１６】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物；式（ｅ）
【００１７】
【化７】
【００１８】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物；ならびに、式（ｆ）
【００１９】
【化８】
【００２０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、そしてＲ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）。本発明はまた、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン）のＡ型多型を製造するプロセスであって、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを、およそ４０℃を超える温度で溶媒から結晶化させる工程を含む、プロセスを提供する。
【００２１】
［発明の詳細な説明］
「適当なカルボキシ保護基」という語は、特定の合成工程の間、カルボキシ水素を保護するために通常使用される基のことを言うが、所望により後で削除することができる。適当なカルボキシ保護基の選択と使用は当該分野ではよく知られていて、評価されている。適当なカルボキシ保護基の例としては、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルおよびｔ−ブチル）；Ｃ３−８シクロアルキル；Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基；シリル含有カルボキシ保護基が挙げられる。
【００２２】
「Ｃ１−６アルキル」という語は、１〜６つの炭素原子を有する、飽和の、任意の直鎖または分岐鎖構造のことをいう。
【００２３】
「Ｃ３−８シクロアルキル」という語は、３〜８つの炭素原子を有する、飽和の、任意に分岐した環のことをいう。例えば、シクロペンチルとシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】
「Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基」という語は、カルボキシ保護基に使用される様々な置換基を有するＣ１−６アルキルのことをいい、最も典型的には、メチル基およびエチル基のことをいう。Ｃ１−２０置換アルキルカルボキシ保護基の例としては、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、２，２，２−クロロエチル、２−ハロエチル、２−メチルチオエチル、ピコリル、アリルなどが挙げられる。また例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジルなどの任意に置換されたベンジルも含まれる。
【００２５】
「シリル含有カルボキシ保護基」という語としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。
【００２６】
「ハロ」または「ハロゲン」という語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードのことをいう。
【００２７】
「適当なヒドロキシ保護基」という語は、通常、ある合成工程の間にヒドロキシル水素を保護するために使用される基のことをいうが、所望により後で取り除くことができる。適当なヒドロキシ保護基の選択および使用は、当該技術分野では良く知られており、評価されている。適当なヒドロキシ保護基の例としては、Ｃ１−６アルキル（例えばメチルとｔ−ブチル）；Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基；シリル含有ヒドロキシ保護基；１，２−ジオール保護基などが挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基」という語は、ヒドロキシ保護基に使用される様々な置換基を有するＣ１−６アルキルのことをいい、典型的には、メチル基およびエチル基のことをいう。Ｃ１−２０置換アルキルヒドロキシ保護基の例としては、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチルおよび２，２，２−トリクロロエトキシメトキシ、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサン−２−イル、２−エトキシエチル、２，２，２−クロロエトキシエチル；ピコリル；アリル；トリチルなどが挙げられる。また例えば、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、Ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジルといった置換されていてもよいベンジルも挙げられる。
【００２９】
「シリル含有ヒドロキシ保護基」という語としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリルといったヒドロキシ保護基として用いられるシリル基が挙げられる。
【００３０】
「１，２−ジオール保護基」という語は、共有した基で１，２−ジオールを保護するために使われるヒドロキシル保護基のことをいい、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、アセトニド、シクロヘキシリデン、ベンジリジン、ｐ−メトキシベンジリデン、メトキシメチレン、などのＣ１−１４アセタールおよびケタール；ジ−ｔ−ブチルシリレン、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピル）ジシロキサニリジンなどのシリル１，２−ジオール保護基が挙げられる。
【００３１】
「適当な脱離基」という語は、有機合成化学の中でそれと慣例的に関連した意味によって、すなわちアルキル化条件の下で置き換えることが可能な基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルフォニルオキシ基、例えばトリフルオロメタンスルフォニルオキシ、メシルオキシ、ベンゼンスルフォニルオキシ、トシルオキシおよびノシルオキシなどの基を指す。
【００３２】
当業者は、本発明の化合物が互変異性体として存在できると理解するであろう。本発明はすべての互変異性構造を考慮するものである。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセスを提供するが、これは下記式
【００３４】
【化９】
【００３５】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシル保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【００３６】
【化１０】
【００３７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、適当なヒドロキシル保護基および脱保護基および任意の分割基からなる群から独立して選択される）の化合物を得る工程により特徴づけられ、そして当該工程を含む。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は式（ｆ）
【００３９】
【化１１】
【００４０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を提供する。
【００４１】
一般的な合成手順はスキームＡに記述されている。すべての置換基は違った形で示されない限り、以前に定義されている。スキームＡにおける生成品は抽出、蒸発、析出、クロマトグラフ法、結晶化、粉末化などを含む、従来の方法によって回収することができる。
【００４２】
【化１２】
【００４３】
スキームＡの工程１は、式（２）の化合物を得るための、マロノニトリルと式（１）の化合物との反応を表す。式（１）の化合物は以下のものである。Ｒ１は適当なカルボキシ保護基であり、Ｒ２は結合した酸素と一緒に取り替えられることができる基、例えばメトキシ基などである。例えばこの反応は、適当な溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、などの中で行われる。この反応は、適当な基材、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ナトリウムメトキサイドおよびナトリウムエトキシドといった金属アルコキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、などを使用して実行される。１モル過剰の適当な塩基が用いられる。そのような反応は、一般には−２０℃〜１０℃の温度で実行されて、典型的には１〜７２時間を要する。
【００４４】
スキームＡの工程２は、式（３）の化合物を得るための、Ｎ−メチルアミンと式（２）の化合物の反応を表す。例えば、この反応はＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、などの溶媒中で実行される。Ｎ−メチルアミン水溶液を使うことができ、かつ通常、試薬が過度に使われる。この反応は、典型的には−２０℃〜５０℃の温度で実行され、典型的には１〜１６時間を要する。
【００４５】
スキームＡの工程３は、式（４）の化合物を生成するための、式（３）の化合物の環化を表す。式（３）の化合物が化合物２，４−ジアミノ−５−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−カルボニトリルを最初に形成し、これがヒドロキシル化されて式（４）の化合物を生成するものと理解される。例えば、反応は塩基（例えば水酸化ナトリウム、金属アルコキシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯなど）の存在下で、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール中；１０℃から５０℃までの温度で；そして典型的には２〜１２時間を要し、実行される。
【００４６】
スキームＡの工程４は、Ｇ１がハロゲンである式（５）の化合物を得るための、適当なハロゲン変換試薬と式（４）の化合物との反応を表す。適当なハロゲン変換試薬としては、ヒドロキシル基をハロゲンに変えることができる試薬のことをいい、例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、五臭化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオニル、臭素／トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。
【００４７】
例えば、選択された適当なハロゲン変換試薬の過剰量を典型的に使う反応は、ＴＨＦ、アセトニトリルなどの溶媒の中で行われる。場合によっては、ハロゲン変換試薬は溶媒として使うことができる。この反応は０℃〜選択された溶媒の環流温度の温度で行われ、そして典型的には１〜１５時間を要する。当業者は、特定のハロゲン変換試薬の付加物が形成され、かつそのような付加物が収量を最適化するために、望ましくは加水分解することを理解するだろう。
【００４８】
スキームＡの工程５は、式（６）の化合物を得るための、式（５）の化合物の加水分解を表す。例えば、この反応は水またはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、トルエンなどを含む水の中で、かつ適当な酸の存在下で実行される。この反応は、一般に５０℃〜１００℃の温度で行われ、典型的には４〜１０時間を要する。
【００４９】
スキームＡの工程６は、Ｇ１が上で定義される、式（７）の化合物を得るための、式（６）の化合物とホルミル生成剤との反応および環化を表す。工程６中の環化がホルミル中間体を伴い、環化がホルミル形成から生成物の単離なしで実行されることは理解されている。例えば、ホルミル形成反応は溶媒の中で実行される。選択された溶媒は使われたホルミル生成剤に依存するであろうし、その試薬が蟻酸である場合、溶媒は通常水であるか、あるいは該反応は、水を添加することなく蟻酸中で実行される。環化は水などの溶媒の中で実行されるが、一般的には塩酸、硫酸、リン酸などの酸の存在下で実行される。これらの反応は５０℃から１００℃の温度で行われ、典型的には４〜１５時間を要する。
【００５０】
スキームＡの工程７は、式（８）の化合物を得るための、２，３−ジヒドロキシプロピル移行試薬と式（７）の化合物との反応を表す。工程７は、ラセミの、または鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬を使用して実行することができる。鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピルの転位試薬の使用が一般に式（８）の鏡像異性的に純粋な化合物を与えることは理解されている。鏡像異性的に純粋な２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬の使用が好適である。２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬は下記の式（１０）および（１１）の化合物を含む：
【００５１】
【化１３】
【００５２】
（式中、Ｇ２は適当な脱離基であり、Ｒ３およびＲ４は水素または適当なヒドロキシル保護基であり、立体化学はラセミ化合物であるか、鏡像異性的に純粋である。最も便利なことに、化合物（１０）中で、Ｒ３およびＲ４は、１，２−ジオール保護基を一緒になって形成すると考えられる。工程７がさらに１つもしくは複数の脱保護および／または保護工程を追加で含むかもしれないということが、理解される。例えば式（１０）の化合物は、Ｒ３およびＲ４が保護基である式（８）の化合物を生じるかもしれないが、これらの保護基は、工程８の前に、部分的にまたは完全に脱保護され、Ｒ３またはＲ４が水素である式（９）の化合物を生成するか、または３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを直接与える。同様に、例えば式（１１）の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が水素または保護基である式（８）の化合物を与え、これが工程８で使用されて、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が保護基である式（９）の化合物を生成するか、または使用する前に脱保護されて３−（２，３ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを直接与える。さらに、例えば、Ｒ３が水素であり、Ｒ４が保護基である式（８）の化合物は、完全に保護された式（８）の化合物を得るために、Ｒ３に加えられた保護基を有してもよい。もちろん、保護と脱保護の他の変異体は可能で、当業者に利用可能であり、そのすべては、本発明のプロセスの範囲内にあるように考慮される。本明細書で使われる用語「鏡像異性的に純粋である」とは、所望の異性体の純度が９０％より高い、好ましくは９５％より高い、さらに好ましくは９７％より高い、最も好ましくは９９％より高い異性体を意味する。例えば反応は、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサンなどの溶媒の中で実行される。反応は、リチウムヘキサメチルジシリザイド、リチウムジイソプロピルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシドといった金属アルコキシド、トリエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯといったアミンなどの、適当な塩基の使用によって実行される。塩基の添加は、通常約−２０℃〜３０℃の温度で行われる。保護された２，３−ジヒドロキシプロピル転位試薬を添加した後、その温度を約２０℃〜８０℃に上昇させてよい。この反応は典型的には１〜７２時間を要する。そのような反応は一般に約−２０℃〜３０℃の温度で実行され、典型的には１〜７２時間を要する。
【００５３】
スキームＡの工程８は、式（９）の化合物を得るための、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと式（８）の化合物との反応を表す。例えば、この反応はＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドといった溶媒の中で実行される。この反応は適当な塩基を使用して実行される。リチウムヘキサメチルジシラザイド、リチウムジイソプロピルアミド、などの塩基が好適である。塩基の添加は、典型的には約−２５℃〜１５℃の温度で行われる。塩基が添加された後に、温度は約２０℃から９０℃に上昇させてもよい。反応は、典型的には１〜７２時間を必要とする。
【００５４】
あるいは、例えば本反応はパラジウム［０］または［ＩＩ］触媒といった触媒存在下で実行することができる。パラジウム触媒は、ＰＰｈ３、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、ｄｐｐｆ、トリシクロヘキシルフォスフィン、キサントフォス、Ｄａｖｅ’ｓ ｐｈｏｓ、ビス（ジ−ｔ−ブチルフォスフィノ）フェロセン、ＤＥＰ ｐｈｏｓ、Ｘ−ｐｈｏｓといったホスフィン配位子と共に調製することができる。本反応はＴＨＦおよびジオキサンといった溶媒の中で実行される。本反応はナトリウム ｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化カリウム、および水酸化ナトリウムといった適当な塩基の使用によって実行される。本反応は典型的には約２５℃〜１００℃の温度で実行される。本反応は典型的には１６〜７２時間を要する。
【００５５】
スキームＡの工程９は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを生成するための、式（９）の化合物の脱保護を表す。「脱保護」という用語は、保護基が取り除かれる処置を意味する。そのような脱保護は当該技術においてよく知られ、理解されている。保護基の使用と除去はその技術の中でよく知られている。例えば、Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene (Wiley-Interscience)を参照されたい。
【００５６】
追加的な、図示しない任意の工程において、ラセミ混合物は、鏡像異性的に純粋な生成物を生成するために分割することができる。また所望であれば、本発明のプロセスの生成物には、任意の工程（図示されていない）において形成される薬剤学的に許容される塩を用いてもよいことが理解される。
【００５７】
ある工程の順序は、本発明のプロセスにおいて重要でないことが理解される。例えば、Ｇ１の導入は工程４で表される一方で、この基は工程８で表される２−フルオロ−４−ヨードアニリンとの反応の前の任意の時点で導入することができる。さらに必要に応じて、任意の分割が工程９の前か後に行えることが理解される。
【００５８】
本発明の合成プロセスは、最終工程の中でフッ素化試薬の使用を避ける一方で、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの調製を可能にする。すなわち本発明は（Ｒ）−３（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造する貴重なプロセスであって、式（９）の化合物を得るための２−フルオロ−４−ヨードアニリンと式（８）の化合物との反応によって特徴付けられるプロセスを提供するものである。そのようなプロセスは、後の工程中、高価で、危険な可能性のあるふっ素化剤の使用を避けることができ、このことは、ラージスケールの製造で大きな利点となり得る。
【００５９】
本発明はまた、およそ４０℃以上の温度で（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを結晶化させることによって（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多型を製造するためのプロセスを提供する。Ａ型の形成は通常、溶媒中で行われる。実際に、適した溶媒はＣ１−３カルボン酸、Ｃ３−７アルキルアセテート、Ｃ１−６アルコール、Ｃ２−８エーテル、Ｃ３−７アルカンとされる。反溶媒、つまり、選択された溶媒より化合物が溶けない溶媒を使用してもよい。
本明細書で使われる「Ｃ１−３カルボン酸」という用語は、１個から３個の炭素原子を有するアルカン酸を指し、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などであり；「Ｃ３−７アルキルアセテート」は合計３個から７個の炭素を有する酢酸の直鎖または分岐鎖アルキルエステルを指す；「Ｃ１−６アルコール」という用語は、１個から６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルカノールであり、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、１，３−プロパンジオールなどであり；「Ｃ２−８エーテル」という用語は合計２個から８個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のアルキルエーテルであり、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサンなどであり；かつ、「Ｃ３−７アルカノン」という用語は、オキソ基を有し、３個から７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル鎖、例えばアセトンおよびメチルエチルケトンである。
【００６０】
「結晶化する（クリスタライズ）」「結晶化する（クリスタライジング）」及び「結晶化（クリスタリゼーション）」という用語は、完全な溶解に続く析出、そして完全な溶解に関与しないスラリープロセスであることが理解される。スラリープロセスは析出に続く撹拌の継続を含む。
【００６１】
例えば、非Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンはおよそ４０℃以上の温度で、溶媒から結晶化する。その温度は、選択された溶媒の還流温度まで上昇することができ、通常は１１５℃以下である。結晶化が完全溶解に関係している時、ゆっくりと冷却するのが好適である。Ａ型を与える結晶化は完全溶解を必要としていない。スラリープロセスを使うことができる。スラリーは、完全溶解なしで処理することによって、あるいは完全溶解とそれに続く初期の析出の後の処理によって形成することができる。スラリープロセスでは、その容積は流動するスラリーを提供するのに十分でなければならない。
【００６２】
一つの実施形態において、非Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは約５０℃あるいはそれより高い温度で溶媒から結晶化される。別の実施形態では、非Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは約６０℃あるいはそれより高い温度で溶媒から結晶化される。
【００６３】
溶媒は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンが幾らか溶解するものでなければならない。溶媒の量は、重要でなくて、便宜上最小の量に保たれなければならない。任意に、結晶化にはＡ型を捲種してもよい。そのようなプロセスは一般に２時間〜７日を必要とする。本プロセスにより、Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは、実質的に純粋に調製され得る。「実質的に純粋である」という用語は、９０％より高い、望ましくは９７％より高い、より望ましくは９９％よりも高い、さらにより望ましくは９９．８％より高い多形純度のことをいう。
【００６４】
本結晶化プロセスのための出発材料は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのあらゆる型であり得、Ａ型、Ａ型と混合された非Ａ型多型、または非Ａ型多型を含む。
【００６５】
Ａ型は、Ｘ線回折によって特徴づけることができる。ピークは、銅源、一次ビームモノクロメーターおよび位置敏感型検出器を備えている粉末回折計を使用して測定された。入射ビームは、１°の相違のスリットを使用して並行化（コリメート）された。ビーム源は、４０ｋＶ、３０ｍＡで操作された。Ｘ線粉末回折データは、０．０４度の工程幅を使用して、３度から４５度まで収集した。本回折計は、シリコン標準でよく較正された。Ａ型は、２−シータの角度で以下のピークを有することがわかった。（有効数字２桁まで四捨五入した相対強度）：１１．０３（３４％），１５．８８（１５％），１６．２６（１００％），１９．３２（９０％），２０．１１（１５％），２２．１６（２３％），２６．６６（１７％），２７．８４（３３％），および３０．１８（１７％）。
【００６６】
Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンは２−シータが１１．０３，１６．２６，１９．３２，２０．１１，２２．１６，または２７．８４のピークによって特徴づけられる。Ａ型（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンはまた、２−シータで１６．２６と１９．３２のピーク、２−シータで１６．２６と２７．８４のピーク、２−シータで１９．３２と２７．８４のピーク、２−シータで１１．０３と１６．２６のピーク、２−シータで１１．０３と１９．３２のピーク、２−シータで１１．０３と１６．２６及び１９．３２のピーク、２−シータで１６．２６、１９．３２及び２７．８４のピーク、２−シータで１９．３２と２２．１６及び２７．８４のピーク、２−シータで１１．０３、１６．２６、１９．３２及び２７．８４のピーク；および２−シータで１１．０３、１６．２６、１９．３２、２０．１１、２２．１６及び２７．８４のピークによって特徴づけられる。
【００６７】
Ｘ線回折ピークの相対的な強さが好ましい配向と他の要因に依存し得ることが認められる。したがって、Ａ型のサンプルはそのような要因を軽くすること（めのうのすり鉢とすりこぎまたは他の方法でサンプルを挽くことのような）をプロセス上要求するかもしれない。回折ピークの相対的強さの違いは、得られたパターンがＡ型と一致するのを除外するわけではないことが理解される。
【００６８】
Ａ型は、示差走査熱量測定によって特徴づけることもできる。Ａ型のサーモグラムは、溶融と一致する２３８−２４０℃における一つの吸熱性事象を示す。
【００６９】
発明をより完全に理解するために、前述のプロセスは、以下で例証される。これらの例は、単なる実例であると理解され、どんな形であれ発明の範囲を制限すること意図するものではない：
【００７０】
実施例１
２−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル
ジメチルフルオロマロネート（１０ｇ、０．０６６ｍｏｌ）およびマロノニトリル（４．４ｇ、０．０６６ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中で混合して、約−３５℃に冷却する。およそ２０分かけて、内部温度を約−２５℃以下に保ちながら、ＤＢＵ（２０ｍＬ、０．１２８ｍｏｌ）を加える。ＤＢＵの添加が完了したら、周囲温度にゆっくり暖める。１８時間後に、ゆっくりと、メチルアミン水溶液（４０％，３０ｍＬ，０．４４ｍｏｌ）を加える。２時間後に、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ、１ｍＬ）を加える。３時間後に真空中で蒸発させ、主に水性残渣を得、これを約０℃に冷却し、濃塩酸（約５ｍｌ）をｐＨがおよそ１になるように加え、固体を得る。濾過して固体を回収し、水およびエタノール（１０ｍＬ）ですすいで標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｌｌ．７１（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．７（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１５３．１，１５１．４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２９．５（ｄ，Ｊ＝２１１Ｈｚ），１１５．４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６３．２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），２８．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１７８．９；ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 １８４．０，測定値 １８４．０．
【００７１】
実施例２
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（３０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）および無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）を混合する。ゆっくりと、オキシ塩化リン（３７ｍＬ）を加える。添加が完了したあと、還流温度に加熱する。３時間後に周囲温度まで冷却し氷浴に入れる。アセトニトリル（１５０ｍＬ）をもう一度加える。ゆっくりと、氷水（３００ｍＬ、１０容積）に添加する。約５０℃に加熱する。５時間後、氷浴で冷却して固体を得、濾過して、固体を水できれいに洗って、真空内で乾燥させて標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５３．３（ｄ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１３９．２，１３６．９，１２８．５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），１１５．３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６８．１，２９．７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−１５２．０；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ２０２．０，測定値 ２０２．０）。標題化合物（４．４ｇ）を４０ｍＬのジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）と混合し、３８℃へ加熱する。活性炭（４．４ｇ）を加える。３０分後セライト（登録商標）でろ過してジメチルアセトアミドですすぎ、濾液に水を加え、氷浴で冷却して、固体を得る。濾過により固体を回収し、水（２０ｍＬ）ですすぎ、そして真空乾燥させて、標題化合物を得る。
【００７２】
実施例３
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（３３．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）および９９％ギ酸（２６４ｍＬ，８容積）を乾いた容器中で混合させる。７０℃に加熱する。溶液になったら、濃塩酸（１６５ｍｌ，５容積）を加える。２０時間後、濃塩酸（３５ｍｌ）をさらに加え、追加で４時間、７０℃で加熱する。その後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（３５０ｍＬ，１０容積）を加える。氷浴で冷却し固体を得る。３０分後固体をろ過で回収し、水（２×３０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１５４．６（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ），１５１．２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１４９．９，１４６．４（ｄ，Ｊ＝２４２Ｈｚ），１２５．０（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），９９．９４，２９．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１３３．８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ２３０．０，測定値 ２３０．０。
【００７３】
実施例４．１
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（４．９７ｇ、２４６ｍｍｏｌ）と９９％ギ酸（４０ｍｌ，８容積）を乾いた容器中で混合させる。８０℃に加熱する。溶液になったら、９Ｎの硫酸水溶液（２５ｍＬ，５容積）を加える。２０時間後、周囲温度まで冷却し、かきまぜながら氷水を加える（５０ｍＬ，１０容積）。氷浴で冷却し固体を得る。３０分後、固体をろ過して回収し、水（２×５ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して標題化合物を得る。
【００７４】
実施例４．２
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
２−アミノ−５−フルオロ−４−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−カルボニトリル（５０．０ｇ，０．２４８ｍｏｌ）および８８％ギ酸（４００ｍｌ，８容積）を乾いた容器中で混合させる。濃縮（９６％）硫酸（１２５ｍＬ，２．５容積）を室温以下で混合物にゆっくり加え、溶液を得る。７０℃で２４時間加熱する。周囲温度以下まで冷却し、周囲温度以下に温度を保持しながら水（６２５ｍＬ，１２．５容積）をゆっくり加え、スラリーを得る。４時間後、固体をろ過して回収し、水（２×１００ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して標題化合物を得る。
【００７５】
実施例５．１
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−８メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２０．０ｇ，８７．１ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（１００ｍＬ、５容積）を乾燥容器中で混合させる。氷浴で冷却し、次いでリチウムヘキサメチルジシリサイド（ＴＨＦ、９６．０ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ中に１Ｍ／Ｌ）を加える。５分後に、（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−４−ニトロベンゼンスルフォネート（３０．４ｇ，９５．７ｍｍｏｌ）を加える。ゆっくりと６０℃に加熱する。１５時間後、周囲温度に冷却し、真空内でＴＨＦを蒸発させて、氷浴で残りの混合物を冷やして、それから氷水（６０ｍＬ、３容積）を加えて、固体を得る。ろ過して固体を回収し、水ですすぎ、真空乾燥する。固体（２４．０ｇ）をイソプロピルアセテート（１７０ｍＬ、〜７容積）中で混合し、加熱還流する。３時間後に、周囲温度まで冷却し、固体を得る。濾過して固体を回収し、イソプロピルアセテート／ヘプタン（２０ｍＬ、体積比１：１）ですすぎ、真空内で乾燥させ、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ），３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１５４．５（ｄ，Ｊ＝２５．６Ｈｚ），１５２．４，１５０．５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１４６．８（ｄ，Ｊ＝２４３Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），１０９．１，９９．１，７２．３，６６．１，４８．８，２９．７，２６．５，２５．０；ＨＲＭＳ（ＱＳＴＡＲ）（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ３４４．０８０８，測定値 ３４４．０７９９。
【００７６】
実施例５．２
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
５−クロロ−６−フルオロ−８−メチルピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．００ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）、（ｓ）−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−４−ニトロベンゼンスルフォネート（７．６０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２５．０ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を混合させる。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン（３．５８ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）をその懸濁液に加える。６０℃に加熱し、かつ、終夜撹拌する。イソプロピルアセテート（５０．０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）を加え、続けて水を加える（５０．０ｍＬ、２７８０ｍｍｏｌ）。その間、温度は５０℃以上に保つ。１時間６０℃で撹拌し相分離し、水相をフラスコに移す。イソプロピルアセテート（５０．０ｍＬ、４２７ｍｍｏｌ）をそのフラスコに加えて、１時間６０℃で撹拌し相分離する。有機相を合わせて、約２５ｍＬまで真空濃縮して、固体を得る。周囲温度まで冷却し、そして２時間を超えない時間攪拌し、濾過して固体を回収し、終夜真空乾燥して、標題化合物を得る。
【００７７】
実施例６．１
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）と２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）の中で混合する。氷浴で冷却する。温度を約１０℃以下に維持しながらリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３６．４ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）を加える。１０分後に、周囲温度に暖める。３０分後５５℃へ加熱する。２０時間後に周囲温度に冷却し、ジメチルアセタミド（３５ｍＬ）を加えて、真空内で蒸発させて大部分のＴＨＦを除去する。氷浴で残りの混合物を冷却し、水（１７．５ｍＬ）を加え、固体を形成する。水（２０ｍＬ）を加え、そして濾過して固体を回収し、水（３×１５ｍＬ）、ヘプタン（１５ｍＬ）ですすぎ、真空内で乾燥させて、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），６．９６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．０Ｈｚ），４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ），３．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１５５．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１５５．４，１５３．３、１５１．１（ｄ，Ｊ＝１０９Ｈｚ），１３５．６，１３３．６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１３３．１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），１２５．２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）１２３．９（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ），１０９．１，９５．１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８７．１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７２．２，６６．１，４８．９，２８．８，２６．６，２５．０；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１２４．５，−１４９．３；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ５４５．０，測定値 ５４５．０。
【００７８】
実施例６．２
（Ｒ）−３−（（２．２−ジメチル−１．３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４．７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３-ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４．００ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（２．７６ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１６．０ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ））を混合する。氷浴で０℃から５℃へ冷却し、温度を１０℃以下に保ちながらテトラヒドロフランの中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドを加える（２３．３ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）。３０分以上氷浴で撹拌し、次いで周囲温度に暖め終夜撹拌する。水（２０．０ｍＬ）と塩化メチレン（４０．０ｍＬ）を加えて撹拌し、相を分離する。有機相と４０ｍＬの水を合わせて、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを７に合わせる。水（２０ｍＬ）で有機相の抽出物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、２０ｍＬに濃縮して固体を得る。その懸濁液にイソプロピルアセテート（４０．０ｍＬ，３４２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間以上周囲温度で撹拌して、濾過して固体を回収して、イソプロピルアセテート（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下、３０℃で終夜乾燥させて、標題化合物を得る。
【００７９】
実施例７
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３-ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（０．０５０ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０．０５２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を脱ガスしたジオキサン（２．０ｍＬ）中で混合する。パラジウムアセテート（１．６ｍｇ）とキサントフォス（８．５ｍｇ）、そしてナトリウムｔ−ブトキシド（３５ｍｇ）を加える。８５℃に加熱する。２時間後酢酸エチルで希釈し、最初に塩酸水溶液、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、残渣を得る。エチルアセテート／ヘキサンで溶出させるフラッシュクロマトグラフィで、残渣を精製して標題化合物を得る。
【００８０】
実施例８．１
（Ｒ）−３−（（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４．７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２４．７５ｇ、４５．５８ｍｍｏｌ）とエタノール（２５０ｍＬ）を混合させる。５分かけて９Ｎ硫酸水溶液（５０ｍＬ）を加える。７５℃に加熱する。２時間後、周囲温度に冷却し、氷浴で冷却して、固体を得る。濾過して固体を回収し、エタノール（３×３０ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、標題化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．８Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，２．５Ｈｚ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，１２．９Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，５．３，５．１Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６１．３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１５５．６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ），１５４．６（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１５２．０，１５０．６，１３４．３（ｄ，Ｊ＝２３１Ｈｚ），１３３．８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１３３．１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），１２７．８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），１２５．３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１２３．９（ｄ，Ｊ＝２１．５Ｈｚ），９５．０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８７．１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６８．０，６３．８，５０．１，２８．８；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６），−１２４．４，−１４９．８；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ｍ／ｚ 計算値 ５０５．０，測定値 ５０５．０。
【００８１】
実施例８．２
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（０．５０ｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）、メタノール（５．０ｍＬ）および６．００Ｍ塩酸（０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を混合し６０℃に加熱する。２時間後、５０℃まで冷却し、２４時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、ろ過して固体を回収し、メタノールですすぎ、真空下、３０℃で乾燥させて標題化合物を得る。
【００８２】
実施例９
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（１９．８９ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）中に懸濁させ、６０℃に加熱し撹拌する。４８時間後に周囲温度に冷却する。３０分後に、濾過して固体を回収して、真空中、４０℃で乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８３】
実施例１０
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却する。濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８４】
実施例１１
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却する。濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８５】
実施例１２
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却する。濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８６】
実施例１３
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８７】
実施例１４
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。４８時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８８】
実施例１５
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００８９】
実施例１６
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９０】
実施例１７
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９１】
実施例１８
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９２】
実施例１９
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエチルアセテート（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９３】
実施例２０
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９４】
実施例２１
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．１０ｇ）をメタノール（２．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。３０分後５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９５】
実施例２２
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（３．０ｇ）をエタノール（６０．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し４０℃に加熱し撹拌する。２４時間後に周囲温度に冷却し、濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９６】
実施例２３
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのアモルファス材料（Ｘ線回折パターンで識別可能なピークがないこと、偏光顕微鏡分析で複屈折がほとんど無いか全く無いことで特徴づけられる）（３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。１週間後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９７】
実施例２４
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのアモルファス材料（Ｘ線回折パターンで識別可能なピークがないこと、偏光顕微鏡分析で複屈折がほとんど無いか全く無いことで特徴づけられる）（２０ｍｇ）をアセトン（１．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。６日後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９８】
実施例２５
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのアモルファス材料（Ｘ線回折パターンで識別可能なピークがないこと、偏光顕微鏡分析で複屈折がほとんど無いか全く無いことで特徴づけられる）（０．３ｇ）をアセトン（１５．０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し周囲温度で撹拌する。６日後に濾過して固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【００９９】
実施例２６
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２−シータが２２．６１と１８．４２度のＸ線回折ピークと２３１℃で１つの吸熱性事象によって特徴づけられる）（０．５０ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）中に懸濁させ、密閉し５０℃に加熱し撹拌する。３０分後２５ｍｇのＡ型を加え、２４時間後に周囲温度に冷却する。ろ過で固体を回収し、乾燥させて、標題化合物を得る。
【０１００】
実施例２７
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１９．９ｇ）を酢酸（０．８ｍＬ）に７５℃で溶解し、ろ過し、予熱した小瓶に移す。トルエン（約数で１．５ｍＬ）を加え周囲温度に２０℃／ｈの速度で冷却する。２４時間後にろ過で固体を回収し、周囲温度で真空乾燥させ、標題化合物を得る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【化２】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりであり、かつ任意の脱保護基と任意の分割基である）の化合物を得る工程を含む、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス。
【請求項２】
下記式
【化３】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて下記式
【化４】
（式中、Ｒ３およびＲ４はヒドロキシ保護基、脱保護基および任意の分割基からなる群から選択される）の化合物を得る工程を含む、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス。
【請求項３】
Ｇ１がクロロであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってアセトニドであり、出発材料及び生成物の立体化学が、（Ｒ）−立体配置である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
下記式
【化５】
（式中、Ｒ１は適当なカルボキシ保護基である）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
４，４−ジシアノ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブット−３−エナミド化合物。
【請求項７】
下記式
【化６】
（式中、Ｑ１はアミノ、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される）の化合物。
【請求項８】
Ｑ１がヒドロキシルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１がクロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式
【化７】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１１】
下記式
【化８】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１２】
下記式
【化９】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１がクロロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式
【化１０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物。
【請求項１５】
下記式
【化１１】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物。
【請求項１６】
立体化学が、（Ｒ）−立体配置である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１がクロロである、請求項１３、１４および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ１がクロロであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が一緒になってアセトニドである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多型を製造するためのプロセスであって、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを４０℃と同等あるいはそれ以上の温度で、溶媒中で再結晶させる工程を含む、プロセス。
【請求項１】
下記式
【化１】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて、下記式
【化２】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記のとおりであり、かつ任意の脱保護基と任意の分割基である）の化合物を得る工程を含む、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２、３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス。
【請求項２】
下記式
【化３】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は、水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物を、２−フルオロ−４−ヨードアニリンと反応させて下記式
【化４】
（式中、Ｒ３およびＲ４はヒドロキシ保護基、脱保護基および任意の分割基からなる群から選択される）の化合物を得る工程を含む、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを製造するためのプロセス。
【請求項３】
Ｇ１がクロロであり、Ｒ３およびＲ４が一緒になってアセトニドであり、出発材料及び生成物の立体化学が、（Ｒ）−立体配置である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
下記式
【化５】
（式中、Ｒ１は適当なカルボキシ保護基である）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がメチルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
４，４−ジシアノ−１−フルオロ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルブット−３−エナミド化合物。
【請求項７】
下記式
【化６】
（式中、Ｑ１はアミノ、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択される）の化合物。
【請求項８】
Ｑ１がヒドロキシルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ１がクロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
下記式
【化７】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１１】
下記式
【化８】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１２】
下記式
【化９】
（式中、Ｇ１はハロゲンである）の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１がクロロである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式
【化１０】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は水素および適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物。
【請求項１５】
下記式
【化１１】
（式中、Ｇ１はハロゲンであり、Ｒ３およびＲ４は適当なヒドロキシ保護基からなる群から独立して選択される）の化合物。
【請求項１６】
立体化学が、（Ｒ）−立体配置である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｇ１がクロロである、請求項１３、１４および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｇ１がクロロであり、かつ、Ｒ３およびＲ４が一緒になってアセトニドである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンのＡ型多型を製造するためのプロセスであって、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを４０℃と同等あるいはそれ以上の温度で、溶媒中で再結晶させる工程を含む、プロセス。
【公表番号】特表２０１２−５０９２６７（Ｐ２０１２−５０９２６７Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６４６８（Ｐ２０１１−５３６４６８）
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４２１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９５０３
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１２日（２００９．１１．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４２１８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９５０３
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（０００００２９３４）武田薬品工業株式会社 (396)
【Ｆターム（参考）】
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